МБФ "ОМНІ-мережа для дітей"
Інформація про чинники, які порушують розвиток дітей

ЕВЕРОЛІМУС

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, селективний імуноcупресант. Еверолімус є mTOR інгібітором (мішень рапаміцину в клітинах ссавців). Призначається для лікування різних видів раку і для профілактики відторгнення органів при трансплантації нирок і печінки.

Інший препарат цього класу – темсиролімус. Еверолімус є похідним сиролімуса.

Альтернативні назви / синоніми: афінітор, зортрес.
Діюча речовина: еверолімус.
Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.
Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні 5 повідомлень про використання еверолімусу при вагітності у людини, у всіх випадках народились нормальні діти. В одного виду тварин спостерігали виражену ембріотоксичність за відсутності материнської токсичності на фоні значно нижчого впливу, ніж у людини на фоні рекомендованих доз. Обмежений досвід застосування у людини при вагітності не дозволяє оцінити ембріо-фетальний ризик. Виробник радить жінкам репродуктивного віку використовувати ефективний метод контрацепції при лікуванні еверолімусом і ще до 8 тижнів після закінчення лікування. Якщо жінка вагітніє на фоні прийому еверолімусу, її слід інформувати про потенційний ризик для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. Пероральні дози у щурів перед паруванням і протягом періоду органогенезу призводили до підвищення частоти резорбцій, преімплантаційних і пострімплантаційних втрат плодів, вроджених вад (наприклад, розщілина грудини), затримка розвитку скелета. Ембріо-фетальна токсичність виникала в 4% випадках впливу (AUC*), які отримували рекомендовану дозу 10 мг/день і при відсутності материнської токсичності.

*AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою).

В пренатальному і постнатальному дослідженні у щурів не спостерігали несприятливих наслідків при пологах чи лактації, материнської токсичності на фоні дози, яка складала 10% від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Однак, ця доза асоціювалась з незначним зниженням ваги і виживання дитинчат, але не відзначали залежних від препарату ефектів у потомства. У кролів ембріотоксичність у вигляді зростання частоти резорбції виникала на фоні дози, яка в 1,6 разів перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Дворічне дослідження карциногенності у мишей і щурів було негативним, як і численні дослідження генотоксичності і мутагенності. Еверолімус призводив у самців щурів до неплідності, яка була частково зворотною при відміні препарату. У самок щурів підвищення преімплантаціних втрат припустило, що препарат може знижувати фертильність.

Інформація щодо впливу на плід:

Еверолімус метаболізується до відносно неактивних метаболітів. Зв’язування з білками плазми становить 74%, середній період напіввиведення – біля 30 годин.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, помірний рівень зв’язування з білками, довгий період напіввиведення припускають плацентарний трансфер.

Повідомлення 2011 року описало жінку з трансплантацією нирки, яка завагітніла на фоні прийому еверолімусу. Вагітність діагностували на 12 тижні. Через погіршення функції нирок, протеїнурію, важку гіпертензію на 30 тижні вагітності проведено кесаревий розтин з народженням здорової дівчинки вагою 1280 грам, оцінкою за шкалою Апгар 10. Вроджених вад розвитку не виявлено. У віці 12 місяців дитина мала нормальні показники розвитку.

Повідомлення 2012 року інформує про результат вагітності жінки з трансплантацією нирки за 4 роки до запліднення. Жінка отримувала еверолімус, циклоспорин і кортикостероїди протягом вагітності. Народилась здорова доношена дитина вагою 3020 грам, оцінкою за шкалою Апгар 9. Дитина не мала відхилень у віці 3 років.

У 2016 році повідомили про 40-річну жінку з трансплантацією серця в анамнезі. Через 34 місяці після цієї процедури наступила не планована вагітність, яку діагностували у терміні 21 тижня. Пацієнтка підтримувалась еверолімусом в дозі 1-2 мг та циклоспорином 1,4-1,5 мг/кг. Народився здоровий хлопчик (вагою 2745 грам, 49 перцентиль) на 36 тижні шляхом кесаревого розтину через помірну гіпертензію, знижену функцію нирок, холестаз. Оцінка за шкалою Апгар була в нормі. Після пологів виникла резистентна до лікування кровотеча, через яку проведено гістеректомію. Рівень еверолімусу в пологах становив 1,4 нг/мл, в пуповині однаковий рівень у венозній і артеріальній крові – 1,5 нг/мл. Співвідношення пуповина : материнська кров склало 1. Еверолімус не визначався в амніотичній рідині.

Загальна концентрація Т-клітин, CD4, CD8 субпопуляцій, природних кілерів були в межах норми в пуповинній крові. В молозиві препарат також не визначався через день після пологів. Рівень еверолімусу в новонародженого був зниженим на 96-й годині і не визначався взагалі на 6-й день (період напіввиведення 86 годин).

32-річна жінка, через 11 років після трансплантації нирки знаходилась на еверолімусі протягом вагітності. На 39 тижні у вагінальних пологах народився здоровий хлопчик вагою 3776 грам, оцінкою за шкалою Апгар 6 і 8 балів на 5-й хвилині, відповідно. Через аспірацію меконієм немовля знаходилось у відділенні інтенсивної терапії. У віці 3 місяців дитина нормально розвивалась і досягла вікових навичок.

Повідомлення 2015 року описало результати 3 вагітностей двох жінок з трансплантацією нирок за 4-7 років перед вагітністю. Жінки отримували еверолімус і циклоспорин перед і протягом вагітності. Народились здорові діти, 2 доношені (вагою 3020 і 2980 грам) і одна на 36 тижні через внутрішньоутробну затримку розвитку (1800 грам). Всі діти (3 роки, 9 місяців, 1 рік) були здоровими з достатньою вагою.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання еверолімусу при лактації у людини. Молекулярна вага, помірний рівень зв’язування з білками (біля 74%), довгий період напіввиведення (біля 30 голин) припускають екскрецію до грудного молока.

У наведеному вище випадку еверолімус не визначався в молозиві через день після пологів. Проте, виходячи з даних від експериментальних тварин, концентрація в грудному молоці може перевищувати концентрацію у плазмі. Наслідки такого впливу на немовля невідомі. Однак, у дорослих спостерігається виражена токсичність, а саме: шлунково-кишкові розлади (стоматит, діарея, нудота, блювота), інфекції, анорексія, респіраторні ускладнення (кашель, дипное, епістаксис (носова кровотеча), пневмоніт), шкірні і підшкірні зміни, головний біль, тощо.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування самців щурів еверолімусом в дозі 5 мг/кг/день призводило до неплідності зі зниженням ваги статевих органів і аномаліями сім’явиносного епітелію. Не повне одужання наступало після закінчення 13-тижневого лікування.

Дослідження, в якому реципієнти трансплантатів отримували еверолімус – одну з двох доз (1,5 або 3 мг/день), разом з іншими препаратами (подібними в групах), повідомило про підвищення рівня у чоловіків тестостерону, фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону. Проте невідомо, чи ці зміни були клінічно значимими. Це дослідження не включало контрольної групи.

В рев’ю 2007 року обговорювались можливі несприятливі наслідки mTOR пригнічення для функції яєчок. Зазначається, що більше досвіду накопичено з сиролімусом.

Повідомляється про 30-річного чоловіка, який отримував еверолімус з приводу трансплантації нирки і скаржився на неплідність, мав низьку концентрацію сперми (0,5 млн/мл). Проте перед лікуванням спермограма не аналізувалась. Через 3 місяці після припинення лікування концентрація сперми становила 130 млн/мл, а через місяць жінка завагітніла.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
  2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 12.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.
Переглянуто редакційною колегією 13.04.2020 р.



Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:


Опитування
Хто Ви?
Лікар
Середній медпрацівник
Студент (інтерн)
Вагітна жінка
Родичі вагітної жінки
Зацікавлена особа
Інше


Подивитись результати

Опитування
Ваша оцінка сайту УТІС:
Відмінно
Добре
Задовільно
Погано


Подивитись результати

Опитування
Для чого потрібна інформація?
Для роботи
Для навчання
Для лікування
Для догляду за хворим
З цікавості
Інше


Подивитись результати

Опитування
Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?
Повернусь і буду рекомендувати знайомим
Повернусь, бо потрібна інформація
Зайшов на сайт випадково
Не повернусь, бо не цікаво


Подивитись результати


Наша подяка
 
Представляємо


Всього статей

1174

Наші сайти
Мистецтво
Мистецтво
Навчання
Навчання
Інформація
Інформація
Information
Information