МБФ "ОМНІ-мережа для дітей"
Інформація про чинники, які порушують розвиток дітей

КОДЕЇН

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст  та протикашльовий засіб. Це проліки* морфіну. Кодеїн метаболізується до морфіну в печінці ферментом Р450 гену CYP2D6**. Приблизно 6-10% європейської популяції має слабо функціонуючий CYP2D6 і кодеїн практично неефективний для аналгезії у цих пацієнтів. Окремі медикаменти є інгібіторами CYP2D6 і знижують або повністю усувають ефект кодеїну. Найвідомішими з таких препаратів є деякі інгібітори зворотного захоплення серотоніну – флуоксетин та циталопрам.

*Проліки (англ. prodrugs) — хімічно модифіковані форми продуктів (речовин), які в біосередовищах організму внаслідок метаболічних процесів перетворюються на ліки.

**Гени цитохрому Р450 приймають участь в метаболізмі багатьох медикаментів. Наприклад, мутації гену CYP2D6, що призводять до дефіциту ферментів спричиняють уповільнення метаболізму антидепресантів, нейролептиків, β-адреноблокаторів, наркотичних анальгетиків та підвищення частоти побічних ефектів при їх вживанні. Навпаки, мутації CYP2D у вигляді тандемних копій гену призводять до надлишкової експресії цитохром Р450 оксидази. Індивідам з такими алелями для досягнення терапевтичного ефекту необхідно призначати значно вищі дози препаратів. “Повільні” метаболізатори (poor metabolism, PM) за CYP2D6 — це гомо- або гетерозиготні носії функціонально дефектних алельних варіантів даного гену CYP2D6.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

  1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
  2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
  3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: метилморфін.
Діюча речовина: кодеїн.
Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з експериментів на тваринах не очікується зростання частоти вроджених вад при вживанні кодеїну. Повідомлення про вроджені вади у людини при пренатальному впливі кодеїну суперечливі. Неонатальний синдром відміни може виникнути при використанні на пізніх термінах вагітності. Швидкий метаболізм кодеїну може призвести до небезпечної концентрації в молоці морфіну в меншої кількості жінок. При лактації перевагу слід надавати морфіну при необхідності анальгезії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тератологічних дослідження у хом’яків та мишей виявлена асоціація із скелетними аномаліями. Інше дослідження не виявило значного зростання аномалій у потомства хом’яків та мишей, натомість проявлялась токсичність у хом’яків у вигляді зменшення ваги тіла при дозі 100 мг/кг/день. При призначенні кодеїну вагітним щурам чи кролям не спостерігали зростання частоти вроджених вад. При високих дозах у щурів (120 мг/кг/день) виникала материнська токсичність, що проявлялось зниженням ваги плодів та зростанням частоти резорбції плодів. Високі дози у кролів (30 мг/кг/день) не демонстрували негативного впливу на вагітних та потомство.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, в 563 випадках приймався кодеїн в І триместрі, в 2522 – в будь-якому терміні вагітності. В жодній з груп не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами в цілому. Знайдено можливі асоціації між вживанням кодеїну в І триместрі та 6 наступними вадами: органів дихання (8 випадків),  сечостатевої системи (не гіпоспадія, 7 випадків), синдром Дауна (1), пухлини (4), пупкова кила (3), пахова кила (12). При впливі в будь-якому терміні вагітності виявлено можливі асоціації з 4 вадами: гідроцефалія (7), пілоростеноз (8), пупкова кила (7), пахова кила (51). Всі асоціації, виявлені в цьому дослідженні, потребують незалежного підтвердження.

У дослідженні з порівнянням 1427 дітей з вродженими вадами та 3001 з контрольної групи щодо вживання наркотичних анальгетиків в І триместрі, в основному – кодеїну, виявлено асоціації з паховими килами, вадами серця та судин, розщілинами губи та піднебіння, вивихом кульшового суглобу, іншими вадами кістково-м’язової системи.  Прийом в ІІ триместрі асоціювався з дефектами шлунково-кишкового тракту. Відсутність характерних вад не дозволяє зробити висновок про те, що  саме кодеїн їх спричинив.

Велике ретроспективне фінське дослідження стосовно вживання опіоїдів (в основному, кодеїну) в І триместрі виявило асоціацію з розщілинами губи та піднебіння.

Дослідження з охопленням 390 немовлят з вродженими вадами серця та 1254 здорових з контрольної групи повідомляє про вищий рівень вживання медикаментів, в тому числі кодеїну, в основній групі.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 7640  новонароджених, які зазнали впливу кодеїну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 375 (4,9%) великих вроджених вад при очікуваних 325. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 74/76 вроджені вади серцево-судинної системи, 25/22 полідактилія, 4/4 розщілина хребта, 14/13 розщілина обличчя, 15/13 редукційна вада кінцівки, 14/18 гіпоспадія. Асоціацію можна припустити тільки із загальною кількістю вроджених вад, але інші фактори, такі як  материнське захворювання, вживання інших препаратів, випадковість.

Дослідження з використанням Норвезького медичного реєстру народжень виявило вживання кодеїну при 2666 вагітностях до відомого результату вагітності. Не виявлено зростання частоти вроджених вад в цілому та за окремими категоріями.

Дослідження випадок-контроль у групі 141 новонародженого з вродженими вадами серця не виявило залежності від вживання кодеїну в І триместрі.

Інше дослідження випадок-контроль не виявило значимої асоціації з материнським прийомом кодеїну в І триместрі у групі  538 плодів та немовлят з дефектами нервової трубки.

Дослідження епідеміологічного центру бостонського університету (Slone Epidemiology Center Birth Defects) повідомило про асоціацію між вживанням кодеїну в І триместрі та дефектами нервової трубки, хоча асоціація не була статистично значимою (співвідношення шансів 2,5, 95% ДІ 1,0-6,3). Подібна та статистично значима асоціація була виявлена в групі вживання будь-яких опіоїдів (2,2, 95% ДІ 1,2-4,2).

Повідомлення 2003 року інформує про асоціацію між опіоїд-залежними матерями та косоокістю у їхніх немовлят. За 18-місячний період (1998-2000 роки) народилось 72 дітей у залежних матерів, 50 з них лікували з приводу неонатального абстинентного синдрому. При вагітності матері приймали наступні препарати: 57% тільки метадон, 30% – метадон та героїн, 8% – тільки героїн, 4% – морфін або кодеїн. В деяких випадках також приймались бензодіазепіни та амфетаміни. Дослідники змогли контактувати з мамами 49 немовлят, 29 з яких пройшли повне офтальмологічне обстеження. Інші 20 жінок контактували по телефону. Середній вік 49 дітей складав 6-39 місяців. Косоокість виявили у 7 (14%) немовлят, а в інших 14% була в анамнезі косоокість. Середній вік виявлення косоокості у 14 випадках складав 8,5 місяців. Частота страбізму в 10 разів перевищувала загально-популяційний рівень.

Якщо залежні від кодеїну жінки, а також жінки, які не мають такої залежності, приймають кодеїн та кодеїн-вмісні препарати перед пологами у немовлят спостерігають неонатальний синдром відміни, який характеризується тремором,  знервованістю, проносом, слабким диханням.

В пологах кодеїн може викликати респіраторну депресію у немовляти, яка усувається призначенням антагоніста налоксона.

Перший відомий випадок кодеїнової залежності описали у 1965 році. Жінка приймала препарат із вмістом кодеїну – 360-480 мг/день за 8 тижнів до пологів. Інше повідомлення інформує про неонатальний синдром відміни у 2 немовлят жінок без залежності. Одна жінка отримувала ліки за 3 тижні до пологів, за 2 тижні до пологів приймала 6 таблеток на день (48 мг/кодеїну/день). Друга жінка отримувала 90-120 мг кодеїну на день протягом останніх 10 днів вагітності. Типові ознаки неонатального синдрому відміни діагностували в обох немовлят, але не у їхніх матерів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Кодеїн та його метаболіт морфін проникають в грудне молоко  і можуть викликати пригнічення немовляти. У деяких індивідів морфін може утворюватись дуже швидко через генетичну схильність. У 2006 році описали опіоїдну інтоксикацію новонародженого, чия мама була надшвидким метаболізатором кодеїну.  Кількість морфіну в грудному молоці виявилась летальною для немовляти на 11 день життя, хоча коментатори не знайшли переконливих причинно-наслідкових фармакологічних доказів. Частота осіб з надшвидким метаболізмом як генетичний варіант широко варіює: від 1% в деяких скандинавських країнах до 29% в Ефіопії.

Якщо матері не метаболізують кодеїн швидко, то при отриманні ними дози <240 мг/день кількість кодеїну та морфіну, яка проникає в грудне молоко, не потребує відмови від грудного вигодовування.

При потребі аналгезії у період лактації перевагу слід надавати морфіну через відсутність впливу генетичних варіацій на метаболізм.

У групі 7804 жінок, які отримували рецепт на кодеїн протягом 7 днів після виписки з пологового відділення, при порівнянні з такою самою кількістю жінок контрольної групи не виявили асоціації з несприятливими наслідками у немовлят (0,95, 95% ДІ 0,81-1,11). При цьому дослідженні не аналізували стан грудного вигодовування. Було припущено, що неонатальний ризик зростає у немовлят, чиї мами приймають кодеїн багаторазово і, принаймні, 4 дні поспіль.

Хоча американська академія педіатрії класифікує кодеїн як препарат, сумісний з грудним вигодовуванням, вищенаведені дані свідчать про його небезпечність в деяких випадках, особливо при прийомі довше ніж 1-2 дні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
  2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.
Переглянуто редакційною колегією 19.01.2016 р.



Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:


Опитування
Хто Ви?
Лікар
Середній медпрацівник
Студент (інтерн)
Вагітна жінка
Родичі вагітної жінки
Зацікавлена особа
Інше


Подивитись результати

Опитування
Ваша оцінка сайту УТІС:
Відмінно
Добре
Задовільно
Погано


Подивитись результати

Опитування
Для чого потрібна інформація?
Для роботи
Для навчання
Для лікування
Для догляду за хворим
З цікавості
Інше


Подивитись результати

Опитування
Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?
Повернусь і буду рекомендувати знайомим
Повернусь, бо потрібна інформація
Зайшов на сайт випадково
Не повернусь, бо не цікаво


Подивитись результати


Наша подяка
 
Представляємо


Всього статей

1174

Наші сайти
Мистецтво
Мистецтво
Навчання
Навчання
Інформація
Інформація
Information
Information