СИЛДЕНАФІЛ

Група/призначення:

Вазодилятатор; для лікування імпотенції. Засоби, що застосовуются при еректильній дисфункції.

Силденафіл є потужним селективним інгібітором цГМФ-специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДК 5), яка в основному розподілена всередині артеріальної стінки гладкої мускулатури легенів і статевого члена, тому силденафіл вибірково діє в обох цих областях, не викликаючи вазодилатації в інших ділянках тіла. Cилденафіл виявляє периферичну еректильну дію. ФДК5 забезпечує розпад цГМФ в кавернозному тілі. Покази: легенева артеріальна гіпертензія (реваціо), еректильна дисфункція (віагра).

Альтернативні назви / синоніми: реваціо, віагра, еротон.

Діюча речовина: силденафіл.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вагітність не рекомендована жінкам з первинною легеневою гіпертензією через ризик ускладнень та смерті. Однак, вагітності продовжуються за бажанням жінок і повідомляється про успішне лікування силденафілом. Хоча дані про таке використання дуже обмежені, інформація про ризик для ембріону та плода відсутня. Препарат не призводив до порушень розвитку у тварин. Оскільки легенева гіпертензія є станом високого ризику при вагітності, препарат не слід відміняти з настанням вагітності.

Додатково: плацебо-контрольоване дослідження в групі 329 чоловіків з еректильною дисфункцією продемонструвало  успішність лікування силденафілом на рівні 69% в порівнянні з 22% успішності в контрольній групі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доклінічні репродуктивні дослідження проводились у щурів з дозою 60 мг/кг/день. Потомство не мало відхилень. Тератологічні дослідження у щурів з дозами до 200 мг/кг/день викликали материнську токсичність без несприятливих результатів.         

У кролів тератологічні дослідження з дозами до 200 мг/кг/день могли призводити до невеликого підвищення серцевих вад при дозах 50 та 200 мг/кг/день, однак, тільки 2 особини були вражені в кожній з цих груп в порівнянні з контрольною групою та групою з введенням дози 10 мг/кг/день – по одному випадку. При введенні на пізніх термінах вагітності та в період лактації не спостерігали несприятливих наслідків при дозі 30 мг/кг/день.

У тварин використовували наступні дози, в порівнянні з рекомендованими для людини (в мг на м²): 60 мг/кг/день у щурів – в 7 разів вища доза, 200 мг/кг/день у щурів – в 20 разів, 200 мг/кг/день у кролів – в 40 разів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Силденафіл та його активний метаболіт на 96% зв’язуються з білками. Період напіввиведення обох сполук становить 4 години.

Невідомо, чи силденафіл проникає до плаценти у людини. Молекулярна вага та термінальний період напіввиведення припускають, що препарат та його активний метаболіт проникають до ембріону та плода, але високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме такий вплив.

Повідомляється про 22-річну жінку з синдромом Ейзенменгера*, яка приймала силденафіл в дозі 50 мг/день, якій хірургічно коригували дефект міжпередсердної перетинки. Через 8 днів після оперативного лікування пацієнтка повідомила про відсутність менструацій протягом 7 тижнів та позитивний тест на вагітність. З цього моменту призначено силденафілу 150 мг/день та дилтіазему (блокатор кальцієвих каналів) 60 мг/день. 2 тижні потому силденафіл відмінили через високу вартість, а дозу дилтіазему збільшили до 180 мг/день. Через погіршення легеневої гіпертензії на 31 тижні вагітності повторно призначили 150 мг/день силденафілу і відмінили дилтіазем. Вагу плода визначили на рівні 15 перцентилю. На 32 тижні додали L-аргінін (амінокислота) – 3 г/день. Наступні 2 тижні вага плода збільшилась до 35 перцентилю. Через нашарування прееклампсії виконано кесаревий розтин на 36 тижні з народженням хлопчика вагою 2290 грам та оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів.

У 2005 році повідомили про лікування жінки з синдромом Ейзенменгера бозентаном (неселективний антагоніст ендотелінових рецепторів) протягом вагітності від легеневої гіпертензії. Силденафіл додали на 27 тижні. На 30 тижні при плановому кесаревому розтині народилась здорова дівчинка вагою 1,41 кг. В післяопераційному періоді жінка приймала бозентан, силденафіл та варфарин (антикоагулянт). Немовля знаходилось на грудному вигодовуванні протягом 11 тижнів перебування в лікувальному закладі, ускладнень не спостерігали, але дитина померла на 26 тижні життя від респіраторної інфекції.

29-річна жінка з легеневою гіпертензією на фоні системного червоного вовчака до 5 тижня вагітності отримувала наступне лікування: силденафіл (150 мг/день), бозентан (250 мг/день), гідроксихлорохін (200 мг/день; антималяріний, антиревматичний препарат), азатіоприн (100 мг/день; імуносупресор), фенпрокумон (похідне кумарину). З цього часу відмінили бозентан та фенпрокумон, а інші 3 препарати залишили, додавши до них низькомолекулярний гепарин. На 35 тижні додали інгаляційно ілопрост (простагландин). На 37 тижні шляхом планового кесаревого розтину народилась здорова дівчинка вагою 2,76 кг з оцінкою за шкалою Апгар 8, 9 та 10 балів. Грудне вигодовування не проводилось, дитина проблем не мала.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про застосування в період лактації.

Молекулярна вага та термінальний період напіввиведення припускають, що препарат та його активний метаболіт проникають до грудного молока, але високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме цю кількість.

У дорослих відзначають 3 найчастіші несприятливі наслідки: головний біль, почервоніння та диспепсію.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Проведено аналіз результатів до клінічного репродуктивного тестування, поданого в рамках нового застосування препарату від FDA. Не виявлено несприятливого впливу на фертильність чи репродуктивну функцію у самок та самців щурів при дозах 60 мг/кг/день. У самців мишей доза 3,0 мг/кг перед заплідненням порушувала фертилізацію та зменшувала виживання ембріонів.

Вплив силденафілу на сперматозоїди людини in vitro призводив до зростання, зменшення або відсутності змін рухливості, що залежало від концентрації препарату та техніки дослідження. Призначення чоловікам не викликало змін показників сперми, включно з рухливістю. Одне повідомлення зазначає, що лікування в дозі 100 мг перорально знижувало викид та концентрацію сперми, в той час як рухливість та об’єм зростали, а морфологія та якість не змінювались. Силденафіл підвищує концентрацію в сироватці тестостерону, дигідротестостерону, андростендіону, естрону у чоловіків та пригнічує лютеїнізуючий гормон. Такі результати припускають прямий вплив препарату на яєчка та можливий вплив на стероїдогенез в нарнирниках.   

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 20.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.11.2016 р.