ЕВЕРОЛІМУС

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, селективний імуноcупресант. Еверолімус є mTOR інгібітором (мішень рапаміцину в клітинах ссавців). Призначається для лікування різних видів раку і для профілактики відторгнення органів при трансплантації нирок і печінки.

Інший препарат цього класу – темсиролімус. Еверолімус є похідним сиролімуса.

Альтернативні назви / синоніми: афінітор, зортрес.

Діюча речовина: еверолімус.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні 5 повідомлень про використання еверолімусу при вагітності у людини, у всіх випадках народились нормальні діти. В одного виду тварин спостерігали виражену ембріотоксичність за відсутності материнської токсичності на фоні значно нижчого впливу, ніж у людини на фоні рекомендованих доз. Обмежений досвід застосування у людини при вагітності не дозволяє оцінити ембріо-фетальний ризик. Виробник радить жінкам репродуктивного віку використовувати ефективний метод контрацепції при лікуванні еверолімусом і ще до 8 тижнів після закінчення лікування. Якщо жінка вагітніє на фоні прийому еверолімусу, її слід інформувати про потенційний ризик для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. Пероральні дози у щурів перед паруванням і протягом періоду органогенезу призводили до підвищення частоти резорбцій, преімплантаційних і пострімплантаційних втрат плодів, вроджених вад (наприклад, розщілина грудини), затримка розвитку скелета. Ембріо-фетальна токсичність виникала в 4% випадках впливу (AUC*), які отримували рекомендовану дозу 10 мг/день і при відсутності материнської токсичності.

В пренатальному і постнатальному дослідженні у щурів не спостерігали несприятливих наслідків при пологах чи лактації, материнської токсичності на фоні дози, яка складала 10% від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Однак, ця доза асоціювалась з незначним зниженням ваги і виживання дитинчат, але не відзначали залежних від препарату ефектів у потомства. У кролів ембріотоксичність у вигляді зростання частоти резорбції виникала на фоні дози, яка в 1,6 разів перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Дворічне дослідження карциногенності у мишей і щурів було негативним, як і численні дослідження генотоксичності і мутагенності. Еверолімус призводив у самців щурів до неплідності, яка була частково зворотною при відміні препарату. У самок щурів підвищення преімплантаціних втрат припустило, що препарат може знижувати фертильність.

Інформація щодо впливу на плід:

Еверолімус метаболізується до відносно неактивних метаболітів. Зв’язування з білками плазми становить 74%, середній період напіввиведення – біля 30 годин.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, помірний рівень зв’язування з білками, довгий період напіввиведення припускають плацентарний трансфер.

Повідомлення 2011 року описало жінку з трансплантацією нирки, яка завагітніла на фоні прийому еверолімусу. Вагітність діагностували на 12 тижні. Через погіршення функції нирок, протеїнурію, важку гіпертензію на 30 тижні вагітності проведено кесаревий розтин з народженням здорової дівчинки вагою 1280 грам, оцінкою за шкалою Апгар 10. Вроджених вад розвитку не виявлено. У віці 12 місяців дитина мала нормальні показники розвитку.

Повідомлення 2012 року інформує про результат вагітності жінки з трансплантацією нирки за 4 роки до запліднення. Жінка отримувала еверолімус, циклоспорин і кортикостероїди протягом вагітності. Народилась здорова доношена дитина вагою 3020 грам, оцінкою за шкалою Апгар 9. Дитина не мала відхилень у віці 3 років.

У 2016 році повідомили про 40-річну жінку з трансплантацією серця в анамнезі. Через 34 місяці після цієї процедури наступила не планована вагітність, яку діагностували у терміні 21 тижня. Пацієнтка підтримувалась еверолімусом в дозі 1-2 мг та циклоспорином 1,4-1,5 мг/кг. Народився здоровий хлопчик (вагою 2745 грам, 49 перцентиль) на 36 тижні шляхом кесаревого розтину через помірну гіпертензію, знижену функцію нирок, холестаз. Оцінка за шкалою Апгар була в нормі. Після пологів виникла резистентна до лікування кровотеча, через яку проведено гістеректомію. Рівень еверолімусу в пологах становив 1,4 нг/мл, в пуповині однаковий рівень у венозній і артеріальній крові – 1,5 нг/мл. Співвідношення пуповина : материнська кров склало 1. Еверолімус не визначався в амніотичній рідині.

Загальна концентрація Т-клітин, CD4, CD8 субпопуляцій, природних кілерів були в межах норми в пуповинній крові. В молозиві препарат також не визначався через день після пологів. Рівень еверолімусу в новонародженого був зниженим на 96-й годині і не визначався взагалі на 6-й день (період напіввиведення 86 годин).

32-річна жінка, через 11 років після трансплантації нирки знаходилась на еверолімусі протягом вагітності. На 39 тижні у вагінальних пологах народився здоровий хлопчик вагою 3776 грам, оцінкою за шкалою Апгар 6 і 8 балів на 5-й хвилині, відповідно. Через аспірацію меконієм немовля знаходилось у відділенні інтенсивної терапії. У віці 3 місяців дитина нормально розвивалась і досягла вікових навичок.

Повідомлення 2015 року описало результати 3 вагітностей двох жінок з трансплантацією нирок за 4-7 років перед вагітністю. Жінки отримували еверолімус і циклоспорин перед і протягом вагітності. Народились здорові діти, 2 доношені (вагою 3020 і 2980 грам) і одна на 36 тижні через внутрішньоутробну затримку розвитку (1800 грам). Всі діти (3 роки, 9 місяців, 1 рік) були здоровими з достатньою вагою.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання еверолімусу при лактації у людини. Молекулярна вага, помірний рівень зв’язування з білками (біля 74%), довгий період напіввиведення (біля 30 голин) припускають екскрецію до грудного молока.

У наведеному вище випадку еверолімус не визначався в молозиві через день після пологів. Проте, виходячи з даних від експериментальних тварин, концентрація в грудному молоці може перевищувати концентрацію у плазмі. Наслідки такого впливу на немовля невідомі. Однак, у дорослих спостерігається виражена токсичність, а саме: шлунково-кишкові розлади (стоматит, діарея, нудота, блювота), інфекції, анорексія, респіраторні ускладнення (кашель, дипное, епістаксис (носова кровотеча), пневмоніт), шкірні і підшкірні зміни, головний біль, тощо.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування самців щурів еверолімусом в дозі 5 мг/кг/день призводило до неплідності зі зниженням ваги статевих органів і аномаліями сім’явиносного епітелію. Не повне одужання наступало після закінчення 13-тижневого лікування.

Дослідження, в якому реципієнти трансплантатів отримували еверолімус – одну з двох доз (1,5 або 3 мг/день), разом з іншими препаратами (подібними в групах), повідомило про підвищення рівня у чоловіків тестостерону, фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону. Проте невідомо, чи ці зміни були клінічно значимими. Це дослідження не включало контрольної групи.

В рев’ю 2007 року обговорювались можливі несприятливі наслідки mTOR пригнічення для функції яєчок. Зазначається, що більше досвіду накопичено з сиролімусом.

Повідомляється про 30-річного чоловіка, який отримував еверолімус з приводу трансплантації нирки і скаржився на неплідність, мав низьку концентрацію сперми (0,5 млн/мл). Проте перед лікуванням спермограма не аналізувалась. Через 3 місяці після припинення лікування концентрація сперми становила 130 млн/мл, а через місяць жінка завагітніла.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 12.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.04.2020 р.