ЕСЦИТАЛОПРАМ

Група/призначення:

Антидепресанти, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Покази до призначення: великі депресивні епізоди, панічні розлади з або без агорафобії (страх відкритого простору та натовпу).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну — сучасні антидепресанти третього покоління, що відрізняються ефективністю і мінімумом можливих побічних ефектів. Тривалість курсу лікування складає щонайменше шість місяців — саме стільки часу потрібно в середньому для повного придушення симптомів депресивного розладу. Механізм дії СІЗЗС–інгібування зворотного захоплення (reuptake) серотоніну, що призводить до збільшення кількості серотоніну в синаптичній щілині. Крім того вони мають вторинні фармакологічні якості, які проявляються в меншій мірі: інгібування зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну, пряма стимуляція серотонінових 5-HT_2С-рецепторів, інгібування мускарінових холінорецепторів. Кожний окремий препарат цієї групи має індивідуальні вторинні властивості.

 Інші препарати цієї групи: циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралін, флувоксамін.

Альтернативні назви / синоніми: лексапро, ципралекс.

Діюча речовина: есциталопрам.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини передбачають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані, отримані в експериментах над тваринами та інформація про застосування у людини не передбачають підвищеного ризику розвитку вроджених вад. Однак, вживання препаратів цієї групи в пізніх термінах вагітності асоціюється з певними порушеннями, а саме: самовільними викиднями, низькою вагою при народженні, передчасними пологами, неонатальним серотоніновим синдромом*, синдромом відміни, можливими тривалими нейроповедінковими порушеннями в неонатальному періоді, респіраторним дистресом, персистуючою легеневою гіпертензією, руховими розладами, гастроінтестинальними ознаками. Байесівський аналіз з використанням розширеної бази даних американського національного дослідження щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study, NBDPS) проаналізував вплив циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину, сертраліну при вживанні за місяць до та до 3-го місяця вагітності. Аналіз не виявив асоціації між вживанням есциталопраму   в якості монотерапії та вродженими вадами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати неклінічних досліджень наводяться в інструкції до препарату. Так, пероральна доза 32 мг/кг/день знижує здатність до спаровування та фертильність у самців та самок щурів. Така доза в 5 разів перевищує рекомендовану для людини виходячи з розрахунку мг/м². Призначення вагітним щурам дози препарату 112 мг/кг/день викликало материнську токсичність та зростання частоти кардіоваскулярних і скелетних аномалій у потомства. Ця доза у 18 разів перевищує максимальну рекомендовану для людини виходячи з площі поверхні тіла. При введенні дози 56 мг/кг/день не спостерігали аномалій у потомства. На відміну від цих даних, у кролів при дозі препарату 16 мг/кг/день, яка у 5 разів перевищує рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла, несприятливих ефектів не реєстрували. Призначення щурам дози 24 мг/кг/день в пізніх термінах вагітності асоціювалося із зростанням смертності та затримкою розвитку щуренят. Якщо вагітним щурам вводили циталопрам підшкірно з терміну 1-18 днів гестації в дозі 20 мг/кг/день (але не 10 мг/кг/день) виявляли зростання кількості печінкових клітин Купфера (спеціалізовані макрофаги печінки, частина ретикулоендотеліальної системи) та лімфоцитів. Клінічне значення цих знахідок невідоме. Щуренята, яких при вагітності лікували есциталопрамом за допомогою осмотичного мінінасосу при концентрації в сироватці 17-65 нг/мл мали помірний хронічний стрес.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Проникнення через плаценту.

Проводилось дослідження проникнення циталопраму від матері до плода на ізольованій плаценті людини. В порівнянні з флуоксетином та десметилциталопрамом, активним метаболітом циталопраму, сам циталопрам має значно нижчий рівень проникнення через плаценту, тому вчені припускають, що в клінічних дозах  циталопрам мав би потрапляти до плоду в меншій концентрації, ніж флуоксетин. Невідомо, чи есциталопрам проникає через плаценту, але, швидше за все, так.

Проводилось дослідження щодо вивчення плацентарного трансферу з охопленням 17 доношених новонароджених, які в ІІІ триместрі вагітності зазнали впливу наступних препаратів: циталопраму (N=9) та есциталопраму (N=8), а також відповідно їхніх метаболітів – N-десметилциталопраму та N-десметилесциталопраму. Концентрація препаратів в пуповині була дещо меншою за концентрацію в материнській сироватці. Наявність циталопраму та есциталопраму (а також їхніх метаболітів) в зразках волосся двох новонароджених з ускладненнями внаслідок вживання матерями цих двох препаратів при вагітності продемонстровано при використанні рідинної хроматографії – тандемної мас-спектрометрії.  Проте дози та тривалість дії препаратів не наводяться.

Повідомлення про вроджені вади розвитку.

Інгібітори зворотного захоплення серотоніну мають деякі спільні фармакологічні функції, але також і відмінності. Вважається, що краще кожний препарат розглядати окремо, порівнюючи з іншими з групи.

У 1993 році повідомили про вагітну, яка приймала циталопрам в дозах від 40 до 60 мг/день протягом перших 6 тижнів вагітності і вирішила перервати вагітність до 12 тижня через основне захворювання. При обстеженні плоду не було виявлено аномалій.

Група дослідників описала 9 вагітностей з вживанням циталопраму в І триместрі, які закінчились народженням здорових дітей.

За аналізом рецептурних бланків проспективно було знайдено 365 жінок, які вживали циталопрам на ранніх термінах вагітності. Частота вроджених аномалій серед немовлят не перевищувала очікуваний рівень.

Дослідження випадок-контроль, проведене епідеміологічним центром Slone (Slone Epidemiology Center, Boston University) порівнювало дітей з та без вроджених вад розвитку, матері яких вживали антидепресанти. Не знайдено значущого зв’язку між циталопрамом та жодною з кількох основних категорій вроджених вад.  Обмежена кількість  випадків вживання есциталопраму не дозволила провести аналіз.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Register) не містить інформації про статистично значуще зростання вроджених вад серця у немовлят, матері яких при вагітності приймали циталопрам. Мова йде про 37 випадків, пов’язаних з цим препаратом.

Одна з тератологічних інформаційних служб повідомляє про 125 випадків впливу циталопраму в І триместрі вагітності і відсутність підвищеного ризику вроджених вад в порівнянні з відповідною по віку контрольною групою вагітних та групою вагітних, які приймали флуоксетин, сертралін, пароксетин. Невідомо, чи ці групи формувалися і аналізувалися в  один період.  Серед 108 новонароджених, які пренатально зазнали впливу циталопраму, 4 мали наступні вроджені вади розвитку: дефект міжпередсердної перетинки, гіпоспадію, синдром Дауна,  пупкову та пахову кили. Між трьома групами не виявлено різниці в гестаційному віці, вазі немовлят та частоті самовільних викиднів.  Дослідження повідомляє про підвищений ризик неонатальних ускладнень, пов’язаних з вживанням циталопраму в ІІІ триместрі. Проте методологічні неточності (відсутність поправки на материнську вагу або куріння) зменшують надійність висновків.

Інше повідомлення цієї ж тератологічної служби описує 8 немовлят з вадами з-поміж 184 вагітностей з вживанням циталопраму та відсутність немовлят з вадами серед 21-ї вагітності з впливом есциталопраму. Зареєстровані наступні вади розвитку: пупкова кила, подвоєна нирка, клишоногість, стеноз пілоруса, дефект нервової трубки, дефект міжпередсердної перетинки, пневмоторакс, гіпоспадія.

Проспективне дослідження 2003 року оцінювало результати 138 вагітностей, при яких жінки вживали інгібітори зворотного захоплення серотоніну при вагітності. Це були наступні препарати: флуоксетин (N=73), сертралін (N=36), пароксетин (N=19), циталопрам (N=7), флувоксамін (N=3). Більшість жінок (62%) лікувались протягом вагітності і 95% в пологах. Ускладнення спостерігали у 28-ми немовлят, а саме: передчасні пологи (9), аспірація меконієм, потиличний шнур (nuchal cord, обвиття пуповини навколо шиї на 360 градусів), гіпотонія, мала вага. Малу вагу мали 4-ро немовлят (2,9%), всі з групи флуоксетину, який матері приймали в дозах 40-80 мг/день протягом вагітності. Були виявлені також наступні вроджені вади: хвороба Гіршпрунга в 1-ї дитини, порожнина прозорої перетинки (cavum septi pellucidi). Достовірність інформації про наявність порожнини прозорої перетинки в одного немовляти є сумнівною, оскільки ця вада майже завжди виявляється у новонароджених і зникає в перші кілька місяців життя.

Популяційне когортне дослідження на основі данського національного реєстру народжень  (Danish National Birth Registry) виявило 1051 жінку, яка отримала хоча б один рецепт на препарат групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну за період від  1991 до 2003 років в терміні від одного місяця до зачаття – в кінці І триместру вагітності. Об’єднані дані для всіх препаратів показали скоригований відносний ризик всіх вроджених вад на рівні 1,34 (95% ДІ 1,00-1,79). Вибірка була занадто малою, щоб розрахувати ризик окремо для кожного препарату.

Інше дослідження на основі данського реєстру повідомляє про відсутність значимої асоціації між вживанням циталопраму при вагітності та  загальною кількістю вроджених вад – співвідношення 1,07 (95% ДІ 0,63-1,83), для всіх вад серця – 1,75 (95% ДІ 0,78-3,93).  Однак, виявлена суттєва асоціація з дефектами серцевих перетинок  – 2,52 (95% ДІ 1,04-6,10). Це дослідження охопило 460 вагітностей з впливом циталопраму. Пізніше опубліковані дані з цього ж реєстру (можливо, із залученням цих самих випадків) не виявили зростання частоти жодних вроджених вад, вроджених вад серця, дефектів перетинок, які б асоціювалися з вживанням циталораму або есциталопраму.

Ще одне данське дослідження з використанням реєстру виявило, що діти жінок, які отримали рецепт на інгібітори зворотного захоплення серотоніну в І триместрі, мали підвищений ризик формування вроджених вад серця і деяких певних вад серця. Дані аналогічні отриманим при аналізі групи жінок, що отримали рецепти на препарати за 3 і більше місяців до вагітності, але не при вагітності. Автори вважають, що стан матері (захворювання) може бути маркером підвищеного ризику, а не вплив препаратів. Щодо групи жінок, якій призначався циталопрам, то тут виявлено підвищену частоту дефектів перетинок та кінцівок. В групі есциталопраму не знайдено зв’язку між препаратом і дефектами перетинок. Але, позаяк ці 2 препарати мають спільний активний інгредієнт, то розбіжності в результатах викликають сумніви щодо їх достовірності.

Канадська тератологічна інформаційна служба повідомила про результати 212 вагітностей з вживанням есциталопраму в І триместрі, які порівнювались з 212 вагітностями з впливом інших антидепресантів та 212 контролями без вживання медикаментів. Група інших антидепресантів включала наступні препарати: інші інгібітори зворотного захоплення серотоніну, міртазапін, тразодон, бупропіон, нефазодон і венлафаксин. В групі есциталопраму було 213 новонароджених (одна двійня), з них 172 народжені живими. Між 3 групами не виявлено значної різниці рівня великих вроджених вад, мертвонароджень чи передчасних пологів. Коли аналіз було обмежено групою жінок, які приймали антидепресанти незадовго до пологів, не виявлено різниці в рівні потреби в інтенсивній терапії новонароджених (NICU admissions –  Neonatal Intensive-Care Unit Admission of Infants with Very Low Birth Weight). Йдеться про 116 випадків вживання есциталопраму в пологах.  Частота випадків зниження ваги новонароджених  (<2500 кг) була значно збільшена в групі есциталопраму (9,9%) в порівнянні з контрольною групою (2,1%, р=0,003) та іншою групою вживання антидепресантів (3,6%, р-0,038). Обмеженням цього дослідження є неврахування вживання заборонених наркотичних препаратів, використання неперевіреної інформації з опитування жінок щодо вживання алкоголю та тютюну  і відсутність оцінки важкості психічного стану жінок.

Фінське дослідження також використало базу даних про виписані рецепти, щоб виявити жінок з передбачуваним впливом препаратів групи  інгібіторів зворотного захоплення серотоніну на ранніх термінах вагітності та реєстри вроджених вад розвитку для з’ясування результатів вагітностей. Призначення та вживання циталопраму асоціювалося із зростанням частоти дефектів нервової трубки (скоригований показник 2,46, ДІ 95%). Не виявлено значимого зв’язку між призначенням циталопраму та есциталопраму та іншими категоріями вроджених вад розвитку. Це дослідження також виявило, що фетальний алкогольний синдром серед дітей, які зазнали при вагітності впливу препаратів групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну зустрічається в 10 раз частіше, ніж в контрольній групі. Відсутність адекватної корекції на прийом інших ліків, алкоголю, тютюну  обмежує інтерпретацію результатів. Дослідження, проведене в Норвегії, не виявило асоціації між вживанням циталопраму/есциталопраму при вагітності та всіма вадами, великими вадами чи кардіоваскулярними вадами розвитку. Вплив препаратів встановлювався виходячи з анкетування в пренатальному періоді.

Дослідження випадок-контроль щодо клишоногості припустило зростання ризику цієї вродженої вади від вживання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну довше, ніж 30 днів між 2-м та 3-м місцями  з корекцією на куріння та масу тіла матері – 1,8 (95% ДІ 1,1-2,8). При менш тривалому прийомі та поза межами вказаного періоду підвищеного ризику не реєстрували. Щодо окремих препаратів, ризик був вищим при вживанні есциталопраму – 2,9 (95% ДІ 1,1-7,2).

Когортне дослідження 2014 року, яке використовувало проспективно отриману інформацію з  британського реєстру загальної практики (British general practitioner data base), виявило  асоціацію між циталопрамом в І триместрі та вродженими вадами сечової та травної систем. В якості контролю використали вагітних жінок, які не страждають депресією (скоригований показник 2,07, 95% ДІ 1,10-3,92 для сечової системи, 2,6, 95% ДІ 1,07-6,32 для травної). Коли в якості контрольної групи брали жінок з нелікованою депресією, то показник ризику  не був статистично значущим. Автори зазначають, що асоціацію можна знайти при проведенні більшої кількості порівнянь.  Не було знайдено зв’язку циталопраму або есциталопраму з іншими вродженими вадами в порівнянні з контрольною групою жінок як з депресією, так і без депресії.

Дослідження з використанням даних данського національного реєстру народжень (Danish National Birth Registry) за період 1997–2010 років не виявило значимої різниці ризику самовільного переривання вагітності між групою жінок, які вживали циталопрам (відношення ризиків 1,29, 95% ДІ 1,21-1,37) та групою тих, що припинили лікування циталопрамом за 3-12 місяців до вагітності (співвідношення ризиків 1,26, 95% ДІ 1,17-1,35) в порівнянні з жінками, які взагалі не вживали ці ліки.

У 2006 році повідомили про вагітність 36-ти річної жінки, яка припинила лікування обесивно-компульсивного розладу перед заплідненням. У терміні 24-х тижнів після великого епізоду депресії продовжено лікування есциталопрамом в дозі 20 мг/день. Для запобігання синдрому відміни дозу препарату в кінці вагітності зменшували. Народився здоровий хлопчик вагою 3600 кг з оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів на 1-й і 5-й хвилині відповідно. На 15-й день після народження відновлено прийом 20 мг/день есциталопраму при лактації. Дитина не мала відхилень також і у віці 3-х місяців.

Результати байесівського аналізу з використанням розширеної бази даних американського національного дослідження щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study, NBDPS) з 10 штатів, із залученням 17 952 матерів немовлят з вродженими вадами розвитку та 9 857 без вроджених вад, які народилися за період з 1997 до 2009 років, опубліковано у 2015 році. Проаналізовано вплив циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину, сертраліну при вживанні за місяць до та до 3-го місяця вагітності. Дані скориговані за етнічною належністю матері, освітою, курінням та вагою до вагітності (ожирінням). За даними літератури 14 категорій вроджених вад розвитку асоціюють з інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. Завданням даного дослідження було з’ясувати, чи ця інформація підтверджуються даними NBDPS. NBDPS містить інформацію про 30 категорій великих вроджених вад розвитку. Були розглянуті наступні з них згідно МКХ-9: дефекти нервової трубки (740-742.0), аненцефалія (740), всі дефекти перетинок (745), дефект міжшлуночкової перетинки (745.4), обструкція вихідного тракту правого шлуночка (746-746.1), розщілина піднебіння (749), розщілина губи з або без розщілини піднебіння (749.2-749.4), атрезія стравоходу (750.3), атрезія анусу (751.23-751.24), гіпоспадія (752.6), редукційні вади кінцівок (755.2), краніосиностоз (756), гастрошиз (756.71), омфалоцеле (756.70). Деякі вади не були включені, як наприклад полікистоз нирок, бо реєстр NBDPS не містить таких даних. Всі 38 009 жінок, які народили в період між 1997 та 2009 роками  були опитані  NBDPS. З аналізу виключили жінок з діабетом (N=719), з вживанням відомих тератогенів (N=65) та жінок з депресією, тривожними станами, біполярним та обесивно-компульсивним розладами які не лікувалися антидепресантами (N=30). Після виключення вроджених вад, які не асоціюються з вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, остаточний аналіз охопив 17 293 випадки впливу препаратів, з них: 659 випадків вживання циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину чи серталіну, 9 559 випадків з контрольної групи (препарати не вживалися) та 298 випадків контрольної групи, де приймався тільки один з препаратів цієї групи.  Згідно з отриманими даними найчастіше вживався сертралін  – приблизно 40% жінок з групи контролю, які повідомили про прийом інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. При порівнянні вживання препаратів не виявлено різниці в розподілі жінок за віком, за винятком сертраліну, яким частіше лікувалися старші жінки. Щодо циталопраму та есциталопраму, то їх почали вживати з 2000 та 2002 років відповідно і споживання його зростає, на відміну від флуоксетину, рівень вживання якого знижується, правда, не так швидко, як пароксетину; рівень вживання сертраліну є відносно незмінним. Аналіз не виявив асоціації між вживанням мамою циталопраму або есциталопраму   в якості монотерапії з вродженими вадами, за винятком граничної асоціації між  циталопрамом та дефектами нервової трубки.  Щодо флуоксетину, показана асоціація з дефектом міжшлуночкової перетинки, обструкцією виходу правого шлуночка та краніосиностозом. Пароксетин асоціюється з 5-ма вродженими вадами: аненцефалією, дефектом міжпередсердної перетинки, обструкцією виходу правого шлуночка, гастрошизом та омфалоцеле. Серталін, найчастіше вживаний препарат цієї групи, не асоціюється з вищенаведеними вадами розвитку. Обмеженням даного дослідження є не врахування даних про захворювання матері, що вважається важливим. Переваги даного аналізу над проведеними раніше: інформація базується на опитуванні жінок, а не на факті виписаних рецептів, оскільки 30% жінок припиняють прийом препаратів після встановлення вагітності, а це неможливо з’ясувати при аналізі вже виписаних рецептів.

Асоціація між інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та вродженими вадами серця здається правдоподібною та обґрунтованою з біологічної точки зору, оскільки серотонін відіграє ключову роль в розвитку серця в ембріональному періоді.

Вплив на плід та новонародженого.

Багато повідомлень стосується несприятливих ефектів у новонароджених, які пренатально зазнали впливу циталопраму та інших інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, включаючи окремі випадки, проспективні дослідження, дослідження випадок-контроль та аналіз великої бази даних ВООЗ щодо побічної дії ліків.

Ці ефекти є наступними: респіраторний дистрес, знервованість, дратівливість, блювання, судоми. Як правило, ці симптоми м’які і зникають через 2 тижні.

У 2005 році були використані дані ВООЗ для аналізу неонатального синдрому відміни інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Було виявлено 93 передбачувані випадки як судом, так і синдрому відміни. Проаналізовано дію наступних препаратів: пароксетин (63), флуоксетин (13), сертралін (9), циталопрам (7).  Виявлено, що найвища частота судом та синдрому відміни спостерігається при лікуванні пароксетином в порівнянні з іншими інгібіторами зворотного захоплення серотоніну.

Описано 5 новонароджених хлопчиків, які зазнали впливу циталопраму (30 мг/день), пароксетину (10-40 мг/день) чи флуоксетину (20 мг/день) при вагітності і в яких виявлені ознаки синдрому відміни через кілька днів після народження протягом одного місяця. Вони мали наступні порушення: дратівливість, постійний плач, тремтіння, гіпертонус, проблеми зі сном та харчуванням, судоми.

Два спостереження повідомляють про зростання частоти персистуючої легеневої гіпертензії внаслідок антенатального впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, хоча інші дослідження такого ефекту не відмічають.

У липні 2006 року FDA випустив рекомендації (засторогу) для громадської системи охорони здоров’я щодо зв’язку між пренатальним вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та персистуючою легеневою гіпертензією у новонароджених. А в черговому випуску 2011 року щодо безпеки вживання лікарських препаратів (FDA Drug Safety Communication) відмовились від цього попередження відносно інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. FDA проголосило, що початкова засторога у 2006 році щодо потенційного ризику базувалась на результатах одного опублікованого дослідження, з того часу суперечливі результати нових досліджень не прояснили наявність ризику виникнення легеневої гіпертензії при вживанні інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Проаналізувавши результати нових досліджень FDA дійшов висновку, що враховуючи суперечливість даних різних досліджень зарано робити будь-який висновок про можливий зв’язок між вживанням цих препаратів при вагітності та легеневою гіпертензією у новонародженого. Після появи цієї заяви FDA міжнародне дослідження на основі аналізу призначень (рецептів) інгібіторів зворотного захоплення серотоніну повідомило про невелике, але статистично значне підвищення частоти персистуючої легеневої гіпертензії у новонароджених від жінок, на яких зареєстровані рецепти на ці препарати (2,1, 95% ДІ 1,5-3,0). При оцінці окремих препаратів цієї групи не виявлено асоціації легеневої гіпертензії з есциталопрамом.

Повідомляється про випадок некротизуючого ентероколіту, пов’язаного з вживанням есциталопраму в дозі 20 мг/день при вагітності та в період лактації. Жінка передозувала есциталопрам (280 мг/день) невдовзі після початку лікування в ІІІ триместрі, народила через кілька тижнів у терміні 37 тижнів. Немовля описали як «схвильоване» в перші 24 години. Симптоми подразнення поступово зникли до 17-го дня життя. На противагу цьому повідомляється про здорового новонародженого хлопчика від мами, яка приймала есциталопрам в дозі 40 мг/день та алпразолам (група анксіолітиків, похідних бензодіазепіну)  в дозі 1,5 мг/день протягом вагітності. Педіатри при спостереженні за дитиною не виявили відхилень у віці 6-ти місяців також, дитина була на штучному вигодовуванні.

Повідомляється про новонародженого у терміні 36 тижнів гестації через материнський холестаз, в якого розвинулись дистонічні рухи на фоні респіраторного дистресу та метаболічного ацидозу внаслідок тривалого впливу циталопраму в дозі 40 мг/день та в пізніх термінах вагітності одансетрону (протиблювотний засіб). У дорослих, які приймали одансетрон описані екстрапірамідні явища, тому неможливо встановити, який з препаратів і чи взагалі якийсь з цих двох препаратів викликав такі транзиторні симптоми у немовляти.

Також повідомляється про здорового хлопчика, без неонатальних ускладнень, мама якого приймала циталопрам (60 мг/день) та низькі дози зипразидону (нейролептик) в період зачаття, певні періоди вагітності і точно протягом останніх 4-х тижнів вагітності. Дитина була на змішаному годуванні до 6 місяців і при огляді в цьому віці не мала відхилень в розвитку.

Одне з повідомлень описує здорового хлопчика, який зазнав впливу циталопраму (20 мг/день) тільки в ІІІ триместрі і в якого через 15 хвилин після термінових вагінальних пологів розвинулась ригідність м’язів, що потребувало лікування діазепамом (транквілізатор). На другу добу життя концентрація в крові циталопраму та десметилциталопраму складала 73 нг/мл та 26 нг/мл відповідно. Концентрація знизилась до менше, ніж 10 нг/мл на 4 добу, а симптоми зникли на 9.

Описані симптоми, які виникають у новонароджених від впливу циталопраму або інших інгібіторів зворотного захоплення серотоніну здаються не настільки частими та серйозними, щоб жінка припиняла лікування цими препаратами, якщо вони потрібні при її захворюванні.

Дослідження випадок-контроль з використанням медичних карток повідомило про асоціацію між призначенням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (флуоксетин, пароксетин, сертралін, циталопрам, флувоксамін) та розладами спектру аутизму у дітей. Ці знахідки не були статистично значущими при поправці на демографічні дані, включаючи психічне захворювання матері, за винятком впливу препаратів в І триместрі (скоригований показник 3,5, 95% ДІ 1,5-7,9). Також не враховувались: вік батька дитини, психічні розлади, вживання тютюну, алкоголю, незаконних наркотиків, наявність в родині інших хворих дітей та відомі причини аутизму.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомляється про 8 жінок, які приймали інгібітори зворотного захоплення серотоніну (включаючи циталопрам та есциталопрам)  наприкінці вагітності та після пологів. У них спостерігали затримку продукції грудного молока тривалістю 1 день. Циталопрам та десметилциталопрам проникають в грудне молоко. В одному з досліджень визначали трансфер циталопраму в грудне молоко у 3-х жінок, 2 з яких були пацієнтками, які лікувались цим препаратом, а одна здоровим волонтером (отримувала дозу 40 мг). Спостерігали за жінками через 2, 4 та 10 місяців після пологів. Співвідношення концентрації препарату в грудному молоці та плазмі у пацієнток коливалося в діапазоні від 1,16 до 1,88 , в здорової жінки  показник становив 1,0. Скоригована на вагу доза, отримана немовлятами, склала від 0,7 до 5,9% материнської.

Подібні дані повідомляє група дослідників, які вимірювали концентрацію циталопраму та його основного метаболіту в материнськоу молоці та сироватці в 7 немовлят. Було встановлено, що дитина отримує циталопрам та десметилциталопрам в дозі від 4,4 до 5,1% від материнської. Більшість немовлят у цьому дослідженні мали низьку концентрацію препарату, яку не можна визначити. Жодне з немовлят не мало фізичних або поведінкових відхилень.

Одне з повідомлень описує випадок, коли жінка приймала циталопрам в дозі 40 мг/день і повідомила про неспокійний сон новонародженого. Концентрація препарату в крові новонародженого становила 12,7 нг/мл, приблизно 1/6 частину материнської. Сон нормалізувався, коли доза була вдвічі знижена і замість двох грудних кормлінь щодня дитина отримувала суміш.

В іншому випадку виявлено співвідношення концентрації в молоці та плазмі на рівні приблизно 3,0 для циталопраму та десметилциталопраму. Найвищий рівень циталопраму в грудному молоці зафіксовано через 3-9 годин після прийому мамою препарату. Дослідники також визначили, що немовля отримало приблизно 5% материнської дози препарату з поправкою на вагу і концентрація в крові новонародженого відповідала 1/5 концентрації в крові мами (7 нМ та 104 нМ відповідно). У немовляти не спостерігалось жодних відхилень.

Два когортні дослідження із залученням 42 немовлят, які зазнали впливу циталопраму при грудному вигодовуванні не виявили зростання несприятливих ефектів від препарату, а у віці 1 року діти не відрізнялися від немовлят, мами яких не приймали ліки.

У дівчинки віком 6,5 місяців, яка зазнала впливу есциталопраму в дозі 10 мг/день під час пологів та при лактації та бупропіону (антидепресант) в дозі 150 мг/день, через три тижні описані блювота з наступними подібними до судом епізодами. Не повідомляється про рівень есциталопраму в крові. Діагностичні обстеження – ультразвукове та енцефалографічне не виявили відхилень, дитина одужала без наслідків.

Американська академія відносить інгібітори зворотного захоплення серотоніну до препаратів, вплив яких при лактації невідомий, але викликає стурбованість.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну дуже часто призначаються. Датська база даних повідомляє, що їх приймали майбутні батьки [чоловіки] за 6 місяців до запліднення – 13,6 на 1000. Якщо врахувати, що сперматогенез триває приблизно 74 дні, ці чоловіки стали батьками понад 300 дітей. Наслідки такого батьківського впливу на результати вагітностей достеменно невідомі, це буде завданням наступних досліджень.

Циталопрам та есциталопрам викликають розлади сексуальної функції –  зниження лібідо та відсутність оргазму, як і інші інгібітори зворотного захоплення серотоніну. Повідомляється про транзиторний пріапізм клітора (стан, пов’язаний з тривалою ерекцією клітора, що спричиняє набряк та біль) у жінок, яких лікували циталопрамом в дозах 20 – 40 мг в день. Спонтанні оргазми виникали у жінки, в якої цей симптом проявився спочатку при лікуванні  венлафаксином (антидепресант) і загострився при переході на циталопрам.

Повідомляється про випадки спонтанних ерекцій та еректильну дисфункцію при лікуванні препаратом. Циталопрам та есциталопрам використовують для лікування передчасної еякуляції. Дослідження із залученням 25 чоловіків з передчасною еякуляцією, яких лікували есциталопрамом в дозі 10 мг/день виявило значні зміни морфології сперматозоїдів, зниження рухливості та концентрації після 3 місяців (після 1-го місяця – ні) терапії в порівнянні з показниками, визначеними перед лікуванням. Порівняння з контрольною групою не проводилось, як і подальше спостереження за фертильністю.

Також повідомляється про масталгію та галакторею без гіперпролактинемії у жінок, які приймали циталопрам та есциталопрам. Галакторея без гіперпролактинемії виявлена у жінки в постменопаузі на фоні прийому циталопраму та іміпраміну (антидепресант).

Циталопрам та есциталопрам застосовують для лікування пременструального синдрому.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
4. Reefhuis J, Devine O, Friedman JM, Louik C, Honein MA; National Birth Defects Prevention Study. Specific SSRIs and birth defects: bayesian analysis to interpret new data in the context of previous reports. BMJ. 2015 Jul 8;351:h3190.

Адаптовано 18.07.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.08.2015 р.