КВЕТІАПІН

Група/призначення:

Дібензотіазепіновий антипсихотичний препарат, атиповий, взаємодіє з великою кількістю нейротрансмітерних рецепторів.

Покази: психози, включаючи шизофренію, біполярний розлад, додатковий препарат для лікування великої депресії.

Альтернативні назви / синоніми:

Кветирон, гедонін, кетилепт, нантарид, сероквель.

Діюча речовина:  кветіапін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з дуже обмеженого досвіду застосування атипових антипсихотичних препаратів при вагітності у людини, американська колегія акушерів та гінекологів не рекомендує рутинне використання їх при вагітності. Проте, при зважанні на користь для матері та ризику для плода, таке призначення може бути необхідним. Враховуючи захворювання, при яких призначається кветіапін, користь для матері, очевидно перевищує ризик для плода.

Жінкам, які приймають атипові антидепресанти, рекомендовано призначати фолієву кислоту в дозі 4 мг/день через неадекватне споживання фолатів та ожиріння.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату він знижує парування у самок та самців щурів при дозі 50 мг/кг, яка становить 0,6 від максимальної дози для людини. У самок при дозі 10 мг/кг/день спостерігали порушення циклів.

При введенні вагітним щурам та кролям доз до 200 та 100 мгм/кг/день, відповідно, не відзначали зростання частоти вроджених вад. Ці дози становлять 2,4 від максимальної рекомендованої для людини з врахуванням площі поверхні тіла. При цьому в обох видів тварин спостерігали материнську токсичність та зменшення ваги плодів. Неспецифічний маркер токсичності – затримка оссифікації скелету виявлена у плодів щурів та кролів при дозі 50 м/кг/день. При введенні кветіапіну щурам на пізніх термінах вагітності та в період лактації спостерігали зростання загибелі плодів та новонароджених при дозі 150 мг/кг/день, яка втричі вища від максимальної рекомендованої для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи кветіапін проникає до плаценти, але його молекулярна вага, зв’язування з білками (86%) та відносно довгий період напіввиведення (6 годин) припускають трансфер препарату до плода.

При дослідженні у 20 пар мати-дитини співвідношення в крові матері та плода становило 24,1%. Більшість жінок одночасно приймала інші неантипсихотичні психотичні препарати. В жодної дитини не діагностували вродженої вади, результати вагітностей наступні: 1 передчасно народжена дитина (до 37-го тижня), 1 дитина з малою вагою (до 2500 грам), 2 дітей переведені до відділення невідкладної неонатальної допомоги, 2 дітей з кардіоваскулярними ускладненнями, 7 дітей з дихальними розладами.

Фармакокінетику кветіапіну вивчали у жінки, яка приймала кветіапін в дозі 300 мг/день, венлафаксин (75 мг/день) та тразодон (150 мг/день) при вагітності та після пологів (атидепресанти). Концентрація та період напіввиведення кветіапіну змінювались при вимірюванні в кожному триместрі та через 6 місяців після пологів. Провівши різні обстеження, автори дійшли висновку про зниження біоактивності препарату при вагітності. Це узгоджується з гіпотезою про зміни фармакокінетики кветіапіну при вагітності. Тобто, можливою є потреба в коригуванні дози для підтримки еутимічного настрою при вагітності.

Окремі випадки прийому кветіапіну при вагітності.

38-річна жінка з параноїдальною формою шизофренії почала приймати кветіапін в дозі 300 мг/день після невдалого лікування зуклопентиксолом (антипсихотичний препарат). Після значного покращення основного захворювання жінка завагітніла, що діагностували у 17 тижнів, коли вона звернулась з аменореєю. У терміні 20 тижнів дозу знизили до 200 мг/день, через 2 тижні до 150 мг/день. Вона народила здорового хлопчика вагою 3120 грам, довжиною 48 см, оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 на 1 та 5 хвилинах, відповідно. При останньому огляді у віці 6 місяців дитина розвивалась нормально.

Здорова дівчинка вагою 2600 грам народилась після впливу протягом вагітності кветіапіну в дозі 400 мг/день та флувоксаміну в дозі 200 мг/день (антидепресант, інгібітор зворотного захоплення серотоніну). При грудному вигодовуванні вплив препаратів продовжувався, дитина при обстеженні в 3 місяці була здоровою.

Повідомляється про 26-річну жінку, яка протягом вагітності приймала кветіапін в дозі 300-400 мг/день, флуоксетин в дозі 40 мг/день (антидепресант, інгібітор зворотного захоплення серотоніну) та оксикодон в дозі 60 мг/день (наркотичний анальгетик). Вона народила хлопчика у терміні 37 тижнів вагою 3400 грам з ознаками синдрому відміни опіоїдів. Дитину лікували морфіном перорально протягом 3 місяців грудного вигодовування, поки його мама продовжувала приймати кветіапін (400 мг/день) та інші препарати. Хоча вага змінилась з 50 до 25 перцентиля, неврологічний розвиток дитини відповідав нормі у віці 3 місяців. При обстеженні у віці 3 місяців концентрація препарату в сироватці новонародженого становила 1,4 мкг/л; було підраховано, що немовля отримує 0,09% материнської дози з корекцією на вагу.

Описано випадок лікування вагітної кветіапном починаючи з 21 тижня в дозі 400 мг/день, з подальшим збільшенням дози до 1200 мг/день протягом кількох тижнів з повільним зменшенням дози до пологів (39 тижнів). Вона також приймала галоперидол в дозі 15 мг/день (нейролептик, антипсихотичний засіб) протягом кількох тижнів, починаючи з 23 тижнів. У терміні 39 тижнів народився здоровий хлопчик вагою 3400 грам з нормальним розвитком у віці 2,5 місяців.

Після пренатального впливу кветіапіну (300 мг/день), венфлаксину (75 мг/день, антидепресант), тразодону (150 мг/день, антидепресант) протягом вагітності народився здоровий хлопчик із знервованістю тривалістю 4 дні, яка пройшла без лікування. При обстеженні у віці 1 року дитина була здоровою.

31-річна жінка з індексом маси тіла до вагітності 37, яка приймала кветіапін (900 мг/день), фенелзин (105 мг/день, антидепресант, інгібітор моноаміноксидази) та літій (900 мг/день, антипсихотичний засіб) протягом гестації народила хлопчика вагою 4200 грам у терміні 38 тижнів. Літій відмінили перед пологами, які індукували через зниження рухів плода. Немовля вимагало реанімаційних заходів, але на 5 хвилині оцінка за шкалою Апгар покращилась до 9 балів і надалі дитина не потребувала лікування в реанімаційному відділенні. Мати повідомила про посмикування кінцівок у дитини перші 5 тижнів, але у віці 10 тижнів неврологічний розвиток відповідав віковим нормам. І хоча у віці 34 тижнів у плода діагностували макросомію, вага, ріст та окружність голови дитини були на рівні 50 перцентиля у віці 10 тижнів життя.

33-річна жінка з психозом приймала кветіапін (300 мг/день) за 2 тижні до запліднення і протягом вагітності. Дозу знизили до 200 мг/день у 21 тиждень. Надалі дозу знижували на 50 мг/день щотижня, почавши за 4 тижні до грудного вигодовування. На 39 тижні народилась здорова дівчинка 3610 грам з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1 та 5 хвилинах, відповідно. У віці 1 місяця дитина розвивалась нормально.

У 2006 році повідомили про 33-річну жінку з важкою психотичною депресією, яка отримувала кветіапін (400 мг/день) та флувоксамін (200 мг/день). На фоні адекватної терапії наступила вагітність, яка нормально перебігала і закінчилась народженням здорової дівчинки вагою 2600 грам, довжиною 49 см, оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів на 1 та 5 хвилинах відповідно. Дитина розвивалась нормально у віці 3 місяців.

Результати популяційних досліджень.

Серія досліджень в Туреччині повідомляє про 17 вагітностей з впливом кветіапіну (самого або в комбінації з іншими препаратами). Результати цих вагітностей наступні: 8 народжених живими, 1 народжена живою дитина з гідроцефалією, 1 мертвонароджена дитина без вад, 2 самовільні викидні І триместру, 5 медичних абортів.

Проводилось когортне дослідження серед пацієнток, які звернулись до тератологічної інформаційної служби. Ідентифіковано 36 вагітностей з впливом кветіапіну в І триместрі. Багато жінок також приймали інші препарати, включаючи антипсихотичні, антидепресанти, бензодіазепіни, літій, антиконвульсанти. При порівнянні з контрольною групою не виявлено статистично значимої різниці в частоті великих вроджених вад: 0,9% проти 1,5% в основній та контрольній групах, відповідно. Результати по окремим препаратам не надавались. Відзначили вищий рівень низької ваги при народженні (10%) в основній групі проти 2% в контрольній. Не повідомлялось про неонатальні ускладнення навіть у дітей з впливом антидепресантів чи бензодіазепінів в ІІІ триместрі. На відміну від середньостатистичних жінок, які потребують антипсихотичної терапії, жінки, охоплені цим дослідженням, мали вищі рівні освіти, соціально-економічного статусу і, ймовірно, були більш мотивовані для отримання пренатальної допомоги.

Інша тератологічна інформаційна служба опублікувала інформацію про 95 завершених вагітностей з прийомом різних атипових антипсихотичних препаратів. Виявлено 9 вагітностей з прийомом кветіапіну без вроджених вад.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Register) не виявив аномалій серед 4 вагітностей з проспективним спостереженням через вплив кветіапіну. Оновлені дані з використанням інформації від матерів або бази виписаних рецептів включили інформацію про 75 випадків вживання в І триместрі та 57 в ІІ за період 1996-2011 років. При менш ніж 100 випадках вживання конкретного препарату індивідуальні дані не наводяться. Відносний ризик неонатальної захворюваності для кветіапіну складав 1,98 (95% ДІ 1,04-1,98) на основі 11 випадків.

Данське рев’ю повідомляє про 16 випадків вроджених вад серед 443 випадків дії кветіапіну в І триместрі (сам препарат або в комбінації з іншими) – 3,6%, що статистично не відрізняється від загально популяційної частоти.

Тератологічне інформаційне дослідження повідомило про вагу новонароджених у терміні 37-42 тижнів після впливу типових (N=45) та атипових (N=25) антипсихотичних препаратів або препаратів, які не впливають на вагу (N=38). Серед 4 випадків прийому кветіапну, принаймні, в 3 також приймались інші психотропні препарати. 2 з немовлят були малими для гестаційного віку. Це дослідження не врахувало вплив інших материнських факторів.

Неврологічні дослідження.

Повідомляється про неврологічне тестування 22 новонароджених, які зазнали пренатального впливу антипсихотичних препаратів, з них 5 – кветіапіну. Автори не змогли визначити, чи зниження показників тестування пов’язані з препаратом, чи з материнським захворюванням, незалежно від медикаменту.

У 2011 році FDA оновив інформацію в інструкціях до антипсихотичних препаратів стосовно вагітності, наголосивши на ризику неонатальних ускладнень при вживанні в ІІІ триместрі. Ці ускладнення включають наступне: екстрапірамідні знаки (аномальні м’язові мимовільні рухи) внаслідок блокади дофаміну та седації, труднощі при диханні та годуванні, збудження, тремор, аномально знижений або підвищений м’язовий тонус. FDA визначає ці симптоми як “синдром відміни”, але ці ознаки також можуть означати побічні ефекти (токсичність) від залишкового впливу препарату. Ці ускладнення можуть зникати спонтанно або вимагати додаткової стаціонарної допомоги.

Створено національні реєстри щодо вживання антипсихотичних препаратів при вагітності: в США – на базі Массачусетського загального госпіталю (National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics, http://www.womensmentalhealth.org/pregnancyregistry/) та Австралії (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00686946).

Також див. статтю Антипсихотичні препарати.

Застосування препарату під час вигодовування:

Кветіапін проникає в грудне молоко. Інструкція рекомендує уникати грудного вигодовування при терапії кветіапіном, але не надає інформацію про яку токсичність йдеться, якщо вона взагалі існує. Повідомляється про декілька випадків грудного вигодовування на фоні прийому мамою кветіапіну. Так, була виміряна концентрація препарату в грудному молоці через 3 тижні після пологів при прийомі мамою кветіапіну в дозі 200 мг/день протягом вагітності та в післяпологовому періоді протягом 6 годин. Немовля отримує 0,43% материнської дози з корекцією на вагу, якщо воно знаходиться на виключно грудному вигодовуванні. У вищенаведеному випадку дитина почала отримувати грудне молоко з 8 місяців. При обстеженні дитини у віці 4,5 місяців порушень розвитку не виявили.

Зразки молока отримали від 6 жінок у терміні 6,5-18,5 тижнів після народження з різними інтервалами після вживання препарату. При дозі кветіапіну 25-75 мг/день він не виявлявся в грудному молоці (<30 нМ), а підрахована кількість, отримана немовлям, склала <0,01 мг/кг/день. При дозі 100 мг/день концентрація в молоці склала 32 нМ, а немовля також отримувало <0,01 мг/кг/день. При дозі 400 мг/день – 264 нМ та <0,10 мг/кг/день, відповідно. Неврологічна оцінка розвитку здійснювалась у віці 9-18 місяців з наступними результатами: 4 немовлят з нормальним рівнем тестування, 1 – з помірною затримкою розумового розвитку та руховими розладами, 1 – з помірною затримкою розумового розвитку. Результати не корелювали з вживанням препарату.

Одне з рев’ю інформує про відсутність ускладнень при 4 випадках постнатального впливу через грудне вигодовування (але дані представлені тільки в тезах конференції).

Також повідомляється про 9 пар мати-дитина в період лактації. Підраховано, що немовля отримає <0,5% материнської дози з прогнозованою концентрацією в його сироватці <0,6% від такої концентрації у матері. При середній дозі 36,7 мг/день (6,25-100 мг/день) не спостерігали побічних наслідків. Автори підрахували, що навіть, якщо мама приймає 800 мг/день (максимальна терапевтична доза), немовля отримає <0,05 мг/кг/день.

Жодних побічних ефектів не було відзначено мамою та в медичній картці 5-річної дитини при змішаному вигодовуванні (50%), в той час як мама приймала венлафаксин (225 мг/день) та кветіапін (75 мг/день). Ця дитина зазнала пренатального та післяпологового впливу венлафаксину, а тривалість впливу кветіапіну невідома.

Також відсутня інформація про ускладнення у здорових близнюків, мама яких не приймала ліки при вагітності, але в період лактації почала приймати вальпроєву кислоту (протисудомний засіб) протягом перших 3 тижнів з наступним додаванням кветіапну в дозі 200 мг/день та оланзапіну в дозі 15 мг/день (антипсихотичний препарат). Автори підрахували відносну дозу немовляти – менше, ніж 1% материнської для обох антипсихотичних препаратів. При обстеженні у віці 16 місяців діти розвивались нормально.

Американська академія педіатрії класифікує кветіапін як препарат, дія якого на немовля невідома, але викликає занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Кветіапін, можливо, в меншій мірі підвищує концентрацію пролактину, ніж більшість інших атипових антипсихотичних препаратів і тому з меншою ймовірністю викликають порушення менструального циклу, неплідність, інші побічні наслідки.

Адаптовано за матеріалами:

Адаптовано 04.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.02.2016 р.