Назва англійською мовою: COVID-19 Vaccines.

Ряд вакцин валідовані ВООЗ проти COVID-19 – дозволені до екстренного застосування (Emergency Use Listing, EUL). Перша програма масової вакцинації стартувала на початку грудня 2020 року. Згідно з дашбордом ВООЗ на 31 серпня 2022 року було введено 12.478.615.692 дози вакцини.

В свою чергу FDA надав дозвіл на екстрене використання для профілактики COVID-19 (FDA Emergency Use Authorization (EUA) ряду вакцин.

Станом на 12 січня 2022 року наступні вакцини отримали EUL від ВООЗ, а деякі з них EUA від FDA:

Типи вакцин проти вірусу SARS-CoV2:

• включають препарати мРНК (Moderna mRHA-1273 [Spikevax], Pfizer BioNTech BNT162b2 [Comirnaty]),
• рекомбінантні вакцини (Oxford/Astra Zeneca ChAdOx1-S; Novavax Nuvaxovid, Covovax NVX-CoV2373)
• вірусна векторна вакцина (Janssen COVID-19 Vaccine Ad26.COV2.S),
• інактивовані вірусні вакцини (Sinovac CoronaVac, Sinopharm COVID-19 vaccine, Bharat Biotech BBV152 Covaxin).

COVAX — це глобальна ініціатива, яка має на меті пришвидшити розробку та виробництво вакцин від COVID-19 і забезпечити їхню доставку до країн із низьким та середнім доходом.

Група/призначення: вакцини.

Альтернативні назви / синоніми:

SARS-CoV2 вакцини, Pfizer/BioNtech, Moderna, AstraZeneca, СoronaVac/Sinovac, Johnson&Johnson (Janssen), Sinopharm/Beijing, AZD COVAX (КОВАКС), Nuvaxovid, Bharat Biotech BBV152 Covaxin, Nuvaxovid.

Діюча речовина:

Препарати мРНК, вірусні вектори, інактивовані віруси.

Рекомендації при вагітності: сумісні.

Рекомендації при лактації: сумісні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Найчастіше запитання: чи можна вакцинуватись в період вагітності?

Відповідь: так.

Вагітні мають підвищений ризик важкого перебігу SARS-CoV-2 інфекції. COVID-19 у вагітних асоціюється з підвищеним ризиком передчасних пологів.

В той же час збільшується кількість інформації про безпечність вакцин проти COVID-19.

Користь від вакцинування перевищує потенційний ризик, особливо у країнах із швидким поширенням інфекції та серед представників професій, які мають підвищений ризик зазнати впливу. Немає ризику зараження від вакцини. Вагітним рекомендовано поговорити зі своїм лікарем для прийняття обґрунтованого рішення щодо вакцинації.

ВООЗ не рекомендує:

• проводити тест на вагітність перед вакцинацією;
• відкладати вагітність через вакцинацію;
• переривати вагітність через вакцинацію

Очікується, що ефективність вакцин у жінок в період грудного вигодовування аналогічна, як і в інших дорослих. ВООЗ рекомендує вакцинувати годуючих матерів, як і всіх інших дорослих.

ВООЗ не рекомендує відмовлятись від грудного вигодовування через вакцинацію.

Антитіла після вакцинації виявляються у грудному молоці у випадку вакцинування матері в період лактації, що свідчить про можливий захист немовлят та матерів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення мРНК-вакцин самкам щурів за 21 та 14 днів до парування та на 9-й і 20-й дні вагітності не спричиняли несприятливого впливу на фертильність чи розвиток ембріону/плода, а також дитинчат, що оцінювалось наприкінці періоду лактації. Доза в 300 разів перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з розрахунку мг на кг.

Згідно з інструкцією призначення самкам кролів 1 мл вакцини Janssen (двократна доза для людини) внутрішньом’язово за 7 днів до парування та на 6-20-ті дні вагітності не призводило до несприятливого впливу на фертильність, ембріофетальний розвиток, постнатальний розвиток до 20-го дня після народження. Також не виявляли негативних наслідків для фертильності, розвитку плода, постнатального розвитку, коли самки щурів отримали внутрішньом’язово 0,1 мл вакцини, яка містила аналогічну кількість SARS-CoV-2 rS білка, 1/5 ад’юванту, неактивні інгредієнти, що складають одноразову дозу вакцини Novavax – на 27-й та 13-й дні перед паруванням  та на 7-й і 15-й дні вагітності

Інформація щодо впливу на плід:

Незважаючи на категоризацію вагітності як стану високого ризику важкого перебігу COVID-19, госпіталізації, смертності, вагітних не включають до клінічних досліджень з вакцинами. Спілка материнсько-плодової медицини (The Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) та інші провідні організації, включно з Американською національною академією медицини послідовно відстоювали включення вагітних та годуючих жінок до клінічних випробувань вакцин, особливо за наступних умов: 1) вагітність створює підвищену сприйнятливість або важкість COVID-19; 2) найкращим підходом до захисту немовляти є пасивна передача антитіл через плаценту, яка забезпечує найефективніший і прямий захист немовляти, до того, як воно може бути вакциноване; 3) є активний спалах COVID-19. Існуюча практика «захисту шляхом виключення» є шкідливою та характеризується, як клінічні експерименти на вагітних жінках, оскільки вакцини розповсюджуються та вводяться без гарантій наявних протоколів досліджень.

Жінка може стати учасницею обсерваційного дослідження щодо вакцинації вагітних проти COVID-19, приєднавшись  за посиланням https://mothertobaby.org/join-a-study-form/

Спілка материнсько-плодової медицини (the Society for Maternal-Fetal Medicine), Американська колегія акушерів/гінекологів (the American College of Obstetricians and Gynecologists), Американська академія педіатрії (the American Academy of Pediatrics), центри з контролю та профілактики захворювань в США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) рекомендують пропонувати вакцинацію проти COVID-19, включно з бустерною дозою, вагітним, жінкам в період лактації, тим, хто планує вагітність або проходить лікування з приводу неплідності. У випадку побічної реакції у вигляді лихоманки (гіпертермія та вагітність) можна використати антипіретики.

Серед 2456 жінок, які отримали мРНК-вакцину проти COVID-19 до 20-го тижня, не виявлено підвищення частоти самовільних переривань.

Не було вищої ймовірності вакцинації протягом місяця серед 105000 вагітностей, які закінчились самовільним перериванням, в порівнянні з тими вагітностями, які пролонгувались. Пасивна імунізація моноклональними антитілами до COVID-19 269 вагітних в ІІ та ІІІ триместрах не призвела до підвищення частоти гестаційного діабету, гіпертензії, передчасних пологів, хоріоамніоніту, малості для гестаційного віку, мертвонароджень, вроджених вад, госпіталізації до відділень інтенсивної терапії.

CDC підтримує Реєстр вагітних, вакцинованих проти COVID-19. Згідно з попереднім звітом цього реєстру частота спонтанних абортів, мертвонароджень, передчасних пологів, малих для гестаційного віку новонароджених, вроджених вад, неонатальної смертності є на популяційному рівні. У більшості з цих випадків використовували мРНК-вакцини. Повідомляється про 16 випадків вроджених вад, в жодному з яких вакцинація не відбувалась до ІІ триместру і серед яких не виявлено характерного паттерну.

Інші дослідження наводять аналогічні дані у жінок, які народили, пройшовши вакцинацію проти COVID-19, зазвичай мРНК-вакциною в ІІ або ІІІ триместрах. Безпеку та ефективність вакцинації проти COVID-19 у вагітних переглянуто у 2022 році.

Трансфер антитіл.

У доношеного новонародженого титр антитіл в пуповині подібний до титру в крові матері через приблизно 3 тижні після другої дози вакцини.  Титри антитіл у вагітних і годуючих жінок були аналогічними, як і в не вагітних після вакцинації і були присутні в пуповині. При вакцинації мРНК-вакцинами материнські IgG проникають через плаценту з титрами, однаковими у матері та плода. Після вакцинації в середині вагітності 98% дітей віком 2 місяців мали антитіла, у віці 6 місяців – 57%. COVID-19 в період вагітності у невакцинованих жінок призводить до меншого трансферу антитіл до дитини – 8% дітей віком 6 місяців.

Застосування препарату під час вигодовування:

Американська академія грудного вигодовування (the Academy of Breastfeeding Medicine) та американська академія педіатрії (the American Academy of Pediatrics) рекомендують жінкам в період лактації повну вакцинацію, включно з бустерною дозою. Антитіла виявляються в пуповині та грудному молоці, але їх немає в крові немовляти на грудному вигодовуванні. мРНК-вакцина проти COVID-19 не виявлялась в грудному молоці 6 жінок, які отримали цю вакцину за 4-48 годин до визначення.

Серед 180 жінок, які отримали 2 дози мРНК-вакцини, 15 повідомили про зменшення кількості молока після першої дози, а 20 жінок – про такий самий ефект після другої дози вакцини. 5% жінок повідомили про транзиторне зменшення кількості молока після першої дози, а 7,2% – після другої. В групі з 180 жінок повідомлено про 24 події у немовлят після першої дози та 53 – після другої, ці «події» не були серйозними. Вакцину виявляли в грудному молоці і ця кількість зростала після другої дози. Інші дослідження підтвердили наявність антитіл в грудному молоці вакцинованих жінок.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вакцини проти COVID-19 не впливали на фертильність у самок щурів та у чоловіків і жінок протягом наступного року. Дослідження пар, яким проводилось екстракорпоральне запліднення (допоміжні репродуктивні технології та вагітність), не виявило несприятливого впливу мРНК-вакцин проти COVID-19 на функцію яєчників, число ооцитів, концентрацію гормонів, успішність імплантації, відповіді на стимуляцію. Вакцинація асоціювалась зі скороченням менструального циклу менше, ніж на 1 день без зміни тривалості. Серед 45 чоловіків, які отримали другу дозу мРНК-вакцини, аналіз спермограми не виявив азооспермії в жодного з них. У 7 чоловіків з 8, які  мали олігоспермію перед вакцинацією, після цього діагностували нормальну концентрацію сперматозоїдів, в одного чоловіка залишилась олігоспермія. Аналіз спермограми 43 чоловіків не виявив несприятливого впливу вакцинації.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Coronavirus disease (COVID-19): Vaccines. Інформація з сайту Всесвітньої організації охорони здоров‘я (World Health Organization, WHO).
3. Актуально про Covid-19 та вакцинацію від нього. Інформація з сайту Міністерства охорони здоров‘я України.
4. SARS-CoV-2 Vaccination in Pregnancy. Інформація з сайту товариства медицини матері та плоду (Society for Maternal-Fetal Medicine, SMFM).
5. COVID-19 vaccines: Get the facts. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
6. Результати пошуку ключових слів “covid-19 vaccines” на сайті Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency).
7. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. National Institutes of Health. Accessed 08.2022.
8. COVID-19 Vaccines. Інформація з сайту управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (U.S. Food and Drug Administration, FDA).
9. Effectiveness of Maternal Vaccination with mRNA COVID-19 Vaccine During Pregnancy Against COVID-19–Associated Hospitalization in Infants Aged <6 Months — 17 States, July 2021–January 2022. Інформація з сайту Центрів з контролю та профілактики захворювань в США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC).
10. COVID-19 vaccines. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.

Адаптовано 07.09.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.09.2022 р.

Назва англійською мовою: Molnupiravir.

Група/призначення: противірусні засоби прямої дії.

Це перший пероральний антивірусний препарат для лікування COVID-19. Це експериментальний препарат, який в даний час вивчається для лікування COVID-19 з легким та помірним перебігом. Препарат отримав дозвіл FDA на екстрене використання для лікування пацієнтів з COVID-19 ( FDA Emergency Use Authorization (EUA) від 18 років.

Молнупіравір є проліками N-гідроксицитидину (NHC), який викликає помилки реплікації вірусної РНК.

Результати клінічних досліджень з  молнупіравіром продемонстрували зниження рівня госпіталізації та смертності на 30% в порівнянні з плацебо. Клінічні дослідження не порівнювали різні препарати між собою. Настанови американських національних інститутів здоров’я (National Institutes of Health) рекомендують використовувати молнупіравір тільки при недоступності паксловіду та ремдесивіру, оскільки ефективність молрупіравіру нижча.

Альтернативні назви / синоніми: лагевріо.

Діюча речовина: молнупіравір.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Молнупіравір може зашкодити ще не народженій дитині, якщо його приймають мама або батько.

Рекомендації для жінок: не приймати молнупіравір вагітним; користуватись ефективним контрацептивом для запобігання вагітності на період лікування та ще 4 дні після останньої дози.

Рекомендації для чоловіків: користуватись ефективним контрацептивом, якщо партнерка вагітна або може завагітніти; запобігати вагітності (контрацепція), принаймні, ще 3 місці після останньої дози.

Починати лікування після негативного тесту на вагітність.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження ембріофетального розвитку у щурів: пероральні дози 0, 100, 250 та 500 мг/кг/день від 6-го до 17-го днів вагітності; перорально 1000 мг/кг/день з 6-го до 17-го дня при попередньому дослідженні. Токсичний вплив на розвиток включав постімплантаційні втрати, мальформації очей, нирок, осьового скелету, варіації ребер на фоні 1000 мг/кг/день (8-кратна експозиція NHC на фоні рекомендованої дози у людини) та зменшення ваги тіла плодів із затримкою осифікації на фоні дози ≥500 мг/кг/день (3-кратна експозиція NHC при рекомендованій дозі у людини). На фоні дози ≤250 мг/кг/день (менша за експозицію NHC у людини при рекомендованій  дозі) токсичного впливу на розвиток не виявляли. Материнська токсичність проявлялась зменшенням споживання їжі, втратою ваги тіла, в результаті чого загинули дві тварини з 16 на фоні дози 1000 мг/кг/день та зменшення набирання ваги при дозі 500 мг/кг/день.

Дослідження ембріофетального розвитку у кролів: перорально 0, 125, 400 або 750 мг/кг/день з 7-го до 19-го дня вагітності. Токсичний вплив на розвиток проявився зменшенням ваги тіла плодів на фоні найвищої з перерахованих доз (18-кратна експозиція NHC відносно експозиції у людини на фоні рекомендованої дози у людини). Доза ≤400  мг/кг/день (7-кратна експозиція NHC відносно показника у людини). Материнська токсичність включала зменшення споживання їжі та набирання ваги.

Дослідження пре- та постімплантаційного впливу на розвиток: перорально самкам щурів дози до 500 мг/кг/день (на рівні експозиції NHC у людини від рекомендованої дози) з 6-го дня вагітності до 20-го дня лактації – без несприятливих наслідків у потомства.

Інформація щодо впливу на плід:

Пренатальний вплив молнупіравіру може мати несприятливі наслідки для плода.

Контрольованих досліджень в людини не проводилось, ризик для плода невідомий, дані від експериментальних тварин свідчать про тератогенність, тому препарат не рекомендований вагітним. Дозволено призначати вагітній, тільки якщо лікар впевнений, що користь для матері перевищить ризик для плода. У цьому випадку вагітна отримує інформацію про потенційний ризик і надає письмову згоду на лікування молнупіравіром.

Перед початком лікування препаратом молнупіравір слід з’ясувати, чи жінка репродуктивного віку не вагітна. Це не є необхідним, якщо пацієнтка пройшла постійну стерилізацію (не зворотну), використовує внутрішньоматковий засіб контрацепції, протизаплідний імплант або настання вагітності є неможливим. Щодо всіх інших пацієнток: оцінити можливість вагітності, виходячи з першого дня останньої менструації при регулярному циклі, надійної контрацепції або негативного тесту на вагітність. Тест на вагітність рекомендовано провести жінкам з нерегулярним циклом, тим, які не пам’ятають першого дня останньої менструації або не використовують ефективної контрацепції.

Програма спостереження за вагітністю (Pregnancy Surveillance Program).

Це програма моніторингу результатів вагітностей у жінок з пренатальним впливом молнупіравіру. Рекомендовано заохочувати жінок реєструватись в цій програмі.

Застосування препарату під час вигодовування:

У випадку лікування молнупіравіром слід призупинити грудне вигодовування на період лікування та ще на 4 дні після останньої дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Molnupiravir. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Lagevrio (Molnupiravir): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. EMA issues advice on use of Lagevrio (molnupiravir) for the treatment of COVID-19 – Molnupiravir_COVID19-MSD – Art 5(3) – Conditions for Use. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency).
5. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. Hастанови американських національних інститутів здоров’я (National Institutes of Health).
6. Overview of Therapeutics Authorized or Approved for the Prevention of COVID-19 Infection or Treatment of Mild-Moderate COVID-19. Огляд Управління з харчових продуктів і медикаментів США (U.S. Food and Drug Administration, FDA).
7. COVID-19 Treatments and Medications. Сайт Центрів з контролю та профілактики захворювань в США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC).
8. Molnupiravir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.

Адаптовано 05.09.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.09.2022 р.

Назва англійською мовою: Remdesivir.

Група/призначення: противірусні засоби.

Це противірусний препарат прямої дії, на сьогодні – єдиний схвалений для лікування  COVID-19, викликаного вірусом SARS-CoV-2 (FDA в жовтні 2020-го року) для внутрішньовенного введення в стаціонарних умовах.

Ремдесивір – це нуклеотидні проліки, що внутрішньоклітинно метаболізуються до активної форми, яка є аналогом аденозинтрифосфату, який пригнічує синтез вірусної РНК.

Препарат показаний для лікування COVID-19 у дорослих та дітей від 12 років, вагою від 40 кг, які потребують госпіталізації, оскільки призначається тільки в стаціонарних умовах. Педіатричне використання: діти від 28 днів та від 3 кг з позитивним тестом на COVID-19 госпіталізовані або з погіршенням стану аж до загрози летальності.

Альтернативні назви / синоніми: веклурі, ковіфор.

Діюча речовина: ремдесивір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний у випадку необхідності лікування.

Рекомендації при лактації:

Сумісний з моніторингом стану немовляти.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Результати неклінічних досліджень підсумовано в інструкції до препарату та огляді FDA: не продемонстровано несприятливого впливу на розвиток ембріону/плода у щурів і кролів у випадку призначення активного метаболіту в дозі, 4-кратній рекомендованій для людини.

У разі необхідності ремдесивір можна призначати вагітним жінкам.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Ремдесивір призначали внутрішньовенним введенням вагітним щурам і кролям (до 20 мг/кг/день) від 6-го до 17-го та від 7-го до 20-го днів вагітності відповідно, а також щурам з 6-го дня вагітності до 20-го дня після пологів. На фоні не токсичних доз не відзначено несприятливого впливу на ембріон/плід у щурів та кролів або на пре- і постнатальний розвиток у щурів. Експозиції основного циркулюючого метаболіту (GS-441524) в період органогенезу були в 4 рази вищими у щурів та кролів, аніж у людини при застосуванні рекомендованої дози, а у дослідженні пре- і постнатального розвитку експозиція цієї речовини була на рівні показника у людини. Ряд досліджень in vitro  та in vivo не виявили потенційну мутагенність чи кластогенність ремдесивіру.

Досліджень карциногенності не проводилось зважаючи на тривалість лікування та відсутність причин до занепокоєння. Дослідження in vitro продемонстрували незначну або повну відсутність цитотоксичності та мітохондріальної токсичності ремдесивіру та основного метаболіту.

Інформація щодо впливу на плід:

Контрольованих досліджень щодо ймовірних наслідків у вагітних жінок не проводилось.

Незважаючи на те, що вагітні жінки були виключені з клінічних досліджень, в ході яких оцінювали безпечність та ефективність ремдесивіру для лікування COVID-19, наступні повідомлення про використання цього препарату у вагітних є обнадійливими. 86 пацієнток, вагітних та породіль, госпіталізованих з приводу важкого перебігу COVID-19 отримували ремдесивір в рамках програми співчутливого використання (спеціальні програми раннього доступу пацієнтів до незареєстрованих препаратів; compassionate use programs): терапія добре переносилась пацієнтками, рівень несприятливих наслідків був низьким. 95 вагітних з помірним, важким або критичним перебігом COVID-19 були включені до вторинного аналізу даних з техаського реєстру вагітних з COVID-19: зведені результати для матерів та новонароджених були подібними у групах з використанням ремдесивіру (n=39) та без такого лікування. У 16,7% пацієнтів лікування ремдесивіром припинили через підвищення рівня трансаміназ. Проте не вдалось з’ясувати, чи це підвищення було вторинним до самого препарату, до COVID-19 або пов’язане з вагітністю, хоча в кожному випадку підвищення рівня трансаміназ фіксували перед застосуванням ремдесивіру. Результати вторинного аналізу слід інтерпретувати з обережністю, виходячи з великої ймовірності того, що лікарі призначали ремдесивір пацієнткам з важчим перебігом. Ті жінки, яких лікували ремдесивіром, очевидно хворіли COVID-19 довший період до госпіталізації. Ці жінки також потребували кисневої підтримки і довше перебували в стаціонарі.

Системний огляд 13 обсерваційних досліджень охопив 113 вагітних і повідомив про невелику кількість несприятливих наслідків лікування ремдесивіром з приводу COVID-19. Найчастішим побічним явищем було помірне підвищення рівня трансаміназ.

Призначення ремдесивіру вагітним з COVID-19 протягом 7 днів від появи симптомів призвело до зменшення потреби в госпіталізації до відділень інтенсивної терапії, зниження прогресування дихальної недостатності, септичного шоку, поліорганної недостатності в порівнянні з вагітними жінками, які лікувались через 7 та більше днів після появи симптомів.

Повідомляється про недоношену дитину, чия мама померла від інфекції, спричиненої вірусом Ебола і яка почала отримувати ремдесивір з 19-го дня життя. Немовля розвивалось нормально у віці 10 років.

Застосування препарату під час вигодовування:

Призначення препарату щурам в період лактації призводило до трансферу ремдесивіру чи метаболітів до дитинчат без несприятливого впливу на розвиток.

В однієї жінки зафіксовано проникнення ремдесивіру та його метаболіту до грудного молока в невеликій кількості.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження репродуктивної токсичності від одного виробника продемонстрували зменшення числа жовтого тіла з наступним зменшенням сайтів імплантації та числа життєздатних ембріонів, а також зменшення ваги яєчників, шийки, матки, яйцеводів при використанні токсичних для матерів доз у щурів. У самців щурів і кролів дослідження фертильності та репродуктивної токсичності не виявили несприятливих наслідків. Активний метаболіт ремдесивіру не впливав на фертильність у самців щурів при використанні дози, що вдвічі перевищувала вплив у людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Remdesivir: Review. Сайт Управління з харчових продуктів і медикаментів США (U.S. Food and Drug Administration, FDA).
3. Remdesivir Uses, Side Effects & Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Veklury (Remdesivir for Injection): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Veklury, INN-remdesivir. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency).
6. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. Hастанови американських національних інститутів здоров’я (National Institutes of Health).
7. Overview of Therapeutics Authorized or Approved for the Prevention of COVID-19 Infection or Treatment of Mild-Moderate COVID-19. Огляд Управління з харчових продуктів і медикаментів США (U.S. Food and Drug Administration, FDA).
8. COVID-19 Treatments and Medications. Сайт Центрів з контролю та профілактики захворювань в США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC).
9. Remdesivir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.

Адаптовано 02.09.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 02.09.2022 р.

Назва англійською мовою:

Paxlovid, Ritonavir-Boosted Nirmatrelvir.

Група/призначення: противірусні засоби.

Це комбінований препарат: ритонавір та нірматрелвір (посилений ритонавіром нірматрелвір).

Препарат паксловід показаний для лікування COVID-19 у дорослих, які не потребують додаткового кисню, але мають підвищений ризик прогресування COVID-19 до тяжкої форми. Нірматрелвір блокує роботу одного з ключових білків SARS-COV-2, який потрібний вірусу для створення нових копій, а ритонавір запобігає розпаду нірматрелвіру до того, як останній завершить свою роботу (посилює його дію).

Паксловід вступає у взаємодію з іншими лікарськими засобами за рахунок ритонавіру. Про це повинні знати лікарі, мова йде про препарати, які приймаються з приводу супутньої патології.

Таблиця 1

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина:

Ритонавір та нірматрелвір.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація – ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація, призупинити на період лікування.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Інформація про пренатальний вплив паксловіду відсутня, оскільки вагітних жінок та годуючих матерів не включали до клінічних досліджень. Щодо ритановіру: вважається сумісним з вагітністю, широко використовується у ВІЛ-інфікованих вагітних (ВІЛ-інфекція та вагітність). Таким чином, паксловід при необхідності такого лікування можна призначати вагітним та нещодавно вагітним жінкам. Враховувати взаємодії з іншими препаратами (таблиця 1).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження в експериментальних тварин з нірматрелвіром не продемонстрували несприятливих результатів на фоні системного впливу (AUC*) від 3 до 10 разів вищого від клінічного впливу дози в комбінованому препараті (паксловірі). У кролів спостерігали зменшення ваги плодів на фоні AUC, що у 10 разів перевищував клінічний вплив дози у складі паксловіду. Інформація про вплив ритонавіру міститься у відповідній статті.

Інформація щодо впливу на плід:

Паксловід отримав дозвіл FDA на екстрене використання для лікування пацієнтів з COVID-19 (the FDA Emergency Use Authorization (EUA).

Ритонавір.

Плацентарний трансфер ритонавіру є низьким (пуповинна кров:плазма матері в пологах становить менше, ніж 0,3). В той час, як плацентарний трансфер та рівень препарату у плода в цілому є низьким, в пуповині та волоссі немовлят визначали певні рівні препарату.

Антиретровірусний реєстр вагітних містить інформацію про проспективне спостереження за 6900 вагітностями з впливом ритонавір-вмісних схем, з них 3400 в І триместрі та 3500 в ІІ-ІІІ триместрах, які закінчились народженням здорових дітей. Частота вроджених вад не перевищувала популяційний в США – 2,7%. Випадки з впливом в І триместрі детальніше аналізували на предмет кардіоваскулярних та вад сечової системи, при цьому підвищення частоти не виявлено. Частота вроджених вад у народжених живими з впливом у І та ІІ триместрах склала 2,3% та 2,9% відповідно.

Користь лікування для матері перевищує ризик для ембріону/плода.

Жінкам репродуктивного віку рекомендована ефективна контрацепція протягом лікування та ще 7 днів після припинення, для надійності.  Відомо, що ритонавір знижує ефективність оральних контрацептивів.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Згідно з інформацією з сайту Європейського агентства з лікарських засобів грудне вигодовування слід призупинити на період лікування та ще 7 днів після його закінчення (як запобіжний захід). На думку інших джерел грудне вигодовування допустиме, в цьому випадку слід ретельно моніторувати немовля на предмет несприятливих наслідків.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Paxlovid: Uses, Dosage, Side Effects, Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Paxlovid (Nirmatrelvir Tablets and Ritonavir Tablets): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Paxlovid, INN-PF-07321332 + ritonavir. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency (EMA)“.
5. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines (Hастанови американських національних інститутів здоров’я). National Institutes of Health. Accessed 26.08.2022.
6. Overview of Therapeutics Authorized or Approved for the Prevention of COVID-19 Infection or Treatment of Mild-Moderate COVID-19. Огляд управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США.
7. COVID-19 Treatments and Medications. Сайт Центрів з контролю та профілактики захворювань в США (CDC).
8. Nirmatrelvir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.

Адаптовано 29.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 29.08.2022 р.

Назва англійською мовою:

COVID-19, 2019-NCOV, SARS-CoV-2.

Альтернативна назва: ковід-19, COVID-19.

Коронавіруси – це сімейство вірусів, які спричиняють інфекції у птахів та ссавців. Назва походить від наявності шиповидного вінця або корони на поверхні віріону. Деякі з цих вірусів вражають людину і є причиною звичайної застуди. До коронавірусних захворювань з важким перебігом відносяться наступні:

• Тяжкий гострий респіраторний синдром (ТГРС) – Severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS) – в період 2002 – 2004 років було вражено 8100 людей;
• Близькосхідний респіраторний синдром- Middle East respiratory syndrome (MERS), вперше повідомлено у 2012 році, уражено приблизно 2500 людей станом на 2019 рік;
• Коронавірусна хвороба COVID-19 – respiratory coronavirus COVID-19; ідентифікований у 2019 році; вірус SARS-CoV-2; 11 березня 2020-го року оголошена пандемія;

COVID-19: статистика.

• ВООЗ: щотижнева епідеміологічна інформація щодо COVID-19 станом на 14 серпня 2022 року:

587 мільйонів випадків у світі;

6,4 мільйонів померло у світі;

• Центри з контролю та профілактики захворювань в США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC).

До CDC надається інформація про інфікованих COVID-19, включно з вагітними.

Результати станом на 3 червня 2022 року щодо інфікованих з 25 січня 2020 до 31 грудня 2021 року: 90795 вагітних (результати доступні для 95792 (включено багатоплідні вагітності, окремо для кожного плоду/новонародженого; 96370 народжених живими; 798 втрат вагітностей).

Таблиця 1

Профілактика: вакцини проти COVID-19 доступні і рекомендовані вагітним.

Лікування/супровід вагітних – спільні настанови CDC, Американської колегії акушерів та гінекологів (American College of Obstetricians and Gynecologists), товариства медицини матері та плоду (Society for Maternal-Fetal Medicine) – основні моменти (останнє оновлення в липні 2021 року):

• Вагітних слід консультувати щодо підвищеного ризику важкого перебігу SARS-CoV-2 інфекції та надавати рекомендації про запобігання зараження самої вагітної та членів її родини;
• Якщо вагітній показана госпіталізація, то допомогу слід надавати в закладі, який може забезпечити моніторинг стану матері та плода за необхідності;
• Супровід вагітних з COVID-19 повинен включати наступне:
• Моніторинг скорочення матки в залежності від гестаційного віку;
• Індивідуалізоване планування пологів;
• Мультидисциплінарна команда фахівців, включно з акушером-гінекологом, інфекціоністом, пульмонологом, педіатром за потреби;
• В цілому терапевтичний супровід вагітних пацієнток повинен бути таким самим, як і не вагітних;
• Комісія з рекомендацій щодо лікування COVID-19 радить не відмовлятись від лікування COVID-19 і вакцинації проти SARS-CoV-2 вагітним або годуючим жінкам через теоретичні побоювання;
• Вагітні або годуючі мами з COVID-19 та їхні клінічні команди повинні обговорити використання ще досліджуваних препаратів або препаратів, схвалених для інших показань, аніж лікування COVID-19. Під час цього спільного процесу прийняття рішень пацієнтка та клінічна команда повинні врахувати безпеку ліків для вагітної або годуючої мами та плода/новонародженого, виходячи з важкості перебігу і потреба в лікуванні.
• Рішення про годування немовляти грудним молоком, поки пацієнтка отримує терапевтичні препарати від COVID-19, має прийматись спільно самою жінкою та  клінічною командою, включаючи неонатологів та інших фахівців педіатричних спеціальностей за потреби. Пацієнтка та клінічна команда повинні обговорити та зважити/передбачити/оцінити як потенційні переваги терапевтичного засобу, так і наслідки призупинення грудного вигодовування.

Таблиця 2

COVID-19 під час вагітності (короткий висновок):

Щодо COVID-19 інформація обмежена, особливо щодо пренатального впливу. На сьогодні відомі такі факти:

• Хоча загальний ризик є низьким, якщо жінка вагітна або нещодавно була вагітною, в неї вища ймовірність мати важкий перебіг COVID-19 в порівнянні з невагітними. До того ж вагітні з COVID-19 мають підвищений ризик ускладнень, які можуть вплинути на вагітність та розвиток плода, принаймні, відомо про ризик передчасних пологів.  Наявність супутніх захворювань та вплив інших факторів, включно з віком може підвищувати ризик важкого перебігу інфекції під час вагітності або незабаром після вагітності (принаймні, 42 дні після закінчення вагітності). Вагітні або породіллі, а також ті, хто проживає з ними або відвідує їх, повинні вживати заходів для захисту від COVID-19.
• Більшість немовлят від інфікованих матерів не мають COVID-19 при народженні.
• Деякі новонароджені мають позитивний тест на COVID-19 незабаром після народження. Невідомо, чи дитина інфікувалась перед, під час або після народження.
• Більшість новонароджених з позитивним тестом на COVID-19 мають м’які симптоми або безсимптомний перебіг і одужують. В деяких немовлят можлива важка форма COVID-19.

У 2021 році вагітність та пов’язані з нею стани додано до переліку супутніх медичних станів, пов’язаних з вищим ризиком важкого перебігу COVID-19 (List of Underlying Medical Conditions Associated with Higher Risk for Severe COVID-19).

Коронавірусна інфекція у тварин:

Експериментальне зараження свиней свинячим коронавірусом (HKU15) підвищувало частоту втрат плодів та знижувало число тварин, які вижили.

Інформація щодо впливу на плід:

Епідеміологія.

У листопаді 2020 року CDC оприлюднили дані результатів приблизно 400000 жінок репродуктивного віку з симптоматичним лабораторно підтвердженим COVID-19. Після корекції на вік, расову та етнічну належність, основне захворювання у вагітних виявлено істотно вищий рівень потреби госпіталізації до відділень інтенсивної терапії (10,5 випадків проти 3,9 випадків на 1000, скоригований коефіцієнт ризику (aRR) 3,0; 95% ДІ 2,6-3,4), потреби механічної вентиляції (2,9 проти 1,1 випадків на 1000 випадків;  aRR 2,9; 95% ДI, 2,2–3,8), потреби екстракорпоральної мембранної оксигенації (0,7 проти 0,3 випадків на 1000 випадків; aRR 2,4; 95% ДI, 1,5–4,0), вищий показник смертності (1,5 проти 1,2 випадків на 1000 випадків; aRR 1,7; 95% ДCI, 1,2–2,4). Підвищений ризик важкого перебігу переважав у віковій групі 35-44 роки, відзначено 4-кратний щодо механічної вентиляції та двократний по рівню смертності в порівнянні з невагітними жінками такого ж віку. Серед латиноамериканок смертність в 2,4 рази перевищувала показник у невагітних (95% ДІ, 13-4,3). Расові та етнічні відмінності наводяться і в інших повідомленнях. Серед 8207 вагітних з COVID-19, інформація про яких надана CDC, частка латиноамериканок склала 46%, темношкірих 22% і цей показник перевищував пропорції 2019 року (24% та 15% відповідно), що свідчить про можливе непропорційне ураження COVID-19 латиноамериканок та темношкірих жінок.

Поточний системний огляд на сьогодні включає 192 дослідження, визначено наступні материнські фактори, асоційовані з важким захворюванням/перебігом  [COVID-19]: віковий ризик матері (OR 1,83; 95% ДI, 1,27–2,63; 3561 жінка з 7 досліджень); високий індекс маси тіла (OR 2,37; 95% ДI, 1,83–3,07; 3367 жінок з 5 досліджень); будь-яка супутня патологія матері, присутня до вагітності, включно з гіпертензією та діабетом (OR 1,81; 95% ДI, 1,49–2,20; 2634 жінки з 3 досліджень); прееклампсія (OR 4,21; 95% ДI, 1,27–14,.0; 274 жінки з 4 досліджень); попередній цукровий діабет (OR 2,12; 95% CI, 1,62–2,78; 3333 жінки з 3 досліджень). При порівнянні з вагітними та породіллями без COVID-19 інфіковані SARS-CoV-2 вагітні жінки мали вищий ризик передчасних пологів (OR 1,47; 95% ДI, 1,14–1,91; 8549 жінок з 18 досліджень) та мертвонароджень (OR 2,84; 95% ДI, 1,25–6,45; 5794 жінки з 9 досліджень).

Обсерваційне когортне дослідження всіх вагітних одним плодом та позитивним тестом на  SARS-CoV-2 з 33 лікарень США оцінювало характеристики матері та залежні від важкості перебігу наслідки.  Дані свідчать про те, що несприятливі перинатальні результати частіше реєструються у пацієнток з важким або критичним перебігом, аніж в асимптоматичних пацієнтів, включно з підвищеною частотою кесаревого розтину (59,6% проти 34,0%; aRR 1,57; 95% ДI, 1,30–1,90), гіпертензією вагітних (40,4% проти 18,8%; aRR 1,61; 95% ДI, 1,18–2,20), передчасних пологів (41,8% проти 11,9%; aRR 3,53; 95% ДI, 2,42–5,14). Перинатальні результати у жінок з легким та помірним перебігом COVID-19 були подібними до виявлених в асимптоматичних пацієнток.

Хоча вертикальна трансмісія SARS-CoV-2 є можливою, поточні дані свідчать про рідкість такого явища. Аналіз 101 новонародженого, народженого 100 жінками з SARS-CoV-2 інфекцією в академічному медичному центрів США продемонстрував, що 2 дітей (2%) мали сумнівні результати ПЛР, які вважалися позитивними, однак, в немовлят не було клінічних ознак захворювання. Більшість дітей мали негативні результати ПЛР після перебування в одному приміщенні з мамою та безпосереднього грудного вигодовування (матері дотримувались належної гігієни рук і грудей).

Деякі результати спостережень за вагітними в період пандемії COVID-19.

• Серед 92 вагітностей з позитивним тестом на COVID-19 в І триместрі не відмічали зростання частоти мальформацій в порівнянні з вагітними з негативним тестом;
• Серед 6 вагітностей з виявленим коронавірусом 229-Е (вірус, що вражає людей і кажанів) в зразках матерів (з дихальних шляхів або вагінальних) в пологах в 3 новонароджених виявлено вірус в шлунковому аспіраті, що свідчить про вертикальну передачу віруса, жодне з немовлят не мало симптомів;
• 9 жінок з COVID-19 народили на 36-29 тижнях шляхом кесаревого розтину, показом до якого не була інфекція. Коронавірус не виявлявся в амніотичній рідині, в зразках грудного молока в 6 випадках. Деякі діти важили менше 2500 грам через недоношеність або прееклампсію;
• Серед 10 немовлят, народжених 9 жінками з COVID-19 пневмонією, 6 народились передчасно, включно з двійнею. Респіраторні симптоми виникли в 6 немовлят, включно з одним доношеним; одна дитина померла на 35 тижні з множинною органною недостатністю; тест на COVID-19 був негативним в 9 тестованих дітей;
• Здорові діти з негативним ПЛР до COVID-19 з назофарінгеальних зразків та попередньо виявленими специфічними IgM в сироватці. Троє немовлят з позитивним тестом на COVID-19 з симптомами респіраторного захворювання серед дітей 33 жінок з COVID-19 пневмонією; в однієї дитини перинатальна асфіксія та сепсис посилювали симптоми; всі діти одужали. Ці повідомлення припускають, але не підтверджують вертикальну внутрішньоутробну трансмісію;
• Самовільний аборт у жінки з респіраторними симптомами COVID-19 та лихоманкою відбувся на 19 тижні вагітності; негативний результат ПЛР на SARS-CoV-2 отримано зі зразків вагіни та крові матері, амніотичної рідини, поверхні плода, тимусу, легень, печінки плода, але позитивний результат отримано з тканини плаценти після глибоких розрізів та дезінфекції поверхні; гістологічно підтверджений плацентит з негативними бактеріальними і грибковими культурами припускає SARS-CoV-2 інфікування плаценти;
• Серед 48 немовлят, народжених жінками з позитивним тестом в назофарінгеальному зішкрібі не було дітей з позитивним тестом; зразки крові пуповини та гістопатологія плаценти не продемонстрували трансфер вірусу, хоча зафіксовано передачу материнських IgG антитіл;

Системний огляд 2021 року окремих випадків та обсерваційних досліджень з охопленням 936 немовлят визначив рівень вертикальної трансмісії, виходячи з дослідження мазка з носа – 3,2%, 95% ДІ 2,2-1,3%.

Ускладнення вагітності.

Близькосхідний респіраторний синдром (MERS). До 2019 року повідомлено про 11 вирадків в період вагітності, один з них в І триместрі. Результати: 2 мертвонароджені дитини, неонатальна загибель народженої на 24 тижні вагітності дитини; дитина з впливом в І триместрі народилась на нормальному терміні.

Тяжкий гострий респіраторний синдром (SARS). З 12 інфікованих жінок 3 померли. 6 жінок із 7 з інфікуванням в І триместрі втратили вагітність  (4 самовільні викидні і 2 медичні аборти). При інфікуванні на пізніших термінах народилось 5 живих дітей, у двох з яких розвинулись ускладнення недоношеності, але в жодного з 5 дітей не виявлено коронавірусу в культурі або в ПЛР зі зворотньою транскрипцією. Крім цього виявлено 5 додаткових випадків SARS в період вагітності з наступними результатами: 1 медичний аборт, 2 доношені дитини, 2 передчасно народжені малюки. Тестування новонароджених на вірус SARS було негативним. Виходячи з доступних даних коронавірус SARS не передається вертикально від матері до дитини до народження, пряма трансмісія від матері до дитини після народження є можливою.

SARS-CoV2. З 55 вагітних, інфікованих до 26 тижня, 28 заразились в І триместрі, 27 – в другому. Всі діти вижили, рівень передчасних пологів становив 3,4%. Не виявлено малих для гестаційного віку немовлят. Не виявлено різниці результатів при інфікуванні в І та ІІ триместрах. Всі інфіковані жінки були асимптоматичними або з легкими симптомами.

Серед понад 1 мільйону госпіталізацій в пологові відділення у жінок з COVID-19 була вища частота мертвонароджень при порівнянні з не інфікованими жінками (aRR 1,90 95% CI 1,69-2,15). Серед 7950 вагітних, які понад 25 років працюють в медичній галузі, такі стани, як ожиріння перед вагітністю, хронічні легеневі захворювання, гіпертензія, діабет до вагітності підвищували частоту помірної/важкої або критичної SARS-CoV-2 інфекції. Таких самих результатів отримано ще в кількох дослідженнях. Мета-аналіз 2021 року повідомив асоціацію між важким перебігом COVID-19 в період вагітності та прееклампсією, низькою вагою новонароджених, передчасними пологами, гестаційним діабетом. Інший мета-аналіз 2021 року не виявив асоціації між COVID-19 в період вагітності та загибеллю плода або новонародженого. Мета-аналіз 2021 року не виявив зміни частоти передчасних пологів в порівнянні з попередніми пандеміями. До 45% жінок з важким перебігом COVID-19 народили передчасно. Наступні дослідження в групі вагітних з COVID-19 повідомили про підвищення частоти загибелі плодів чи матерів, передчасних пологів, прееклампсії та еклампсії. Підвищення частоти ускладнень у новонароджених пояснюється зростанням частоти передчасних пологів. Мета-аналіз 2022 року повідомив про асоціацію материнської інфекції та прееклампсії (зведене співвідношення шансів 1,58, 95% CI 1,39-1,80).

Неонатальні ефекти.

Немовлята віком 6 місяців, чиї мами перенесли COVID-19 в період вагітності, продемонстрували гірші показники тестів великої та дрібної моторики в порівнянні з дітьми не інфікованих матерів. Частота несприятливих результатів у новонароджених матерів, які в період вагітності перенесли COVID-19 підвищувалась (aOR 2,1, 95% 1,1-3,8). Аналіз медичної документації продемонстрував асоціацію між позитивним тестом на COVID-19 в період вагітності та неврологічним діагнозом у дітей до віку 1-го року життя (aOR 1,86, 95% CI 1,03-3,36). При обмеженні аналізу доношеними дітьми асоціації не було.

COVID-19 під час вигодовування:

У тварин. Зараження молочного стада коронавірусом великої рогатої худоби не призвело до зниження надоїв молока. Інфікування свинячим коронавірусом на пізніх термінах вагітності та в період лактації зменшувало кількість живих свиней, відлучених в комерційному стаді. Материнські антикоронавірусні антитіла з’являлись  в молоці після інфікування або імунізації і захищали від інфікування потомство на вигодовуванні.

Зразки грудного молока людини в 1990 роках містили  IgA свинячого коронавірусу, що припускає міжвидову трансмісію. Специфічні IgA SARS-CoV-2 знайдено в грудному молоці людини. Згідно з трьома повідомленнями SARS-CoV-2 не виявили в грудному молоці. Інша стаття інформує про наявність вірусу в молоці та у немовляти жінки з симптомами COVID-19 від 10-го до 14-го днів лактації. З 64 зразків грудного молока 18 COVID-19 позитивних жінок тільки один містив COVID-19 РНК, але в жодному зразку не виявлено спроможний до реплікації вірус.

Рекомендація CDC (Центри з контролю та профілактики захворювань в США): жінкам з COVID-19 приймати міри для уникнення інфікування немовлят, включно з миттям рук і носінням маски.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Свинячий коронавірус виявляли в спермі кнурів після інокуляції.

Повідомляється про дослідження, в якому SARS-CoV-2 не виявили в спермі за допомогою ПЛР у чоловіків з клінічними ознаками COVID-19 або тих, хто вже одужав. Середня кількість сперматозоїдів була знижена на 37% через 1 місяць, на 29% через 1-2 місяці, на 6% після 2 місяців. Антиспермальні антитіла виявлено в 3 чоловіків. COVID-19 не знижував фертильності у жінок, а у чоловіків – тимчасово так.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Weekly epidemiological update on COVID-19 – 17 August 2022. Сайт Всесвітньої організації охорони здоров’я.
3. Pregnant and Recently Pregnant People. At Increased Risk for Severe Illness from COVID-19. Centers for Disease Control and Prevention (CDC).
4. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. National Institutes of Health. Accessed 08.2022.
5. Breastfeeding and Caring for Newborns if You Have COVID-19. Centers for Disease Control and Prevention (CDC).
6. Data on COVID-19 during Pregnancy: Birth and Infant Outcomes. Covid Data Tracker by Centers for Disease Control and Prevention (CDC).
7. COVID-19: Prevention & Investigational Treatments. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
8. UPDATE: Drugs to treat the new coronavirus. What progress has been made. Інформаційний вебсайт “Medicine.com”.
9. Overview of Therapeutics Authorized or Approved for the Prevention of COVID-19 Infection or Treatment of Mild-Moderate COVID-19. Administration for Strategic Preparedness and Response (ASPR). U.S. Department of Health & Human Services.
10. COVID-19 Information – Pregnancy and Breastfeeding. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)”.
11. Infection of SARS-CoV-2 (COVID-19) – a guide for clinicians . Сайт “The Global Library of Women’s Medicine’s”.
12. Covid-19 search results. Сайт “The Global Library of Women’s Medicine’s”.
13. Coronavirus Disease (COVID-19): What You Need to Know About Its Impact on Moms and Babies. Сайт “March of Dimes”.
14. COVID-19 during Pregnancy. Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

Адаптовано 27.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 27.08.2022 р.

Назва англійською мовою: Ombitasvir.

Група/призначення:

Противірусні засоби прямої дії (“direct-acting” antiviral medications, DAA).

Для лікування вірусного гепатиту С призначається в комбінації з паритапревіром і ритонавіром, а до цієї фіксованої суміші ще може додаватись дасабувір.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Комбіновані препарати: Вікейра Пак (омбітасвір, паритапревір, ритонавір в комбінованій таблетці і додатково дасабувір;  Viekira PAK); Technivie (омбітасвір, паритапревір, ритонавір); вієкіракс (омбітасвір, паритапревір, ритонавір; Viekirax), вільвіо (омбітасвір, паритапревір, ритонавір; Vylvio).

З комбінованими препаратами Вікейра Пак та вієкіракс може призначатись рибавірин.

Омбітасвір є інгібітором NS5A – білку вірусу гепатиту С, який відіграє ключову роль у вірусній реплікації. Паритапревір є інгібітором протеази NS3/4A вірусу гепатиту С, яка є необхідною для протеолітичного розщеплення поліпротеїну вірусу (у зрілі форми білків N83, NS4A, NS4B, NS5A та NS5B) і відіграє ключову роль у вірусній реплікації. Ритонавір немає активності проти вірусу гепатиту С, він є потужним інгібітором CYP3A, що підвищує системну експозицію субстрату CYP3A, паритапревіру.

Діюча речовина: омбітасвір.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини – не рекомендовано EMA (Європейське агенство з лікарських засобів) – протипоказаний/у складі комбінованих препаратів в комбінації з рибавірином.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – не рекомендовано EMA – протипоказаний/у складі комбінованих препаратів в комбінації з рибавірином.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні дуже обмежені дані про використання вієкіраксу (омбітасвір, паритапревір, ритонавір) у вагітних жінок. Дослідження з цими трьома препаратами, які входять до комбінованих, в експериментальних тварин продемонстрували мальформації. Потенційний ризик для людини невідомий. Не слід призначати вагітним, а жінкам репродуктивного віку тільки на фоні ефективної контрацепції. Якщо до комбінації з цих трьох препаратів додається рибавірин, то слід керуватись інформацією про те, що останній протипоказаний вагітним (рибавірин не можна використовувати жінкам в період вагітності та чоловікам, якщо їхня жінка/партнерка вагітна. І жінка, і чоловік повинні застосовувати ефективну контрацепцію (подвійну) весь період лікування та ще, принаймі, 6 місяців після останньої дози).

Інформація щодо досліджень на тваринах:                            

Омбітасвір.

Призначення омбітасвіру вагітним кролям призводило до виникнення мальформацій на фоні максимально можливих експозицій, що в 4 рази перевищували експозицію AUC* при рекомендованій клінічній дозі в людини. Переважно спостерігали наступні дефекти: очей (мікроофтальмія) та зубів (відсутні різці). У мишей відзначали підвищену частоту відкритих повік у плодів, матері яких отримували омбітасвір, хоча зв’язок є непевним. Основний неактивний метаболіт омбітасвіру не продемонстрував тератогенності у мишей на фоні 26-кратної рекомендованій для людини дози. Також у мишей не зареєстровано впливу препарату на фертильність. Основним компонентом, виявленим в молоці щурів був не змінений омбітасвір, без впливу на дитинчат.  Похідний матеріал омбітасвіру продемонстрував мінімальний плацентарний трансфер у вагітних щурів.

Паритапревір/ритонавір.

Паритапревір в дослідженні хромосомних аберацій у людини in vitro продемонстрував позитивний результат. Результат аналізу бактеріальних мутацій був негативним.

Паритапревір/ритонавір не проявили карциногенності у 6-місячному дослідженні у трансгенних мишей з найвищими дозами до 300 мг/30 мг кг/день, що призводило до експозицій AUC  приблизно у 38 разів вищих за показник у людини на фоні рекомндованої дози 150 мг паритапревіру. Аналогічно ця комбінація (паритапревір/ритонавір) не продемонструвала карциногенності в ході 2-річного дослідження у щурів з найвищими дозами до 300 мг/30 мг/кг/день, в результаті чого експозиції AUC для паритеправіру були у 8 разів вищими від показника в людини на фоні дози 150 мг. Паритапревір/ритонавір у мишей призводив до мальформацій (відкритих повік) при експозиції в 32/8 разів вищій від показника в людини. Комбінація паритапревір/ритонавір не впливала на життєздатність ембріонів/плодів  та фертильність у щурів на фоні експозиції у 2-8 разів вищої, аніж в людини на фоні клінічної дози. Паритапревір та продукт його гідролізу М13 переважали в молоці щурів без впливу на дитинчат. Похідний матеріал паритапревіру продемонстрував мінімальний плацентарний трансфер у вагітних щурів.

Інформація щодо впливу на плід:                        

Комбінований препарат вієкіракс: вплив на ембріон/плід в період вагітності невідомий. Вієкіракс не слід призначати вагітним або жінкам репродуктивного віку, які не користуються надійною контрацепцією. Не можна використовувати контрацептиви з вмістом етинілестрадіолу разом з вієраксом. Ця інформація стосується всіх комбінованих препаратів, до складу яких входять омбітасвір, паритапревір, ритонавір.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи омбітасвір, паритапревір, ритонавір та їхні метаболіти проникають до грудного молока. Фармакокінетика в експериментальних тварин свідчить про екскрецію активних субстанцій та метаболітів до молока. Через потенційний несприятливий вплив на немовля на грудному вигодовуванні, слід обирати або лікування, або грудне вигодовування, керуючись станом матері.

Рівень зв’язування з білками плазми  становить 99,5% для дасабувіру, 99,9% для омбітасвіру, 97% для паритапревіру, що припускає незначну екскрецію до грудного молока.

У випадку додаткового призначення рибавірину слід керуватись тим, що останній протипоказаний в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Етинілестрадіол протипоказаний в комбінації з вієкіраксом та, очевидно, з іншими комбінованими препаратами з аналогічним складом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Ombitasvir / paritaprevir / ritonavir (Technivie) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Ombitasvir. Drug Information Portal – U.S. National Library of Medicine – Quick Access to Quality Drug Information.
4. Ombitasvir. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Ombitasvir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir, and Dasabuvir. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
7. Overview | Ombitasvir–paritaprevir–ritonavir with or without dasabuvir for treating chronic hepatitis C | Guidance | NICE. Сайт національної служби охорони здоров’я Великої Британії.
8. Tamer Elbaz, Mohamed El-Kassas, Gamal Esmat, New era for management of chronic hepatitis C virus using direct antiviral agents: A review, Journal of Advanced Research, Volume 6, Issue 3, 2015, Pages 301-310, ISSN 2090-1232, https://doi.org/10.1016/j.jare.2014.11.004.
9. Viekirax-INN-ombitasvir, paritaprevir, ritonavir. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

Адаптовано 22.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 22.08.2022 р.

Назва англійською мовою: Dasabuvir.

Група/призначення:

Противірусні засоби прямої дії (“direct-acting” antiviral medications, DAA).

Для лікування вірусного гепатиту С до фіксованої комбінації з трьох препаратів – омбітасвір, паритапревір і ритонавір ще може додаватись дасабувір. В якості монотерапії не використовується.

Альтернативні назви / синоніми: вірелакір, ексвієра.

Комбіновані препарати: Вікейра Пак (омбітасвір, паритапревір, ритонавір в комбінованій таблетці і додатково дасабувір;  Viekira PAK). З комбінованим препаратом Вікейра Пак може призначатись рибавірин.

Вікейра Пак. Дасабувір є інгібітором NS5A – білку вірусу гепатиту С, який відіграє ключову роль у вірусній реплікації. Омбітасвір також є інгібітором NS5A – білку вірусу гепатиту С, який має ключову роль у вірусній реплікації. Паритапревір є інгібітором протеази NS3/4A вірусу гепатиту С, яка є необхідною для протеолітичного розщеплення поліпротеїну вірусу (у зрілі форми білків N83, NS4A, NS4B, NS5A та NS5B) і має ключову роль у вірусній реплікації. Ритонавір немає активності проти вірусу гепатиту С, він є потужним інгібітором CYP3A, що підвищує системну експозицію субстрату CYP3A, паритапревіру.

Діюча речовина: дасабувір.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини – не рекомендовано EMA (Європейське агенство з лікарських засобів) – протипоказаний/у складі комбінованих препаратів в комбінації з рибавірином.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – не рекомендовано EMA  – протипоказаний/у складі комбінованих препаратів в комбінації з рибавірином.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні дуже обмежені дані про використання Вікейра Пак в період вагітності у людини, що не дозволяє належно оцінити ембріо-фетальний ризик.

Оскільки дасабувір призначається разом з комбінацією з інших трьох противірусних препаратів (омбітасвір, паритапревір, ритонавір), то слід врахувати  продемонстровані в експериментальних тварин мальформації.

Якщо до цього  комбінованого препарату додається рибавірин, то слід керуватись інформацією про те, що останній протипоказаний вагітним (рибавірин не можна використовувати жінкам в період вагітності та чоловікам, якщо їхня жінка/партнерка вагітна. І жінка, і чоловік повинні застосовувати ефективну контрацепцію (подвійну) весь період лікування та ще, принаймні, 6 місяців після останньої дози).

Інформація щодо досліджень на тваринах:                      

Розглядаються всі препарати, які входять до комбінації.

Дасабувір.

Призначався перорально вагітним щурам (дози 0, 60, 300 та 800 мг/кг/день) та кролям (0, 100, 200 або 400 мг/кг/день) в період органогенезу (від 6-го до 17-го та від 7-го до 20-го днів вагітності відповідно).  Не було виявлено несприятливих наслідків для ембріону/плода при всіх тестованих дозах. Найвища системна експозиція дасабувіру була вищою від показника в людини при використанні клінічної дози в 24 рази у щурів та у 6 разів у кролів. У ході пре- та постнатальних досліджень у щурів дасабувір призначали перорально в дозах 0, 50, 200 або 800 мг/кг/день від 7-го дня вагітності до 21-го дня лактації. Не відзначено залежних від лікування наслідків на фоні експозиції 44-кратній показнику у людини.

Омбітасвір.

Призначення омбітасвіру вагітним кролям призводило до виникнення мальформацій на фоні максимально можливих експозицій, що в 4 рази перевищували експозицію AUC* при рекомендованій клінічній дозі в людини. Переважно спостерігали наступні дефекти: очей (мікроофтальмія) та зубів (відсутні різці). У мишей відзначали підвищену частоту відкритих повік у плодів, матері яких отримували омбітасвір, хоча зв’язок є непевним. Основний неактивний метаболіт омбітасвіру не продемонстрував тератогенності у мишей на фоні 26-кратної рекомендованій для людини дози. Також у мишей не зареєстровано впливу препарату на фертильність. Основним компонентом, виявленим в молоці щурів був не змінений омбітасвір, без впливу на дитинчат. Похідний матеріал омбітасвіру продемонстрував мінімальний плацентарний трансфер у вагітних щурів.

Паритапревір/ритонавір.

Паритапревір в дослідженні хромосомних аберацій у людини in vitro продемонстрував позитивний результат. Результат аналізу бактеріальних мутацій був негативним. Паритапревір/ритонавір не проявили карциногенності у 6-місячному дослідженні у трансгенних мишей з найвищими дозами до 300 мг/30 мг кг/день, що призводило до експозицій AUC  приблизно у 38 разів вищих від показника в людини на фоні рекомендованої дози паритапревіру 150 мг. Аналогічно ця комбінація (паритапревір/ритонавір) не продемонструвала карциногенності в ході 2-річного дослідження у щурів з найвищими дозами до 300 мг/30 мг/кг/день, в результаті чого експозиції AUC для паритеправіру були у 8 разів вищими від показника в людини на фоні дози 150 мг. Паритапревір/ритонавір у мишей призводив до мальформацій (відкритих повік) при експозиції в 32/8 разів вищій від показника в людини. Комбінація паритапревір/ритонавір не впливала на життєздатність ембріонів/плодів  та фертильність у щурів на фоні експозиції у 2-8 разів вищої, аніж в людини на фоні клінічної дози. Паритапревір та продукт його гідролізу М13 переважали в молоці щурів без впливу на дитинчат. Похідний матеріал паритапревіру продемонстрував мінімальний плацентарний трансфер у вагітних щурів.

Інформація щодо впливу на плід:                        

Досвід використання в період вагітності у людини занадто обмежений для встановлення ризику для ембріону/плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи комбінований препарат Вієкіра Пак  та метаболіти його компонентів проникають до грудного молока. Омбітасвір, паритапревір, продукт його гідролізу М13 і дасабувір в незмінному вигляді були переважаючими компонентами в молоці щурів, несприятливого впливу на дитинчат не відзначали.

Рівень зв’язування з білками плазми  становить 99,5% для дасабувіру, 99,9% для омбітасвіру, 97% для паритапревіру, що припускає незначну екскрецію до грудного молока.

Через потенційний несприятливий вплив на немовля на грудному вигодовуванні, слід обирати або лікування, або грудне вигодовування, керуючись станом матері.

У випадку додаткового призначення рибавірину слід керуватись тим, що останній протипоказаний в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Dasabuvir / ombitasvir / paritaprevir / ritonavir Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Dasabuvir. Drug Information Portal – U.S. National Library of Medicine – Quick Access to Quality Drug Information.
4. Viekira Pak (Ombitasvir, Paritaprevir, and Ritonavir tablets; Dasabuvir Tablets): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Dasabuvir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir, and Dasabuvir. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
7. Overview | Ombitasvir–paritaprevir–ritonavir with or without dasabuvir for treating chronic hepatitis C | Guidance | NICE. Сайт національної служби охорони здоров’я Великої Британії.
8. Exviera, INN-dasabuvir. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

Адаптовано 22.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 22.08.2022 р.

Назва англійською мовою: Paritaprevir.

Група/призначення:

Противірусні засоби прямої дії (“direct-acting” antiviral medications, DAA).

Для лікування вірусного гепатиту С призначається в комбінації з  омбітасвіром і ритонавіром, а до цієї фіксованої суміші ще може додаватись дасабувір.

Альтернативні назви / синоніми: верупревір.

Комбіновані препарати: Вікейра Пак (паритапревір, омбітасвір, ритонавір в комбінованій таблетці і додатково дасабувір;  Viekira PAK); Technivie (паритапревір, омбітасвір, ритонавір); вієкіракс (паритапревір, омбітасвір, ритонавір; Viekirax), вільвіо (паритапревір, омбітасвір, ритонавір; Vylvio).

З комбінованими препаратами Вікейра Пак та вієкіракс може призначатись рибавірин.

Паритапревір є інгібітором протеази NS3/4A вірусу гепатиту С, яка є необхідною для протеолітичного розщеплення поліпротеїну вірусу (у зрілі форми білків N83, NS4A, NS4B, NS5A та NS5B) і відіграє ключову роль у вірусній реплікації. Ритонавір не має активності проти вірусу гепатиту С, він є потужним інгібітором CYP3A, що підвищує системну експозицію субстрату CYP3A, паритапревіру. Омбітасвір є інгібітором NS5A – білку вірусу гепатиту С, який відіграє ключову роль у вірусній реплікації.

Діюча речовина: паритапревір.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини – не рекомендовано EMA (Європейське агенство з лікарських засобів) – протипоказаний/у складі комбінованих препаратів в комбінації з рибавірином.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – не рекомендовано EMA – протипоказаний/у складі комбінованих препаратів в комбінації з рибавірином.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні дуже обмежені дані про використання вієкіраксу (паритапревір, омбітасвір, ритонавір) у вагітних жінок. Дослідження з цими трьома препаратами, які входять до комбінованих, в експериментальних тварин продемонстрували мальформації. Потенційний ризик для людини невідомий. Не слід призначати вагітним, а жінкам репродуктивного віку – тільки на фоні ефективної контрацепції. Якщо до комбінації з цих трьох препаратів додається рибавірин, то слід керуватись інформацією про те, що останній протипоказаний вагітним (рибавірин не можна використовувати жінкам в період вагітності та чоловікам, якщо їхня жінка/партнерка вагітна. І жінка, і чоловік повинні застосовувати ефективну контрацепцію (подвійну) весь період лікування та ще, принаймні, 6 місяців після останньої дози).

Інформація щодо досліджень на тваринах:                            

Паритапревір/ритонавір.

Паритапревір в дослідженні хромосомних аберацій у людини in vitro продемонстрував позитивний результат. Результат аналізу бактеріальних мутацій був негативним.

Паритапревір/ритонавір не проявили карциногенності у 6-місячному дослідженні у трансгенних мишей з найвищими дозами до 300 мг/30 мг кг/день, що призводило до експозицій AUC  приблизно у 38 разів вищих від показника в людини на фоні рекомендованої дози 150 мг паритапревіру. Аналогічно ця комбінація (паритапревір/ритонавір) не продемонструвала карциногенності в ході 2-річного дослідження у щурів з найвищими дозами до 300 мг/30 мг/кг/день, в результаті чого експозиції AUC для паритеправіру були у 8 разів вищими від показника в людини на фоні дози 150 мг. Паритапревір/ритонавір у мишей призводив до мальформацій (відкритих повік) при експозиції в 32/8 разів вищій від показника в людини. Комбінація паритапревір/ритонавір не впливала на життєздатність ембріонів/плодів  та фертильність у щурів на фоні експозиції у 2-8 разів вищої, аніж в людини на фоні клінічної дози. Паритапревір та продукт його гідролізу М13 переважали в молоці щурів без впливу на дитинчат. Похідний матеріал паритапревіру продемонстрував мінімальний плацентарний трансфер у вагітних щурів.

Омбітасвір.

Призначення омбітасвіру вагітним кролям призводило до виникнення мальформацій на фоні максимально можливих експозицій, що в 4 рази перевищували експозицію AUC* при рекомендованій клінічній дозі в людини. Переважно спостерігали наступні дефекти: очей (мікроофтальмія) та зубів (відсутні різці). У мишей відзначали підвищену частоту відкритих повік у плодів, матері яких отримували омбітасвір, хоча зв’язок є непевним. Основний неактивний метаболіт омбітасвіру не продемонстрував тератогенності у мишей на фоні 26-кратної рекомендованій для людини дози. Також у мишей не зареєстровано впливу препарату на фертильність. Основним компонентом, виявленим в молоці щурів був не змінений омбітасвір, без впливу на дитинчат. Похідний матеріал омбітасвіру продемонстрував мінімальний плацентарний трансфер у вагітних щурів.

Інформація щодо впливу на плід:                        

Комбінований препарат вієкіракс: вплив на ембріон/плід в період вагітності невідомий. Вієкіракс не слід призначати вагітним або жінкам репродуктивного віку, які не користуються надійною контрацепцією. Не можна використовувати контрацептиви з вмістом етинілестрадіолу разом з вієраксом. Ця інформація стосується всіх комбінованих препаратів, до складу яких входять омбітасвір, паритапревір, ритонавір.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи паритапревір, омбітасвір, ритонавір та їхні метаболіти проникають до грудного молока. Фармакокінетика в експериментальних тварин свідчить про екскрецію активних субстанцій та метаболітів до молока. Через потенційний несприятливий вплив на немовля на грудному вигодовуванні, слід обирати або лікування, або грудне вигодовування, керуючись станом матері.

Рівень зв’язування з білками плазми  становить 99,5% для дасабувіру, 99,9% для омбітасвіру, 97% для паритапревіру, що припускає незначну екскрецію до грудного молока.

У випадку додаткового призначення рибавірину слід керуватись тим, що останній протипоказаний в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Етинілестрадіол протипоказаний в комбінації з вієкіраксом та, очевидно, з іншими комбінованими препаратами з аналогічним складом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Paritaprevir. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Paritaprevir. Drug Information Portal – U.S. National Library of Medicine – Quick Access to Quality Drug Information.
4. Technivie – ombitasvir, paritaprevir and ritonavir tablets. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Paritaprevir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir, and Dasabuvir. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
7. Overview | Ombitasvir–paritaprevir–ritonavir with or without dasabuvir for treating chronic hepatitis C | Guidance | NICE. Сайт національної служби охорони здоров’я Великої Британії.
8. Viekirax-INN-ombitasvir, paritaprevir, ritonavir. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

Адаптовано 22.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 22.08.2022 р.

Назва англійською мовою: Vosevi.

Група/призначення:

Комбінований противірусний засіб прямої дії (“direct–acting” antiviral medications, DAA). Це комбінований препарат з фіксованою дозою трьох компоненетів: софосбувір (sofosbuvir), велпатасвір (velpatasvir), воксілапревір (voxilaprevir).

Софосбувір – нуклеозидний аналог, який інгібує РНК-полімеразу NS5B вірусу гепатиту С; велпатасвір – NS5A інгібітор; воксілапревір – інгібітор протеази NS3/4A.

Покази: вірусний гепатит С.

Альтернативні назви / синоніми:

Софосбувір-велпатас-воксілапрев (Sofosbuvir-Velpatas-Voxilaprev).

Діюча речовина: софосбувір, велпатасвір, воксілапревір.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини – не рекомендовано EMA (Європейське агенство з лікарських засобів).

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – не рекомендовано EMA.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Інформація про використання у вагітних обмежена – менше 300 результатів вагітностей з софосбувіром, велпатасвіром, воксілапревіром та восеві.

Дані від експериментальних тварин не припускають токсичного впливу на розвиток ембріону/плода, проте відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє належно оцінити ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Софосбувір: не продемонстрував прямого чи непрямого токсичного впливу на розвиток щурів та кролів;  велпатасвір: можливий зв’язок з репродуктивною токсичністю; воксілапревір: не виявлено прямого чи опосередкованого токсичного впливу на репродукцію. Про вплив комбінації препаратів інформація відсутня.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація про конкретні випадки застосування восеві у вагітних.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи софосбувір, метаболіти софосбувіру, велпатасвір, воксілапревір проникають до грудного молока. Відомо, що така екскреція відбувається в експериментальних тварин з велпатасвіром та метаболітами софосбувіру. При використанні у щурів в період лактації воксілапревір виявляли в плазмі дитинчат. Через високий рівень зв’язування з білками плазми велпатасвіру та воксілапревіру (понад 99%)  очікуються дуже низькі рівні препаратів в грудному молоці.

Проте наслідки впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі, тому, згідно з рекомендаціями EMA, його не слід призначати в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В експериментальних тварин жоден з трьох препаратів не порушував фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Sofosbuvir, velpatasvir, and voxilaprevir Uses, Side Effects & Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
2. Vosevi. Drug Information Portal – U.S. National Library of Medicine – Quick Access to Quality Drug Information.
3. Vosevi (Sofosbuvir): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Voxilaprevir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
5. Sofosbuvir, Velpatasvir, and Voxilaprevir. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
6. Recommendations | Sofosbuvir–velpatasvir–voxilaprevir for treating chronic hepatitis C | Guidance. Сайт національної служби охорони здоров’я Великої Британії.
7. Vosevi, INN-sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
8. Vosevi – Uses, Side Effects, and More. інформація з бази даних “Drugs & Medications” мережі WebMD.

Адаптовано 18.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 18.08.2022 р.

Назва англійською мовою: velpatasvir.

Група/призначення:

Противірусні засоби прямої дії (“direct-acting” antiviral medications, DAA). Велпарасвір є нуклеозидним аналогом, який інгібує РНК-полімеразу NS5B вірусу гепатиту С. Використовується в комбінації із софосбувіром.

Покази: вірусний гепатит С.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Комбіновані препарати: епклюза (софосбувір та велпатасвір; epclusa), МайХеп Олл (софосбувір та велпатасвір; MyHep All); восеві (софосбувір, велпатасвір та воксілапревір; vosevi).

Діюча речовина: велтапасвір.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні/дуже обмежені дані про використання у людини, не рекомендовано EMA (Європейська агенція з лікарських засобів) – протипоказаний в комбінації з рибавірином.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – не рекомендовано EMA, потенційно токсичний в комбінації з рибавірином.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин не продемонстрували шкоди для плода. Відсутні контрольовані дані про вплив в період вагітності у людини.

Призначається тільки в комбінації з софосбувіром. Протипоказаний в комбінації з рибавірином та пегінтерфероном.

Не можна використовувати рибавірин жінкам в період вагітності та чоловікам, якщо їхня жінка/партнерка вагітна. І жінка, і чоловік повинні застосовувати ефективну контрацепцію (подвійну) весь період лікування та ще, принаймі, 6 місяців після останньої дози.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дані від експериментальних тварин про комбінований вплив софобувіру та велпатасвіру відсутні. Згідно з інструкціями до препаратів та огляду щодо епклюзи призначення кожного з них по окремо вагітним щурам не призводило до несприятливого впливу на розвиток плода на фоні вищого рівня впливу, аніж досягається у людини при використанні рекомендованої дози. Щодо софосбувіру: системний вплив на материнський організм предомінантного метаболіту був у 4 та 10 разів вищий за вплив у людини у щурів та кролів відповідно. Системний вплив велпатасвіру на материнський організм у 31, 6 та 0,4 рази перевищував показник у людини у мишей, щурів та кролів відповідно. Згідно з документом Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency) виявлено підвищення загальної частоти вісцеральних мальформацій у кролів при впливі, виходячи з AUC* на рівні 0,7 від рекомендованої для людини дози. Клінічне значення для людини невідоме.

Згідно з інструкцією до препаратів при по окремому тестуванні у щурів ані софосбувір, ані велпатасвір не впливали негативно на життєздатність ембріону/плода та фертильність на фоні доз 4-кратних (софосбувір) та 6-кратних (велпатасвір) рекомендованій для людини.

Інформація щодо впливу на плід:                                   

Призначається тільки в комбінації з софосбувіром, який також  є нуклеозидним аналогом, що інгібує РНК-полімеразу NS5B вірусу гепатиту С. Софосбувір, в свою чергу, використовується в комбінації з пегільованим інтерфероном альфа та рибавірином.

Досвід застосування дуже обмежений: відомо про менш, ніж 300 випадків разом для софосбувіру, велпатасвіру і епклюзи.

Європейська агенція з лікарських засобів (EMA) не рекомендує призначати епклюзу вагітним.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату основні метаболіти софосбувіру та велпатасвіру проникають до молока щурів без шкідливого впливу на потомство. У щурів при введенні софосбувіру в дозі 20 мг/кг на другий день лактації концентрація в молоці основного метаболіту становила 10% від показника в плазмі матері через 1 годину після введення дози. Доза велпатасвіру 30 мг/кг призводила до концентрації 173% від показника в плазмі матері. Системний вплив на дитинчат становив 4% від впливу на материнський організм на 10-й день вигодовування.

Високий рівень зв’язування з білками плазми велпатасвіру ймовірно припускає, що дуже мала його кількість може проникнути до грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Софосбувір визнаний сумісним з оральними контрацептивами, виходячи з відсутності зниження концентрації норгестимату і етинілестрадіолу в сироватці жінок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Sofosbuvir / velpatasvir (Epclusa) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Velpatasvir. Drug Information Portal – U.S. National Library of Medicine – Quick Access to Quality Drug Information.
4. Epclusa (Sofosbuvir and Velpatasvir Fixed-dose Combination Tablets): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Velpatasvir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Sofosbuvir and Velpatasvir. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
7. Recommendations | Sofosbuvir–velpatasvir for treating chronic hepatitis C | Guidance. Сайт національної служби охорони здоров’я Великої Британії.
8. Epclusa. Сайт Європейської агенції з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
9. Epclusa – Summary of product characteristics. Інформація з сайту Європейської агенції з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

Адаптовано 18.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 18.08.2022 р.