ДОПОМІЖНІ РЕПРОДУКТИВНІ ТЕХНОЛОГІЇ ТА ВАГІТНІСТЬ

Допоміжні репродуктивні технології (ДРТ) включають наступні процедури: 1) запліднення in vitro (IVF), екстракорпоральне (ЕКЗ) – запліднення в пробірці і перенос заплідненого ембріона в матку; 2) запліднення яйцеклітини одним сперматозоїдом, ін’єкція сперматозоїда в яйцеклітину ІКСІ (ICSI); 3) кріоконсервація яйцеклітин (ооцитів) та ембріонів; 4) донація ооцитів (ооцити від жінки донора, запліднені екстракорпорально); внутрішньоматкова інсемінація (введення катетером спеціально обробленої сперми чоловіка або донора).

Після першого ЕКЗ у 1978 році народились мільйони дітей. З 1996 року всі американські клініки, які застосовують ДРТ, зобов’язані подавати інформацію про кожний випадок до центрів контролю та профілактики захворювань (СDC).

Внутрішньоматкова інсемінація розглядається окремо.

Синоніми:

екстракорпоральне запліднення та вагітність, штучне запліднення та вагітність, ЕКЗ та вагітність, ІКСІ та вагітність.

Вагітність за допомогою ДРТ (короткий висновок):

Допоміжні репродуктивні технології асоціюються із зростанням частоти багатоплідних вагітностей і, внаслідок цього, несприятливих результатів вагітностей, головним чином – недоношеністю. При одноплідних вагітностях також спостерігається зменшення ваги новонароджених. Деякі дослідження повідомляють про збільшення частоти вроджених вад розвитку при IVF та ICSI, але невідомо, чи такі наслідки спричинені самою процедурою, прийнятими медикаментами чи іншими факторами у пар з неплідністю.

Інформація щодо впливу на плід:

Недоношеність та затримка розвитку плода.

При перенесенні в матку більше, ніж одного плода виникає ризик багатоплідної вагітності і, відповідно, підвищення частоти ускладнень вагітності, передчасних пологів, низької ваги новонароджених з наступною інвалідністю немовлят, які вижили. Повідомляється про вищий ризик низької ваги при народженні та малості для гестаційного віку та недоношеності у плодів від одноплідних вагітностей, як наступили після ДРТ. Можливим механізмом, який може пояснити більшу частоту низької ваги немовлят є використання гонадотропіну, який може зв’язувати певні білки на ранніх термінах вагітності, зміни в ендометрії або структурі плаценти. Справді, жінки з одноплідною вагітністю після індукції овуляції без застосування ДРТ мають підвищений ризик народити немовлят, малих для гестаційного віку. Різні повідомлення також свідчать про підвищений ризик гіпертензії, індукованої вагітністю при застосуванні ДРТ, а таке ускладнення вагітності також може пригнічувати розвиток плода.

Ретроспективний аналіз даних великого американського реєстру народжень після ЕКЗ припустив, що передчасні пологи асоціюються з переносом ембріону на стадії бластоцисти (5 або 6 день після  вилучення ооциту) при порівнянні з переносом на стадії морули (3 дні після вилучення). Автори вважають, що триваліше культивування ембріону може бути причиною неправильного розвитку трофобласту, що, в свою чергу, призводить до порушення плацентації, але визнають, що   механізм очевидної асоціації невідомий. При японських дослідженнях дійшли висновку, що передчасні пологи та низька вага новонароджених асоціюються однаково з будь-якою процедурою лікування неплідності (стимуляцією овуляції, внутріматковою інсемінацією, ЕКЗ), це припускає, що певні фактори непліддя є складнішими, ніж сама процедура.

Ін’єкція сперматозоїда в яйцеклітину (ІКСІ).

Проводиться при чоловічому неплідді шляхом отримання сперматозоїда з яєчка хірургічним шляхом з подальшим введенням в яйцеклітину. При вилученні незрілих сперматозоїдів з яєчка або з еякуляту випускаються певні природні бар’єри. Існують побоювання, зокрема, при використанні менш зрілих епідидимальних сперматозоїдів або тестикулярних, щодо генетичних аномалій та структурних дефектів. Також теоретично це є хімічне або механічне пошкодження ооцита, хоча даних, які би підтверджували такий ризик не знайдено.

Проводились дослідження для з’ясування безпечності ІКСІ. Деякі припустили підвищений ризик вроджених вад та неврологічних порушень у дітей внаслідок процедури. Проте ці результати піддали критиці за невеликий розмір вибірки, нестандартизовані методи оцінки, низьке охоплення подальшим спостереженням, відсутність контрольної групи або неправильно сформовану контрольну групу.

Проведений в 2013 році аналіз в Данії з охопленням 466 народжень за допомогою ІКСІ з використанням тестикулярної або епідидимальної сперми не виявив загального зростання вроджених вад розвитку при порівнянні з іншими народженнями з використанням ДРТ або природнім заплідненням. Аналіз підгруп підвищеного ризику вроджених вад серця та крипторхізму дійшов висновку, що цей ризик корелює з рівнем чоловічої неплідності, а не процедурою ДРТ. Частота вроджених вад розвитку у дітей чоловіків з олігозооспермією, зачатих за допомогою ІКСІ, була вищою при порівнянні з дітьми, які народились внаслідок природнього запліднення – за даними іншого дослідження. Одним з пояснень цього факту є висока частота генетичних захворювань у чоловіків з вродженими формами безпліддя і підвищена вірогідність передачі дефектів потомству. Інше дослідження не продемонструвало різниці між дітьми, народженими в результаті ІКСІ, ЕКЗ без ІКСІ та шляхом природнього запліднення щодо частоти вроджених вад розвитку, захворюваності в дитинстві, психомоторних/когнітивних функцій до віку 5 років при корекції на рівень освіти батьків. Невелика вибірка (66 ІКСІ, 52 ЕКЗ, 59 природніх зачать) обмежує інтерпретацію даних. Наступний аналіз великої німецької бази даних, яка включала понад 3000 народжень з ІКСІ, виявив невелике і незначне зростання частоти вроджених вад (співвідношення шансів 1,24, 95% ДІ 1,02-1,50), при одноплідних вагітностях зменшення ваги і гестаційного віку, передчасні пологи та низьку вагу новонароджених у групі вагітностей з використанням ІКСІ. Автори відзначають, що це можна пояснити ризиком, пов’язаним з самою неплідністю, але ризик від процедури теж не можна виключити. Ці автори спостерігали за дітьми до віку 5,5 років, рівень фізичного та неврологічного розвитку був на рівні дітей, народжених після природнього зачаття, за винятком підвищеної частоти крипторхізму у хлопчиків після процедури ІКСІ. Дослідження 2012 року в Австралії повідомляє про значне зростання частоти ризику будь-яких вроджених вад, асоційоване з процедурою ІКСІ після статистичної корекції на потенційні фактори. Автори визнають, що чоловічі фактори непліддя, які призвели до застосування ІКСІ, можуть також лежати в основі асоціації. Китайські дослідники повідомили про більшу кількість вроджених вад серед хлопчиків, зачатих за допомогою ІКСІ в порівнянні з ЕКЗ. Деякі дослідники порівнювали частоту гестаційної гіпертензії та прееклампсії при вагітностях з використанням ЕКЗ (інсемінація) та ІКСІ (хірургічно отримані сперматозоїди). Одне з досліджень виявило істотне підвищення частоти ускладнень вагітності при процедурі ІКСІ з хірургічно отриманими сперматозоїдами. Автори пояснюють такі знахідки можливим впливом на імунну толерантність, яка індукується в партнера  після повторного впливу отриманої сперми та сім’яної рідини, чого не було би при наявності нормального еякуляту. Інше пояснення припускає, що при хірургічному отриманні сперми  частіше відбирається недосконала сперма, яка має меншу здатність до виживання при нормальному процесі дозрівання і більшу ймовірність виникнення ускладнень з боку плаценти.

Ускладнення вагітності, пов’язані з ДРТ.

Одне дослідження повідомляє, що ДРТ не асоціювалось з підвищеним ризиком опосередкованих плацентою ускладнень (прееклампсією, мертвонародженням, малістю для гестаційного віку, розривом плаценти) серед одноплідних вагітностей. Інше дослідження інформує про вищий ризик прееклампсії при вагітностях з ЕКЗ, але такої асоціації не було виявлено при внутрішньоматковій інсемінації та індукції овуляції. Мета-аналіз порівнював оприлюднені результати одноплідних вагітностей за допомогою ЕКЗ та спонтанних запліднень. Було виявлено асоціацію між вагітностями з ЕКЗ та передчасними пологами, передлежанням плаценти, гестаційним діабетом,  ектопічною вагітністю. Співвідношення шансів з 95% довірчим інтервалом було наступним:  передчасні пологи 2,13 (1,26-3,61), передлежання плаценти 6,02 (2,79-13,01), гестаційний діабет 1,69 (1,19-2,42), ектопічна вагітність 6,40 (4,38-9,35). При данському дослідженні порівнювали результати вагітностей після донації оцитів  при ЕКЗ, ІКСІ та при спонтанному зачатті. Передчасні пологи, низька вага, прееклампсія частіше зустрічалися при вагітностях з донацією ооцитів, ніж при застосуванні інших ДРТ. Вища частота прееклампсії призводить до зростання частоти передчасних пологів та низької ваги новонароджених. Наступне данське дослідження аналізувало перинатальні результати одноплідних вагітностей після інтраматкової інсемінації та після ЕКЗ, ІКСІ та спонтанного запліднення. При внутрішньоматковій інсемінації спостерігали вищий ризик передчасних пологів, низької ваги новонароджених, малості для гестаційного віку. Ризик при вагітностях внаслідок інсемінації був аналогічним при вагітностях внаслідок ІКСІ, але нижчий, ніж при вагітностях з ЕКЗ. Також було виявлено, що стимуляція кломіфеном (синтетичний стимулятор овуляції) асоціювалась з вищим ризиком малості для гестаційного віку при порівнянні з інсемінацією, в той час як лікуванням фолікулостимулюючим гормоном не призводило до несприятливих наслідків. Ретроспективне дослідження в Японії повідомляє про зростання частоти індукованої вагітністю гіпертензії при застосуванні ЕКЗ/ІКСІ при порівнянні із спонтанним заплідненням.  Це найбільше проявлялося у жінок віком 40 років та старших та віком 30-34 років. Не було виявлено істотної різниці в частоті цукрового діабету, передчасних пологів, низької ваги новонароджених.

Хромосомні аномалії.

При дослідженні проводилось каріотипування (цитогенетичне обстеження) 382 матеріалів самовільних викиднів І триместру. Результати порівнювали між групами в залежності від типу запліднення: звичайне ЕКЗ (N=114), ІКСІ (N=140), природнє запліднення або інсемінація (N=128). Не виявлено підвищеного ризику хромосомних аномалій внаслідок ДРТ, за винятком вищої частоти аномалій статевих хромосом в групі ІКСІ з чоловічою неплідністю.

Деякі повідомлення інформують про наявність епігенетичних дефектів у дітей від вагітностей із застосування ДРТ. Геномний імпринтинг* впливає на експресію материнських або батьківських генів в період ембріогенезу. Різні імпринтовані гени відіграють роль як в розвитку, так і в пригніченні росту пухлин. Австралійське дослідження повідомляє про зростання частоти розладів, пов’язаних з помилками імпринтингу при застосуванні ДРТ (співвідношення шансів 8,21, 95% ДІ 2,81-24,00).

Злоякісні новоутворення.

Нідерландські дослідження повідомляють про підвищений ризик ретинобластоми у дітей, зачатих за допомогою ЕКЗ. Одним з припущень для пояснення цього факту вважали помилки імпринтингу, що призводять до раку, внаслідок подовженої культивації ембріонів перед імплантацією та можливим впливом компонентів культурального середовища.

Дослідження з охопленням 106013 дітей, народжених за допомогою ДРТ та даних  британського національного реєстру дитячого раку повідомило про відсутність підвищеного ризику раку в цілому при спостереженні дітей в середньому до віку 6,6 років. Статистично значиму асоціацію виявили з пухлинами печінки (3,27, 95% ДІ 1,20-7,12), пухлинами кісток/поза кістковою саркомою (2,34, 95% ДІ 1,43-3,61), рабдоміосаркомою (2,62, 95% ДІ 1,26-4,82). Автори припустили, що такі результати можна пояснити випадковістю (можливо, через чисельні порівняння) або ускладнюючими факторами (неплідність батька). В цьому дослідженні частота ретинобластоми не була підвищеною.

Мете-аналіз, проведений в Данії, виявив підвищений ризик розвитку всіх типів раку  у дітей, народжених після лікування неплідності (1,88, 95% ДІ 1,08-1,63). Ризик був підвищеним для гематологічних злоякісних захворювань, раку центральної нервової системи, інших солідних новоутворень (лейкемії, нейробластоми, ретинобластоми). Автори відзначають, що фактори, пов’язані з неплідністю радше, ніж лікування неплідності, є відповідальними за підвищений ризик раку.

ДРТ та вроджені вади розвитку.

Аналіз вроджених  вад, асоційованих з ДРТ, проведено у 2013 та 2014 роках. Серед дослідників точиться дискусія щодо загального ризику вроджених вад розвитку  при вагітностях із залученням ДРТ. Кілька досліджень не виявили істотного зростання ризику великих вад при ДРТ, за винятком підвищення частоти багатоплідних вагітностей, про що йшлося вище.

Проводилось дослідження на основі даних проекту попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) за період 1997-2003 років. Виявлено підвищений ризик певних вроджених вад при одноплідних вагітностях, але не при багатоплідних. Дослідження прицільно аналізувало можливі побічні наслідки кріоконсервації ембріонів, але не підтвердило такі припущення.

На противагу цьому, два великі дослідження, проведені в Австралії та Данії, відзначають більшу вагу новонароджених та меншу частоту низької ваги при використанні кріоконсервованих ембріонів при порівнянні зі свіжими ембріонами. Можливим поясненням може бути більша ймовірність переносу кріоконсервованих ембріонів при порівнянні з гормонально стимульованими циклами.

Щодо інших малих та великих досліджень: більшість з них свідчать про слабку асоціацію з дефектами перетинок серця, атрезією стравоходу та анусу, розщілинами [обличчя]. Деякі автори припускають, що батьківські фактори, які потребували ЕКЗ сприяють формуванню підвищеного ризику.

Дослідження випадок-контроль на основі Барселонського реєстру вроджених вад повідомляє про підвищений ризик вроджених вад у дітей, народжених в результаті ЕКЗ/ІКСІ (2,7, 95% ДІ 1,8-4,1).

Дослідження на основі 3 шведських національних медичних реєстрів повідомляє про підвищений ризик вроджених вад при народженнях з ЕКЗ, а саме дефектів нервової трубки та гастроінтестинальних атрезій.

Підвищення частоти аноректальних вад виявлено при одному з досліджень, виходячи з 4 випадків та 7 – при іншому дослідженні.

Один коментатор привернув увагу до нижчої частоти несприятливих результатів вагітностей при народженнях внаслідок ЕКЗ у сурогатних матерів, що підтримує теорію про роль  материнських факторів.

В одному з досліджень із залученням ІКСІ виявлено підвищений ризик гіпоспадії при порівнянні з вагітностями внаслідок ЕКЗ. Другий аналіз,  до якого не були включені випадки запліднення донорських яйцеклітин, також інформує про підвищену частоту гіпоспадії (3,3, 95% ДІ 1,1-9,8). Додаткові дослідження повідомляють про асоціацію між ДНЗ та підвищеним ризиком гіпоспадії. Ці факти пов’язані з вживанням прогестерону в ході процедури ДРТ. При порівнянні частоти гіпоспадії при народженнях як з ЕКЗ, так і з ІКСІ виявлено істотне зростання частоти вади при ІКСІ, що корелює зі спадковими чоловічими факторами.

Австралійські дослідження повідомили про майже подвійне підвищення ризику великих вроджених вад при народженнях за допомогою ЕКЗ або ІКСІ у 2002 році, хоча, при оновленні даних у 2012 році виявлено зменшення ризику до 1,5.  Це дослідження також продемонструвало статистично значиму асоціацію між ДРТ та передчасними пологами і низькою вагою новонароджених при одноплідних вагітностях, що може бути пов’язаним з непліддям.

Деяке зростання частоти вроджених вад може пояснюватися підвищеною діагностичною увагою до дітей, народжених за допомогою ДРТ. Іншими можливими причинами зростання частоти вроджених вад у немовлят, зачатих за допомогою ДРТ, є старший вік батьків, основна причина неплідності, різні аспекти процедури ДРТ, що включає медикаменти та маніпуляції, відсутні при природному  зачатті.

Мета-аналіз досліджень опублікованих до вересня 2011 року виявив невеликий, але статистично значимий сумарний ризик вроджених вад – 1,39 (95% ДІ 1,26-1,48) при порівнянні ЕКЗ/ІКСІ запліднень зі спонтанними зачаттями.

Японське дослідження дійшло висновку, що немовлята, народжені в результаті ДРТ, не потребували неонатальної хірургічної допомоги частіше, ніж народжені після природного зачаття. Дані накопичували протягом 5 років із залученням 1891 новонародженого (ДРТ (N=160), природнє запліднення (N=1731).  Частота хірургічних втручань склала 5% в групі ДРТ та 8% в групі спонтанних запліднень.

 Джерело ооцитів та вітрифікація (кріоконсервування).

Для збереження ооцитів застосовується вітрифікація (кріоконсервація) – зневоднення і швидке заморожування, що дозволяє уникнути утворення кристалів льоду. Рев’ю 2011 року дійшло висновку, що вітрифікація покращує рівень запліднення та якість ембріонів в порівнянні з повільнішими методами заморожування.

Канадське повідомлення інформує про 24 здорових новонароджених від 19 вагітностей в результаті використання вітрифікації. Донація ооцитів асоціювалась з підвищеним ризиком вроджених вад при порівнянні з природніми зачаттями, але не перевищував ризик, присутній при ЕКЗ або ІКСІ з використанням ооцитів самої жінки.

Італійське повідомлення аналізує вагітності зі свіжо отриманими та замороженими ооцитами. Всі запліднення проводились методом ІКСІ. Порівняння 63 пацієнток, які завагітніли як з використанням свіжих, так і розморожених ооцитів (138 вагітностей), не продемонструвало різниці в частоті абортів, вроджених вад, середньої ваги новонароджених. Когортне дослідження з охопленням 4772 одноплідних вагітностей у Фінляндії порівнювало дітей, народжених від запліднення шляхом переносу заморожених ембріонів та свіжих ембріонів і не виявило підвищеного ризику. Ретроспективне когортне дослідження в групі дітей, народжених з використанням методу вітрифікації ооцитів (1027 дітей від 804 вагітностей) та в групі, де використовували свіжі ооцити (1124 від 996 вагітностей) не виявило істотної різниці між результатами вагітностей. Несприятливі результати вагітностей включали діабет, індуковану вагітністю гіпертензію, передчасні пологи, анемію, холестаз, низьку вагу, вроджені вади, оцінку за шкалою Апгар, потребу в невідкладній неонатальній допомозі, перинатальну смертність, ускладнення в пологах.

Не ракові захворювання дитячого віку.

Дослідження на основі Фінського медичного реєстру виявило зростання частоти хронічних захворювань, включно з астмою та алергією, і частоти госпіталізації у дітей, народжених після індукції овуляції. Дані скориговані на багатоплідні вагітності, соціально-економічний стан, паління матерями, шлюбний стан, територію проживання.

Опитування 166 молодих людей віком 18-26-ти років, які були зачаті шляхом ЕКЗ без маніпуляцій з гаметами/ембріонами, не виявило жодних аномалій.

У дітей, зачатих за допомогою ДРТ,  можливі кардіометаболічні проблеми, хоча необхідно проводити корекцію на сімейний анамнез та низьку вагу при народженні.

Рев’ю 2013 року щодо неврологічних порушень дійшло висновку, що ДРТ не асоціюються з несприятливими результатами.  При довготривалих спостереженнях за дітьми, народженими в результаті ДРТ, з охопленням кілька сотень індивідів віком 18-28 років дійшли висновку, що ці молоді люди істотно не відрізняються від контрольної популяції.

Дослідження випадок-контроль в групі дітей з аутизмом не виявило асоціації з ДРТ.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 25.04.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.04.2016 р.