Інформація
      
Мистецтво
      
Навчання
Інформація про чинники, які порушують розвиток дітей

ПАРОКСЕТИН

Група/призначення:

 Антидепресанти, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Покази до призначення: депресивні епізоди біполярного розладу, рекурентна депресія, атипові депресії, постпсихотичні депресії та інші депресивні стани у межах психозів, органічних захворювань ЦНС, хронічного алкоголізму і наркоманії, обесивно-компульсивних розладів, тощо.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну — сучасні антидепресанти третього покоління, що відрізняються ефективністю і мінімумом можливих побічних ефектів. Тривалість курсу лікування складає щонайменше шість місяців — саме стільки часу потрібно в середньому для повного придушення симптомів депресивного розладу. Механізм дії СІЗЗС–інгібування зворотного захоплення (reuptake) серотоніну, що призводить до збільшення кількості серотоніну в синаптичній щілині. Крім того вони мають вторинні фармакологічні якості, які проявляються меншою мірою: інгібування зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну, пряма стимуляція серотонінових 5-HT-рецепторів, інгібування мускарінових холінорецепторів. Кожний окремий препарат цієї групи має індивідуальні вторинні властивості.

 Інші препарати цієї групи: циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, сертралін, флувоксамін.

Альтернативні назви / синоніми: паксил, сероксат.
Діюча речовина: пароксетин.
Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини передбачають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В деяких епідеміологічних дослідженнях пароксетин асоціюють з кардіоваскулярними аномаліями, проте такі висновки не послідовні. Дані, отримані в експериментах на тваринах не передбачають підвищеного ризику вроджених вад розвитку. Однак, вживання препаратів цієї групи в пізніх термінах вагітності асоціюється з певними порушеннями, а саме: самовільними викиднями, низькою вагою при народженні, передчасними пологами, неонатальним серотоніновим синдромом*, синдромом відміни, можливими тривалими нейроповедінковими порушеннями в неонатальному періоді, респіраторним дистресом, персистуючою легеневою гіпертензією, руховими розладами, гастроінтестинальними ознаками. Згідно з результатами  байесівського аналізу з використанням розширеної бази даних американського національного дослідження щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study, NBDPS) пароксетин асоціюється з 5 вродженими вадами:  аненцефалією, дефектом міжпередсердної перетинки, обструкцією вихідного тракту правого шлуночка, гастрошизом та омфалоцеле. Довготривалі спостереження за станом нервової системи показали, що пренатальний вплив інгібіторів зворотного захоплення серотоніну не є настільки негативним як материнська депресія.

*Термін серотоніновий синдром (СС, serotonin syndrome (SS) вживається з 1991 року, цей стан також називається серотоніновою токсичністю, це несприятлива реакція на препарати антагоністи 5-гідроксітриптаміну. Може виникати як реакція на терапевтичну дозу, внаслідок навмисного отруєння або при взаємодії з іншими препаратами. Це надмірна стимуляція центральної нервової системи та периферійних серотонінових рецепторів. Ознаки варіюють від ледь помітних незначних, як тремор, до загрозливих для життя гострих станів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експериментальні дослідження проводились на щурах та кролях. При введенні кролям дози до 6 мг/кг/день не спостерігали зростання частоти вроджених вад у потомства. У щурів доза до 50 мг/кг/день також не викликала такого ефекту, проте відзначали зниження фертильності та життєздатності плодів при дозах на рівні 13 мг/кг/день та вищих. Згідно з інструкцією до препарату пароксетин не призводить до несприятливих результатів у потомства при введенні вагітним щурам та кролям доз, які в 50 та 6 разів перевищують рекомендовану для людини відповідно. Несприятливий вплив на фертильність при спарюванні відмітили у щурів, які отримували дозу препарату, що у 15 разів перевищує рекомендовану для людини. При цьому у самців спостерігалась атрофія сім’яних канальців.  При одному з досліджень у щурів виявили, що пароксетин в дозі 20 мг/кг/день наприкінці  вагітності вкорочує тривалість гестації, зменшує вагу новонародженого та неонатальне виживання. Дослідження у вагітних мишей при введенні пароксетину в дозі 30 мг/кг/день викликало максимальний клінічний рівень препарату в сироватці. Спостерігали зменшення ваги мишенят чоловічої статі, що зникло у віці 5-ти днів. Не виявлено лицевих аномалій та відхилень у розвитку, окрім затримки в прорізуванні різців. Репродуктивна здатність потомства не була порушена внаслідок впливу пароксетину. Потомство не відрізнялось від контрольної групи мишенят при когнітивному та поведінковому тестуванні, крім підсиленого крику (вокалізації) при відокремленні від матері.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Результати клінічних випробувань.

У ході клінічних випробувань в 13 жінок, які приймали пароксетин наступили вагітності з наступними результатами: 5 переривань, 1 самовільний викидень, 7 здорових дітей.

Проникнення через плаценту.

Пароксетин проникає через плаценту з досягненням концентрації в пуповинній крові  половинної від материнської.

Загальна характеристика інгібіторів зворотного захоплення серотоніну.

Інгібітори зворотного захоплення серотоніну мають деякі спільні фармакологічні функції, а також і відмінності. Вважається, що краще кожний препарат розглядати окремо, порівнюючи з іншими з групи.

Ретроспективне популяційне дослідження з охопленням 1782 жінок, які отримали рецепти на інгібітори зворотного захоплення серотоніну безпосередньо перед або під час вагітності провело порівняння з контрольною групою жінок, які не отримували рецептів на жоден медикамент. 229 жінок отримували рецепти протягом всієї вагітності. Аналіз включав наступні інгібітори зворотного захоплення серотоніну: циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралін, флувоксамін. При вживанні в І триместрі не виявлено підвищеного ризику вроджених вад розвитку. Прийом в ІІІ триместрі асоціювався з підвищенням частоти лікування новонароджених у відділеннях інтенсивної терапії, однак цей ризик корелює з курінням, рівень якого серед жінок, що приймають інгібітори зворотного захоплення серотоніну, вдвічі вищий в порівнянні з контрольною групою жінок. Обмеженнями цього дослідження є неврахування наступних моментів: прийому інших препаратів, в тому числі наркотиків, материнського захворювання, експозиції вживання нікотину та алкоголю.

Проспективне дослідження 2003 року оцінювало результати 138-ми вагітностей, при яких жінки вживали інгібітори зворотного захоплення серотоніну при вагітності. Це були наступні препарати: флуоксетин (N=73), сертралін (N=36), пароксетин (N=19), циталопрам (N=7), флувоксамін (N=3). Більшість жінок (62%) лікувались протягом вагітності і 95%- в пологах. Ускладнення спостерігали у 28 немовлят, а саме: передчасні пологи (9), аспірація меконієм, потиличний шнур (nuchal cord, обвиття пуповини навколо шиї на 360 градусів), гіпотонія, мала вага. Малу вагу мали 4 немовлят (2,9%), всі з групи флуоксетину, який матері приймали в дозах 40-80 мг/день протягом вагітності. Були виявлені також наступні вроджені вади: хвороба Гіршпрунга в 1-ї дитини, порожнина прозорої перетинки (cavum septi pellucidi). Достовірність інформації про наявність порожнини прозорої перетинки в одного немовляти є сумнівною, оскільки ця вада майже завжди виявляється у новонароджених і зникає в перші кілька місяців життя.

Популяційне когортне дослідження на основі данського національного реєстру народжень  (Danish National Birth Registry) виявило 1051 жінку, яка отримала хоча б один рецепт на препарат групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну за період від  1991 до 2003 року в терміні від одного місяця до зачаття – до кінця І триместру вагітності. Об’єднані дані для всіх препаратів показали скоригований відносний ризик всіх вроджених вад на рівні 1,34 (95% ДІ 1,00-1,79). Вибірка була занадто малою, щоб розрахувати ризик окремо для кожного препарату.

Ще одне данське дослідження з використанням реєстру виявило, що діти жінок, які отримали рецепт на інгібітори зворотного захоплення серотоніну в І триместрі мали підвищений ризик формування вроджених вад серця і деяких певних вад серця. Дані аналогічні отриманим при аналізі групи жінок, що отримали рецепти на препарати за 3 і більше місяців до вагітності, але не при вагітності. Автори вважають, що стан матері (захворювання) може бути маркером підвищеного ризику, а не вплив препаратів.

В Ізраїлі проводилось обстеження кардіологом з ехокардіографією всіх немовлят з сердечним шумом. Відносний ризик розвитку вроджених вад серця при пренатальному впливі інгібіторів зворотного захоплення серотоніну визначений як 2,17 (95% довірчий інтервал 1,07- 4,39) на основі обстеження 8 дітей з порушеними ехокардіограмами, при цьому в 6 з 8  вад були помірні дефекти міжшлуночкової перетинки.

Дослідження в Іспанії аналізувало зв’язок між інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та несприятливими результатами вагітностей. 84 жінки, які приймали препарати для лікування тривоги та депресії і за чиїми вагітностями проводилось проспективне спостереження, порівнювались з контрольною групою, яка включала 168 жінок, відібраних через 2-3 дні після пологів. Жінки контрольної групи в анамнезі не мали депресії при вагітності, будь-яких психічних розладів, не вживали жодних психотропних препаратів, крім бензодіазепінів (клас психоактивних речовин зі снодійним, седативним, анксіолітичним (зменшення тривожності), міорелаксуючим і протисудомним ефектами). Жінки з депресією приймали  наступні препарати: пароксетин (N=37), сертралін (N=24), флуоксетин (N=14), есциталопрам (N=7), циталопрам (N=2). 44 жінки (52,4%) також приймали бензодіазепін в ІІІ триместрі та 22 (42,1%), палили згідно з опитуванням. Три жінки приймали більше, ніж один препарат групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Щодо контрольної групи, то згідно з власними повідомленнями 41 жінка (24,4%) палила і така ж кількість жінок вживали бензодіазепіни в ІІІ триместрі. Гестаційний вік при порівнянні основної та контрольної груп був менший в основній: 38,8 проти 39,4 тижнів відповідно. Ризик пологів у терміні 32 та 37 тижнів був підвищеним в основній групі з корекцією на паління, аборти, самовільні переривання та передчасні пологи в анамнезі. У 44,4% жінок основної групи спостерігали передчасний розрив плодових оболонок проти 16,1% в контрольній групі. 19 жінок з цього дослідження за висновком авторів отримали високу дозу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, тобто: пароксетину 40 мг/день, серталіну 150 мг/день, флуоксетину 40 мг/день, есциталопраму 20 мг/день, циталопраму 40 мг/день. При порівнянні високих доз препаратів та низьких в групі жінок, що отримали високі дози інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, виявлено менший гестаційний вік (37,7 проти 39,1 тижнів), вищий ризик пологів у терміні 32 та 37 тижнів. Проводилась корекція на передчасні пологи в анамнезі, стать новонародженого, початок та тривалість фармакотерапії, важкість захворювання, діагноз, вживання тютюну.

Вплив пароксетину при вагітності.

До 1995 року  FDA  отримала 10 повідомлень про вроджені вади розвитку, обумовлені пароксетином, включаючи 4 клишоногості та 2 шкірні гемангіоми.

У 1993 році надаються результати постмаркетингового спостереження, проведеного в Англії за період від березня 1991 року до березня 1992 року. Було виявлено 137 вагітних, з них 66 припинили приймати пароксетин перед останньою менструацією. В цій групі спостерігали наступні результати: 12 пологів, 9 самовільних переривань, 5 абортів, 40 невідомих результатів. Щодо решти 71 вагітності: 63 жінки вживали препарат в І триместрі, термін прийому препарату у 8 випадках не встановлено. Результати цих вагітностей: 44 новонароджені (3 пари близнюків, 1 з них – мертвонароджені з невстановленої причини), 9 самовільних переривань, 12 медичних абортів, 9 невідомих результатів. Серед народжених живими не виявлено вроджених вад розвитку, щодо інших категорій – інформація відсутня.

У 1996 році європейська мережа тератологічних інформаційних служб (European Network of the Teratology Information Services (ENTIS) повідомила наступні  результати 689 вагітностей з впливом антидепресантів, пароксетин приймався при 3-х вагітностях,  результати яких нормальні.

У 1998 повідомлено про результати вагітностей жінок, за якими проспективно спостерігали після опитування тератологічної інформаційної служби щодо вживання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. 97 з них пов’язані з пароксетином. Частота вроджених вад у немовлят не відрізнялась від контрольної групи. Проте дана інформація отримана виключно від самих жінок.

Тератологічні інформаційні служби повідомляють про 463 вагітності з впливом пароксетину, при яких виявлено підвищений ризик щодо вроджених вад розвитку серцево-судинної системи. Однак, після корекції на інші фактори підвищення ризику визнано статистично незначним.

Канадська тератологічна інформаційна служба надала об’єднані результати спостереження за 1013-ма новонародженими з 8 інформаційних служб світу. Частота вроджених вад серця становила 0,7%, що відповідало даним канадської служби. Наступні публікації канадської бази даних включають 5 новонароджених з вродженими вадами розвитку серед 148-ми вагітностей з пренатальним впливом пароксетину. Це були наступні вроджені вади: легенева гіпертензія, дефект міжшлуночкової перетинки, клинодактилія, розщілина губи та піднебіння, омфалоцеле.

Дослідження випадок-контроль, проведене центром контролю та попередження захворювань (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) у 2005 році повідомило, що вживання будь-якого інгібітора зворотного захоплення серотоніну підвищує ризик аненцефалії, краніосиностозу та омфалоцеле. Прийом пароксетину при вагітності (36% описаних випадків)  асоціювався з аненцефалією, обструкцією вихідного тракту правого шлуночка, омфалоцеле, гастрошизом. Автори вважають це дослідження обмеженим через малу кількість дітей в кожній групі вроджених вад (5-7), велику кількість порівнянь. Не виявлено асоціації між пароксетином та вадами серцевих перетинок.

Дослідження випадок-контроль, проведене епідеміологічним центром Slone (Slone Epidemiology Center, Boston University) за період 1993 – 2004 років порівнювало дітей з та без вроджених вад розвитку, матері яких вживали антидепресанти. Було охоплено 9849 немовлят з вродженими вадами та 5860 з контрольної групи. Знайдено статистично значиму асоціацію між вживанням пароксетину та обструкцією вихідного тракту правого шлуночка, але не знайдено зв’язку з іншими вадами серця. Пароксетин також пов’язують з клишоногістю, крипторхізмом, дефектами нервової трубки.

Неопубліковані результати дослідження випадок-контроль з використанням бази даних страхової та медичної документації свідчать про зв’язок між призначенням пароксетину в І триместрі та вродженими вадами серця у немовлят. Це дослідження проводилось виробником в рамках визначення ефектів бупропіону (антидепресант, селективний інгібітор нейронального захоплення катехоламінів) при вагітності. При оцінці впливу бупропіону інші антидепресанти були використані для порівняння і розглянуті окремо.

Повідомляється про 14 дітей з вадами серцево-судинної системи серед 704 вагітностей, при яких пароксетин був призначений в І триместрі (частота 2%), в 9-ти дітей це був дефект міжшлуночкової перетинки. Призначення пароксетину (виписаний рецепт) насправді не означає, що жінки його приймали.

Дослідження, проведене організацією медичного обслуговування  НМО (Health maintenance organization) з використанням страхових записів виявило 182-х новонароджених, чиї мами отримали рецепт на пароксетин в І триместрі. 4-ро з цих дітей мали вроджені вади серця (з них 1 дефект перегородки). Не було різниці з контрольною групою.

Дослідження з використанням даних шведського національного реєстру народжень (Swedish National Birth Registry) виявило значиму асоціацію між пароксетином та вродженими вадами серця. При оновленні даних у 2010 році не виявлено асоціації пароксетину з великими вадами (за визначенням авторів), так як і при подальшому оновленні в 2013 році.

Канадська група вчених повідомила результати досліджень на основі популяційного реєстру. Серед 24-х немовлят з вродженими вадами серця не було значимого зв’язку з виписаними рецептами матерям на пароксетин.

Повідомлення німецької тератологічної інформаційної служби надало інформацію про 119 вагітностей з впливом пароксетину, 18 з яких були перервані, а 13 закінчились самовільним перериванням.  Серед решти 88-ми вагітностей виявлено 3-х дітей з наступними вродженими вадами: клишоногістю, полум’яним невусом, спастичною кривошиєю. Автори не знайшли відмінності в частоті самовільного переривання та вродженими вадами в порівнянні з контрольною групою.

Французька тератологічна інформаційна служба повідомила про асоціацію між вживанням пароксетину та спонтанними абортами. Відносний ризик вроджених вад склав 1,4 (95% ДІ 0,6-3,3). В цьому дослідженні аналізували 683 вагітності з впливом пароксетину. По троє дітей в групі вживання пароксетину та в контрольній мали вроджені вади серця.

Дослідження випадок-контроль проведене в Квебеку вивчало частоту спонтанних абортів у жінок, які отримали хоча б один рецепт на антидепресанти при вагітності. Було зроблено висновок про підвищений ризик самовільного переривання вагітності при лікуванні пароксетином. Обмеженнями даного дослідження була відсутність корекції на вживання тютюну, алкоголю, заборонених препаратів та важкість психічного захворювання матері. Ці ж дослідники, спираючись на реєстр всіх вагітностей в Квебеку за період 1997-2003 років, вивчали залежність вроджених вад розвитку від вживання пароксетину при вагітності. Виявлено 101 новонародженого з вродженими вадами, з яких 24 – вроджені вади серця серед 1403 жінок, які вживали 1 антидепресант в І триместрі. Пароксетин та інші інгібітори зворотного захоплення серотоніну не підвищували ризик вроджених аномалій в порівнянні. з іншими антидепресантами. Однак, пароксетин в дозі понад 25 мг/день в І триместрі значно підвищував ризик вроджених вад розвитку та вроджених вад серця.

Аналіз інформації з данського медичного реєстру народжень (Denmark Medical Birth Registry) за період 1997-2010 років не виявив істотної відмінності в частоті самовільного переривання вагітності при вживанні пароксетину в перші 35 днів вагітності проти припинення прийому цього за 3-12 місяців до вагітності.

Ретроспективний аналіз акушерської бази даних клініки Mayo (Mayo Clinic) виявив 119 жінок, які, як вважається, приймали пароксетин при вагітності, а 111 з них – в І триместрі. Не було виявлено дефекту міжшлуночкової перегородки в дітей, а серед 24406 вагітностей без впливу пароксетину частота цієї вродженої вади склала 0,1 %.

Данське дослідження на основі реєстру не зазначає суттєвої асоціації між вживанням пароксетину при вагітності та вродженими вадами в цілому, вродженими вадами серця, вадами перегородок серця.  Було охоплено 299 вагітностей з впливом пароксетину, в 3 дітей виявлено вроджені вади серця. Подальше дослідження з використанням цього ж реєстру та, можливо, частини тих самих пацієнтів, не виявило статистично суттєвої асоціації між пароксетином та будь-якими вадами розвитку, вадами серця, вадами перетинок серця. Інші повідомлення на основі датського медичного реєстру народжень продемонструвало відсутність зростання частоти вроджених вад серця та перетинок, міжшлуночкової перетинки, але повідомило про зростання частоти міжпередсердної перетинки від пароксетину.

Дослідження на основі реєстрів, проведених в Західній Австралії, не виявило статистично значного зростання вроджених вад серця у дітей, чиї матері приймали пароксетин при вагітності, однак виявлено зростання частоти вад легеневої артерії. Також не виявлено підвищеного ризику вроджених вад розвитку в цілому. Це дослідження не коригувало дані на вживання алкоголю та заборонених препаратів. Вага новонароджених та гестаційний вік були зниженими при вживанні пароксетину та інших інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, що припускає можливий вплив основного захворювання матері.

Фінське дослідження також використало базу даних про виписані рецепти, щоб виявити жінок з передбачуваним препаратів групи  інгібіторів зворотного захоплення серотоніну на ранніх термінах вагітності та реєстри вроджених вад розвитку для з’ясування результатів вагітностей. Пароксетин асоціювався з обструкцією вихідного тракту правого шлуночка (3 випадки). Не виявлено значимої асоціації між пароксетином та дефектами перетинок серця, іншими вадами серця, іншими категоріями вроджених вад. Це дослідження також виявило, що фетальний алкогольний синдром серед дітей, які зазнали при вагітності впливу препаратів групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, зустрічається в 10 раз частіше, ніж в контрольній групі. Відсутність адекватної корекції на прийом інших ліків, алкоголю, тютюну  обмежує інтерпретацію результатів.

В Норвегії проводилось дослідження випадок-контроль з використанням популяційного реєстру вроджених вад за період 1997-2006 років. 678 плодів та новонароджених з ізольованими вродженими вадами серця порівнювали з 615 контрольними випадками (плоди та діти з вродженими вадами, але не серцево-судинної системи).  Спираючись на 3 випадки автори дійшли висновку про  підвищений ризик ймовірності дефекту міжпередсердної перетинки, якщо жінка отримала рецепт на пароксетин за місяць до вагітності та до кінця І триместру. Не знайдено асоціації між вродженими вадами серця в загальному та пароксетином на основі 10 випадків, як і з вродженими вадами в цілому. Інформацію отримано при опитуванні жінок в пренатальному періоді.

Когортне дослідження 2014 року на основі проспективно отриманої інформації з  британського реєстру загальної практики (British general practitioner data base) виявило  асоціацію між пароксетином в І триместрі та вродженими вадами серця при порівнянні з контрольною групою жінок без депресії. Коли для контролю вибрали жінок з нелікованою депресією, ризик зменшився і не був статистично суттєвим. Не виявлено зв’язку між іншими вродженими вадами при порівнянні з контрольними групами з та без депресії.

Дослідження з використанням даних американської служби Medicaid (федеральна служба медичної допомоги малозабезпеченим) не виявило зростання частоти вроджених вад серця в загальному, обструкції вихідного тракту правого шлуночка, дефекту міжшлуночкової перетинки  у випадку призначення пароксетину в І триместрі вагітності з корекцією на хворобу матері.

У 2007 році американська колегія акушерів та гінекологів (American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) порадила жінкам при плануванні вагітності уникати вживання пароксетину, але таке рішення має бути індивідуальним, щоб мінімізувати ризик рецидиву депресії. Через 2 роки ACOG сумісно з американською асоціацією психіатрів (American Psychiatric Association) опублікували оцінку використання антидепресантів при вагітності, зазначивши відсутність узгодженості даних щодо пароксетину. Також зазначено, що інформація про пароксетин в засобах масової інформації щодо можливого ризику при вагітності може спонукати деяких жінок уникати його вживання. Тобто, ризик рецидиву повинен бути чітко обговорений з пацієнткою, в лікуванні якої пароксетин є однозначно ефективним перед відміною/заміною препарату. Також наголошено, що попередні дослідження практично не враховують інші фактори, а головне – важкість захворювання матері, наявність рецидивів.

Дослідження випадок-контроль щодо клишоногості припустило зростання ризику цієї вродженої вади від вживання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну довше ніж 30 днів між 2 та 3 місцями  з корекцією на паління та масу тіла матері – 1,8 (95% ДІ 1,1-2,8). При менш тривалому прийомі та поза межами вказаного періоду підвищеного ризику не реєстрували. Щодо окремих препаратів, ризик був вищим при вживанні есциталопраму – 2,9 (95% ДІ 1,1-7,2).

Мета-аналіз неопублікованих даних 7 тератологічних інформаційних служб, проведений у 2007 році, визначав асоціацію між пароксетином в І триместрі та вродженими вадами серця. Також було виявлено, що жінкам, які приймають антидепресанти, частіше проводиться обстеження, ніж тим, що не приймають, тому їхнім дітям з більшою ймовірністю проводилась ехокардіографія на першому році життя, виявляючи невеликі дефекти перетинок серця, які самостійно закриваються.  Ці ж дослідники представили аналіз на основі повідомлень 8 тератологічних служб щодо 1174 немовлят.  Не було виявлено залежності між пароксетином та вадами серцево-судинної системи в порівнянні з контрольною групою.

Мета-аналіз 2013 року включав 11 досліджень і повідомив про ризик вроджених вад серця на рівні 1,25 (95%, ДІ 1,01-1,54). Додатковий мета-аналіз в цьому ж році на основі 19 досліджень продемонстрував невелике зростання ризику вроджених вад серця  та вад перетинок серця, а також  відсутність асоціації з вродженими вадами в цілому та великими вадами розвитку.

Агентство охорони здоров’я, дослідження та якості медичної допомоги (Agency for Healthcare Research and Quality) у 2014 році надало системний огляд  та мета-аналіз щодо вживання антидепресантів при вагітності та обстеження після пологів за період 1946-2013 років. Було проаналізовано інформацію з 11 джерел про вживання пароксетину при вагітності. Об’єднане скориговане відношення шансів для великих вроджених вад склало 1,17 (95%, ДІ 1,02-1,35). Аналіз включав корекцію на, принаймні, 2 з 4-х ключових факторів: расову належність, паритет, вік, вживання потенційно токсичних препаратів (алкоголь, тютюн, інші). Після звуження аналізу до 6 досліджень, які проводили корекцію на 3 з 4 факторів, об’єднане скориговане відношення шансів складало 1,20 (95%, ДІ 1,03-1,41). Другий аналіз проводився для з’ясування ризику вроджених вад серця при пренатальному впливі пароксетину, скориговане відношення шансів склало 1,49 (95%, ДІ 1,20-1,85).

Результати байесівського аналізу з використанням розширеної бази даних американського національного дослідження щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study, NBDPS) з 10-ти штатів, із залученням 17 952 матерів немовлят з вродженими вадами розвитку та 9 857 без вроджених вад, які народилися за період з 1997 до 2009 років, опубліковано у 2015 році. Проаналізовано вплив циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину, сертраліну при вживанні за місяць до та до 3-го місяця вагітності. Дані скориговані за етнічною належністю матері, освітою, палінням та вагою до вагітності (ожирінням). За даними літератури 14 категорій вроджених вад розвитку асоціюють з інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. Завданням даного дослідження було з’ясувати, чи ця інформація підтверджуються даними NBDPS. NBDPS містить інформацію про 30 категорій великих вроджених вад розвитку. Були розглянуті наступні з них згідно МКХ-9: дефекти нервової трубки (740-742.0), аненцефалія (740), всі дефекти перетинок (745), дефект міжшлункової перетинки (745.4), обструкція вихідного тракту правого шлуночка (746-746.1), розщілина піднебіння (749), розщілина губи з або без розщілини піднебіння (749.2-749.4), атрезія стравоходу (750.3), атрезія анусу (751.23-751.24), гіпоспадія (752.6), редукційні вади кінцівок (755.2), краніосиностоз (756), гастрошиз (756.71), омфалоцеле (756.70). Деякі вади не були включені, як наприклад полікистоз нирок, бо реєстр NBDPS не містить таких даних. Всі 38 009 жінок, які народили в період між 1997 та 2009 роками,  були опитані  NBDPS. З аналізу виключили жінок з діабетом (N=719), з вживанням відомих тератогенів (N=65) та жінок з депресією, тривожними станами, біполярним та обесивно-компульсивним розладами, які не лікувалися антидепресантами (N=30). Після виключення вроджених вад, які не асоціюються з вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, остаточний аналіз охопив 17 293 випадки впливу препаратів, з них: 659 випадків вживання циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину чи серталіну, 9 559 випадків з контрольної групи (препарати не вживалися) та 298 випадків контрольної групи, де приймався тільки один з препаратів цієї групи.  Згідно з отриманими даними найчастіше вживався сертралін  – приблизно 40% жінок з групи контролю, які повідомили про прийом інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. При порівнянні вживання препаратів не виявлено різниці в розподілі жінок за віком, за винятком сертраліну, яким частіше лікувалися старші жінки. Щодо циталопраму та есциталопрау, то їх почали вживати з 2000 та 2002 років відповідно і споживання його зростає, на відміну від флуоксетину, рівень вживання якого знижується, правда, не так швидко, як пароксетину; рівень вживання сертраліну є відносно незмінним. Аналіз не виявив асоціації між вживанням мамою циталопраму або есциталопраму   в якості монотерапії з вродженими вадами, за винятком граничної асоціації між  циталопрамом та дефектами нервової трубки. Щодо флуоксетину, показана асоціація з дефектом міжшлуночкової перетинки, обструкцією вихідного тракту правого шлуночка та краніосиностозом. Пароксетин асоціюється з 5-ма вродженими вадами:  аненцефалією, дефектом міжпередсердної перетинки, обструкцією вихідного тракту правого шлуночка, гастрошизом та омфалоцеле. Серталін, найчастіше вживаний препарат цієї групи, не асоціюється з вищенаведеними вадами розвитку. Обмеженням даного дослідження є неврахування даних про захворювання матері, що є важливим. Переваги даного аналізу над проведеними раніше: інформація базується на опитуванні жінок, а не на факті виписаних рецептів, оскільки 30% жінок припиняють прийом препаратів після встановлення вагітності, а це неможливо з’ясувати при аналізі вже виписаних рецептів.

Асоціація між інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та вродженими вадами серця здається правдоподібною та обґрунтованою з біологічної точки зору, оскільки серотонін відіграє ключову роль в розвитку серця в ембріональному періоді.

Вплив на плід та новонародженого.

Багато повідомлень стосується несприятливих ефектів у новонароджених, які пренатально зазнали впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, включаючи окремі випадки, проспективні дослідження, дослідження випадок-контроль та аналіз великої бази даних ВООЗ щодо побічної дії ліків.

Ці ефекти є наступними: респіраторний дистрес, знервованість, дратівливість, блювання, судоми. Як правило, ці симптоми м’які і зникають через 2 тижні.

У 2005 році були використані дані ВООЗ для аналізу неонатального синдрому відміни інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Було виявлено 93 передбачувані випадки як судом, так і синдрому відміни. Проаналізовано дію наступних препаратів: пароксетину (63), флуоксетину (13), сертраліну (9), циталопраму (7).  Виявлено, що найвища частота судом та синдрому відміни спостерігається при лікуванні пароксетином в порівнянні з іншими інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. Два спостереження повідомляють про зростання частоти персистуючої легеневої гіпертензії внаслідок антенатального впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, хоча інші дослідження такого ефекту не відзначають.

У липні 2006 року FDA випустив рекомендації (засторогу) для громадської системи охорони здоров’я щодо зв’язку між пренатальним вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та персистуючою легеневою гіпертензією у новонароджених. А в черговому випуску 2011 року щодо безпеки вживання лікарських препаратів (FDA Drug Safety Communication) відмовились від цього попередження відносно інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. FDA проголосило, що початкова засторога у 2006 році щодо потенційного ризику базувалась на результатах одного опублікованого дослідження, з того часу суперечливі результати нових досліджень не прояснили наявність ризику виникнення легеневої гіпертензії при вживанні інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Проаналізувавши результати нових досліджень FDA дійшов висновку, що враховуючи суперечливість даних різних досліджень зарано робити будь-який висновок про можливий зв’язок між вживанням цих препаратів при вагітності та легеневою гіпертензією у новонародженого. Після появи цієї заяви FDA міжнародне дослідження на основі аналізу призначень (рецептів) інгібіторів зворотного захоплення серотоніну повідомило про невелике, але статистично суттєве підвищення частоти персистуючої легеневої гіпертензії у новонароджених від жінок, на яких зареєстровані рецепти на ці препарати (2,1, 95% ДІ 1,5-3,0). При оцінці окремих препаратів цієї групи не виявлено асоціації легеневої гіпертензії з есциталопрамом.

У 2001 році повідомили про 4 новонароджених з пренатальним впливом пароксетину, в яких діагностовано синдром відміни. Пологи відбулися у терміні 37-38 тижнів, одне з немовлят було на грудному вигодовуванні. Доза препарату, отримана матерями, складала 10-120 мг/день. У всіх 4 дітей спостерігали наступні симптоми: знервованість, дратівливість, летаргію, міоклонус, блювоту, гіпотермію. В одного з немовлят в сироватці визначили наступні рівні пароксетину та дезипраміну рициклічний антидепресант, інгібує зворотне захоплення норадреналіну, дофаміну, серотоніну) на 5 та 15 дні життя: 48 і 70 мг/мл відповідно та <10 мг/мл обох препаратів.  В другої дитини концентрація пароксетину на 2 день життя складала 66 нг/мл, а тразодон (антидепресант) не визначався. У двох немовлят була гіпоглікемія, в одного незабаром після народження, в іншого – через 40 годин, проте у їхніх матерів діагностували гестаційний діабет. В одного немовляти симптоми зникли через кілька днів, в інших трьох були ще присутні на 5, 22 та 24 дні життя.

Повідомляється про хлопчика від передчасних пологів на 35 тиждень гестації вагою 2690 г з оцінкою за шкалою Апгар 9,10,10 на 1, 5 та 10 хвилинах відповідно. Мати приймала пароксетин протягом вагітності в дозі 40 мг/день. Дитина була на штучному вигодовуванні. При народженні ускладнень не було, а через кілька днів у дитини замітили знервованість, летаргію, гіпертонус, апатичність, дратівливість. Симптоми зникли без лікування до 18 доби. Після пологів концентрація пароксетину в крові матері складала 126 мкг/л (терапевтичний рівень – 10-150 мкг/л).

У 2002 році повідомили результати вагітностей 55 жінок, які приймали пароксетин в середньому 20 мг/день в ІІІ триместрі: 12 немовлят мали ускладнення і потребували короткотривалої інтенсивної терапії. Ускладнення, які зникли за 1-2 тижні, були наступними: респіраторний дистрес (N=9, 3 недоношені), гіпоглікемія (N=2), жовтяниця (N=1). В порівнянні з контрольною групою зазначено вищу частоту передчасних пологів. В контрольній групі з  54  дітей ускладнення діагностовано в 3. 27 жінок приймали пароксетин в середній дозі 20 мг/день в І та ІІ триместрах. Тільки при прийомі пароксетину в ІІІ триместрі підвищується ризик розвитку у немовлят респіраторного дистресу.

У 2003 році при одному з досліджень вивчали ефекти інгібіторів зворотного захоплення серотоніну на неврологічний розвиток 31 дитини з середнім віком 12,9 місяців з пренатальним впливом пароксетину. Це були наступні препарати: серталін (N=15), пароксетин (N=8), флуоксетин (N=7), флувоксам (N=1). Порівняння проводилось з 13 дітьми віком в середньому 17,7 місяців, матері яких мають депресію, але вирішили не лікуватися при вагітності. Всі матері дотримувались здорового способу життя. Препарати впливали на плід в І триместрі в 71% випадків, в ІІІ триместрі – в 74%, протягом вагітності в 45%. Тривалість грудного вигодовування в основній групі та контрольній склала 6,4 та 8,5 місяців відповідно. 28 жінок (90%) годували дітей, з них 17 з основної групи, які приймали препарати (10 серталін, 4 пароксетин, 3 флуоксетин) та 11 (85%) контрольної групи, 3 з яких приймали сертралін. Не виявлено суттєвої різниці між двома групами за наступними показниками: гестаційний вік при народженні, передчасні пологи, вага та зріст новонароджених та при подальшому спостереженні розподіл за статтю, прибавка ваги та зросту за перцентилями. 7 немовлят з основної групи (23%) потребували інтенсивної терапії новонароджених (NICU admissions –  Neonatal Intensive-Care Unit Admission of Infants with Very Low Birth Weight) через наступні стани: респіраторний дистрес (6 дітей), аспірація меконієм (4), серцевий шум (1), тоді як в контрольній групі жодного випадку таких ускладнень не виявлено.  Наступні обстеження проводили невропатолог, психолог та дизморфолог, якому не повідомляли про статус стосовно вживання препаратів. Оцінка за шкало Апгар на 1-й та 5-й хвилинах була нижчою в основній групі в порівняні з контрольною (7,0 та 8,2 і 8,4 та 9,0 відповідно). В обох групах виявлено по одній великій вродженій ваді: малий асимптоматичний дефект міжшлуночкової перетинки в основній групі та двобічна атрезія слізних протоків, яка потребувала хірургічного лікування (контрольна група). Результати тестів психічного розвитку були подібними в обох групах, але спостерігалась легка затримка психомоторного розвитку, зниження дрібної моторики.

У 2004 році повідомили про доношеного новонародженого хлопчика вагою 3750 г, мати якого приймала 20 мг/день пароксетину протягом вагітності. При народженні відхилень не виявлено, крім відсутності плачу в пологовій залі та згодом. Дитина була на штучному вигодовуванні. Немовля виписали додому на 48-му годину життя, але повторно прийняли через 2 дні через летаргію, та відсутність плачу. При обстеженні єдиним відхиленням була відсутність реакції на біль. На 6 день життя виявлено зміни на електроенцефалограмі: пригнічена фонова активність зі слідом  змінних та незалежних зубців і хвиль;  сомато-сенсорні потенціали не викликалися. Дитя почало кричати та плакати на стимуляцію болі на 13 день життя, а на 14 покращились показники ЕЕГ. Обстеження у віці 6 тижнів не виявило відхилень.

В повідомленні 2004 року описується немовля з наступними симптомами: тремор, ригідність, діарея протягом перших 4 днів життя. Мати приймала хлорпромазин (нейролептик) в дозі 20 мг/день до 32-го тижня вагітності, тоді розпочала прийом пароксетину в дозі 30 мг/день. Дівчинка вагою 4080 г народилась шляхом кесарського розтину на 42 тижні гестації, з оцінкою за шкалою Апгар 7,8,9 на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах відповідно. Симптоми виникли через 1,5 години після народження. Рівні пароксетину на 17 годині життя в матері та немовляти становили 30 та 94 нмол/л відповідно. Генетичне обстеження дитини виявило наявність в неї двох мутантних алелів CYP2D6, які відповідають за метаболізм пароксетину, що свідчить про недостатній метаболізм препарату. Незважаючи на це, дитина отримувала грудне молоко при лікуванні матері пароксетином в дозі  30 мг/день. У віці 4 місяців життя розвиток дитини був нормальним.

У 2006 році повідомили про серотонінову токсичність (серотоніновий синдром) у новонародженого, пов’язану з пароксетином, який 29-річна мама приймала в дозі 15 мг/день з 28 до 40 тижня гестації (до пологів). Хлопчик вагою 3000 г, за шкалою Апгар оцінений на 9 та 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах відповідно. При народженні немовля було блідим та млявим, з аритмією (передчасне скорочення пересердь) та ознаками респіраторного дистресу. Подальше дослідження виявило пневмомедіастинум та пневмоторакс. Гіпотонія змінилась гіпертонією на 5-й годині життя. Більшість симптомів зникла на 24 годину, а з 52 години було розпочато грудне вигодовування. Через 24 години після прийому останньої дози пароксетину його рівень в пуповинній крові складав 368 нмол/л (терапевтичний рівень для дорослих – 12–155 нмол/л). Щодо рівня у новонародженого: 400 нмол/л при народженні, 125 нмол/л через 24 години. Гіпертонус зменшувався паралельно зі зменшенням рівня препарату в крові.

В Британській Колумбії Канади проводилось дослідження для з’ясування ризику неонатальних ускладнень від депресії окремо від такого ж ризику внаслідок пренатального впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну з використанням даних щодо всіх народжених живими за період від 1998 до 2001 років (N=119547). Порівнювались новонароджені матерів з депресією, які приймали інгібітори зворотного захоплення серотоніну (N=1451), з дітьми матерів з депресією, які не приймали ці препарати (N=14234) та контрольна група дітей здорових жінок (N=92192). В цьому дослідженні аналізували наступні інгібітори зворотного захоплення серотоніну: пароксетин (44,7%), флуоксетин (27,2%), сертралін (25,6%), флувоксамін (4,6%), циталопрам (3,3%). Оцінка схильності (propensity score) була використана в якості проксі-серверу (proxy) важкості материнського захворювання. Проводилось коригування даних за віком матері, вживанням інших призначених медикаментів, кесарським розтином. Не проводилось коригування стосовно вживання заборонених препаратів, алкоголю, тютюну, не призначених медикаментів, харчових добавок. У рамках цього дослідження інгібітори зворотного захоплення серотоніну асоціювались з підвищеним ризиком респіраторного дистресу від 7 до 14% та передчасних пологів  – від 6 до 9%. Вага новонародженого < 10-го перецентиля частіше спостерігалась у матерів з депресією і незначно змінювалась при терапії інгібіторами зворотного захоплення серотоніну.  З цими препаратами пов’язують збільшення періоду перебування в лікарні на півдня та збільшення частоти таких ускладнень як проблеми годування,  жовтяниця, судоми.

При порівнянні з використанням оцінки схильності жінок, що приймали і не приймали інгібітори зворотного захоплення серотоніну, виявлено, що лікування цими препаратами асоціювалось тільки з 3%-м зростанням частоти дітей з низькою вагою та 5%-м зростанням частоти респіраторного дистресу. Наступне дослідження з використанням цих же даних з додаванням народжених живими до березня 2002 року та коригування на важкість захворювання матерів виявило, що припинення вживання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну за 2 тижні до пологів не знижує ризику неонатальних ускладнень. Автори припустили, що такі ускладнення можуть не бути відображенням токсичності або синдрому відміни. В іншому дослідженні щодо впливу антенатальної депресії на стрес виховання та ризик постнатальної депресії виявлено, що недостатнє лікування інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (в тому числі пароксетином) має негативний ефект. Автори підкреслюють необхідність лікування в період ремісії та рекомендують при необхідності збільшувати дози антидепресантів і продовжувати лікування до кінця вагітності.

Когортне дослідження 2006 року виявило, що частота неонатального абстинентного синдрому внаслідок впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну складає 30%. Обстежено 60 дітей, з них 62% (вплив пароксетину), 20% (флуоксетину), 13% (циталопраму). Оцінка проводилась за шкалою Фіннегана (Finnegan score, Modified Finnegan Neonatal Abstinence Score). В 10-ти дітей спостерігались помірні прояви, у 8 – важкі. Доза препарату, яка впливає на розвиток абстинентного синдрому у новонароджених розрахована тільки для пароксетину: немовлята, які зазнали впливу материнської дози <19 мг/день  не мали проявів, <23  мг/день – помірні прояви, 27 мг/день – виражені прояви синдрому абстиненції.

У 2007 році описали немовля з судомами, мама якого приймала 30 мг/день пароксетину протягом вагітності. При народжені дитина була гіпотонічна з респіраторним дистресом. Через 5 хвилин після вагінальних пологів з’явилися тонічні судоми, які продовжувались, незважаючи на лікування, 48 годин. Спостерігались також інші симптоми: гіпертонія, гіпоглікемія. У віці 15  місяців фізичний та психічний розвиток були задовільними.

Описані симптоми, які виникають  у новонароджених від впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну видаються не настільки частими та серйозними, щоб жінка припиняла лікування цими препаратами, якщо вони потрібні при її захворюванні.

Дослідження випадок-контроль з використанням медичних карток повідомило про асоціацію між призначенням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (флуоксетин, пароксетин, сертралін, циталопрам, флувоксамін) та розладами спектру аутизму у дітей. Ці знахідки не були статистично суттєвими при поправці на демографічні дані, включаючи психічне захворювання матері за винятком впливу препаратів в І триместрі (скоригований показник 3,5, 95% ДІ 1,5-7,9). Також не враховувались: вік батька дитини, психічні розлади, вживання тютюну, алкоголю, незаконних наркотиків, наявність в родині інших хворих дітей та відомі причини аутизму.

Застосування препарату під час вигодовування:

На основі багатьох спостережень за жінками при лактації можна зробити наступний висновок: пароксетин потрапляє в грудне молоко у невеликій кількості; підраховано, що немовля отримує в середньому 1,13% материнської дози, співвідношення молоко: плазма складає 0,2. В крові немовлят препарат або не визначався взагалі, або виявлявся в такій невеликій концентрації, яку неможливо підрахувати.  Не описано несприятливого впливу пароксетину при лактації в ході проведення моніторингу ваги немовлят.У 2002 році повідомлено про 55 жінок, які приймали пароксетин в ІІІ триместрі, 36 з них вигодовували дітей, а 8 – повідомили про наступні симптоми у немовлят: жвавість (N=6), закрепи (N=3), сонливість (N=1), дратівливість (N=1). В контрольній групі з 44 дітей не спостерігали порушень.

Американська академія відносить інгібітори зворотного захоплення серотоніну до препаратів, вплив яких при лактації невідомий, але викликає стурбованість. В багатьох випадках, користь для матері в лікуванні важкої депресії перевищує можливий токсичний вплив на немовля при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну дуже часто призначаються. Датська база даних повідомляє, що їх приймали майбутні батьки [чоловіки] за 6 місяців до запліднення – 13,6 на 1000. Якщо врахувати, що сперматогенез триває приблизно 74 дні, ці чоловіки стали батьками понад 300 дітей. Наслідки такого батьківського впливу на результати вагітностей достеменно невідомі, це буде завданням наступних досліджень.

35 здорових волонтерів приймали пароксетин протягом 5 тижнів. Було виявлено високий рівень фрагментації ДНК в спермі при відсутності відхилень в стандартному аналізі сперми. Також спостерігали зниження рівня тестостерону та естрадіолу в крові та погіршення еректильної та еякуляторної функцій. Деякі дані свідчать про те, що фрагментація ДНК в спермі може порушувати фертильність, зокрема при застосуванні допоміжних репродуктивних технологій. Однак, не всі дослідження підтверджують чітку кореляцію між ступенем фрагментації ДНК в спермі та успішним результатом процедури запліднення одним сперматозоїдом – ICSI (intracytoplasmic sperm injection). Автори дослідження припустили, що такі зміни в фрагментації ДНК можуть спричинити порушення транспорту сперми, а не її продукції.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
  2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
  3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
  4. Reefhuis J, Devine O, Friedman JM, Louik C, Honein MA; National Birth Defects Prevention Study. Specific SSRIs and birth defects: bayesian analysis to interpret new data in the context of previous reports. BMJ. 2015 Jul 8;351:h3190.
  5. Сайт “Motherisk: Treating the Mother – Protecting the Unborn” (http://www.motherisk.org/).

 

Адаптовано 18.07.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.
Переглянуто редакційною колегією 23.08.2015 р.



Будь-ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:


Опитування
Хто Ви?
Лікар
Середній медпрацівник
Студент (інтерн)
Вагітна жінка
Родичі вагітної жінки
Зацікавлена особа
Інше


Подивитись результати

Опитування
Ваша оцінка сайту УТІС:
Відмінно
Добре
Задовільно
Погано


Подивитись результати

Опитування
Для чого потрібна інформація?
Для роботи
Для навчання
Для лікування
Для догляду за хворим
З цікавості
Інше


Подивитись результати

Опитування
Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?
Повернусь і буду рекомендувати знайомим
Повернусь, бо потрібна інформація
Зайшов на сайт випадково
Не повернусь, бо не цікаво


Подивитись результати