ДАСАБУВІР

Назва англійською мовою: Dasabuvir.

Група/призначення:

Противірусні засоби прямої дії (“direct-acting” antiviral medications, DAA).

Для лікування вірусного гепатиту С до фіксованої комбінації з трьох препаратів – омбітасвір, паритапревір і ритонавір ще може додаватись дасабувір. В якості монотерапії не використовується.

Альтернативні назви / синоніми: вірелакір, ексвієра.

Комбіновані препарати: Вікейра Пак (омбітасвір, паритапревір, ритонавір в комбінованій таблетці і додатково дасабувір;  Viekira PAK). З комбінованим препаратом Вікейра Пак може призначатись рибавірин.

Вікейра Пак. Дасабувір є інгібітором NS5A – білку вірусу гепатиту С, який відіграє ключову роль у вірусній реплікації. Омбітасвір також є інгібітором NS5A – білку вірусу гепатиту С, який має ключову роль у вірусній реплікації. Паритапревір є інгібітором протеази NS3/4A вірусу гепатиту С, яка є необхідною для протеолітичного розщеплення поліпротеїну вірусу (у зрілі форми білків N83, NS4A, NS4B, NS5A та NS5B) і має ключову роль у вірусній реплікації. Ритонавір немає активності проти вірусу гепатиту С, він є потужним інгібітором CYP3A, що підвищує системну експозицію субстрату CYP3A, паритапревіру.

Діюча речовина: дасабувір.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини – не рекомендовано EMA (Європейське агенство з лікарських засобів) – протипоказаний/у складі комбінованих препаратів в комбінації з рибавірином.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – не рекомендовано EMA  – протипоказаний/у складі комбінованих препаратів в комбінації з рибавірином.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні дуже обмежені дані про використання Вікейра Пак в період вагітності у людини, що не дозволяє належно оцінити ембріо-фетальний ризик.

Оскільки дасабувір призначається разом з комбінацією з інших трьох противірусних препаратів (омбітасвір, паритапревір, ритонавір), то слід врахувати  продемонстровані в експериментальних тварин мальформації.

Якщо до цього  комбінованого препарату додається рибавірин, то слід керуватись інформацією про те, що останній протипоказаний вагітним (рибавірин не можна використовувати жінкам в період вагітності та чоловікам, якщо їхня жінка/партнерка вагітна. І жінка, і чоловік повинні застосовувати ефективну контрацепцію (подвійну) весь період лікування та ще, принаймні, 6 місяців після останньої дози).

Інформація щодо досліджень на тваринах:                      

Розглядаються всі препарати, які входять до комбінації.

Дасабувір.

Призначався перорально вагітним щурам (дози 0, 60, 300 та 800 мг/кг/день) та кролям (0, 100, 200 або 400 мг/кг/день) в період органогенезу (від 6-го до 17-го та від 7-го до 20-го днів вагітності відповідно).  Не було виявлено несприятливих наслідків для ембріону/плода при всіх тестованих дозах. Найвища системна експозиція дасабувіру була вищою від показника в людини при використанні клінічної дози в 24 рази у щурів та у 6 разів у кролів. У ході пре- та постнатальних досліджень у щурів дасабувір призначали перорально в дозах 0, 50, 200 або 800 мг/кг/день від 7-го дня вагітності до 21-го дня лактації. Не відзначено залежних від лікування наслідків на фоні експозиції 44-кратній показнику у людини.

Омбітасвір.

Призначення омбітасвіру вагітним кролям призводило до виникнення мальформацій на фоні максимально можливих експозицій, що в 4 рази перевищували експозицію AUC* при рекомендованій клінічній дозі в людини. Переважно спостерігали наступні дефекти: очей (мікроофтальмія) та зубів (відсутні різці). У мишей відзначали підвищену частоту відкритих повік у плодів, матері яких отримували омбітасвір, хоча зв’язок є непевним. Основний неактивний метаболіт омбітасвіру не продемонстрував тератогенності у мишей на фоні 26-кратної рекомендованій для людини дози. Також у мишей не зареєстровано впливу препарату на фертильність. Основним компонентом, виявленим в молоці щурів був не змінений омбітасвір, без впливу на дитинчат. Похідний матеріал омбітасвіру продемонстрував мінімальний плацентарний трансфер у вагітних щурів.

Паритапревір/ритонавір.

Паритапревір в дослідженні хромосомних аберацій у людини in vitro продемонстрував позитивний результат. Результат аналізу бактеріальних мутацій був негативним. Паритапревір/ритонавір не проявили карциногенності у 6-місячному дослідженні у трансгенних мишей з найвищими дозами до 300 мг/30 мг кг/день, що призводило до експозицій AUC  приблизно у 38 разів вищих від показника в людини на фоні рекомендованої дози паритапревіру 150 мг. Аналогічно ця комбінація (паритапревір/ритонавір) не продемонструвала карциногенності в ході 2-річного дослідження у щурів з найвищими дозами до 300 мг/30 мг/кг/день, в результаті чого експозиції AUC для паритеправіру були у 8 разів вищими від показника в людини на фоні дози 150 мг. Паритапревір/ритонавір у мишей призводив до мальформацій (відкритих повік) при експозиції в 32/8 разів вищій від показника в людини. Комбінація паритапревір/ритонавір не впливала на життєздатність ембріонів/плодів  та фертильність у щурів на фоні експозиції у 2-8 разів вищої, аніж в людини на фоні клінічної дози. Паритапревір та продукт його гідролізу М13 переважали в молоці щурів без впливу на дитинчат. Похідний матеріал паритапревіру продемонстрував мінімальний плацентарний трансфер у вагітних щурів.

Інформація щодо впливу на плід:                        

Досвід використання в період вагітності у людини занадто обмежений для встановлення ризику для ембріону/плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи комбінований препарат Вієкіра Пак  та метаболіти його компонентів проникають до грудного молока. Омбітасвір, паритапревір, продукт його гідролізу М13 і дасабувір в незмінному вигляді були переважаючими компонентами в молоці щурів, несприятливого впливу на дитинчат не відзначали.

Рівень зв’язування з білками плазми  становить 99,5% для дасабувіру, 99,9% для омбітасвіру, 97% для паритапревіру, що припускає незначну екскрецію до грудного молока.

Через потенційний несприятливий вплив на немовля на грудному вигодовуванні, слід обирати або лікування, або грудне вигодовування, керуючись станом матері.

У випадку додаткового призначення рибавірину слід керуватись тим, що останній протипоказаний в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Dasabuvir / ombitasvir / paritaprevir / ritonavir Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Dasabuvir. Drug Information Portal – U.S. National Library of Medicine – Quick Access to Quality Drug Information.
4. Viekira Pak (Ombitasvir, Paritaprevir, and Ritonavir tablets; Dasabuvir Tablets): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Dasabuvir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir, and Dasabuvir. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
7. Overview | Ombitasvir–paritaprevir–ritonavir with or without dasabuvir for treating chronic hepatitis C | Guidance | NICE. Сайт національної служби охорони здоров’я Великої Британії.
8. Exviera, INN-dasabuvir. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

Адаптовано 22.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 22.08.2022 р.