Інформація
      
Мистецтво
      
Навчання
Інформація про чинники, які порушують розвиток дітей

ЛІЗИНОПРИЛ

Група/призначення:

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). Це лізиновий аналог еналаприлу.

Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми:

Прінівіл, зестрил, ренакор.

Діюча речовина: лізиноприл.
Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Інгібітори АПФ можуть призводити до ураження та загибелі плодів при використанні в ІІ та ІІІ триместрах вагітності. Одне з досліджень припустило також вплив на плід в І триместрі, але це не було підтверджено іншими. Жінок, які завагітніли на фоні такого лікування, рекомендується перевести на інші альтернативні антигіпертензивні препарати.

Починаючи з 1992 року FDA вимагає враховувати фетотоксичний вплив інгібіторів АПФ в ІІ та ІІІ триместрах.

Лізиноприлу  притаманні всі властивості інгібіторів АПФ.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тестування мишей, щурів, кролів дозами, які становили ≤55, 33 та 0,15 від максимальної рекомендованої для людини, відповідно, не продемонструвало тератогенності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Лікування в І триместрі не асоціюється з підвищеним ризиком для плода, але після цього терміну є ризик тератогенності та важкої токсичності для плода і навіть загибелі – аналогічно впливу, описаному для еналаприлу та каптоприлу.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 15 новонароджених, які зазнали впливу лізиноприлу в І триместрі. Зареєстровано 2 (13,3%) великі вроджені вади розвитку при очікуваних 0,6, одна з яких була полідактилія. Не виявлено вроджених вад в 5 інших категоріях, специфічні дані для яких доступні (серцево-судинної системи, розщілина хребта, орофаціальні розщілини, редукційні вади кінцівок, гіпоспадія).

У 1991 році опубліковано інформацію про 2 випадки лізоноприл-індукованої перинатальної ниркової недостатності. Автори зазначили, що наслідки впливу інгібіторів АПФ на новонародженого є пролонгованими, доки не проведено діалізу, оскільки 95% активних метаболітів елімінується нирками.

У 2000 році повідомили про вагітну з нормальною кількістю навколоплідних вод та розмірами плода (за даними ультразвукового дослідження на 18 тижні), яка страждала важкою гіпертензією. До запліднення та протягом перших 16 тижнів вагітності вона приймала лізиноприл, але самостійно відмінила за 2 тижні до звернення. Оскільки комбінація метилдопи (антиадренергічний засіб), ніфедипіну (блокатор кальцієвих каналів) та лабеталолу (альфа- та бета-адреноблокатор) не змогла контролювати артеріальний тиск, повторно додали лізиноприл до цієї схеми. На 22 тижні вагітності амніотичний індекс становив 8, але впав до 0 на 24 тижні. На 27 тижні проведено кесаревий розтин через погіршення стану плода та матері. У дівчинки із затримкою внутрішньоутробного розвитку, вагою 680 грам (3-й перцентиль) виявлено мінімальний дистрес-синдром. Перші 6 днів відзначали важке ураження нирок (максимальна продукція сечі 0,3 мл/кг/год) – до проведення хірургічного втручання з приводу перфорації товстої кишки, вторинної до некротизуючого ентероколіту. Дитину виписали додому на 102 добу життя.

18-річна жінка отримувала лізиноприл в дозі 10 мг/день протягом вагітності для лікування ессенціальної гіпертонії. В цьому короткому повідомленні відсутня інформація про об’єм навколоплідних вод. На 33 тижні народилась недоношена дитина вагою 1,48 кг з анурією. Діагностована гіпоплазія кальварії (кісток черепа). При ультразвуковому дослідженні нормального розміру нирок не виявлено ознак перфузії. Відкрита біопсія на 11 тижні життя діагностувала виражену атрофію та втрату канальців з інтерстиціальним фіброзом. Ці ознаки співставні з отриманими при впливі нефротоксичного чинника. На 8 день проведено перитонеальний діаліз. Визначення концентрації препарату в діалізаті свідчило про його виведення. У віці 12 місяців життя дитина все ще потребувала діалізу.

У 1992 році повідомили про 3 випадки пренатального впливу інгібіторів АПФ, одним з яких був лізиноприл. Дитина народилась на 32 тижні через виражене маловіддя та дистрес плода, маючи затримку внутрішньоутробного розвитку, гіпокальварію, дисплазію ниркових канальців, персистуючу ниркову недостатність. Виявлені при народжені профузна гіпотонія та анурія покращувались тільки після діалізу. На момент повідомлення 15-місячна дитина потребувала діалізу.

У 1997 році повідомили про 6 вагітностей з впливом лізиноприлу серед 19 вагітностей, лікованих інгібіторами АПФ. В 4 випадках лікування лізиноприлом припинили в І триместрі та на 20 і 25 тижнях – в інших 2 випадках. Не відзначали ані вроджених вад розвитку, ані порушення функції нирок в 6 новонароджених.

Дослідження з вивчення гіпоплазії кісток черепа плода виявило індуковану лізоноприлом фетопатію та гіпокальварію. Серед 14 відомих випадків гіпо- або акальварії, 5 були спричинені інгібіторами АПФ. Автори вважають патогенетичним механізмом такого ефекту гіпотензію у плода (не наводячи доказів).

Стаття 1991 року, аналізучи тератогенез інгібіторів АПФ, посилається на докази зв’язку гіпоплазії кальварії у плода з використанням цих препаратів після І триместру. Запропонований механізм – індуковане препаратами маловіддя, що призводить до тиску мускулатури матки на череп плода, а індукована препаратами гіпотензія плода пригнічує перфузію та осифікацію.

Ретроспективне дослідження  2006 року від страхової компанії в програмі Tennessee Medicaid ідентифікувало 209 немовлят, народжених в період 1985-2000 років з впливом інгібіторів АПФ в І триместрі. З дослідження виключили новонароджених від матерів з цукровим діабетом (діагностованим як до, так і в період вагітності), від жінок, які приймали антагоністи рецепторів ангіотензину, інгібітори АПФ не в І триместрі та відомі тератогени. Окрім основної групи сформували 2 групи для порівняння: з прийомом інших антигіпертензивних препаратів (N=202) та без лікування антигіпертензивними препаратами (N=29096). Діагностовано наступну кількість великих вроджених вад розвитку в кожній з 3 груп: 18 (8,6%), 4 (2%) та 834 (2,9%), відповідно. При порівнянні з групою без вживання антигіпертензивних препаратів вплив інгібіторів АПФ асоціювався з істотним підвищенням ризику великих вад (відносний ризик 2,71, 95% ДІ 1,72-4,27). При деталізації типів дефектів найвища частота виявлена для кардіоваскулярних вад: 9, 2 та 294, відповідно (відносний ризик 3,72, 95% ДІ 1,89-7,30) та вад центральної нервової системи: 3, 0 та 80, відповідно (відносний ризик 4,39, 95% ДІ 1,37-14,02). В основній групі виявлено наступні великі вади: дефекти міжпередсердної перегородки (N=6; включено 3 випадки зі стенозом легеневої артерії та/або 3 з персистуючою артеріальною протокою, дисплазією нирок (N=2), тільки персистуюча артеріальна протока (N=2), по одному випадку дефекту міжшлуночкової перетинки, розщілини хребта, мікроцефалії з аномалією очей, колобомою, гіпоспадією, атрезією хоан та кишківника, хворобою Гіршпрунга, діафрагмальної кили. Дослідження не враховувало індексу маси тіла жінок.

Лізиноприл та інші інгібітори АПФ є тератогенами для людини у випадку використання в ІІ та ІІІ триместрах, призводячи до зниження тиску крові та порушення  функції нирок у плодів, навіть до маловіддя, затримки розвитку, гіпокальварії (гіпоплазія кісток черепа), ниркової недостатності. В деяких випадках функція нирок порушувалась в дитинстві, навіть після її відновлення в неонатальному віці. Ураження сечової системи може спричинити важку, інколи фатальну анурію, як в плода, так і в новонародженого. Асоційоване з анурією маловіддя може викликати гіпоплазію легенів, контрактури кінцівок, персистуючу артеріальну протоку, краніофаціальні деформації, неонатальну загибель. Також можливі внутрішньоутробна затримка розвитку, недоношеність, важка гіпотензія. Два рев’ю з вивчення функції нирок плодів та новонароджених виявили, що як перфузія нирок так і гломерулярний кровотік є низькими при вагітності і що високі рівні ангіотензину ІІ можуть бути фізіологічно необхідними для підтримки клубочкової фільтрації при низькому перфузійному тиску. Лізиноприл перешкоджає конверсії ангіотензину І в ангіотензин ІІ і тому призводить до внутрішньоутробної ниркової недостатності. Оскільки препарат виводиться первинно нирками, ураження сечової системи новонароджених ослаблює виведення препарату, що призводить до тривалої гіпотензії.

Необхідно ретельно моніторувати функцію нирок та кров’яний тиск новонароджених. У випадку виникнення маловіддя припинення прийому лізиноприлу може вирішити проблему, але може не покращити результату для немовляти через незворотні зміни функції нирок. В тих випадках, коли захворювання матері вимагає лікування лізиноприлом, слід призначати найнижчу дозу на фоні моніторингу амніотичної рідини та стану плода. Доступні рекомендації для лікарів, які консультують вагітних з пренатальним впливом інгібіторів АПФ.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи лізиноприл проникає до грудного молока, але його молекулярна вага це припускає. Іншим інгібіторам АПФ притаманний такий трансфер, а американська академія педіатрії вважає їх сумісними з грудним вигодовуванням (див. каптоприл, еналаприл).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лізиноприл використовується для лікування гіперандрогенізму у жінок з полікістозом яєчників. Однак, при вивченні на моделі кролів еналаприл не був ефективним в таких випадках. За результатами пілотного дослідження припущено ефективність лізиноприлу у нормотензивних чоловіків з олігоспермією.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
  2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 16.07.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету
Переглянуто редакційною колегією 17.07.2017 р.



Будь-ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:


Опитування
Хто Ви?
Лікар
Середній медпрацівник
Студент (інтерн)
Вагітна жінка
Родичі вагітної жінки
Зацікавлена особа
Інше


Подивитись результати

Опитування
Ваша оцінка сайту УТІС:
Відмінно
Добре
Задовільно
Погано


Подивитись результати

Опитування
Для чого потрібна інформація?
Для роботи
Для навчання
Для лікування
Для догляду за хворим
З цікавості
Інше


Подивитись результати

Опитування
Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?
Повернусь і буду рекомендувати знайомим
Повернусь, бо потрібна інформація
Зайшов на сайт випадково
Не повернусь, бо не цікаво


Подивитись результати