МБФ "ОМНІ-мережа для дітей"
Інформація про чинники, які порушують розвиток дітей

АТЕНОЛОЛ

Група/призначення:

Кардіоселективний бета-адреноблокатор, антигіпертензивний препарат. Покази: лікування артеріальної гіпертензії.

Бета-адреноблокатори – група фармакологічних препаратів, які блокують бета-адренорецептори. Розрізняють бета-1- та бета-2-адренорецептори. При блокаді бета-1-адренорецепторів спостерігаються переважно кардіальні ефекти: зменшення сили та частоти серцевих скорочень, пригнічення серцевої провідності. При блокаді бета-2-адренорецепторів відбувається підвищення тонусу бронхів, матки при вагітності, артеріол.

Альтернативні назви / синоніми: тенормін.
Діюча речовина: атенолол.
Рекомендації при вагітності:

Припускається ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Атенолол може спричиняти затримку розвитку плода та зменшення ваги плаценти. Цей ефект ймовірно пов’язаний зі збільшенням судинного опору як у матері, так і в дитини. Лікування, розпочате на початку ІІ триместру, асоціюється з більш вираженим зменшенням ваги плода та плаценти, в той час, як розпочате в ІІІ триместрі лікування впливає тільки на вагу плаценти. Хоча затримка розвитку плода є істотним недоліком, проте користь для матері від такого лікування може перевищувати ризик для плода. Підхід повинен бути індивідуальним.

Оскільки тільки одне джерело повідомляє про асоціацію атенололу з ретроперитонеальним фіброматозом у плода, що потребує підтвердження. Новонароджені, які зазнали впливу атенололу, перед пологами повинні ретельно обстежуватись/спостерігатись в перші 24-48 годин життя на предмет ознак бета-блокади.

Довготривалий пренатальний вплив цього класу препаратів не вивчався.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Високі дози атенололу у вагітних щурів та кролів призводили до резорбції плодів (при дозах, які у 25 разів перевищували рекомендовані гіпотензивні для людини). У 2003 році опубліковано результати детального порівняння впливу атенололу на людину та експериментальних тварин. Клінічне повідомлення про випадок лікування жінки атенололом з народженням дитини з незвично короткою пуповиною спонукало провести дослідження у кролів, які також продемонстрували вкорочення пуповини без істотного зниження ваги плодів. Ймовірним механізмом цього явища є зменшення рухів плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Атенолол легко приникає до плаценти та плода, призводячи до стійкої концентрації на рівні материнської. При лікуванні 11 вагітних дозою 100 мг/кг період напіврозпаду (8,1 година), 24 годинна екскреція з сечею (52 мг) були аналогічними виявленим у невагітних жінок.

У 9 жінок, лікованих атенололом  від серцевих захворювань, середня концентрація препарату в матері та пуповині в пологах становила 13 та 126 нг/мл, відповідно.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 105 новонароджених, які зазнали впливу атенололу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 12 (11,4%) великих вроджених вад при очікуваних 4. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 3/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/0 орофаціальна розщілина, 1/0 редукційна вада кінцівки, 4/0 гіпоспадія. Тільки відносно  останньої вади можна припустити асоціацію, проте слід враховувати вплив інших факторів, включно з материнським захворюванням, прийомом інших препаратів, випадковістю.

У 1997 році повідомили про випадок ретроперитонеального фіброматозу (фіброзний ретроперитоніт) у плода, який зазнав пренатального впливу атенололу з 2 місяця вагітності до пологів у терміні 37 тижнів. 25-річна жінка з ожирінням (134 кг) при 3 вагітності приймала атенолол в дозі 100 мг на день для лікування гіпертонії до народження хлопчика вагою 3790 грам. Жінка також приймала магнезії сульфат та періодично метоклопрамід (стимулятор перистальтики). Інші 2 дітей в родині були здоровими, сімейний анамнез не ускладнений онкологічними захворюваннями. Хіміотерапія  в перші 3 місяці життя була успішною, але у віці 4 років виявлено виражений сколіоз. Автори дійшли висновку, що ця рідкісна пухлина виникла від впливу атенололу, в тому числі і через те, що локалізація утвору відповідала фіброзу, повідомленому у дорослих з впливом атенололу.

Доступно багато повідомлень про лікування гіпертензії у вагітних атенололом, при цьому не повідомляється про асоційовані з препаратом вроджені вади розвитку, але в більшості цих випадків лікування не проводилось в І триместрі.

Дослідження 1981 року з охопленням 13 жінок (11 в ІІ триместрі та 2 в ІІІ) повідомляє про лікування індукованої вагітністю гіпертензії атенололом в дозі 100 мг/день до пологів. У 12 новонароджених вага не перевищувала 50 перцентилю, але автори віднесли це до наслідків важкої  прееклампсії.

Дослідження 1982 року повідомляє результати вагітностей 10 жінок з тривалою гіпертонією, яких лікували атенололом в дозі 100-200 мг/день у терміні 11-32 тижнів. Був 1 випадок мертвонародження (на 41 тижні). Середня вага новонароджених становила 82% від гестаційної, вага плаценти коливалась в межах 235-795 грам.

Ретроспективне дослідження 1983 року вивчало ефекти атенололу (N=87) та метапрололу (N=2, бета-адреноблокатор) як окремо, так і в комбінації з іншими гіпотензивними препаратами при лікуванні гіпертензії у вагітних (хронічної та прееклампсії). В цій групі зареєстровано 3 мертвонароджених, інші деталі не надаються.

У 1983 році опубліковано результати подвійного сліпого рандомізованого дослідження, яке порівнювало атенолол (N=46) та плацебо (N=39) при лікуванні легкої та помірної гестаційної гіпертензії. В обох групах лікування розпочали приблизно у терміні 34 тижнів вагітності. Середній термін пологів склав 38 тижнів (плацебо) та 39 тижнів (атенолол). Не виявлено різниці між групами щодо гіпоглікемії, респіраторного дистрес-синдрому, гіпербілірубінемії. Статистично незначиме зменшення ваги новонароджених (2961 проти 3017 грам) та ваги плаценти (549 проти 508 грам) зареєстровано в групі атенололу. Однак, істотно більше новонароджених з впливом атенололу мали брадикардію – 39% (18 з 46) – проти 10% в групі плацебо (4 з 39). Жодне з немовлят не потребувало лікування з цього приводу. Діагностовано 3 випадки внутрішньоутробної загибелі: 2 в групі плацебо, 1 – атенололу.

Дослідження 1992 року оцінювало ефективність атенололу в 3 групах вагітних з хронічною гіпертензією (N=12), гестаційною гіпертензією без протеїнурії (N=52), прееклампсією (N=6). Середні дози препарату в 3-х групах становили 62,5, 70,0 та 100 мг, відповідно. Лікування розпочали в середньому в такому терміні: 24,5, 29,8 та 31 тиждень, відповідно. Середня вага новонароджених становила 2902, 3059 та 2431 грами, відповідно.

Стаття 1988 року аналізувала ефекти бета-блокаторів при вагітності. Виходячи з 3 повідомлень, автори дійшли висновку про безпечність та ефективність атенололу в період вагітності.

Ряд досліджень асоціює атенолол із затримкою розвитку плода. Так, не рандомізоване дослідження 1983 року порівнювало атенолол (N=28, отримано дані до травня 1981-го року) з лабеталолом (N=28, після травня 1981 року; бета-адреноблокатор) для лікування хронічної (N=6) та гестаційної гіпертензії (N=50). Середні добові дози становили 144,6 мг (атенолол) та  614 мг (лабеталол). Щодо передчасних пологів (до 37 тижня): 2 в групі атенололу, 1 – лабеталолу. Крім того, в групі атенололу зареєстровано 2 мертвонароджених на 29 та 30 тижнях.

У 1984 році повідомили про результат вагітності жінки, лікованої атенололом (50 мг/день з підвищенням до 100 мг на 33 тижні) протягом вагітності до 36 тижня. При ультразвуковому дослідженні виявлено затримку розвитку плода. Новонароджена дівчинка з малою вагою (не вказана) і оцінкою за шкалою Апгар 5, 7 та 10 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно, не мала інших відхилень. Концентрація атенололу в плазмі матері та пуповині склали 510 та 380 нг/мл, відповідно. Крім транзиторного зниження частоти серцевих скорочень у новонародженого до 100 ударів/хвилину на 16-й годині життя не було інших ускладнень.

Повідомлення 1980 року описує результати 60 вагітностей 59 жінок, лікованих бета-блокаторами від гіпертензії. Призначали наступні бета-блокатори: атенолол (N=10, добова доза 100-200 мг), ацебутолол (N=28, добова доза 200-600 мг), піндолол (N=21, добова доза 10-20 мг), пропранолол (N=1; 40 мг). Вага новонароджених була наступною: 9 до 2500 грам, 11 – 2500-2800 грам, 40 – понад 2800 грам. Через 2 роки ці ж вчені порівняли атенолол (N=31), ацебутолол (N=56), піндолол (N=38) в нерандомізованому дослідженні щодо лікування гіпертензії у вагітних. Через рік дослідники збільшили групу атенололу до 37. Середня вага новонароджених в 3-х групах склала 2820, 3160 та 3380 грам, відповідно.

Проспективне рандомізоване подвійне сліпе дослідження з охопленням жінок з помірною ессенціальною гіпертензією, які отримували або атенолол (50-200 мг/день) або плацебо, починаючи з 15,9 тижня (в середньому). 15 новонароджених основної групи мали значно нижчу вагу, ніж 14 дітей групи плацебо (2620 проти 3630 грам). Крім того, в групі атенололу відзначали менший розмір плаценти (442 проти 635 грам).

У 1992 році описано результати 29 вагітностей з гестаційною гіпертензією в ІІІ триместрі. Жінки отримували атенолол (N=13) або піндолол (N=16). Зниження тиску в обох групах було подібним. В групі атенололу відзначали наступні зміни: зменшення числа серцевих скорочень у плодів; зменшення індексу пульсації (і, таким чином, периферичного судинного опору) нисхідної грудної аорти плода, черевної аорти та пупкової артерії, зменшення венозного кровотоку в пуповині. В групі піндололу спостерігали тільки зміну частоти серцевих скорочень. Вага плаценти в групі атенололу була значно нижчою – 529 проти 653 грам.

Повідомлення 1997 року описує результати відкритого ретроспективного нагляду щодо використання гіпотензивних препаратів при 398 вагітностях жінок, які відвідували спеціалізовану клініку (лікування гіпертонії) в період 1980-1995 років. 76 жінок, які приймали атенолол, порівняли з жінками, яких лікували іншими наступними препаратами: блокаторами кальцієвих каналів (N=22), діуретики (N=26), метилдопою (N=17; анти адренергічний засіб), інші бета-блокатори (N=12), не отримували лікування 235 жінок. Середня вага новонароджених/плаценти в різних групах була наступною: атенололу (2190/390 грам), інших бета-блокаторів (2360/450 грам), блокаторів кальцієвих каналів (2500/385 грам), діуретиків (2530/ 500 грам), метилдопи (2700/500 грам), без лікування (2780/535 грам). Пондеральний індекс (ponderal index; кг/м3 * 104) – непрямий вимір порушення плацентарної функції при деяких видах внутрішньоутробної затримки розвитку плода – також підраховувався для кожної групи: 2,21, 2,44, 2,22, 2,33, 2,67 та 2,39, відповідно. Автори дійшли висновку про асоціацію атенололу із затримкою розвитку плода та зменшенням ваги плаценти і тому його призначення слід уникати при плануванні вагітності та ранніх  стадіях вагітності.

Ретроспективне когортне дослідження 1999 року повідомляє результати 312 вагітностей 223 жінок, яких лікували від гестаційної гіпертензії (N=80), прееклампсії (N=19), хронічної гіпертензії (N=179), накладання прееклампсії на хронічну гіпертонію (N=34). Жінки отримували атенолол в якості монотерапії (N=78), іншу монотерапію (N=53), комбіновану терапію (N=90, атенолол в 57 випадках) або взагалі не отримували лікування (N=91). Результати в групі атенололу були статистично значимими при порівнянні з групою монотерапії іншим препаратом та групою без лікування. Комбінована терапія призначалась при більш важких проявах захворювання і через це в цій групі були очікувано гірші результати вагітностей. Вага новонароджених була наступною: атенолол 2372 грами – інша монотерапія 2756 грам – без лікування 3068 грам – комбінована терапія 2220 грам. Ріст новонароджених: атенолол 47,9 см – інша монотерапія 48,3 см – без лікування 50,4 см – комбінована терапія 46,3 см. Прослідковуються 2 непереконливі тренди: 1) вища частота передчасних пологів (до 37 тижня) атенолол 33% – інша монотерапія 26% – без лікування 15% – комбінована терапія 46%; 2) вища частота малості для гестаційного віку (менше 10 перцентилю) атенолол 49% – інша монотерапія 34% – без лікування 21% – комбінована терапія 52%. Несприятливий вплив атенололу на плід був більш вираженим у випадку початку лікування на ранніх термінах вагітності та залежав від тривалості терапії.

Проспективне рандомізоване дослідження порівнювало 24 жінок з впливом атенололу та 27 – пінодолу. Не виявлено різниці між групами щодо тривалості гестації, ваги новонароджених, оцінки за шкалою Апгар, частоти кесаревого розтину, рівня глюкози в пупковій артерії. Лікування в обох групах розпочинали приблизно у терміні 33 тижнів вагітності. Вага плаценти в групі атенололу була нижчою за цей показник в групі піндололу – 440 проти 533 грам.

Дослідження 1987 року використало доплерографію для оцінки материнської та плодової циркуляції на фоні терапії атенолололом у 14 жінок (9 першовагітних) з гестаційною гіпертензією у терміні 35 тижнів вагітностей (33-38 тижнів). Дослідження проводилось на 1 та 3 днях лікування. Протягом лікування об’єм кровотоку в нисхідній аорті та вені пуповини плода не змінювалось. На противагу цьому індекс пульсації зростав у нисхідній аорті плода та дугоподібній артерії матері, що припускає зростання периферичного судинного опору як в материнській, так і у плодовій частинах плаценти. Не відзначали зміни ваги плаценти та плода через короткий період лікування (пологи наступали в середньому через 18 днів після початку лікування).

Рандомізоване дослідження 1995 року визначало короткотривалі наслідки внутрішньовенної 15-20-хвилинної інфузії атенололу або піндололу в 24 жінок з гестаційною гіпертензією. Обидва препарати істотно знижували артеріальний тиск та частоту серцевих скорочень у матерів одразу після інфузії, але вплив атенололу тривав 30 хвилин. Проаналізувавши багато параметрів автори дійшли висновку, що обидва препарати ефективні у зниженні тиску матері, але атенолол підвищував матково-плацентарний судинний імпеданс і чинив прямий вплив на гемодинаміку плода. Виходячи з цього, піндолол визнали кращим препаратом.

Рев’ю 1995 року стверджує, що гестаційна гіпертензія асоціюється зі зростанням васкулярного опору, що може зменшувати матково-плацентарний кровотік на 40-70%. Крім того, лікування атенололом асоціювалось із зростанням опору маткових артерій та зменшенням пікової швидкості в легеневому стовбурі плодуа але піндолол не мав таких ефектів. Було зроблено висновок, що використання судинозвужуючих бета-блокаторів протягом вагітності необхідно переглянути.

Нормотензивні жінки з ризиком прееклампсії (серцевий викид понад 7,4 л/хвилину до 24 тижня вагітності) були залучені до клінічного дослідження для з’ясування можливості зниження ризику призначенням атенололу. Жінок розділили на групи: першовагітні, які приймали наступні препарати: атенолол (N=21) або плацебо (N=19); з діабетом – атенолол (N=7) і плацебо (N=9); контрольна група без лікування (N=18). Істотне зменшення частоти прееклампсії відзначили в групі атенололу, але вага новонароджених була на 440 грам нижчою від показника в контрольній групі. Однак, не спостерігали підвищення частоти малості для гестаційного віку.

Групу вагітних жінок з функціональним стенозом мітрального клапану лікували атенололом (N=11) та пропранололом (N=14). Середня вага 25 новонароджених становила 2,8 кг (2,1-3,5 кг). Атенолол в дозі 25 мг двічі на день призначали з 18 тижня до пологів нормотензивним жінкам, які перенесли інфаркт міокарду. Дитина вагою 2720 грам мала нормальні показники за шкалою Апгар та газовий склад крові.

У жінок з вираженою гіпертензією, яких лікували атенололом, спостерігали внутрішньоутробну загибель плодів, але це спостерігається і при лікуванні іншими бета-блокаторами, а також у жінок, які не отримували лікування. Повідомляється про 3 випадки загибелі плодів (18, 29 та 33 тижні) та 1 випадок неонатальної смерті (6,5 днів) у матерів, яких лікували атенололом в комбінації або з інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту, або селективними антагоністами ангіотензин ІІ рецепторів.

У 8 жінок, лікованих атенололом та піндололом зниження частоти серцевих скорочень у плодів спостерігали тільки в групі атенололу. До та під час лікування атенололом частота серцевих скорочень становила 136 та 120 ударів/хвилину, відповідно, в той час, як при лікуванні піндололом – 128 та 132 ударів/хвилину, відповідно.

У новонародженого, чия мати приймала атенолол (100 мг/день) від гіпертензії, спостерігали стійку бета-блокаду. У віці 15 годин життя у нормального новонародженого з’явилась брадикардія в спокої і при плачі, та гіпотензія. Концентрація атенололу в сироватці становила 0,24 мкг/мл. Секреція препарату з сечею в перші 7 днів життя коливалась 0,085-0,196 мкг/мл.

Повідомлення 1992 року описує вагітну з діагностованою на 28 тижні вагітності феохромоцитомою. Лікування включало атенолол (100 мг/день) та феноксибензамін  (30 мг/день; альфа-адреноблокатор) для контролю артеріального тиску. Плановий кесаревий розтин проведено на 37 тижні з народженням здорової дівчинки.

Повідомляється про жінку з трансплантованою ниркою, яку лікували циклоспорином (імунодепресант), преднізолоном (глюкокортикоїд), атенололом (50 мг/день) протягом нормотензивної вагітності без протеїнурії. На 30 тижні народився хлопчик вагою 820 грам (нижче 3-го перцентилю) з вираженою затримкою внутрішньоутробного розвитку. Автори віднесли затримку до  впливу циклоспорину, але атенолол та преднізолон також мали певний вплив на цей стан.

Рев’ю, опубліковане у 2002 році досліджувало фармакокінетику, фармакодинаміку та токсичні наслідки впливу атенололу  при вагітності. Автори дійшли наступних висновків: 1) материнська гіпертензія потенціює несприятливі ефекти атенололу на циркуляцію плода та плаценти, що призводить до зменшення ваги новонародженого та плаценти; 2) зменшення ваги плаценти істотно асоціюється із затримкою внутрішньоутробного розвитку плода та нижчою вагою новонародженого, не залежно від гестаційного віку; 3) ефекти атенололу залежать від тривалості впливу; 4) кілька інших препаратів чинять менший вплив на вагу плоду  – лабеталол, піндолол, ацебутол, блокатори кальцієвих каналів.

Тривалість лікування, радше ніж доза атенололу, видається основним фактором, що призводить до виникнення атенолол-індукованої затримки розвитку плода.

Поза періодом вагітності атенолол періодично асоціюється з галактореєю та аменореєю внаслідок підвищення концентрації пролактину.

Застосування препарату під час вигодовування:

Атенолол накопичується в грудному молоці, призводячи до концентрації, яка втричі перевищує таку в плазмі матері. Пік концентрації реєстрували в середньому через 4,4 години після дози, але в деяких жінок  – через 12 годин, безпосередньо перед наступною дозою.

Рекомендується моніторувати немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні на предмет брадикардії та інших ознак бета-блокади, хоча такі явища не часто зустрічаються. Так, ознаки бета-адренергічної блокади спостерігали у доношеного немовляти віком 5 днів, включно з ціанозом, гіпотермією (35,5° ректально), брадикардією (80 ударів/хвилину). Тиск крові склав 80/40 мм рт. ст. Інших порушень не було виявлено. Мама дитини отримувала атенолол в дозі 50 мг кожні 12 годин для лікування післяпологової гіпертензії. Після появи вищенаведених симптомів грудне вигодовування припинили на 3 дні, а через 6 годин симптоми зникли. Концентрацію атенололу визначили в зразках молока, отриманих на 10 день після пологів через 1,5 години після дози 50 мг – 469 нг/мл. Концентрація в сироватці немовляти через 48 та 72 години після грудного вигодовування становила 2010 та 140 нг/мл, відповідно. Період напіввиведення препарату у немовляти склав 6,4 години. Підраховано дозу, отриману немовлям – 8,97 мг – 9% від материнської.

Екскреція атенололу до грудного молока зменшується на ранньому та пізньому періодах лактації (2-4 тижні – 6-8 місяців).

Більш схильні до розвитку несприятливих наслідків є недоношені новонароджені та немовлята з ураженням нирок.

Американська академія педіатрії класифікує атенолол як препарат, що асоціюється з несприятливими ефектами у немовлят.

Робоча група ВООЗ з лактації виражає стурбованість відносно використання препарату та рекомендує призначати альтернативні бета-блокатори, як, наприклад, метопролол.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
  2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 01.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, асистент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.
Переглянуто редакційною колегією 03.10.2016 р.



Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:


Опитування
Хто Ви?
Лікар
Середній медпрацівник
Студент (інтерн)
Вагітна жінка
Родичі вагітної жінки
Зацікавлена особа
Інше


Подивитись результати

Опитування
Ваша оцінка сайту УТІС:
Відмінно
Добре
Задовільно
Погано


Подивитись результати

Опитування
Для чого потрібна інформація?
Для роботи
Для навчання
Для лікування
Для догляду за хворим
З цікавості
Інше


Подивитись результати

Опитування
Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?
Повернусь і буду рекомендувати знайомим
Повернусь, бо потрібна інформація
Зайшов на сайт випадково
Не повернусь, бо не цікаво


Подивитись результати


Наша подяка
 
Представляємо


Всього статей

1219

Наші сайти
Мистецтво
Мистецтво
Навчання
Навчання
Інформація
Інформація
Information
Information