МЕТФОРМІН

Група/призначення:

Пероральний протидіабетичний препарат групи бігуанідів. Покази: цукровий діабет ІІ типу (інсуліннезалежний) при неефективності дієтотерапії, особливо у хворих, які страждають на ожиріння.

Альтернативні назви / синоніми:

Гліформін, глікон, глуметца, глюкофаж, діформін. Комбіновані препарати: казано (алогліптин та метформін), джентадуето (лінагліптин та метформін), комбогліза (саксагліптин та метформін), янумет (ситагліптин та метформін), сінджарді (емпагліфлозин та метформін), ксігдуо (дапагліфлозин та метформін), воканамет (канагліфлозин та метформін), метагліп (гліпізид та метформін).

Діюча речовина: диметил бігуанід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та від людини свідчать про низький ризик при використанні метформіну в період вагітності. Повідомляється про користь від використання метформіну у жінок з синдромом полікістозних яєчників* (СПКЯ). Однак, препаратом вибору для лікування цукрового діабету при вагітності є інсулін, якщо дієти та фізичних вправ не достатньо для контролю материнської гіперглікемії, оскільки інсулін не проникає через плаценту до плода, тому очікується, що терапія сама по собі не впливатиме несприятливо на плід. Ретельно призначений інсулін при гестаційному діабеті краще контролює рівень глюкози в матері, попереджаючи виникнення ускладнень у плода та матері внаслідок цукрового діабету. Тобто, якщо пероральні протидіабетичні препарати використовуються при вагітності, слід розглядати питання про заміну терапії на інсулін для зменшення ймовірності пролонгованої гіпоглікемії у новонародженого.

Американська колегія акушерства та гінекології рекомендує використання інсуліну для діабету 1-го та 2-го типу, який виникає при вагітності та для гестаційного діабету, якщо дієта самостійно не є успішною.

Згідно з одним джерелом призначення вагітним щурам 500-1000 мг/кг метформіну призводило до виникнення аненцефалії та анофтальмії  в менш, ніж 0,5% потомства, що припускає невелику потенційну токсичність при таких рівнях дози. Культивування ембріонів мишей з метформіном продемонструвало затримку закриття нервової трубки при концентрації, аналогічній отримуваній в плазмі людини на фоні терапії.

Повідомлення 1994 року описує тератогенний вплив високих концентрацій метформіну на ранні соміти ембріонів мишей in vitro. При рівнях, значно вищих від отримуваних клінічно, виникали дефекти нервової трубки, вади серця, очей. На противагу цьому інше дослідження 1994 року не виявило великих вад  в ембріонів мишей з впливом метформіну в культурі. Однак, приблизно 10% ембріонів мали транзиторну затримку закриття нервової трубки.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Кілька досліджень виявили проникнення метформіну через плаценту до ембріону та плода. В експериментах з використанням моделі котиледону** плаценти пацієнток з діабетом та контрольної групи визначали вплив метформіну на захоплення та транспорт глюкози в обох напрямках: мати-плід і плід-мати.

Друге повідомлення описало тільки результати досліджень з визначення впливу метформіну на рівень глюкози в напрямку мати-плід. При порівнянні з контролями метформін не впливав на рух глюкози в жодному напрямку. Третє дослідження використало подвійно перфузовану долю плаценти людини. Метформін швидко проникав до плодової частини: однаково в плацентах від жінок з неускладненими вагітностями, так і від жінок з гестаційним діабетом. Четверте дослідження визначало метформін у жінок та пуповинній крові в пологах. У всіх 15 жінок був СПКЯ, вони приймали 850 мг препарату двічі на день. Повідомляється про наступну середню концентрацію в сироватці матерів, пупковій вені, пупковій артерії: 1,50, 2,81 та 3,16 мкмол/л, відповідно. Метформін не впливав на рН пуповинної артеріальної крові. У новонароджених не виявляли вроджених вад.

Серед 26 жінок, які отримували метформін з приводу СПКЯ в дозі 1,5 г/день протягом 8 тижнів, 3 завагітніли. В однієї жінки наступив самовільний аборт після 2 тижня, а результати інших двох вагітностей не надаються. Три повідомлення цього ж центру інформують про жінок, які успішно завагітніли на фоні лікування метформіном з приводу СПКЯ і продовжили терапію протягом вагітності. Метформін знижував частоту спонтанних абортів І триместру та гестаційного діабету без виникнення вроджених вад чи ускладнень з боку матері. Така терапія не вплинула на вагу, ріст, розвиток (у віці 3 та 6 місяців життя) новонароджених.

Ряд посилань описують використання метформіну протягом всіх періодів вагітності для контролю цукрового діабету. У 1979 році повідомили про лікування гестаційного діабету, яке включало тільки метформін (N=15), тільки глібурид (N=9), метформін з глібуридом (N=6) жінок, яким не допомагала тільки дієта і які не потребували призначення інсуліну. В жодного новонародженого не виникає симптоматичної гіпоглікемії, тільки в однієї дитини виявили вроджену ваду розвитку (дефект міжшлуночкової перетинки). Така вада часто асоціюється з погано контрольованим діабетом, який виникає на ранніх стадіях вагітності.

Посилання 1979 року описує результати вагітностей 60 жінок з ожирінням, які отримували метформін в ІІ та ІІІ триместрах з приводу діабету: наявного до вагітності (N=39) та гестаційного (N=21), який не контролювався самою дієтою. Лікування не було ефективним в 21 (54%) та 6 (29%) пацієнток, відповідно. Результати вагітностей щодо гіпербілірубінемії, поліцитемії, некротизуючого ентероколіту, великих вроджених вад не були кращими, ніж в іншій групі інсулінзалежних та інсуліннезалежних жінок з діабетом, лікованих іншими лікарями, за винятком перинатальної смертності. В жодного новонародженого не було ознак гіпоглікемії. В 3 немовлят діагностовано вроджені вади розвитку (2 вади серця та сакральна агенезія (синдром каудальної регресії), які характерні для  погано контрольованого діабету на ранніх термінах вагітності.

Метформін в комбінації з дієтою (N=22) та глібурид (N=45) призначили при вагітності для лікування попередньо діагностованого діабету. Не спостерігали лактоацидозу чи неонатальної гіпоглікемії на фоні метформіну з дієтою, але надалі ускладнення виникли, коли додали глібурид.

Вплив пероральних гіпоглікемічних препаратів на плід у жінок з діабетом повідомили у 1991 році. Всі жінки (N=21) отримували наступне лікування в період органогенезу: метформін (N=1), фенформін (N=2), сульфонілсечовини (N=17), невідомий препарат (N=1); тривалість 3-28 тижнів. Контрольну групу становили 40 вагітних з діабетом.  Пацієнток обох груп перевели на інсулін при першому пренатальному візиті. В основній групі народилось 11 дітей (52%) з вродженими вадами проти 6 (15%) в контрольній. Більш того, 6 дітей основної групи  (жодна дитина в контрольній) мали вади вух, що не часто зустрічається при діабетичній ембріопатії. Не виявлено вад у дитини з пренатальним впливом метформіну. Народилось живими 16 дітей в основній та 36 в контрольній групах. Не виявлено різниці між групами щодо гіпоглікемії при народженні (53% проти 53%), але в 3 дітей з основної групи була важка гіпоглікемія тривалістю 2, 4 та 7 днів, відповідно, навіть при тому, що матері не приймали пероральних препаратів перед пологами. В одному з цих випадків мама приймала метформін (1500 мг/день) протягом 28 тижнів. Гіпербілірубінемію відзначали у 10 (67%) з 15 народжених живими з основної групи та у 13 (36%) з контрольної групи. Поліцитемію та надмірну в’язкість крові, що потребувало замінного переливання спостерігали у 4 (27%) з 15 проти 1 (3%) в контрольній групі.

Повідомлення 2004 року інформує про результати вагітностей 90 жінок з СПКЯ, які завагітніли на фоні метформіну. Препарат не асоціювався з прееклампсією. У 100 народжених живими не відзначали вроджених вад.

Друге дослідження 2004 року оцінювало ріст та моторний розвиток 126 народжених живими дітей, народжених 109 жінками при 122 вагітностях) з СПКЯ, протягом перших 18 місяців життя. Всі жінки завагітніли на метформіні (1,5-2,55 г/день), а 104 (85%) продовжили прийом препарату протягом вагітності. Виявлено 2 вроджені вади (1,6%): крижово-куприкову тератому та зрослий спинний мозок. Рівень гестаційного діабету був значно нижчим в групі жінок з СПКЯ в порівнянні з контрольною: 7,6% проти 15,9%. Вага та ріст 52 новонароджених хлопчиків не відрізнялись від аналогічних показників контрольної групи, а дівчата важили менше (3,09 проти 3,29 кг) та мали менший ріст (48,9 проти 50,6 см), ніж в контрольній групі. Однак не виявлено істотної різниці між дітьми обох груп за період 18 місяців.

Програма Motherisk нещодавно провела ретроспективне когортне дослідження щодо результатів вагітностей жінок з СПКЯ та метааналіз всіх опублікованих досліджень прицільно щодо великих вроджених вад розвитку. Ретроспективно порівняли 72 жінок з СПКЯ, які приймали метформін з 48 жінками контрольної групи, які завагітніли без вживання метформіну в 5 різних репродуктивних клініках. Частота вроджених вад була аналогічною в обох групах. В групі метформіну спостерігали вищу частоту багатоплідних вагітностей та передчасних пологів. Результати цього метааналізу обнадійливі. 5 досліджень, включених до статистичного аналізу, не виявили підвищення частоти великих вроджених вад, метформін насправді може мати захисний ефект у жінок з СПКЯ. У групі лікованих жінок виявлено 3 вроджені вади серед 172 (1,7%), в контрольній – 17 серед 235 (7,2%). Підсумок: дані літератури не свідчать про те, що метформін підвищує частоту вроджених вад у жінок з СПКЯ. При більшості досліджень препарат приймався в І триместрі, бо при діагностиці вагітності лікування відміняли. Останні дослідження свідчать, що метформін при вагітності зменшує високу частоту спонтанних абортів, притаманну СПКЯ (30-50%) та гестаційного діабету (31% у нелікованих проти 3% у лікованих).

Застосування препарату під час вигодовування:

Метформін проникає до грудного молока. У 7 жінок, які приймали метформін (500 мг тричі на день) середнє співвідношення молоко : плазма становило 0,35, середня концентрація метформіну між інтервалами дози становила 0,27 мкг/мл. Середня доза для немовляти з молоком матері становить 0,28% скорегованої на вагу дози матері.

Інше дослідження охопило 8 жінок (3 приймали препарат постійно, 5 – одноразово 500 мг). Підраховано, що немовля на грудному вигодовуванні отримає приблизно 0,11-0,21% материнської скоригованої на вагу дози. У жінок, що тривало лікувались співвідношення молоко : плазма становило 0,37-0,71.

Дослідження 2005 року визначало метформін в молоці 5 жінок та вплив 3 немовлят. Жінки почали приймати метформін (500 мг двічі на день) в перший день після кесаревого розтину. Середній пік та найнижчий рівень в плазмі 4 жінок становили 1,06 та 0,42 мкг/мл (одна жінка була виключена, оскільки найнижчий рівень був меншим за межу визначення), а в молоці –  0,42 та 0,39 мкг/мл. Середнє співвідношення молоко : плазма становило 0,63. Середня доза для немовляти – 0,65% (0,43-1,08%). В 3 немовлят концентрація глюкози в крові через 4 години після годування була в межах норми (47-77 мг/дл).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Фертильність у жінок з СПКЯ.

Гіперінсулінізм є посередником овуляторного порушення у жінок з СПКЯ. Метформін відновлював овуляторну функцію у багатьох жінок. Проспективне рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване клінічне дослідження виявило зменшення відповіді на гонадотропіни у пацієнток з СПКЯ та зниження оваріального резерву у тих, хто отримував метформін. Лікування метформіном не порушувало рівня настання вагітності або число народжених живими дітей у жінок з СПКЯ, яким проводили процедуру допоміжних репродуктивних технологій.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 05.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

 Переглянуто редакційною колегією 06.11.2017 р.