Назва англійською мовою: Remdesivir.

Група/призначення: противірусні засоби.

Це противірусний препарат прямої дії, на сьогодні – єдиний схвалений для лікування  COVID-19, викликаного вірусом SARS-CoV-2 (FDA в жовтні 2020-го року) для внутрішньовенного введення в стаціонарних умовах.

Ремдесивір – це нуклеотидні проліки, що внутрішньоклітинно метаболізуються до активної форми, яка є аналогом аденозинтрифосфату, який пригнічує синтез вірусної РНК.

Препарат показаний для лікування COVID-19 у дорослих та дітей від 12 років, вагою від 40 кг, які потребують госпіталізації, оскільки призначається тільки в стаціонарних умовах. Педіатричне використання: діти від 28 днів та від 3 кг з позитивним тестом на COVID-19 госпіталізовані або з погіршенням стану аж до загрози летальності.

Альтернативні назви / синоніми: веклурі, ковіфор.

Діюча речовина: ремдесивір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний у випадку необхідності лікування.

Рекомендації при лактації:

Сумісний з моніторингом стану немовляти.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Результати неклінічних досліджень підсумовано в інструкції до препарату та огляді FDA: не продемонстровано несприятливого впливу на розвиток ембріону/плода у щурів і кролів у випадку призначення активного метаболіту в дозі, 4-кратній рекомендованій для людини.

У разі необхідності ремдесивір можна призначати вагітним жінкам.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Ремдесивір призначали внутрішньовенним введенням вагітним щурам і кролям (до 20 мг/кг/день) від 6-го до 17-го та від 7-го до 20-го днів вагітності відповідно, а також щурам з 6-го дня вагітності до 20-го дня після пологів. На фоні не токсичних доз не відзначено несприятливого впливу на ембріон/плід у щурів та кролів або на пре- і постнатальний розвиток у щурів. Експозиції основного циркулюючого метаболіту (GS-441524) в період органогенезу були в 4 рази вищими у щурів та кролів, аніж у людини при застосуванні рекомендованої дози, а у дослідженні пре- і постнатального розвитку експозиція цієї речовини була на рівні показника у людини. Ряд досліджень in vitro  та in vivo не виявили потенційну мутагенність чи кластогенність ремдесивіру.

Досліджень карциногенності не проводилось зважаючи на тривалість лікування та відсутність причин до занепокоєння. Дослідження in vitro продемонстрували незначну або повну відсутність цитотоксичності та мітохондріальної токсичності ремдесивіру та основного метаболіту.

Інформація щодо впливу на плід:

Контрольованих досліджень щодо ймовірних наслідків у вагітних жінок не проводилось.

Незважаючи на те, що вагітні жінки були виключені з клінічних досліджень, в ході яких оцінювали безпечність та ефективність ремдесивіру для лікування COVID-19, наступні повідомлення про використання цього препарату у вагітних є обнадійливими. 86 пацієнток, вагітних та породіль, госпіталізованих з приводу важкого перебігу COVID-19 отримували ремдесивір в рамках програми співчутливого використання (спеціальні програми раннього доступу пацієнтів до незареєстрованих препаратів; compassionate use programs): терапія добре переносилась пацієнтками, рівень несприятливих наслідків був низьким. 95 вагітних з помірним, важким або критичним перебігом COVID-19 були включені до вторинного аналізу даних з техаського реєстру вагітних з COVID-19: зведені результати для матерів та новонароджених були подібними у групах з використанням ремдесивіру (n=39) та без такого лікування. У 16,7% пацієнтів лікування ремдесивіром припинили через підвищення рівня трансаміназ. Проте не вдалось з’ясувати, чи це підвищення було вторинним до самого препарату, до COVID-19 або пов’язане з вагітністю, хоча в кожному випадку підвищення рівня трансаміназ фіксували перед застосуванням ремдесивіру. Результати вторинного аналізу слід інтерпретувати з обережністю, виходячи з великої ймовірності того, що лікарі призначали ремдесивір пацієнткам з важчим перебігом. Ті жінки, яких лікували ремдесивіром, очевидно хворіли COVID-19 довший період до госпіталізації. Ці жінки також потребували кисневої підтримки і довше перебували в стаціонарі.

Системний огляд 13 обсерваційних досліджень охопив 113 вагітних і повідомив про невелику кількість несприятливих наслідків лікування ремдесивіром з приводу COVID-19. Найчастішим побічним явищем було помірне підвищення рівня трансаміназ.

Призначення ремдесивіру вагітним з COVID-19 протягом 7 днів від появи симптомів призвело до зменшення потреби в госпіталізації до відділень інтенсивної терапії, зниження прогресування дихальної недостатності, септичного шоку, поліорганної недостатності в порівнянні з вагітними жінками, які лікувались через 7 та більше днів після появи симптомів.

Повідомляється про недоношену дитину, чия мама померла від інфекції, спричиненої вірусом Ебола і яка почала отримувати ремдесивір з 19-го дня життя. Немовля розвивалось нормально у віці 10 років.

Застосування препарату під час вигодовування:

Призначення препарату щурам в період лактації призводило до трансферу ремдесивіру чи метаболітів до дитинчат без несприятливого впливу на розвиток.

В однієї жінки зафіксовано проникнення ремдесивіру та його метаболіту до грудного молока в невеликій кількості.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження репродуктивної токсичності від одного виробника продемонстрували зменшення числа жовтого тіла з наступним зменшенням сайтів імплантації та числа життєздатних ембріонів, а також зменшення ваги яєчників, шийки, матки, яйцеводів при використанні токсичних для матерів доз у щурів. У самців щурів і кролів дослідження фертильності та репродуктивної токсичності не виявили несприятливих наслідків. Активний метаболіт ремдесивіру не впливав на фертильність у самців щурів при використанні дози, що вдвічі перевищувала вплив у людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Remdesivir: Review. Сайт Управління з харчових продуктів і медикаментів США (U.S. Food and Drug Administration, FDA).
3. Remdesivir Uses, Side Effects & Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Veklury (Remdesivir for Injection): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Veklury, INN-remdesivir. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency).
6. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. Hастанови американських національних інститутів здоров’я (National Institutes of Health).
7. Overview of Therapeutics Authorized or Approved for the Prevention of COVID-19 Infection or Treatment of Mild-Moderate COVID-19. Огляд Управління з харчових продуктів і медикаментів США (U.S. Food and Drug Administration, FDA).
8. COVID-19 Treatments and Medications. Сайт Центрів з контролю та профілактики захворювань в США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC).
9. Remdesivir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.

Адаптовано 02.09.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 02.09.2022 р.

Назва англійською мовою:

Paxlovid, Ritonavir-Boosted Nirmatrelvir.

Група/призначення: противірусні засоби.

Це комбінований препарат: ритонавір та нірматрелвір (посилений ритонавіром нірматрелвір).

Препарат паксловід показаний для лікування COVID-19 у дорослих, які не потребують додаткового кисню, але мають підвищений ризик прогресування COVID-19 до тяжкої форми. Нірматрелвір блокує роботу одного з ключових білків SARS-COV-2, який потрібний вірусу для створення нових копій, а ритонавір запобігає розпаду нірматрелвіру до того, як останній завершить свою роботу (посилює його дію).

Паксловід вступає у взаємодію з іншими лікарськими засобами за рахунок ритонавіру. Про це повинні знати лікарі, мова йде про препарати, які приймаються з приводу супутньої патології.

Таблиця 1

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина:

Ритонавір та нірматрелвір.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація – ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація, призупинити на період лікування.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Інформація про пренатальний вплив паксловіду відсутня, оскільки вагітних жінок та годуючих матерів не включали до клінічних досліджень. Щодо ритановіру: вважається сумісним з вагітністю, широко використовується у ВІЛ-інфікованих вагітних (ВІЛ-інфекція та вагітність). Таким чином, паксловід при необхідності такого лікування можна призначати вагітним та нещодавно вагітним жінкам. Враховувати взаємодії з іншими препаратами (таблиця 1).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження в експериментальних тварин з нірматрелвіром не продемонстрували несприятливих результатів на фоні системного впливу (AUC*) від 3 до 10 разів вищого від клінічного впливу дози в комбінованому препараті (паксловірі). У кролів спостерігали зменшення ваги плодів на фоні AUC, що у 10 разів перевищував клінічний вплив дози у складі паксловіду. Інформація про вплив ритонавіру міститься у відповідній статті.

Інформація щодо впливу на плід:

Паксловід отримав дозвіл FDA на екстрене використання для лікування пацієнтів з COVID-19 (the FDA Emergency Use Authorization (EUA).

Ритонавір.

Плацентарний трансфер ритонавіру є низьким (пуповинна кров:плазма матері в пологах становить менше, ніж 0,3). В той час, як плацентарний трансфер та рівень препарату у плода в цілому є низьким, в пуповині та волоссі немовлят визначали певні рівні препарату.

Антиретровірусний реєстр вагітних містить інформацію про проспективне спостереження за 6900 вагітностями з впливом ритонавір-вмісних схем, з них 3400 в І триместрі та 3500 в ІІ-ІІІ триместрах, які закінчились народженням здорових дітей. Частота вроджених вад не перевищувала популяційний в США – 2,7%. Випадки з впливом в І триместрі детальніше аналізували на предмет кардіоваскулярних та вад сечової системи, при цьому підвищення частоти не виявлено. Частота вроджених вад у народжених живими з впливом у І та ІІ триместрах склала 2,3% та 2,9% відповідно.

Користь лікування для матері перевищує ризик для ембріону/плода.

Жінкам репродуктивного віку рекомендована ефективна контрацепція протягом лікування та ще 7 днів після припинення, для надійності.  Відомо, що ритонавір знижує ефективність оральних контрацептивів.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Згідно з інформацією з сайту Європейського агентства з лікарських засобів грудне вигодовування слід призупинити на період лікування та ще 7 днів після його закінчення (як запобіжний захід). На думку інших джерел грудне вигодовування допустиме, в цьому випадку слід ретельно моніторувати немовля на предмет несприятливих наслідків.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Paxlovid: Uses, Dosage, Side Effects, Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Paxlovid (Nirmatrelvir Tablets and Ritonavir Tablets): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Paxlovid, INN-PF-07321332 + ritonavir. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency (EMA)“.
5. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines (Hастанови американських національних інститутів здоров’я). National Institutes of Health. Accessed 26.08.2022.
6. Overview of Therapeutics Authorized or Approved for the Prevention of COVID-19 Infection or Treatment of Mild-Moderate COVID-19. Огляд управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США.
7. COVID-19 Treatments and Medications. Сайт Центрів з контролю та профілактики захворювань в США (CDC).
8. Nirmatrelvir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.

Адаптовано 29.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 29.08.2022 р.

Назва англійською мовою:

COVID-19, 2019-NCOV, SARS-CoV-2.

Альтернативна назва: ковід-19, COVID-19.

Коронавіруси – це сімейство вірусів, які спричиняють інфекції у птахів та ссавців. Назва походить від наявності шиповидного вінця або корони на поверхні віріону. Деякі з цих вірусів вражають людину і є причиною звичайної застуди. До коронавірусних захворювань з важким перебігом відносяться наступні:

• Тяжкий гострий респіраторний синдром (ТГРС) – Severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS) – в період 2002 – 2004 років було вражено 8100 людей;
• Близькосхідний респіраторний синдром- Middle East respiratory syndrome (MERS), вперше повідомлено у 2012 році, уражено приблизно 2500 людей станом на 2019 рік;
• Коронавірусна хвороба COVID-19 – respiratory coronavirus COVID-19; ідентифікований у 2019 році; вірус SARS-CoV-2; 11 березня 2020-го року оголошена пандемія;

COVID-19: статистика.

• ВООЗ: щотижнева епідеміологічна інформація щодо COVID-19 станом на 14 серпня 2022 року:

587 мільйонів випадків у світі;

6,4 мільйонів померло у світі;

• Центри з контролю та профілактики захворювань в США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC).

До CDC надається інформація про інфікованих COVID-19, включно з вагітними.

Результати станом на 3 червня 2022 року щодо інфікованих з 25 січня 2020 до 31 грудня 2021 року: 90795 вагітних (результати доступні для 95792 (включено багатоплідні вагітності, окремо для кожного плоду/новонародженого; 96370 народжених живими; 798 втрат вагітностей).

Таблиця 1

Профілактика: вакцини проти COVID-19 доступні і рекомендовані вагітним.

Лікування/супровід вагітних – спільні настанови CDC, Американської колегії акушерів та гінекологів (American College of Obstetricians and Gynecologists), товариства медицини матері та плоду (Society for Maternal-Fetal Medicine) – основні моменти (останнє оновлення в липні 2021 року):

• Вагітних слід консультувати щодо підвищеного ризику важкого перебігу SARS-CoV-2 інфекції та надавати рекомендації про запобігання зараження самої вагітної та членів її родини;
• Якщо вагітній показана госпіталізація, то допомогу слід надавати в закладі, який може забезпечити моніторинг стану матері та плода за необхідності;
• Супровід вагітних з COVID-19 повинен включати наступне:
• Моніторинг скорочення матки в залежності від гестаційного віку;
• Індивідуалізоване планування пологів;
• Мультидисциплінарна команда фахівців, включно з акушером-гінекологом, інфекціоністом, пульмонологом, педіатром за потреби;
• В цілому терапевтичний супровід вагітних пацієнток повинен бути таким самим, як і не вагітних;
• Комісія з рекомендацій щодо лікування COVID-19 радить не відмовлятись від лікування COVID-19 і вакцинації проти SARS-CoV-2 вагітним або годуючим жінкам через теоретичні побоювання;
• Вагітні або годуючі мами з COVID-19 та їхні клінічні команди повинні обговорити використання ще досліджуваних препаратів або препаратів, схвалених для інших показань, аніж лікування COVID-19. Під час цього спільного процесу прийняття рішень пацієнтка та клінічна команда повинні врахувати безпеку ліків для вагітної або годуючої мами та плода/новонародженого, виходячи з важкості перебігу і потреба в лікуванні.
• Рішення про годування немовляти грудним молоком, поки пацієнтка отримує терапевтичні препарати від COVID-19, має прийматись спільно самою жінкою та  клінічною командою, включаючи неонатологів та інших фахівців педіатричних спеціальностей за потреби. Пацієнтка та клінічна команда повинні обговорити та зважити/передбачити/оцінити як потенційні переваги терапевтичного засобу, так і наслідки призупинення грудного вигодовування.

Таблиця 2

COVID-19 під час вагітності (короткий висновок):

Щодо COVID-19 інформація обмежена, особливо щодо пренатального впливу. На сьогодні відомі такі факти:

• Хоча загальний ризик є низьким, якщо жінка вагітна або нещодавно була вагітною, в неї вища ймовірність мати важкий перебіг COVID-19 в порівнянні з невагітними. До того ж вагітні з COVID-19 мають підвищений ризик ускладнень, які можуть вплинути на вагітність та розвиток плода, принаймні, відомо про ризик передчасних пологів.  Наявність супутніх захворювань та вплив інших факторів, включно з віком може підвищувати ризик важкого перебігу інфекції під час вагітності або незабаром після вагітності (принаймні, 42 дні після закінчення вагітності). Вагітні або породіллі, а також ті, хто проживає з ними або відвідує їх, повинні вживати заходів для захисту від COVID-19.
• Більшість немовлят від інфікованих матерів не мають COVID-19 при народженні.
• Деякі новонароджені мають позитивний тест на COVID-19 незабаром після народження. Невідомо, чи дитина інфікувалась перед, під час або після народження.
• Більшість новонароджених з позитивним тестом на COVID-19 мають м’які симптоми або безсимптомний перебіг і одужують. В деяких немовлят можлива важка форма COVID-19.

У 2021 році вагітність та пов’язані з нею стани додано до переліку супутніх медичних станів, пов’язаних з вищим ризиком важкого перебігу COVID-19 (List of Underlying Medical Conditions Associated with Higher Risk for Severe COVID-19).

Коронавірусна інфекція у тварин:

Експериментальне зараження свиней свинячим коронавірусом (HKU15) підвищувало частоту втрат плодів та знижувало число тварин, які вижили.

Інформація щодо впливу на плід:

Епідеміологія.

У листопаді 2020 року CDC оприлюднили дані результатів приблизно 400000 жінок репродуктивного віку з симптоматичним лабораторно підтвердженим COVID-19. Після корекції на вік, расову та етнічну належність, основне захворювання у вагітних виявлено істотно вищий рівень потреби госпіталізації до відділень інтенсивної терапії (10,5 випадків проти 3,9 випадків на 1000, скоригований коефіцієнт ризику (aRR) 3,0; 95% ДІ 2,6-3,4), потреби механічної вентиляції (2,9 проти 1,1 випадків на 1000 випадків;  aRR 2,9; 95% ДI, 2,2–3,8), потреби екстракорпоральної мембранної оксигенації (0,7 проти 0,3 випадків на 1000 випадків; aRR 2,4; 95% ДI, 1,5–4,0), вищий показник смертності (1,5 проти 1,2 випадків на 1000 випадків; aRR 1,7; 95% ДCI, 1,2–2,4). Підвищений ризик важкого перебігу переважав у віковій групі 35-44 роки, відзначено 4-кратний щодо механічної вентиляції та двократний по рівню смертності в порівнянні з невагітними жінками такого ж віку. Серед латиноамериканок смертність в 2,4 рази перевищувала показник у невагітних (95% ДІ, 13-4,3). Расові та етнічні відмінності наводяться і в інших повідомленнях. Серед 8207 вагітних з COVID-19, інформація про яких надана CDC, частка латиноамериканок склала 46%, темношкірих 22% і цей показник перевищував пропорції 2019 року (24% та 15% відповідно), що свідчить про можливе непропорційне ураження COVID-19 латиноамериканок та темношкірих жінок.

Поточний системний огляд на сьогодні включає 192 дослідження, визначено наступні материнські фактори, асоційовані з важким захворюванням/перебігом  [COVID-19]: віковий ризик матері (OR 1,83; 95% ДI, 1,27–2,63; 3561 жінка з 7 досліджень); високий індекс маси тіла (OR 2,37; 95% ДI, 1,83–3,07; 3367 жінок з 5 досліджень); будь-яка супутня патологія матері, присутня до вагітності, включно з гіпертензією та діабетом (OR 1,81; 95% ДI, 1,49–2,20; 2634 жінки з 3 досліджень); прееклампсія (OR 4,21; 95% ДI, 1,27–14,.0; 274 жінки з 4 досліджень); попередній цукровий діабет (OR 2,12; 95% CI, 1,62–2,78; 3333 жінки з 3 досліджень). При порівнянні з вагітними та породіллями без COVID-19 інфіковані SARS-CoV-2 вагітні жінки мали вищий ризик передчасних пологів (OR 1,47; 95% ДI, 1,14–1,91; 8549 жінок з 18 досліджень) та мертвонароджень (OR 2,84; 95% ДI, 1,25–6,45; 5794 жінки з 9 досліджень).

Обсерваційне когортне дослідження всіх вагітних одним плодом та позитивним тестом на  SARS-CoV-2 з 33 лікарень США оцінювало характеристики матері та залежні від важкості перебігу наслідки.  Дані свідчать про те, що несприятливі перинатальні результати частіше реєструються у пацієнток з важким або критичним перебігом, аніж в асимптоматичних пацієнтів, включно з підвищеною частотою кесаревого розтину (59,6% проти 34,0%; aRR 1,57; 95% ДI, 1,30–1,90), гіпертензією вагітних (40,4% проти 18,8%; aRR 1,61; 95% ДI, 1,18–2,20), передчасних пологів (41,8% проти 11,9%; aRR 3,53; 95% ДI, 2,42–5,14). Перинатальні результати у жінок з легким та помірним перебігом COVID-19 були подібними до виявлених в асимптоматичних пацієнток.

Хоча вертикальна трансмісія SARS-CoV-2 є можливою, поточні дані свідчать про рідкість такого явища. Аналіз 101 новонародженого, народженого 100 жінками з SARS-CoV-2 інфекцією в академічному медичному центрів США продемонстрував, що 2 дітей (2%) мали сумнівні результати ПЛР, які вважалися позитивними, однак, в немовлят не було клінічних ознак захворювання. Більшість дітей мали негативні результати ПЛР після перебування в одному приміщенні з мамою та безпосереднього грудного вигодовування (матері дотримувались належної гігієни рук і грудей).

Деякі результати спостережень за вагітними в період пандемії COVID-19.

• Серед 92 вагітностей з позитивним тестом на COVID-19 в І триместрі не відмічали зростання частоти мальформацій в порівнянні з вагітними з негативним тестом;
• Серед 6 вагітностей з виявленим коронавірусом 229-Е (вірус, що вражає людей і кажанів) в зразках матерів (з дихальних шляхів або вагінальних) в пологах в 3 новонароджених виявлено вірус в шлунковому аспіраті, що свідчить про вертикальну передачу віруса, жодне з немовлят не мало симптомів;
• 9 жінок з COVID-19 народили на 36-29 тижнях шляхом кесаревого розтину, показом до якого не була інфекція. Коронавірус не виявлявся в амніотичній рідині, в зразках грудного молока в 6 випадках. Деякі діти важили менше 2500 грам через недоношеність або прееклампсію;
• Серед 10 немовлят, народжених 9 жінками з COVID-19 пневмонією, 6 народились передчасно, включно з двійнею. Респіраторні симптоми виникли в 6 немовлят, включно з одним доношеним; одна дитина померла на 35 тижні з множинною органною недостатністю; тест на COVID-19 був негативним в 9 тестованих дітей;
• Здорові діти з негативним ПЛР до COVID-19 з назофарінгеальних зразків та попередньо виявленими специфічними IgM в сироватці. Троє немовлят з позитивним тестом на COVID-19 з симптомами респіраторного захворювання серед дітей 33 жінок з COVID-19 пневмонією; в однієї дитини перинатальна асфіксія та сепсис посилювали симптоми; всі діти одужали. Ці повідомлення припускають, але не підтверджують вертикальну внутрішньоутробну трансмісію;
• Самовільний аборт у жінки з респіраторними симптомами COVID-19 та лихоманкою відбувся на 19 тижні вагітності; негативний результат ПЛР на SARS-CoV-2 отримано зі зразків вагіни та крові матері, амніотичної рідини, поверхні плода, тимусу, легень, печінки плода, але позитивний результат отримано з тканини плаценти після глибоких розрізів та дезінфекції поверхні; гістологічно підтверджений плацентит з негативними бактеріальними і грибковими культурами припускає SARS-CoV-2 інфікування плаценти;
• Серед 48 немовлят, народжених жінками з позитивним тестом в назофарінгеальному зішкрібі не було дітей з позитивним тестом; зразки крові пуповини та гістопатологія плаценти не продемонстрували трансфер вірусу, хоча зафіксовано передачу материнських IgG антитіл;

Системний огляд 2021 року окремих випадків та обсерваційних досліджень з охопленням 936 немовлят визначив рівень вертикальної трансмісії, виходячи з дослідження мазка з носа – 3,2%, 95% ДІ 2,2-1,3%.

Ускладнення вагітності.

Близькосхідний респіраторний синдром (MERS). До 2019 року повідомлено про 11 вирадків в період вагітності, один з них в І триместрі. Результати: 2 мертвонароджені дитини, неонатальна загибель народженої на 24 тижні вагітності дитини; дитина з впливом в І триместрі народилась на нормальному терміні.

Тяжкий гострий респіраторний синдром (SARS). З 12 інфікованих жінок 3 померли. 6 жінок із 7 з інфікуванням в І триместрі втратили вагітність  (4 самовільні викидні і 2 медичні аборти). При інфікуванні на пізніших термінах народилось 5 живих дітей, у двох з яких розвинулись ускладнення недоношеності, але в жодного з 5 дітей не виявлено коронавірусу в культурі або в ПЛР зі зворотньою транскрипцією. Крім цього виявлено 5 додаткових випадків SARS в період вагітності з наступними результатами: 1 медичний аборт, 2 доношені дитини, 2 передчасно народжені малюки. Тестування новонароджених на вірус SARS було негативним. Виходячи з доступних даних коронавірус SARS не передається вертикально від матері до дитини до народження, пряма трансмісія від матері до дитини після народження є можливою.

SARS-CoV2. З 55 вагітних, інфікованих до 26 тижня, 28 заразились в І триместрі, 27 – в другому. Всі діти вижили, рівень передчасних пологів становив 3,4%. Не виявлено малих для гестаційного віку немовлят. Не виявлено різниці результатів при інфікуванні в І та ІІ триместрах. Всі інфіковані жінки були асимптоматичними або з легкими симптомами.

Серед понад 1 мільйону госпіталізацій в пологові відділення у жінок з COVID-19 була вища частота мертвонароджень при порівнянні з не інфікованими жінками (aRR 1,90 95% CI 1,69-2,15). Серед 7950 вагітних, які понад 25 років працюють в медичній галузі, такі стани, як ожиріння перед вагітністю, хронічні легеневі захворювання, гіпертензія, діабет до вагітності підвищували частоту помірної/важкої або критичної SARS-CoV-2 інфекції. Таких самих результатів отримано ще в кількох дослідженнях. Мета-аналіз 2021 року повідомив асоціацію між важким перебігом COVID-19 в період вагітності та прееклампсією, низькою вагою новонароджених, передчасними пологами, гестаційним діабетом. Інший мета-аналіз 2021 року не виявив асоціації між COVID-19 в період вагітності та загибеллю плода або новонародженого. Мета-аналіз 2021 року не виявив зміни частоти передчасних пологів в порівнянні з попередніми пандеміями. До 45% жінок з важким перебігом COVID-19 народили передчасно. Наступні дослідження в групі вагітних з COVID-19 повідомили про підвищення частоти загибелі плодів чи матерів, передчасних пологів, прееклампсії та еклампсії. Підвищення частоти ускладнень у новонароджених пояснюється зростанням частоти передчасних пологів. Мета-аналіз 2022 року повідомив про асоціацію материнської інфекції та прееклампсії (зведене співвідношення шансів 1,58, 95% CI 1,39-1,80).

Неонатальні ефекти.

Немовлята віком 6 місяців, чиї мами перенесли COVID-19 в період вагітності, продемонстрували гірші показники тестів великої та дрібної моторики в порівнянні з дітьми не інфікованих матерів. Частота несприятливих результатів у новонароджених матерів, які в період вагітності перенесли COVID-19 підвищувалась (aOR 2,1, 95% 1,1-3,8). Аналіз медичної документації продемонстрував асоціацію між позитивним тестом на COVID-19 в період вагітності та неврологічним діагнозом у дітей до віку 1-го року життя (aOR 1,86, 95% CI 1,03-3,36). При обмеженні аналізу доношеними дітьми асоціації не було.

COVID-19 під час вигодовування:

У тварин. Зараження молочного стада коронавірусом великої рогатої худоби не призвело до зниження надоїв молока. Інфікування свинячим коронавірусом на пізніх термінах вагітності та в період лактації зменшувало кількість живих свиней, відлучених в комерційному стаді. Материнські антикоронавірусні антитіла з’являлись  в молоці після інфікування або імунізації і захищали від інфікування потомство на вигодовуванні.

Зразки грудного молока людини в 1990 роках містили  IgA свинячого коронавірусу, що припускає міжвидову трансмісію. Специфічні IgA SARS-CoV-2 знайдено в грудному молоці людини. Згідно з трьома повідомленнями SARS-CoV-2 не виявили в грудному молоці. Інша стаття інформує про наявність вірусу в молоці та у немовляти жінки з симптомами COVID-19 від 10-го до 14-го днів лактації. З 64 зразків грудного молока 18 COVID-19 позитивних жінок тільки один містив COVID-19 РНК, але в жодному зразку не виявлено спроможний до реплікації вірус.

Рекомендація CDC (Центри з контролю та профілактики захворювань в США): жінкам з COVID-19 приймати міри для уникнення інфікування немовлят, включно з миттям рук і носінням маски.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Свинячий коронавірус виявляли в спермі кнурів після інокуляції.

Повідомляється про дослідження, в якому SARS-CoV-2 не виявили в спермі за допомогою ПЛР у чоловіків з клінічними ознаками COVID-19 або тих, хто вже одужав. Середня кількість сперматозоїдів була знижена на 37% через 1 місяць, на 29% через 1-2 місяці, на 6% після 2 місяців. Антиспермальні антитіла виявлено в 3 чоловіків. COVID-19 не знижував фертильності у жінок, а у чоловіків – тимчасово так.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Weekly epidemiological update on COVID-19 – 17 August 2022. Сайт Всесвітньої організації охорони здоров’я.
3. Pregnant and Recently Pregnant People. At Increased Risk for Severe Illness from COVID-19. Centers for Disease Control and Prevention (CDC).
4. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. National Institutes of Health. Accessed 08.2022.
5. Breastfeeding and Caring for Newborns if You Have COVID-19. Centers for Disease Control and Prevention (CDC).
6. Data on COVID-19 during Pregnancy: Birth and Infant Outcomes. Covid Data Tracker by Centers for Disease Control and Prevention (CDC).
7. COVID-19: Prevention & Investigational Treatments. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
8. UPDATE: Drugs to treat the new coronavirus. What progress has been made. Інформаційний вебсайт “Medicine.com”.
9. Overview of Therapeutics Authorized or Approved for the Prevention of COVID-19 Infection or Treatment of Mild-Moderate COVID-19. Administration for Strategic Preparedness and Response (ASPR). U.S. Department of Health & Human Services.
10. COVID-19 Information – Pregnancy and Breastfeeding. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)”.
11. Infection of SARS-CoV-2 (COVID-19) – a guide for clinicians . Сайт “The Global Library of Women’s Medicine’s”.
12. Covid-19 search results. Сайт “The Global Library of Women’s Medicine’s”.
13. Coronavirus Disease (COVID-19): What You Need to Know About Its Impact on Moms and Babies. Сайт “March of Dimes”.
14. COVID-19 during Pregnancy. Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

Адаптовано 27.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 27.08.2022 р.

Назва англійською мовою: Ombitasvir.

Група/призначення:

Противірусні засоби прямої дії (“direct-acting” antiviral medications, DAA).

Для лікування вірусного гепатиту С призначається в комбінації з паритапревіром і ритонавіром, а до цієї фіксованої суміші ще може додаватись дасабувір.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Комбіновані препарати: Вікейра Пак (омбітасвір, паритапревір, ритонавір в комбінованій таблетці і додатково дасабувір;  Viekira PAK); Technivie (омбітасвір, паритапревір, ритонавір); вієкіракс (омбітасвір, паритапревір, ритонавір; Viekirax), вільвіо (омбітасвір, паритапревір, ритонавір; Vylvio).

З комбінованими препаратами Вікейра Пак та вієкіракс може призначатись рибавірин.

Омбітасвір є інгібітором NS5A – білку вірусу гепатиту С, який відіграє ключову роль у вірусній реплікації. Паритапревір є інгібітором протеази NS3/4A вірусу гепатиту С, яка є необхідною для протеолітичного розщеплення поліпротеїну вірусу (у зрілі форми білків N83, NS4A, NS4B, NS5A та NS5B) і відіграє ключову роль у вірусній реплікації. Ритонавір немає активності проти вірусу гепатиту С, він є потужним інгібітором CYP3A, що підвищує системну експозицію субстрату CYP3A, паритапревіру.

Діюча речовина: омбітасвір.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини – не рекомендовано EMA (Європейське агенство з лікарських засобів) – протипоказаний/у складі комбінованих препаратів в комбінації з рибавірином.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – не рекомендовано EMA – протипоказаний/у складі комбінованих препаратів в комбінації з рибавірином.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні дуже обмежені дані про використання вієкіраксу (омбітасвір, паритапревір, ритонавір) у вагітних жінок. Дослідження з цими трьома препаратами, які входять до комбінованих, в експериментальних тварин продемонстрували мальформації. Потенційний ризик для людини невідомий. Не слід призначати вагітним, а жінкам репродуктивного віку тільки на фоні ефективної контрацепції. Якщо до комбінації з цих трьох препаратів додається рибавірин, то слід керуватись інформацією про те, що останній протипоказаний вагітним (рибавірин не можна використовувати жінкам в період вагітності та чоловікам, якщо їхня жінка/партнерка вагітна. І жінка, і чоловік повинні застосовувати ефективну контрацепцію (подвійну) весь період лікування та ще, принаймі, 6 місяців після останньої дози).

Інформація щодо досліджень на тваринах:                            

Омбітасвір.

Призначення омбітасвіру вагітним кролям призводило до виникнення мальформацій на фоні максимально можливих експозицій, що в 4 рази перевищували експозицію AUC* при рекомендованій клінічній дозі в людини. Переважно спостерігали наступні дефекти: очей (мікроофтальмія) та зубів (відсутні різці). У мишей відзначали підвищену частоту відкритих повік у плодів, матері яких отримували омбітасвір, хоча зв’язок є непевним. Основний неактивний метаболіт омбітасвіру не продемонстрував тератогенності у мишей на фоні 26-кратної рекомендованій для людини дози. Також у мишей не зареєстровано впливу препарату на фертильність. Основним компонентом, виявленим в молоці щурів був не змінений омбітасвір, без впливу на дитинчат.  Похідний матеріал омбітасвіру продемонстрував мінімальний плацентарний трансфер у вагітних щурів.

Паритапревір/ритонавір.

Паритапревір в дослідженні хромосомних аберацій у людини in vitro продемонстрував позитивний результат. Результат аналізу бактеріальних мутацій був негативним.

Паритапревір/ритонавір не проявили карциногенності у 6-місячному дослідженні у трансгенних мишей з найвищими дозами до 300 мг/30 мг кг/день, що призводило до експозицій AUC  приблизно у 38 разів вищих за показник у людини на фоні рекомндованої дози 150 мг паритапревіру. Аналогічно ця комбінація (паритапревір/ритонавір) не продемонструвала карциногенності в ході 2-річного дослідження у щурів з найвищими дозами до 300 мг/30 мг/кг/день, в результаті чого експозиції AUC для паритеправіру були у 8 разів вищими від показника в людини на фоні дози 150 мг. Паритапревір/ритонавір у мишей призводив до мальформацій (відкритих повік) при експозиції в 32/8 разів вищій від показника в людини. Комбінація паритапревір/ритонавір не впливала на життєздатність ембріонів/плодів  та фертильність у щурів на фоні експозиції у 2-8 разів вищої, аніж в людини на фоні клінічної дози. Паритапревір та продукт його гідролізу М13 переважали в молоці щурів без впливу на дитинчат. Похідний матеріал паритапревіру продемонстрував мінімальний плацентарний трансфер у вагітних щурів.

Інформація щодо впливу на плід:                        

Комбінований препарат вієкіракс: вплив на ембріон/плід в період вагітності невідомий. Вієкіракс не слід призначати вагітним або жінкам репродуктивного віку, які не користуються надійною контрацепцією. Не можна використовувати контрацептиви з вмістом етинілестрадіолу разом з вієраксом. Ця інформація стосується всіх комбінованих препаратів, до складу яких входять омбітасвір, паритапревір, ритонавір.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи омбітасвір, паритапревір, ритонавір та їхні метаболіти проникають до грудного молока. Фармакокінетика в експериментальних тварин свідчить про екскрецію активних субстанцій та метаболітів до молока. Через потенційний несприятливий вплив на немовля на грудному вигодовуванні, слід обирати або лікування, або грудне вигодовування, керуючись станом матері.

Рівень зв’язування з білками плазми  становить 99,5% для дасабувіру, 99,9% для омбітасвіру, 97% для паритапревіру, що припускає незначну екскрецію до грудного молока.

У випадку додаткового призначення рибавірину слід керуватись тим, що останній протипоказаний в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Етинілестрадіол протипоказаний в комбінації з вієкіраксом та, очевидно, з іншими комбінованими препаратами з аналогічним складом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Ombitasvir / paritaprevir / ritonavir (Technivie) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Ombitasvir. Drug Information Portal – U.S. National Library of Medicine – Quick Access to Quality Drug Information.
4. Ombitasvir. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Ombitasvir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir, and Dasabuvir. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
7. Overview | Ombitasvir–paritaprevir–ritonavir with or without dasabuvir for treating chronic hepatitis C | Guidance | NICE. Сайт національної служби охорони здоров’я Великої Британії.
8. Tamer Elbaz, Mohamed El-Kassas, Gamal Esmat, New era for management of chronic hepatitis C virus using direct antiviral agents: A review, Journal of Advanced Research, Volume 6, Issue 3, 2015, Pages 301-310, ISSN 2090-1232, https://doi.org/10.1016/j.jare.2014.11.004.
9. Viekirax-INN-ombitasvir, paritaprevir, ritonavir. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

Адаптовано 22.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 22.08.2022 р.

Назва англійською мовою: Dasabuvir.

Група/призначення:

Противірусні засоби прямої дії (“direct-acting” antiviral medications, DAA).

Для лікування вірусного гепатиту С до фіксованої комбінації з трьох препаратів – омбітасвір, паритапревір і ритонавір ще може додаватись дасабувір. В якості монотерапії не використовується.

Альтернативні назви / синоніми: вірелакір, ексвієра.

Комбіновані препарати: Вікейра Пак (омбітасвір, паритапревір, ритонавір в комбінованій таблетці і додатково дасабувір;  Viekira PAK). З комбінованим препаратом Вікейра Пак може призначатись рибавірин.

Вікейра Пак. Дасабувір є інгібітором NS5A – білку вірусу гепатиту С, який відіграє ключову роль у вірусній реплікації. Омбітасвір також є інгібітором NS5A – білку вірусу гепатиту С, який має ключову роль у вірусній реплікації. Паритапревір є інгібітором протеази NS3/4A вірусу гепатиту С, яка є необхідною для протеолітичного розщеплення поліпротеїну вірусу (у зрілі форми білків N83, NS4A, NS4B, NS5A та NS5B) і має ключову роль у вірусній реплікації. Ритонавір немає активності проти вірусу гепатиту С, він є потужним інгібітором CYP3A, що підвищує системну експозицію субстрату CYP3A, паритапревіру.

Діюча речовина: дасабувір.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини – не рекомендовано EMA (Європейське агенство з лікарських засобів) – протипоказаний/у складі комбінованих препаратів в комбінації з рибавірином.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – не рекомендовано EMA  – протипоказаний/у складі комбінованих препаратів в комбінації з рибавірином.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні дуже обмежені дані про використання Вікейра Пак в період вагітності у людини, що не дозволяє належно оцінити ембріо-фетальний ризик.

Оскільки дасабувір призначається разом з комбінацією з інших трьох противірусних препаратів (омбітасвір, паритапревір, ритонавір), то слід врахувати  продемонстровані в експериментальних тварин мальформації.

Якщо до цього  комбінованого препарату додається рибавірин, то слід керуватись інформацією про те, що останній протипоказаний вагітним (рибавірин не можна використовувати жінкам в період вагітності та чоловікам, якщо їхня жінка/партнерка вагітна. І жінка, і чоловік повинні застосовувати ефективну контрацепцію (подвійну) весь період лікування та ще, принаймні, 6 місяців після останньої дози).

Інформація щодо досліджень на тваринах:                      

Розглядаються всі препарати, які входять до комбінації.

Дасабувір.

Призначався перорально вагітним щурам (дози 0, 60, 300 та 800 мг/кг/день) та кролям (0, 100, 200 або 400 мг/кг/день) в період органогенезу (від 6-го до 17-го та від 7-го до 20-го днів вагітності відповідно).  Не було виявлено несприятливих наслідків для ембріону/плода при всіх тестованих дозах. Найвища системна експозиція дасабувіру була вищою від показника в людини при використанні клінічної дози в 24 рази у щурів та у 6 разів у кролів. У ході пре- та постнатальних досліджень у щурів дасабувір призначали перорально в дозах 0, 50, 200 або 800 мг/кг/день від 7-го дня вагітності до 21-го дня лактації. Не відзначено залежних від лікування наслідків на фоні експозиції 44-кратній показнику у людини.

Омбітасвір.

Призначення омбітасвіру вагітним кролям призводило до виникнення мальформацій на фоні максимально можливих експозицій, що в 4 рази перевищували експозицію AUC* при рекомендованій клінічній дозі в людини. Переважно спостерігали наступні дефекти: очей (мікроофтальмія) та зубів (відсутні різці). У мишей відзначали підвищену частоту відкритих повік у плодів, матері яких отримували омбітасвір, хоча зв’язок є непевним. Основний неактивний метаболіт омбітасвіру не продемонстрував тератогенності у мишей на фоні 26-кратної рекомендованій для людини дози. Також у мишей не зареєстровано впливу препарату на фертильність. Основним компонентом, виявленим в молоці щурів був не змінений омбітасвір, без впливу на дитинчат. Похідний матеріал омбітасвіру продемонстрував мінімальний плацентарний трансфер у вагітних щурів.

Паритапревір/ритонавір.

Паритапревір в дослідженні хромосомних аберацій у людини in vitro продемонстрував позитивний результат. Результат аналізу бактеріальних мутацій був негативним. Паритапревір/ритонавір не проявили карциногенності у 6-місячному дослідженні у трансгенних мишей з найвищими дозами до 300 мг/30 мг кг/день, що призводило до експозицій AUC  приблизно у 38 разів вищих від показника в людини на фоні рекомендованої дози паритапревіру 150 мг. Аналогічно ця комбінація (паритапревір/ритонавір) не продемонструвала карциногенності в ході 2-річного дослідження у щурів з найвищими дозами до 300 мг/30 мг/кг/день, в результаті чого експозиції AUC для паритеправіру були у 8 разів вищими від показника в людини на фоні дози 150 мг. Паритапревір/ритонавір у мишей призводив до мальформацій (відкритих повік) при експозиції в 32/8 разів вищій від показника в людини. Комбінація паритапревір/ритонавір не впливала на життєздатність ембріонів/плодів  та фертильність у щурів на фоні експозиції у 2-8 разів вищої, аніж в людини на фоні клінічної дози. Паритапревір та продукт його гідролізу М13 переважали в молоці щурів без впливу на дитинчат. Похідний матеріал паритапревіру продемонстрував мінімальний плацентарний трансфер у вагітних щурів.

Інформація щодо впливу на плід:                        

Досвід використання в період вагітності у людини занадто обмежений для встановлення ризику для ембріону/плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи комбінований препарат Вієкіра Пак  та метаболіти його компонентів проникають до грудного молока. Омбітасвір, паритапревір, продукт його гідролізу М13 і дасабувір в незмінному вигляді були переважаючими компонентами в молоці щурів, несприятливого впливу на дитинчат не відзначали.

Рівень зв’язування з білками плазми  становить 99,5% для дасабувіру, 99,9% для омбітасвіру, 97% для паритапревіру, що припускає незначну екскрецію до грудного молока.

Через потенційний несприятливий вплив на немовля на грудному вигодовуванні, слід обирати або лікування, або грудне вигодовування, керуючись станом матері.

У випадку додаткового призначення рибавірину слід керуватись тим, що останній протипоказаний в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Dasabuvir / ombitasvir / paritaprevir / ritonavir Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Dasabuvir. Drug Information Portal – U.S. National Library of Medicine – Quick Access to Quality Drug Information.
4. Viekira Pak (Ombitasvir, Paritaprevir, and Ritonavir tablets; Dasabuvir Tablets): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Dasabuvir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir, and Dasabuvir. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
7. Overview | Ombitasvir–paritaprevir–ritonavir with or without dasabuvir for treating chronic hepatitis C | Guidance | NICE. Сайт національної служби охорони здоров’я Великої Британії.
8. Exviera, INN-dasabuvir. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

Адаптовано 22.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 22.08.2022 р.

Назва англійською мовою: Paritaprevir.

Група/призначення:

Противірусні засоби прямої дії (“direct-acting” antiviral medications, DAA).

Для лікування вірусного гепатиту С призначається в комбінації з  омбітасвіром і ритонавіром, а до цієї фіксованої суміші ще може додаватись дасабувір.

Альтернативні назви / синоніми: верупревір.

Комбіновані препарати: Вікейра Пак (паритапревір, омбітасвір, ритонавір в комбінованій таблетці і додатково дасабувір;  Viekira PAK); Technivie (паритапревір, омбітасвір, ритонавір); вієкіракс (паритапревір, омбітасвір, ритонавір; Viekirax), вільвіо (паритапревір, омбітасвір, ритонавір; Vylvio).

З комбінованими препаратами Вікейра Пак та вієкіракс може призначатись рибавірин.

Паритапревір є інгібітором протеази NS3/4A вірусу гепатиту С, яка є необхідною для протеолітичного розщеплення поліпротеїну вірусу (у зрілі форми білків N83, NS4A, NS4B, NS5A та NS5B) і відіграє ключову роль у вірусній реплікації. Ритонавір не має активності проти вірусу гепатиту С, він є потужним інгібітором CYP3A, що підвищує системну експозицію субстрату CYP3A, паритапревіру. Омбітасвір є інгібітором NS5A – білку вірусу гепатиту С, який відіграє ключову роль у вірусній реплікації.

Діюча речовина: паритапревір.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини – не рекомендовано EMA (Європейське агенство з лікарських засобів) – протипоказаний/у складі комбінованих препаратів в комбінації з рибавірином.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – не рекомендовано EMA – протипоказаний/у складі комбінованих препаратів в комбінації з рибавірином.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні дуже обмежені дані про використання вієкіраксу (паритапревір, омбітасвір, ритонавір) у вагітних жінок. Дослідження з цими трьома препаратами, які входять до комбінованих, в експериментальних тварин продемонстрували мальформації. Потенційний ризик для людини невідомий. Не слід призначати вагітним, а жінкам репродуктивного віку – тільки на фоні ефективної контрацепції. Якщо до комбінації з цих трьох препаратів додається рибавірин, то слід керуватись інформацією про те, що останній протипоказаний вагітним (рибавірин не можна використовувати жінкам в період вагітності та чоловікам, якщо їхня жінка/партнерка вагітна. І жінка, і чоловік повинні застосовувати ефективну контрацепцію (подвійну) весь період лікування та ще, принаймні, 6 місяців після останньої дози).

Інформація щодо досліджень на тваринах:                            

Паритапревір/ритонавір.

Паритапревір в дослідженні хромосомних аберацій у людини in vitro продемонстрував позитивний результат. Результат аналізу бактеріальних мутацій був негативним.

Паритапревір/ритонавір не проявили карциногенності у 6-місячному дослідженні у трансгенних мишей з найвищими дозами до 300 мг/30 мг кг/день, що призводило до експозицій AUC  приблизно у 38 разів вищих від показника в людини на фоні рекомендованої дози 150 мг паритапревіру. Аналогічно ця комбінація (паритапревір/ритонавір) не продемонструвала карциногенності в ході 2-річного дослідження у щурів з найвищими дозами до 300 мг/30 мг/кг/день, в результаті чого експозиції AUC для паритеправіру були у 8 разів вищими від показника в людини на фоні дози 150 мг. Паритапревір/ритонавір у мишей призводив до мальформацій (відкритих повік) при експозиції в 32/8 разів вищій від показника в людини. Комбінація паритапревір/ритонавір не впливала на життєздатність ембріонів/плодів  та фертильність у щурів на фоні експозиції у 2-8 разів вищої, аніж в людини на фоні клінічної дози. Паритапревір та продукт його гідролізу М13 переважали в молоці щурів без впливу на дитинчат. Похідний матеріал паритапревіру продемонстрував мінімальний плацентарний трансфер у вагітних щурів.

Омбітасвір.

Призначення омбітасвіру вагітним кролям призводило до виникнення мальформацій на фоні максимально можливих експозицій, що в 4 рази перевищували експозицію AUC* при рекомендованій клінічній дозі в людини. Переважно спостерігали наступні дефекти: очей (мікроофтальмія) та зубів (відсутні різці). У мишей відзначали підвищену частоту відкритих повік у плодів, матері яких отримували омбітасвір, хоча зв’язок є непевним. Основний неактивний метаболіт омбітасвіру не продемонстрував тератогенності у мишей на фоні 26-кратної рекомендованій для людини дози. Також у мишей не зареєстровано впливу препарату на фертильність. Основним компонентом, виявленим в молоці щурів був не змінений омбітасвір, без впливу на дитинчат. Похідний матеріал омбітасвіру продемонстрував мінімальний плацентарний трансфер у вагітних щурів.

Інформація щодо впливу на плід:                        

Комбінований препарат вієкіракс: вплив на ембріон/плід в період вагітності невідомий. Вієкіракс не слід призначати вагітним або жінкам репродуктивного віку, які не користуються надійною контрацепцією. Не можна використовувати контрацептиви з вмістом етинілестрадіолу разом з вієраксом. Ця інформація стосується всіх комбінованих препаратів, до складу яких входять омбітасвір, паритапревір, ритонавір.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи паритапревір, омбітасвір, ритонавір та їхні метаболіти проникають до грудного молока. Фармакокінетика в експериментальних тварин свідчить про екскрецію активних субстанцій та метаболітів до молока. Через потенційний несприятливий вплив на немовля на грудному вигодовуванні, слід обирати або лікування, або грудне вигодовування, керуючись станом матері.

Рівень зв’язування з білками плазми  становить 99,5% для дасабувіру, 99,9% для омбітасвіру, 97% для паритапревіру, що припускає незначну екскрецію до грудного молока.

У випадку додаткового призначення рибавірину слід керуватись тим, що останній протипоказаний в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Етинілестрадіол протипоказаний в комбінації з вієкіраксом та, очевидно, з іншими комбінованими препаратами з аналогічним складом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Paritaprevir. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Paritaprevir. Drug Information Portal – U.S. National Library of Medicine – Quick Access to Quality Drug Information.
4. Technivie – ombitasvir, paritaprevir and ritonavir tablets. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Paritaprevir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir, and Dasabuvir. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
7. Overview | Ombitasvir–paritaprevir–ritonavir with or without dasabuvir for treating chronic hepatitis C | Guidance | NICE. Сайт національної служби охорони здоров’я Великої Британії.
8. Viekirax-INN-ombitasvir, paritaprevir, ritonavir. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

Адаптовано 22.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 22.08.2022 р.

Назва англійською мовою: Vosevi.

Група/призначення:

Комбінований противірусний засіб прямої дії (“direct–acting” antiviral medications, DAA). Це комбінований препарат з фіксованою дозою трьох компоненетів: софосбувір (sofosbuvir), велпатасвір (velpatasvir), воксілапревір (voxilaprevir).

Софосбувір – нуклеозидний аналог, який інгібує РНК-полімеразу NS5B вірусу гепатиту С; велпатасвір – NS5A інгібітор; воксілапревір – інгібітор протеази NS3/4A.

Покази: вірусний гепатит С.

Альтернативні назви / синоніми:

Софосбувір-велпатас-воксілапрев (Sofosbuvir-Velpatas-Voxilaprev).

Діюча речовина: софосбувір, велпатасвір, воксілапревір.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини – не рекомендовано EMA (Європейське агенство з лікарських засобів).

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – не рекомендовано EMA.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Інформація про використання у вагітних обмежена – менше 300 результатів вагітностей з софосбувіром, велпатасвіром, воксілапревіром та восеві.

Дані від експериментальних тварин не припускають токсичного впливу на розвиток ембріону/плода, проте відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє належно оцінити ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Софосбувір: не продемонстрував прямого чи непрямого токсичного впливу на розвиток щурів та кролів;  велпатасвір: можливий зв’язок з репродуктивною токсичністю; воксілапревір: не виявлено прямого чи опосередкованого токсичного впливу на репродукцію. Про вплив комбінації препаратів інформація відсутня.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація про конкретні випадки застосування восеві у вагітних.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи софосбувір, метаболіти софосбувіру, велпатасвір, воксілапревір проникають до грудного молока. Відомо, що така екскреція відбувається в експериментальних тварин з велпатасвіром та метаболітами софосбувіру. При використанні у щурів в період лактації воксілапревір виявляли в плазмі дитинчат. Через високий рівень зв’язування з білками плазми велпатасвіру та воксілапревіру (понад 99%)  очікуються дуже низькі рівні препаратів в грудному молоці.

Проте наслідки впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі, тому, згідно з рекомендаціями EMA, його не слід призначати в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В експериментальних тварин жоден з трьох препаратів не порушував фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Sofosbuvir, velpatasvir, and voxilaprevir Uses, Side Effects & Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
2. Vosevi. Drug Information Portal – U.S. National Library of Medicine – Quick Access to Quality Drug Information.
3. Vosevi (Sofosbuvir): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Voxilaprevir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
5. Sofosbuvir, Velpatasvir, and Voxilaprevir. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
6. Recommendations | Sofosbuvir–velpatasvir–voxilaprevir for treating chronic hepatitis C | Guidance. Сайт національної служби охорони здоров’я Великої Британії.
7. Vosevi, INN-sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
8. Vosevi – Uses, Side Effects, and More. інформація з бази даних “Drugs & Medications” мережі WebMD.

Адаптовано 18.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 18.08.2022 р.

Назва англійською мовою: velpatasvir.

Група/призначення:

Противірусні засоби прямої дії (“direct-acting” antiviral medications, DAA). Велпарасвір є нуклеозидним аналогом, який інгібує РНК-полімеразу NS5B вірусу гепатиту С. Використовується в комбінації із софосбувіром.

Покази: вірусний гепатит С.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Комбіновані препарати: епклюза (софосбувір та велпатасвір; epclusa), МайХеп Олл (софосбувір та велпатасвір; MyHep All); восеві (софосбувір, велпатасвір та воксілапревір; vosevi).

Діюча речовина: велтапасвір.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні/дуже обмежені дані про використання у людини, не рекомендовано EMA (Європейська агенція з лікарських засобів) – протипоказаний в комбінації з рибавірином.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – не рекомендовано EMA, потенційно токсичний в комбінації з рибавірином.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин не продемонстрували шкоди для плода. Відсутні контрольовані дані про вплив в період вагітності у людини.

Призначається тільки в комбінації з софосбувіром. Протипоказаний в комбінації з рибавірином та пегінтерфероном.

Не можна використовувати рибавірин жінкам в період вагітності та чоловікам, якщо їхня жінка/партнерка вагітна. І жінка, і чоловік повинні застосовувати ефективну контрацепцію (подвійну) весь період лікування та ще, принаймі, 6 місяців після останньої дози.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дані від експериментальних тварин про комбінований вплив софобувіру та велпатасвіру відсутні. Згідно з інструкціями до препаратів та огляду щодо епклюзи призначення кожного з них по окремо вагітним щурам не призводило до несприятливого впливу на розвиток плода на фоні вищого рівня впливу, аніж досягається у людини при використанні рекомендованої дози. Щодо софосбувіру: системний вплив на материнський організм предомінантного метаболіту був у 4 та 10 разів вищий за вплив у людини у щурів та кролів відповідно. Системний вплив велпатасвіру на материнський організм у 31, 6 та 0,4 рази перевищував показник у людини у мишей, щурів та кролів відповідно. Згідно з документом Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency) виявлено підвищення загальної частоти вісцеральних мальформацій у кролів при впливі, виходячи з AUC* на рівні 0,7 від рекомендованої для людини дози. Клінічне значення для людини невідоме.

Згідно з інструкцією до препаратів при по окремому тестуванні у щурів ані софосбувір, ані велпатасвір не впливали негативно на життєздатність ембріону/плода та фертильність на фоні доз 4-кратних (софосбувір) та 6-кратних (велпатасвір) рекомендованій для людини.

Інформація щодо впливу на плід:                                   

Призначається тільки в комбінації з софосбувіром, який також  є нуклеозидним аналогом, що інгібує РНК-полімеразу NS5B вірусу гепатиту С. Софосбувір, в свою чергу, використовується в комбінації з пегільованим інтерфероном альфа та рибавірином.

Досвід застосування дуже обмежений: відомо про менш, ніж 300 випадків разом для софосбувіру, велпатасвіру і епклюзи.

Європейська агенція з лікарських засобів (EMA) не рекомендує призначати епклюзу вагітним.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату основні метаболіти софосбувіру та велпатасвіру проникають до молока щурів без шкідливого впливу на потомство. У щурів при введенні софосбувіру в дозі 20 мг/кг на другий день лактації концентрація в молоці основного метаболіту становила 10% від показника в плазмі матері через 1 годину після введення дози. Доза велпатасвіру 30 мг/кг призводила до концентрації 173% від показника в плазмі матері. Системний вплив на дитинчат становив 4% від впливу на материнський організм на 10-й день вигодовування.

Високий рівень зв’язування з білками плазми велпатасвіру ймовірно припускає, що дуже мала його кількість може проникнути до грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Софосбувір визнаний сумісним з оральними контрацептивами, виходячи з відсутності зниження концентрації норгестимату і етинілестрадіолу в сироватці жінок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Sofosbuvir / velpatasvir (Epclusa) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Velpatasvir. Drug Information Portal – U.S. National Library of Medicine – Quick Access to Quality Drug Information.
4. Epclusa (Sofosbuvir and Velpatasvir Fixed-dose Combination Tablets): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Velpatasvir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Sofosbuvir and Velpatasvir. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
7. Recommendations | Sofosbuvir–velpatasvir for treating chronic hepatitis C | Guidance. Сайт національної служби охорони здоров’я Великої Британії.
8. Epclusa. Сайт Європейської агенції з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
9. Epclusa – Summary of product characteristics. Інформація з сайту Європейської агенції з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

Адаптовано 18.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 18.08.2022 р.

Назва англійською мовою: ledipasvir.

Група/призначення:

Противірусні засоби прямої дії (“direct-acting” antiviral medications, DAA). Це інгібітор NS5A. Завжди призначається в комбінації з софосбувіром, інколи ще додається рибавірин.

Покази: вірусний гепатит С.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Комбіновані препарати: харвоні (ледіпасвір  та софосбувір; harvoni), ледвир (ледіпасвір  та софосбувір; ledvir).

Діюча речовина: ледіпасвір.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини, дані від експериментальних тварин припускають низький ризик – не рекомендований вагітним – протипоказаний в комбінації з рибавірином.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний – не рекомендований – протипоказаний в комбінації з рибавірином.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин лікування ледіпасвіром та/або софосбувіром не підвищує ризику вроджених вад.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Інструкція до препарату підсумувала результати досліджень в експериментальних тварин та на веб-сайті FDA. Призначення ледіпасвіру щурам дозою, яка в 4 рази перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з концентрації в плазмі (AUC*)  та кролям двократної дози не погіршувало результатів вагітностей. Софосбувір не продемонстрував токсичного впливу на розвиток при концентрації активного метаболіту, яка в 3 та у 7 разів у щурів та кролів відповідно перевищувала концентрацію в плазмі людини. На фоні найвищої дози відзначали материнську токсичність від обох препаратів.

Інформація щодо впливу на плід:                                   

Рівень зв’язування препарату з білками плазми є високим – 99,8%.

9 вагітних жінок лікували ледіпасвіром та софосбувіром з терміну 23-24 тижнів вагітності  протягом 12 тижнів.  Діти у віці 1 року розвивались нормально. Дві жінки у терміні 26-го та 31-го тижнів вагітності отримували софосбувір/велтапасвір  та софосбувір/ледіпасвір відповідно протягом 12 тижнів і народили здорових дітей, які мали нормальні показники при огляді у віці 1 року.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ледіпасвір та активний метаболіт софосбувіру знаходили в молоці щурів без несприятливого впливу на потомство. Через високий рівень зв’язування з білками екскреція до грудного молока є мінімальною.

Вплив кожного з двох зазначених препаратів (поокремо) в період вагітності і лактації не чинив негативного впливу на потомство.

На думку ряду експертів слід прийняти рішення, виходячи зі стану матері: обрати лікування або грудне вигодовування, інші вважають непотрібним відмовлятися від грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Софосбувір та ледіпасвір визнані сумісними з оральними контрацептивами, виходячи з відсутності зниження концентрації норгестимату і етинілестрадіолу в сироватці жінок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Ledipasvir / sofosbuvir (Harvoni): Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Harvoni (Ledipasvir and Sofosbuvir Tablets): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Ledipasvir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
5. Ledipasvir and Sofosbuvir. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
6. Tamer Elbaz, Mohamed El-Kassas, Gamal Esmat, New era for management of chronic hepatitis C virus using direct antiviral agents: A review, Journal of Advanced Research, Volume 6, Issue 3, 2015, Pages 301-310, ISSN 2090-1232, https://doi.org/10.1016/j.jare.2014.11.004.

Адаптовано 16.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 16.08.2022 р

Назва англійською мовою: sofosbuvir.

Група/призначення:

Противірусні засоби прямої дії (“direct-acting” antiviral medications, DAA). Покази: вірусний гепатит С.

ВООЗ включила софосбувір до списку життєво необхідних лікарських засобів.

Альтернативні назви / синоніми: гратеціано, совалді.

Комбіновані препарати: харвоні (софосбувір та ледіпасвір; harvoni), епклюза (софосбувір та велпатасвір; epclusa), восеві (софосбувір, велпатасвір та воксілапревір; vosevi) .

Діюча речовина: софосбувір.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини (менше 300 результатів вагітностей), не рекомендовано EMA (Європейська агенція з лікарських засобів) – протипоказаний в комбінації з рибавірином.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – не рекомендовано EMA, потенційно токсичний в комбінації з рибавірином.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання софосбувіру в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє належно оцінити ризик для ембріону/плода.

Протипоказаний вагітним, оскільки призначається в комбінації з рибавірином та пегінтерфероном.

Не можна використовувати рибавірин жінкам в період вагітності та чоловікам, якщо їхня жінка/партнерка вагітна. І жінка, і чоловік повинні застосовувати ефективну контрацепцію (подвійну) весь період лікування та ще, принаймні, 6 місяців після останньої дози.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Інструкція до препарату підсумувала результати досліджень в експериментальних тварин та на веб-сайті FDA. Софосбувір не продемонстрував токсичного впливу на розвиток при концентрації активного метаболіту, яка в 3 та у 7 разів у щурів та кролів відповідно перевищувала концентрацію в плазмі людини. На фоні найвищої дози відзначали материнську токсичність. Не було негативного впливу на фертильність у щурів.

Відсутня інформація про карциногенність препарату. Численні дослідження мутагенності були негативними. Дози, 8-кратні рекомендованій клінічній для людини, не порушували фертильності та життєздатності.

Інформація щодо впливу на плід:                                   

Софосбувір є нуклеозидним аналогом, який інгібує РНК-полімеразу NS5B вірусу гепатиту С, призначений для лікування хронічного гепатиту С. Використовується в комбінації з пегільованим інтерфероном альфа та рибавірином.

Характеристики. Метаболізується в печінці до активного метаболіту, який надалі метаболізується до предомінантного, проте неактивного метаболіту. Рівень зв’язування з білками плазми основної сполуки становить 61-65%, але мінімальний для основного метаболіту. Період напіввиведення софосбувіру та неактивного метаболіту складає 0,4 та 27 годин відповідно.

Невідомо, чи софосбувір або його неактивний метаболіт проникають через плаценту у людини. Молекулярна вага та помірний рівень зв’язування з білками плазми такий трансфер припускають, але короткий період напіввиведення обмежуватиме вплив на ембріон/плід. Період напіввиведення метаболіту дуже довгий і він також може проникати через плаценту.

9 вагітних жінок лікували ледіпасвіром (призначається тільки в комбінації з софобусвіром) та софосбувіром з терміну 23-24 тижнів вагітності  протягом 12 тижнів.  Діти у віці 1 року розвивались нормально. Дві жінки у терміні 26-го та 31-го тижнів вагітності отримували софосбувір/велтапасвір  та софосбувір/ледіпасвір відповідно протягом 12 тижнів і народили здорових дітей, які мали нормальні показники при огляді у віці 1 року.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відомо про один випадок використання софосбувіру в період лактації у людини – 1 дитина протягом 3 тижнів без негативних наслідків. Молекулярна вага та помірний рівень зв’язування з білками плазми припускають екскрецію до грудного молока, але це обмежуватиметься коротким періодом напіввиведення. Неактивний метаболіт також може проникати до грудного молока через його довгий період напіввиведення.

У дорослих на фоні комбінованої терапії софосбувіром, рибавірином, пегінтерфероном альфа відзначали наступні побічні ефекти: втому, головний біль, нудоту, анемію. Немовля слід моніторувати на предмет таких побічних явищ, якщо стан матері потребує лікування і вона обирає грудне вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Софосбувір визнаний сумісним з оральними контрацептивами, виходячи з відсутності зниження концентрації норгестимату і етинілестрадіолу в сироватці жінок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Nusinersen Pregnancy and Breastfeeding Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Nusinersen. Drug Information Portal of the National Library of Medicine.
5. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Alcohol. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
7. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller, third edition, Elsevier, 2015, 876 pages.
8. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)”.
9. Niebyl, J, Simpson, J. Teratology and Drugs in Pregnancy. Libr. women’s med., (ISSN: 1756-2228) 2008; DOI 10.3843/GLOWM.10096.
10. Dabigatran. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
11. Teratology Primer, 3^rdEdition. Society for Birth Defects Research and Prevention”.
12. Фетальний алкогольний синдром. Сайт«I.B.I.S. – Вроджені вади розвитку: Міжнародна інформаційна система».
13. Сайт “March of Dimes”.
14. Sofosbuvir for treating chronic hepatitis C. Сайт національної служби охорони здоров’я Великої Британії.
15. Tamer Elbaz, Mohamed El-Kassas, Gamal Esmat, New era for management of chronic hepatitis C virus using direct antiviral agents: A review, Journal of Advanced Research, Volume 6, Issue 3, 2015, Pages 301-310, ISSN 2090-1232, https://doi.org/10.1016/j.jare.2014.11.004.
16. Sofosbuvir. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
17. Sovaldi – Summary of product characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

Адаптовано 16.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 16.08.2022 р.