Назва англійською мовою: Roferon.

Група/призначення:  імуностимулятори, інтерферони.

Загальна інформація у статті Інтерферони.

Покази: волосатоклітинний лейкоз, саркома Капоші у хворих на СНІД, хронічний мієлолейкоз, гістологічно підтверджений хронічний гепатит В у дорослих, гістологічно підтверджений хронічний гепатит С у дорослих тощо.

Альтернативні назви / синоніми:  немає.

Діюча речовина: 

Інтерферон альфа-2a, рекомбінантний.

Інтерферон альфа-2а отримують за технологією рекомбінантної ДНК з використанням генно-інженерного штаму E. coli. Роферон-А діє проти вірусів, а основний механізм протипухлинної дії препарату не встановлено.

ВАЖЛИВО: альфа інтерферони, включно з інтерфероном альфа-2а викликають або загострюють фатальні або небезпечні для життя нейропсихіатричні, аутоімунні, ішемічні, інфекційні захворювання. Пацієнтів слід моніторувати клінічно та лабораторно. При погіршенні перебігу основного захворювання слід відміняти препарат. В багатьох, але не у сіх випадках, ці явища проходять після відміни альфа-2а інтерферону.

ВАЖЛИВО: повідомляється, що роферон-А знижує кліренс теофіліну, але клінічне значення цього явища поки не відоме. Також з обережністю треба призначати роферон-А (інтерферон альфа-2 а рекомбінантний) в комбінації з іншими потенційними мієлосупресантами. Синергічна токсичність спостерігалась в комбінації із зидовудином (Roferon-A (Interferon alfa-2a, Recombinant): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning (rxlist.com)

Рекомендації при вагітності:

Не рекомендовано, тільки , як виняток, якщо вагітна потребує такого лікування.

Рекомендації при лактації: не рекомендований.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Не рекомендується вагітніти в період лікування рофероном-А через потенційний ризик серйозних побічних наслідків для плода.

 Інформація щодо досліджень на тваринах:

Роферон-А асоціюється зі статистично значимим залежним від дози підвищенням частоти абортів у вагітних макак резус, яких лікували дозами 1, 5 або 25 МО/кг/добу (приблизно 20-500-кратна тижневій дозі людини, виходячи з площі поверхні тіла) у випадку введення на ранніх етапах органогенезу (гестаційний вік 22-70 днів). Аборти також спостерігали у 2 з 6 макак резус , лікованих дозою 25 МО/кг/день роферону-А (500- кратна дозі людини) на пізніх термінах (з 79-го до 100 днів вагітності). В жодному із досліджень не відзначено тератогенних наслідків. Проте не встановлено достовірності екстраполяції доз, використаних у тварин на людину, тому клінічне значення таких знахідок не встановлене.

Досліджень карциногенності не проводилось.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутні контрольовані дослідження з рофероном-А у вагітних жінок. Його можна використовувати вагітним тільки якщо потенційна користь для жінки оправдовує потенційний ризик для плода.

Призначати роферон-А жінкам та чоловікам репродуктивного віку можна на фоні ефективної контрацепції на період лікування.

Ін’єкційний розчин містить бензиловий спирт, який може проникати через плаценту. Слід брати до уваги таку можливість у недоношених немовлят після призначення роферону-А безпосередньо перед пологами або кесаревим розтином.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи роферон проникає до грудного молока.

Більшість джерел не рекомендує суміщати грудне вигодовування з таким лікуванням і обирати на користь необхідності лікування матері – відмовлятись від грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Roferon-A: Package Insert / Prescribing Information. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Roferon-A (Interferon alfa-2a, Recombinant): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Interferon Alfa. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
7. Interferon Alfa-2a injection. Cleveland Clinic.

 

Адаптовано 13.12.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.12.2022 р.

Назва англійською мовою: Phenytoin.

Група /призначення: антиконвульсант, гідантоїновий антиконвульсант. Антагоніст фолієвої кислоти.

ФЕНІТОЇН Є ВИЗНАНИМ ТЕРАТОГЕНОМ ДЛЯ ЛЮДИНИ

ФЕТАЛЬНИЙ ГІДАНТОЇНОВИЙ СИНДРОМ

 

Загальні підходи/принципи протисудомної терапії у вагітних. Клінічні міркування: Жінкам репродуктивного віку з епілепсією слід надавати роз’яснення щодо потенційного ризику для плода як самих судом, так і протисудомних препаратів, особливо жінкам, які планують вагітність або вже при надії. Протисудомне лікування необхідно регулярно переглядати, особливо якщо жінка планує вагітність. Вагітним, які отримують протисудомну терапію, не дозволяється раптово її припиняти, оскільки це може призвести до погіршення з важкими наслідками для самої жінки і плода. Для лікування епілепсії у вагітних перевага надається монотерапії, позаяк використання кількох протиепілептичних препаратів асоціюється з вищим ризиком вроджених вад. Необхідно приймати фолієву кислоту за 4 тижні до концепції та ще 12 тижнів після. Під час вагітності можливе підвищення частоти судом через зміни у фармакокінетиці. Рекомендоване періодичне визначення концентрації у плазмі для належної корекції дози. Через потенційні зміни зв’язування препаратів з білками плазми, моніторинг рівня в крові слід проводити, опитаючись на незв’язану фракцію.

Альтернативні назви / синоніми: дилантин, дифенілгідантоїн, гідантоїн, фенілгідантоїн, дифенін.

Діюча речовина: дифенілгідантоїн.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний, важається тератогеном.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Прийом фенітоїну в період вагітності асоціюється зі значним ризиком великих та малих вроджених вад розвитку плода та кровотеч у новонародженого. Описано характерний паттерн вроджених вад, відомий як фетальний гідантоїновий синдром.

Якщо жінка все ж таки завагітніла на фоні такої терапії, то це не є підставою для переривання вагітності. В цьому випадку, особливо якщо вплив препарату відбувався в І триместрі, слід призначити експертне ультразвукове обстеження для оцінки розвитку плоду та виключення наявності вроджених вад.

ВИСНОВКИ: Якщо фенітоїн використовується в період вагітності або якщо жінка вагітніє на фоні такого лікування, то її слід інформувати про потенційну шкоду для плода. В період вагітності може зрости частота судом через порушення факрмакокінетики. Слід моніторувати концентрацію у плазмі частіше з корекцією дози при потребі. Після пологів можливе повернення до попереднього дозування. Рекомендована фолієва кислота в дозі 4-5 мг/день. Протиепілептичні препарати можуть перешкоджати засвоєнню фолієвої кислоти або впливати на її метаболізм шляхом стимулювання системи цитохрому P Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективну контрацепцію, позаяк препарат понижує ефективність гормональних контрацептивів. Жінок, які завагітніли на фоні лікування, закликають звертатись, щоб бути включеними до північно Американського реєстру вагітних, які приймають протиепілептичні препарати (North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Фенітоїн підвищує частоту вроджених аномалій у мишей, щурів і кролів. Попри повідомлення про множинні дефекти на підставі тератологічних досліджень, виділяють аномалії, особливо пов’язані з фенітоїном, такі, як розщілина піднебіння, мікромелія, вади розвитку нирок, гідроцефалія. Мефенітоїн, подібний препарат, також підвищує частоту вроджених вад розвитку у мишей.

Інформація щодо впливу на плід:

Термін фетальний антиконвульсантний синдром (fetal anticonvulsant syndrome (FACS) охоплює комплекс аномалій та інших несприятливих ефектів, однакових для ряду протиепілептичних препаратів, таких як карбамазепін, фенітоїну, барбітурати, вальпроати.

Характерний паттерн вроджених вад, відомий як фетальний гідантоїновий синдром, частково був описаний у 1958 році, коли Meadow спостерігав певні лицеві аномалії у немовлят з впливом фенітоїну та інших антиконвульсантів. У 1973 році дві групи дослідників незалежно описали незвичні аномалії пальців кистей та стоп у немовлят з таким впливом. Основний синдром складається з різного ступеня вираженості гіпоплазії та осифікації дистальних фаланг та краніофаціальних аномалій. Також при фетальному гідантоїновому синдромі часто спостерігаються затримка росту, фізичного та розумового, вроджені вади серця. Можливі інші вроджені вади розвитку.

Фетальний гідантоїновий синдром (Fetal hydantoin syndrome), синоніми дилантинова ембріопатія, фенітоїнова ембріопатія, гідантоїнова ембріопатія/ Dilantin embryopathy, Phenytoin embryopathy, Hydantoin embryopathy.

 

Фенітоїн – шкала часу – timeline.

Фенітоїн введений в клінічну практику в 1938 році, а у 1964 році виявлено тератогенні ефекти цого препарату. З того часу з’явились чисельні огляди та дослідження тератогенного впливу фенітоїну та інших антиконвульсантів. Виходячи з цих літературних даних, у жінок з епілепсією, які приймають фенітоїн, окремо або в комбінації з іншими антиконвульсантами, ризик вроджених вад у дитини в 2-3 рази перевищує загальнопопуляційний. Не завжди було відомо, чи цей підвищений ризик був наслідком впливу антиепілептичних препаратів, генетикою самого захворювання або комбінацією цих факторів, хоча минулі докази свідчать про причинну дію препаратів. 15 епідеміологічних досліджень, наведених оглядачами у 1981 році виявили коливання частоти вроджених вад у лікованих жінок з епілепсією в межах 2,2-26,1%. В кожному випадку рівень у лікованих пацієнток був вищим, ніж у не лікованих та здорових з контрольної групи. Дослідження у тварин також виявили причетність препаратів та припустили залежну від дози відповідь. Два дослідження, наведені нижче, свідчать про те, що вроджені вади у дітей матерів з епілепсією, які отримували протисудомні препарати, були спричинені цими медикаментами.

Результати попередніх досліджень.

Проспективне дослідження, опубліковане у 1999 році описало результати 517 вагітностей жінок з епілепсією за даними одного італійського центру, починаючи з 1977 року. Після виключення генетичних та хромосомних аномалій вроджені вади класифікували як важкі структурні дефекти, помірно виражені структурні дефекти та деформації. Малі аномалії до уваги не брали. З аналізу також виключили спонтанні аборти (N=38) та ранні медичні аборти (N=20), а також 7 вагітностей, які закінчились пологами в інших медичних установах. При решті 452 вагітностях антиконвульсанти приймались в 427 випадках, з них 313 монотерапія: фенітоїн (N=31), карбамазепін (N=113), фенобарбітал (N=83), вальпроат (N=44), примідон (N=35), клоназепам (N=6), інші (N=1). Не виявлено вад в групі 25 вагітних без впливу антиконвульсантів. В 42 випадках з вадами (9,3%) вони розподілились наступним чином: 24 (5,3%) важкі, 10 (2,2%) помірні, 8 (1,8%) деформації. Три вади виявлені в групі монотерапії фенітоїном: 1 (3,2%) помірного ступеня (пупкова кила) та 2 (6,4%) деформації (клишоногість та вивих кульшового суглобу). Дослідники дійшли висновку, що антиконвульсанти були первинним фактором ризику підвищення частоти вроджених аномалій.

Проспективне когортне дослідження, яке проводилось в період 1986-1993 років в 5 пологових будинках, мало намір визначити, чи антикоагулянти або інші фактори (наприклад, генетичні) були відповідальними за групу аномалій у немовлят матерів, лікованих антиконвульсантами в період вагітності. Всього було охоплено 128 049 вагітних в пологах щодо впливу антиконвульсантів. Ідентифіковано 3 групи одноплідних вагітностей: а) з впливом антиконвульсантів; в) без впливу антиконвульсантів, але з судомами в анамнезі матерів; с) без впливу антиконвульсантів і без анамнезу судом (контрольна група). Після застосування критеріїв виключення, включно з впливом інших тератогенів, було проаналізовано наступну кількість новонароджених, згідно з вищенаведеним поділом на групи: 316, 98 і 338, відповідно. Монотерапія застосовувалась у 223 жінок наступними препаратами: фенітоїн (N=87), фенобарбітал (N=64), карбамазепін (N=58) і дуже мало випадків для аналізу – вальпроєва кислота, клоназепам, діазепам, лоразепам. 94 немовлята зазнали впливу двох та більше антиконвульвантів. Всі діти були обстежені системно (сліпо в 93% випадків) щодо ембріопатії, асоційованої з впливом антиконвульсантів (великі вади, гіпоплазія середньої третини обличчя та пальців, мікроцефалія, затримка внутрішньоутробного розвитку). При порівнянні з контрольною групою істотні асоціації між антиконвульсантами та антиконвульсантною ембріопатією були наступними: монотерапія фенітоїном – 20,7% (18/87), монотерапія фенобарбіталом – 26,6% (17/64), монотерапія будь-яким препаратом – 20,6% (46/223), вплив більше 2 антиконвульсантів – 28,0% (26/93), всі немовлята з впливом антиконвульсантів (моно- та полі терапія) – 22,8% (72/316). Незначимі асоціації були знайдені у випадку монотерапії карбамазепіном – 13,8% (8/58), у немовлят без впливу антиконвульсантів пренатально у матерів із судомами в анамнезі – 6,1% (6/98) та в контрольній групі – 8,5% (43/508). Дослідники дійшли висновку, що характерний паттерн фізичних аномалій у немовлят з пренатальним впливом антиконвульсантів обумовлений швидше впливом препаратів, аніж самою епілепсією.

Дослідження, опубліковане у 1990 році надало докази, що, принаймні, в деяких випадках тератогенний ефект фенітоїну є вторинним до підвищеного рівня оксидативних метаболітів. Епоксиди в нормі елімінуються ферментом епоксид-гідролазою, але в деяких індивідів активність цього ферменту є низькою. Вимірюючи активність ферменту в певної кількості суб’єктів дослідники запропонували тримодальний розподіл, який регулюється одним геном з двома алельними формами. Запропоновано наявність 3 фенотипів: з низькою активністю (гомозигота за рецесивним алелем), середня активність (гетерозиготний генотип), висока активність (гомозигота за домінантним алелем). У проспективній частині дослідження 19 вагітним з епілепсією, які отримували монотерапію фенітоїном, проведено амніоцентез для визначення активності мікросомальної епоксид-гідроксилази в амніоцитах. 4 жінки з 19 мали низьку активність (<30% від норми). В той час як 15 – нормальну активність (>30%). Як і передбачалось, тільки 4 плоди з низькою активністю ферменту мали ознаки фетального гідантоїнового синдрому.

На противагу вищенаведеному дослідженню, проект 1999 року у мишей із залученням флуконазолу та фенітоїну не зміг підтримати висунуту теорію щодо асоціації між активністю епоксид-гідроксилази та індукованими фенітоїном вродженими вадами розвитку. Оскільки флуконазол пригнічує шлях метаболізму цитохрому Р450, відповідального за метаболізм фенітоїну, автори дослідження вважають, що комбінація препаратів могла би перевірити цю гіпотезу. Однак, попереднє лікування мишей не ембріотоксичними дозами флуконазолу істотно подвоїло (з 6,2% до 13,3%) частоту індукованої фенітоїном розщілини піднебіння. Призначення обох препаратів одночасно істотно підвищувало частоту резорбцій, але не мальформацій. Така відсутність впливу на формування вад може бути пов’язана з підвищенням ембріолетальності цієї комбінації. Механізм тератогенної взаємодії між двома препаратами невідомий.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 332 новонароджених з впливом фенітоїну в І триместрі. Всього виявлено 15 (4,5%) великих вроджених вад при 13 очікуваних. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-судинної системи – 5/3; полідактилії – 0/0; розщілини хребта – 1/0; орофаціальних розщілин – 0/0; редукційних вад кінцівок – 0/0; гіпоспадії – 1/1.

Рев’ю 1982 року свідчить, що в дітей матерів з епілепсією можуть спостерігатися практично всі типи мальформацій. Це твердження підтримується літературними даними з описом різноманітних аномалій в результаті впливу фенітоїну з або без інших антиконвульсантів. В одному з вищенаведених випадків мама приймала фенітоїн (300 мг/день) протягом перших 7 місяців вагітності та фенобарбітал (90 мг/день) протягом останніх 2 місяців. Доношена дівчинка мала ознаки фетального гідантоїнового синдрому (гіпопластичні нігті та пласке перенісся), гідроцефалію, поренцефалічну кісту зліва, енцнфалоцеле. Дитина померла у віці 2,5 місяців від бронхопневмонії. Аутопсія головного мозку виявила макро- та мікроаномалії. Вади відповідали змінам, які відбуваються на ранньому терміні вагітності та деструкції тканин, що виникає в другій половині вагітності.

У 1993 році повідомили про можливу асоціацію між фенітоїном і рідкісним дефектом – голопрозенцефалією (група вад розвитку мозку, що викликані порушенням формування півкуль головного мозку та поділу діенцефалона та теленцефалона). Через психомоторні напади та petit mal мама отримувала фенітоїн (350 мг/день) та примідон (500 мг/день) протягом вагітності. Ультразвукове обстеження виявило мікроцефалію. Дівчинка народилась після 36 тижня з вагою та ростом вище 50-го перцентиля. Оцінка за шкалою Апгар становила 3, 9 та 10 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. Окружність голови (31 см) була нижче 25-го перцентилю. При огляді дитини виявлено: мікроцефалію, вузьке чоло, гіпертелоризм, гіпопластичну середню частину обличчя, вивернуті ніздрі, плаский фільтр, тонку червону кайму верхньої губи. Дистальні фаланги та нігті на кистях і стопах були гіпопластичними. Також відзначено сакральну ямку. Ультразвукове обстеження діагностувало подвоєння правої нирки, гепатомегалію, невеликий дефект міжшлуночкової перетинки, однобічну дисплазію кульшового суглоба. Електроенцефалографія продемонструвала істотну затримку візуальних потенціалів. Магнітно-резонансна томографія діагностувала часткову лобарну голопрозенцефалію з вентральним злиттям гемісфер мозку. Грубі звивини та горизонтальна сегментація, але не сагітальна, були виявлені в лобній долі. Мозолисте тіло було відсутнє. Хоча обоє батьків страждали на епілепсію, не були родичами, каріотип дитини був нормальним (46,ХХ), генетичну причину голопрозенцефалії вважали малоймовірною. Коментатори повідомили про випадок голопрозенцефалії у мертвонародженого немовляти з пренатальним впливом антиконвульсантів. На жаль, клнічне обстеження не зафіксувало наявність або відсутність малих фізичних аномалій, характерних для фетального гідантоїнового синдрому. Однак, вони зазначили, виходячи зі свого досвіду, що встановлення асоціації між фенітоїном та вадами є дуже важким, оскільки вплив антиконвульсантів при вагітності відбувається не дуже часто -1 : 250 народжень, а фенітоїну – 1 : 844, а частота голопрозенцефалії становить 1 : 10000.

В одного мертвонародженого виявили танатоформну карликовість при впливі фенітоїну протягом вагітності в дозі 200 мг/кг, фенобарбіталу (300 мг/день), амітриптиліну (>15 мг/день). Причини вади не встановлено, розглядались вплив препарату та генетичні причини.

Дослідження 2000 року з використанням даних проекту MADRE (Mаlformation and Drug Exposure; вроджені вади та вплив ліків) оцінило тератогенність для людини антиконвульсантів. Серед 8005 немовлят з вродженими вадами основну групу становили діти зі специфічними вадами, контрольну – з іншими аномаліями. З усієї групи 299 дітей зазнали впливу антиконвульсантів в І триместрі. Серед них монотерапія проводилась наступними препаратами: фенітоїн (N=24), фенобарбітал (N=65), мефобарбітал (N=10), карбамазепін (N=46), вальпроєва кислота (N=80), інші препарати (N16). Не виявлено статистично істотних асоціацій з моно- або політерапією фенітоїном. Хоча дослідження підтвердило деякі попередньо відомі асоціації, ряд нових асоціацій з антиконвульсантами були виявлені, що потребує незалежного підтвердження.

Реєстр вагітностей з вживанням ламотриджину, заснований виробником у 1997 році, закритий у 2010 році (Lamotrigine Pregnancy Registry) наводить результати 68 вагітностей, за якими спостерігали проспективно, з впливом в І триместрі фенітоїну та ламотриджину, з або без інших антиконвульсантів: 56 народжених живими, 1 вроджена вада розвитку, 1 спонтанний аборт, 4 медичні аборти. В 6 випадках вплив відбувався в ІІ-ІІІ триместрах з народженням 6 живих дітей без вроджених вад розвитку.

Геморагічні ускладнення у новонароджених.

Фенітоїн та інші антиконвульсанти (наприклад фенобарбітал) можуть спричиняти ранні геморагічні ускладнення у новонароджених. Геморагії виникають в перші 24 години після народження і можуть бути важкими і навіть фатальними. Точний механізм такого ускладнення не відомий, але може полягати в індукції фенітоїном печінкових мікросомальних ферментів, що виснажує і без того низький резерв вітаміну К у плода. Це призводить до пригнічення залежних від вітаміну К факторів коагуляції ІІ, VII, IX, X. Також повідомляється про індуковану фенітоїном тромбоцитопенію як механізм геморагій у новонароджених. (Див. статтю Протисудомні препарати при вагітності та геморагічна хвороба новонароджених)

Рев’ю 1985 року підсумувало запропоновані раніше різні схеми профілактичного лікування:

• Призначення 10 мг вітаміну К перорально в останні 2 місяці вагітності;
• Призначення 20 мг вітаміну К перорально в 2 останні тижні вагітності;
• Уникнення вживання саліцилатів та призначення вітаміну К в пологах;
• Кесаревий розтин у випадку очікування важких чи травматичних пологів;
• Призначення вітаміну К внутрішньовенно новонародженому в пологовій залі та визначення згортання крові в пуповинній крові;

Хоча всі вищенаведені припущення є логічними, жодне з них не перевірялось в клінічних дослідженнях. Оглядачі рекомендують негайне внутрішньовенне введення вітаміну К і ретельне обстеження новонародженого.

Цікаво, що дослідження 1995 року припустило, що індукований антиконвульсантами дефіцит вітаміну К може бути механізмом, який призводить до максілоназальної гіпоплазії, притаманній фетальному гідантоїновому синдрому. Автори запропонували раннє введення вітаміну К вагітним групи ризику для попередження такої мальформації.

Індукція дефіциту фолієвої кислоти.

Ураження печінки спостерігали у немовлят з впливом фенітоїну та вальпроєвої кислоти. Хоча автори не змогли відслідкувати, який з цих двох препаратів призвів до таких змін, вони дійшли висновку, що найімовірнішим чинником була вальпроєва кислота. Фенітоїн може індукувати дефіцит фолієвої кислоти у пацієнтів з епілепсією шляхом порушення гастроінтестинальної абсорбції або шляхом підвищення печінкового метаболізму цього вітаміну. Індукція дефіциту фолієвої кислоти у плода є менш певною, оскільки плід, як видається, ефективно використовує материнські запаси фолієвої кислоти. Однак, низький фолатний рівень матерів запропонований одним з можливих механізмів підвищення частоти вродених вад у немовлят з пренатальним впливом фенітоїну.

У 1984 році два дослідження вивчали зв’язок між фолієвою кислотою, антиконвульсантами та вродженими вадами. В ретроспективній частині цього дослідження група з 24 жінок, які отримували фенітоїн та інші антиконвульсанти, народила 66 дітей, 10 з них (15%) мали великі вроджені вади. У двох матерів була значно знижена концентрація фолату в еритроцитах. Другій групі жінок з епілепсією (N=22) призначили добавки фолієвої кислоти в дозі 2,5-5,0 мг, починаючи з періоду преконцепції при 26 вагітностях та в перші 40 днів при 6 вагітностях. В цій групі народилось 33 дітей (32 вагітності, 1 двійня) без вроджених вад розвитку – істотна різниця з групою без добавок фолієвої кислоти. Втрата контролю над судомами внаслідок пониження рівня фенітоїну в сироватці від впливу фолієвої кислоти, що може виникати, не становила проблеми в цьому невеликому дослідженні.

Повідомляється про негативну асоціацію між фенітоїном та дефіцитом фолатів. В одному дослідженні матері отримували добавки фолієвої кислоти в середній дозі 0,5 мг/день з 6 – 16 тижня вагітності і до пологів. Вроджені вади діагностували у 20 немовлят (15%) від 133 жінок, яких лікували антиконвульсантами, що відповідає повідомленій частоті при вагітностях без використання добавок. Зазвичай, рівень фолатів був в нормальних для вагітності межах.

Наслідки впливу (в будь-якому періоді протягом 2 або 3 місяців після останньої менструації) антагоністів фолієвої кислоти на розвиток ембріону/плода оцінювало велике мультицентрове дослідження випадок-контроль, опубліковане у 2000 році. За основу взято дані за період 1976-1998 років з 80 пологових відділень або установ третинного рівня. Матерів опитували в період 6 місяців після пологів щодо використання медикаментів в період вагітності. Антагоністи фолієвої кислоти поділили на 2 групи: група І – інгібітори дегідрофолатредуктази (аміноптерин, метотрексат, сульфасалазин, піріметамін, триамтерен, триметоприм); група ІІ – агенти, як впливають на інші ферменти фолатного метаболізму, порушують абсорбцію фолатів або підвищують метаболізм фолатів (карбамазепін, фенітоїн, примідон, фенобарбітал). Суб’єктами були 3870 немовлят з кардіоваскулярними дефектами, 1962 – з орофаціальними розщілинами, 1100 з вадами сечової системи. Виключили новонароджених з встановленими синдромами та немовлят з супутніми вадами нервової трубки, оскільки частота останніх знижується при вживанні фолієвої кислоти. Немовлят з редукційними вадами було замало для аналізу. Контрольну групу становили діти з вадами, іншими ніж орофаціальні розщілини, кардіоваскулярні вади, вади сечового тракту, редукційні вади кінцівок та дефекти нервової трубки, також включили немовлят з хромосомними аномаліями та генетичними дефектами. Ризик вроджених вад в контрольній групі не повинен був знижуватись додаванням вітамінів, в жодному випадку не приймались антагоністи фолієвої кислоти. Для групи І відносний ризик кардіоваскілярних вад та орофаціальних розщілин становив 3,4 (95% ДІ 1,8-6,4) та 2,6 (95% ДІ 1,1-6,1), відповідно. Для випадків у групі ІІ відносний ризик вад серцево-судинної та сечової систем і орофаціальних розщілин становив 2,2 (95% ДІ 1,4-3,5), 2,5 (95% ДІ 1,2-5,0) та 2,5 (95% ДІ 1,5-4,2), відповідно. Вживання матерями мультивітаміних добавок з фолієвою кислотою (типово в дозі 0,4 мг) знизило ризики в групі І, але не в групі ІІ.

Фармакокінетика та плацентарний трансфер фенітоїну були детально вивчені та переглянуті. При вагітності концентрація фенітоїну в плазмі може знижуватись. Дослідження у тварин та останні повідомлення щодо людини припускають залежний від дози тератогенний ефект фенітоїну. Хоча ці дані базуються на даних від невеликої кількості пацієнтів, доцільним є уникнення надмірно високих концентрацій фенітоїну. Для адекватного контролю судом та попередження гіпоксії плоду рекомендовано проводити ретельний моніторинг концентрації фенітоїну в сироватці. Також оцінено плацентарну функцію у жінок, які приймають фенітоїн. Не виявлено ефектів фенітоїну, визначеного за сироватковим плацентарним лактогеном людини, 24-годинною повною екскрецією естріолу, вагою плаценти та вагою новонародженого.

В дослідженні з оцінки функції щитоподібної залози не виявлено різниці між лікованими жінками з епілепсією та вагітними контрольної групи. Рівень тироксину в пуповинній крові в одному випадку при впливі антиконвульсантів був значно нижчим від показника в контрольній групі, але було продемонстровано, що це відбулось внаслідок порушення зв’язування з білками, а не порушення функції щитоподібної залози. Інші показники – тиротропін, вільний тироксин, трийодтиронін (ліотиронін) – були подібними в обох групах.

Дослідження 1984 року вивчало вплив фенітоїну на метаболізм вітаміну D в матері та плода. В порівнянні з нормальними контролями було виявлено кілька істотних різниць у рівнях різних сполук вітаміну D та в сироваткових рівнях кальцію, але рівень все ж знаходився в межах норми. Не виявлено змін концентрації лужної фосфатази та фосфату. Автори сумнівалися, чи виявлена різниця має основне клінічне значення.

Фенітоїн може використовуватись для лікування аритмій, індукованих дигіталісом, які не відповідають на інші препарати та для рефрактерних шлуночкових тахіаритмій. Таке короткотривале застосування не повинно несприятливо впливати на плід.

Препарат також використовується для профілактики судом у випадку важкої прееклампсії.

Британський реєстр епілепсії та вагітних (UK Epilepsy and Pregnancy Register) ідентифікував 3 випадки вроджених вад серед 82 вагітностей з впливом монотерапії фенітоїном. Реєстр епілепсії та вагітності штату Керала (Індія), (Kerala Registry of Epilepsy and Pregnancy (KREP), повідомив, що при 10,4% вагітностей з впливом антиепілептичних препаратів діагностовано великі вроджені вади. Припущено, що ризик вроджених вад підвищувався зі зростанням дози препарату. Два джерела дійшли висновку, що жінки на фенітоїні мають в 2-3 рази вищий ризик (в порівнянні із загальною популяцією) народження дитини з вродженою вадою, хоча частина ризику може бути обумовлена не лікуванням, а самою епілепсією. Проспективне спостереження від дослідження щодо нейроповедінкових ефектів антиепілептичних препаратів повідомило про рівень вроджених вад 10,7% серед 56 немовлят з впливом фенітоїну в І триместрі вагітності. Рівень вад для інших антиконвульсантів був наступним: ламотриджин 1% (N=98), карбамазепін 8,2% (N=110), вальпроєва кислота 20,3% (N=69). Дослідження проводилось серед жінок з епілепсією. На противагу цьому, Північноамериканський реєстр протиепілептичних препаратів та вагітності (North American Anti-epileptic Drug Pregnancy Registry) повідомив, що серед вагітностей, супроводжуваних в період 1997-2011 років частота вроджених вад розвитку при монотерапії в І триместрі для окремих препаратів була наступною: фенітоїн 2,9% (N=416), ламотриджин 2% (N=1562), леветирацетам 2,4% (N=450), карбамазепін 3,0% (N=1033), топірамат 4,2% (N=359), фенобарбітал 5,5% (N=199), вальпроєва кислота 9,3% (N=323). 6% жінок приймали протиепілептичні препарати з приводу розладу настрою, 92% – епілепсії, 2% – інших станів.

Австралійський реєстр вагітних повідомив про частоту вроджених вад на рівні 2,9% внаслідок впливу монотерапії фенітоїном (N=35), що статистично не відрізняється від показника серед вагітних без такого впливу – 5,2% (N=139).

Нейророзвиток новонароджених.

Дослідження 1988 року проводилось для оцінки пренатального впливу антиконвульсантів на інтелект. 143 фінських дітей від матерів з епілепсією порівняли з 105 дітьми контрольної групи. Попередні дослідження демонстрували або негативний вплив, або відсутність порушень. З 148 дітей від матерів з епілепсією 129 зазнали дії антиконвульсантів протягом перших 20 тижнів вагітності, 2 дитини – тільки після 20 тижня, а 17 дітей не зазнавали такого впливу. Серед вагітних 103 отримували фенітоїн (монотерапія в 54 випадках), всі в перші 20 тижнів. Вербальний та невербальний інтелект оцінювали у віці 5,5 років. Вважали, що дитина має затримку інтелектуального розвитку, якщо обидва тести становили <71. Дві дитини з 148 від матерів з епілепсією були визнані як інтелектуально дефіцитні, а в 2 діагностували пограничний інтелект (мама однієї з двох останніх дітей не отримувала антиконвульсантів). В жодної дитини з контрольної групи не виявлено інтелектуального дефіциту. Показники як вербального (110,2 проти 114,5), так і не вербального (108,7 проти 113,2) інтелекту були істотно нижчими в основній групі в порівнянні з контрольною. В обох групах інтелект був значно нижчим при наявності 7 і більше малих аномалій. Однак, наявність гіпертелоризму та гіпоплазії пальців, двох типових малих аномалій для впливу фенітоїну, не була прогностичною щодо низького рівня інтелекту.

Проспективне сліпе контрольоване обсерваційне дослідження 1994 року порівнювало загальне IQ та розвиток мови у дітей з пренатальним впливом монотерапії фенітоїном (N=36) або карбамазепіном (N=34) з аналогічними показниками дітей відповідної контрольної групи. Когнітивні тести проводились у віці 18-36 місяців життя. Рівень IQ та соціально-економічний статус матерів в групі фенітоїну та у відповідній контрольній були подібними (90 проти 93,9 та 40,8 проти 40,9, відповідно), як і в групі карбамазепіну і його контрольній (96,5 проти 96 і 44,7 проти 46,1, відповідно). При порівнянні з контрольною групою в дітей з групи фенітоїну був значно нижчий середній загальний IQ (113,4 проти 103,1). Вербальне спілкування та експресивне мовлення були також значно зниженими (0,2 проти 1,1 та 0,47 проти 0,2, відповідно). На противагу цьому, не зазначено істотної різниці рівня IQ та показників розвитку мовлення між дітьми групи карбамазепіну та контрольної. Не виявлено кореляції між добовою дозою (мг/кг) антиконвульсантів та загального рівня IQ. Великі аномалії виявили у 2 дітей з впивом фенітоїну (розщілина піднебіння та гіпоспадія; менінгомієлоцеле та гідроцефалія), в жодної дитини з контрольної фенітоїнової групи; в 2 дітей карбамазепінової групи (відсутній останній суглоб правого вказівного пальця та гіпоплазія нігтів; гіпоспадія) та одна вада в карбамазепіновій контрольній групі (легенева атрезія). Було припущено, що фенітоїн мав негативний клінічно значимий вплив на нейроповедінковий розвиток, незалежний від материнських та середовищних факторів.

У 1996 році повідомили про зв’язок між материнською терапією антиконвульсантами, неонатальною поведінкою та неврологічною функцією у дітей. Серед новонароджених з впливом монотерапії 18 зазнали впливу фенобарбіталу (включно з примідоном), 13 фенітоїну, 8 – вальпроєвої кислоти. При порівнянні з контрольною групою діти з впливом фенобарбіталу мали істотно вищі рівні апатії та оптимальності. Немовлята з впливом фенітоїну також мали істотно вищий середній рівень апатії. Однак, ці показники не корелювали з неврологічними результатами дітей у віці 6 років. На противагу цьому, ті, що зазнали впливу вальпроєвої кислоти, мали рівень апатії та оптимальності статистично подібний до контрольної групи, але значно вищий показник підвищеної збудливості. Більш того, останній показний корелював з наступною неврологічною дисфункцією у віці 6-ти років.

Дослідження 2000 року оцінювало пренатальний вплив фенобарбіталу та фенітоїну на розвиток головного мозку та когнітивну функцію у дорослих. Суб’єкти та діти контрольної групи, які народились на 40 тижні вагітності були ретроспективно ідентифіковані з реєсту за період 1957-1972 років. Захворювання матерів основної групи включали епілепсію (ліковані антиконвульсантами) та інші стани, при яких антиконвульсанти призначали в якості седативних препаратів (нудота, блювота або емоційні проблеми), в той час як матері контрольнї групи не мали патологій. Тільки в групі з пренатальним впливом самого фенобарбіталу або фенобарбіталу з фенітоїном було достатньо суб’єктів для аналізу. Середня окружність голови у немовлят з впливом фенобарбіталу не відрізнялась від показника контрольної групи (34,49 проти 34,50 см), але була значно меншою у немовлят з впливом фенобарбіталу з фенітоїном при порівнянні з впливом тільки фенобарбіталу та з контрольною групою (33,82 см). В другій частині дослідження не виявлено різниці когнітивної функції дорослих (інтелект, увага, пам’ять) між основною та контрольною групами. Однак, більше суб’єктів, ніж осіб з контрольної групи мали затримку розумового розвитку (4 проти 2, в однієї особи контрольної групи виявили аутизм) і більше суб’єктів мали стійкі проблеми з навчанням (12% проти 1%). Дослідники дійшли висновку, що фенобарбітал з фенітоїном зменшують окружність голови, але можуть впливати на когнітивну здатність тільки сприйнятливого потомства.

Дитячий рак.

Доступно 12 клнічних випаків, які разом припускають, що фенітоїн є трансплацентарним карциногеном для людини. Після пренатального впливу фенітоїну у немовлят виникають наступні пухлини:

• Нейробластома (6 випадків)
• Гангліонейробластома (1 випадок)
• Меланотична нейроектодермальна пухлина (1 випадок)
• Екстраренальна пухлина Вільмса (1 випадок)
• Мезенхінома (1 випадок)
• Лімфангіома (1 випадок)
• Епендимобластома (1 випадок)

Дослідження 1989 року не виявило пренатального впливу фенітоїну у 188 випадках нейробластоми дитячого віку в період 1969-1988 років в центрі, де ці діти спостерігалися. Але дослідники дійшли висновку, що підвищtний ризик новоутворень у дітей з пренатальним впливом фенітоїну все ж можливий.

Застосування препарату під час вигодовування:

Фенітоїн виділяється в грудне молоко. Співвідношення концентрації в молоці і плазмі коливається в межах 0,18-0,54. В однієї дитини спостерігалися: метгемоглобінемія, сонливість, слабке смоктання. За винятком цього одного описаного випадку, побічної дії на немовля при годуванні грудьми і прийомі фенітоїну не відмічались.

Якщо стан матері вимагає призначення фенітоїну, то їй не має потреби відмовлятися від грудного вигодовування.

Американська академія педіатрії вважає фенітоїн сумісним з грудним вигодовуванням

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Синдром полікистозу яйників, ізольований  полікистоз яйників, гіперандроґенізм, гіпоталамічна аменорея і гіперпролактинемія зустрічаються частіше у жінок з епілепсією. Низькі концентрації дегідроепіандростерона виявлялися у жінок, що приймають фенітоїн. Чоловіки, що приймають фенітоїн, можуть мати знижені рівні тестостерону і знижену фертильність.

Фенітоїн знижує ефективність контрацепції. Карбамазепін, примідон, фенобарбітал, фенітоїн, фельбамат, окскарбазепін, топірамат є індукторами печінкового цитохрому P450–3A4, який залучений до метаболізму естрогену і прогестерону. Тому підвищений метаболізм гормональних контрацептивів може призводити до небажаної вагітності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Phenytoin Pregnancy and Breastfeeding Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Phenytoin. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
5. Dilantin (phenytoin) for Epilepsy: Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warnings. RxList – The Internet Drug Index.
6. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
7. Foetal anticonvulsant syndrome. Health Navigator, New Zeland.
8. Fetal Hydantoin Syndrome. NORD – Rare Diseases Database.

 

Адаптовано 13.12.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.12.2022 р.

Назва англійською мовою: Plegridy.

Група/призначення:  імуностимулятори, інтерферони.

Загальна інформація у статті Інтерферони. Призначається для лікування розсіяного склерозу.

Альтернативні назви / синоніми:  немає.

Діюча речовина:  пегінтерферон бета-1a.

Це молекула інтерферону бета-1a, пов’язана з похідним поліетиленгліколю.

Інші препарати інтерферону бета-1а – авонекс, ребіф. Проте вони не є однаковими, відрізняються формулою, дозуванням тощо. З’ясувати, який препарат є ефективнішим можна тільки якщо оцінювати їх одночасно в одному дослідженні (head-to-head).

ВАЖЛИВО: відомо про взаємодію пегінтерферону бета-1а з 298 лікарськими засобами, 9 станами/захворюваннями (захворювання печінки, аутоімунні стани, застійна серцева недостатність, панцитопенія, депресія, місцева реакція на ін’єкцію, порушення функції нирок, судоми, тромботична мікроангіопатія), ваємодії з алкоголем; щодо взаємодії з препаратами, то з 13 вона є вираженою, з 284 – помірною, з одним – незначною. Перелік препаратів, які взаємодіють з пегінтерфероном бета-1а доступний за посиланням  Plegridy Interactions Checker – Drugs.com, де можна ввести назву препарату для перевірки такої взаємодії. Приклади значно вираженої взаємодії з несприятливими наслідками: бупропіон, йогексол, йопамідол, лефлуномід, левокетоконазол, ломітапід, метризамід, міпомерсен, наталізумаб, пексідартиніб, тирифлуномід, трамадол, зидовудин.

Рекомендації при вагітності:

Ймовірно сумісний, якщо вагітна [з розсіяним склерозом] потребує такого лікування.

Рекомендації при лактації:

Ймовірно сумісний, якщо жінка потребує такого лікування.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Не знайдено асоціації з великими вродженими вадами; інформація про підвищений ризик самовільного переривання є суперечливою, підтверджена в кількох дослідженнях (слід брати до уваги труднощі у визначенні реальної частоти таких ускладнень, особливо на ранніх термінах вагітності).

Велика кількість даних (понад 1000 результатів вагітностей) з реєстрів та постмаркетингових аналізів свідчить про відсутність підвищеного ризику великих вроджених вад після впливу інтерферону бета в період преконцепції або в І триместрі вагітності. Проте ці дані отримували в період, коли використання інтерферону бета було протипоказаним вагітним і таке лікування одразу зупиняли з настанням вагітності, тому тривалість впливу в І триместрі є невизначеною. Досвід застосування в ІІ та ІІІ триместрах є дуже обмеженим.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у вагітних мавп з пренатальним впливом інтерферону бета виявило підвищення ризику абортів на фоні доз, вищих за клінічні. Дані від експериментальних тварин не продемонстрували тератогенних або інших несприятливих наслідків для плодів на фоні 100-кратної рекомендованої щотижневої дози для людини, виходячи з поверхні тіла. Проте, після 3 і до 5 доз відзначали абортивні ефекти. На фоні дози, вдвічі вищої від рекомендованої для людини абортивних ефектів не було.

Інформація щодо впливу на плід:

Дані великого популяційного когортного дослідження та інших опублікованих досліджень за кілька десятиліть не виявили асоційованого з лікуванням ризику великих вроджених вад у випадку використання інтерферону бета на ранніх стадіях вагітності. Дані про потенційний ризик низької ваги новонароджених та самовільних переривань є суперечливими.

Переважна більшість обсерваційних досліджень щодо вагітностей з впливом інтерферону бета не ідентифікували асоціації між використанням препаратів інтерферону бета на ранніх термінах вагітності та підвищеним ризиком великих вроджених вад.

Популяційне когортне дослідження, яке проводилось у Фінляндії та Швеції використало дані, отримані за період 1996-2014 років у Фінляндії та 2005-2014 років у Швеції і охопило 2831 вагітність жінок з розсіяним склерозом (РС). 797 жінок зазнали впливу тільки інтерферону бета. Проводилось порівняння жінок з РС, яких лікували препаратами інтерферону бета з жінками, також з РС, без впливу нестероїдної терапії для РС (n=1647),  яке не виявило доказів підвищеного ризику великих вроджених вад у випадку лікування інтерферонами бета. Також не виявлено підвищення ризику самовільних переривань та ектопічних вагітностей, хоча існують обмеження в отриманні таких даних, що ускладнює інтерпретацію.

Два невеликі когортні дослідження аналізували вагітності з впливом препаратів інтерферону бета (без диференціювання підтипів) і припустили, що зменшення середньої ваги новонароджених може асоціюватись з пренатальним впливом інтерферону бета, але таке припущення не було підтверджено більшим обсерваційним дослідженням. Інші джерела пов’язують такий ефект з основним захворюванням матері (РС).

Два невеликі обсерваційні дослідження спостерігали підвищення частоти самовільних переривань, хоча такий результат був статистично значущим тільки в одному з досліджень. У більшості досліджень вагітних залучали на пізніх термінах вагітності, що унеможливлює визначення реальної частоти викиднів. Одне невелике когортне дослідження повідомляє про істотне підвищення ризику передчасних пологів у випадку пренатального впливу інтерферону бета.

У 2006 році група дослідників, враховуючи обмеженість інформації про ризик для плода, рекомендувала припинення лікування розсіяного склерозу інтерфероном бета перед запланованою вагітністю.

Проспективне дослідження 423 вагітностей з використанням інтерферону бета-1b виявило 113 випадків несприятливого закінчення вагітності. Малі та великі вроджені вади розвитку зареєстровані в 1,9%, але цей показник не перевищує загальнопопуляційного, специфічних дефектів не описано. Частота самовільного переривання становила 14,4%, теж на популяційному рівні.

Також 7 жінок завагітніли вже в період клінічних досліджень. Результати наступні: 5 доношених здорових новонароджених, 2 спонтанні аборти.

Результати 32 вагітностей з моніторингового реєстру: 29 народжені живими без аномалій на момент народження, 2 спонтанні аборти, 1 мертвонароджена дитина.

Застосування препарату під час вигодовування:

У 6 жінок, яким лікували розсіяний склероз інтерфероном бета-1а в дозі 30 мкг внутрішньом’язово, половина зразків грудного молока містила низьку концентрацію препарату (<20 нг/л), а найвищою була концентрація 171 нг/л. Автори підрахували, що максимальна кількість препарату, яку отримає немовля, становитиме 0,006% материнської дози.

Відсутня інформація про вплив інтерферону бета-1а на продукцію грудного молока.

Слід зважувати з одного боку переваги грудного вигодовування для розвитку дитини, а з іншого – потребу матері в лікуванні препаратом інтерферону бета, включно з потенційним несприятливим впливом – індивідуально.

Керуємось наступними даними:

• інтерферон бета-1а досягає мінімальної концентрації в грудному молоці;
• відбувається слабка пероральна абсорбція;
• інтерферон бета-1а є препаратом вибору хворобомодифікуючої терапії у жінок з розсіяним склерозом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Plegridy Pen: Uses, Dosage & Side Effects. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Plegridy (Peginterferon Beta-1a Injection for Subcutaneous Use): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Peginterferon Beta. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
7. Peginterferon beta-1a | Cleveland Clinic. Cleveland Clinic Neurological Institute.
8. Plegridy, INN-peginterferon beta-1a (summary of product characteristics) – EMEA-001129-PIP01-11-M04. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency).
9. Plegridy. National Multiple Sclerosis Society.
10. Peginterferon Beta-1a (Intramuscular Route, Subcutaneous Route) Description and Brand Names. Mayo Clinic.

 

Адаптовано 07.11.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.11.2022 р.

Назва англійською мовою: Rebif.

Група/призначення:  імуностимулятори, інтерферони.

Загальна інформація у статті Інтерферони. Призначається для лікування розсіяного склерозу.

Альтернативні назви / синоніми:  немає.

Діюча речовина:  інтерферон бета-1a.

Інші препарати інтерферону бета-1а – авонекс, плегріді. Проте вони не є однаковими, відрізняються формулою, дозуванням тощо. З’ясувати, який препарат є ефективнішим можна тільки якщо оцінювати їх одночасно в одному дослідженні (head-to-head). Так, ребіф порівнювали з авонексом в дослідженні head-to-head під назвою EVIDENCE (протягом 64 тижнів ребіф в дозі 44 мкг приймало 339 пацієнтів тричі на тиждень підшкірно з перервами між введенням, принаймні, 48 годин; авонекс в дозі 30 мкг вводили внутрішньом’язово 338 хворим раз на тиждень), яке  продемонструвало перевагу ребіфу за наступними показниками в порівнянні з авонексом: відсутність рецидивів  73% проти 63%, МРТ Т2-ураження (не виникло нових і не збільшились попередні) 60% проти 43%.

ВАЖЛИВО: відомо про взаємодію інтерферону бета-1а з 304 лікарськими засобами, 4 станами/захворюваннями (кардіальними порушеннями, дисфункцією центральної нервової системи, депресією, захворюваннями печінки), ваємодії з алкоголем; щодо взаємодії з препаратами, то з 13 вона є вираженою, з 290 – помірною, з одним – незначною. Перелік препаратів, які взаємодіють з інтерфероном бета-1а доступний за посиланням  Interferon beta-1a Interactions – Drugs.com, де можна ввести назву препарату для перевірки такої взаємодії. Приклади значно вираженої взаємодії з несприятливими наслідками: бупропіон, йогексол, йопамідол, лефлуномід, левокетоконазол, ломітапід, метризамід, міпомерсен, наталізумаб, пексідартиніб, тирифлуномід, трамадол, зидовудин.

Рекомендації при вагітності:

Ймовірно сумісний, якщо вагітна [з розсіяним склерозом] потребує такого лікування.

Рекомендації при лактації:

Ймовірно сумісний, якщо жінка потребує такого лікування.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Не знайдено асоціації з великими вродженими вадами; інформація про підвищений ризик самовільного переривання є суперечливою, підтверджена в кількох дослідженнях (слід брати до уваги труднощі у визначенні реальної частоти таких ускладнень, особливо на ранніх термінах вагітності).

Велика кількість даних (понад 1000 результатів вагітностей) з реєстрів та постмаркетингових аналізів свідчить про відсутність підвищеного ризику великих вроджених вад після впливу інтерферону бета в період преконцепції або в І триместрі вагітності. Проте ці дані отримували в період, коли використання інтерферону бета було протипоказаним вагітним і таке лікування одразу зупиняли з настанням вагітності, тому тривалість впливу в І триместрі є невизначеною. Досвід застосування в ІІ та ІІІ триместрах є дуже обмеженим.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у вагітних мавп з пренатальним впливом інтерферону бета виявило підвищення ризику абортів на фоні доз, вищих від клінічних. Дані від експериментальних тварин не продемонстрували тератогенних або інших несприятливих наслідків для плодів на фоні 100-кратної рекомендованої щотижневої дози для людини, виходячи з поверхні тіла. Проте, після 3 і до 5 доз відзначали абортивні ефекти. На фоні дози, вдвічі вищої від рекомендованої для людини абортивних ефектів не було.

Інформація щодо впливу на плід:

Дані великого популяційного когортного дослідження та інших опублікованих досліджень за кілька десятиліть не виявили асоційованого з лікуванням ризику великих вроджених вад у випадку використання інтерферону бета на ранніх стадіях вагітності. Дані про потенційний ризик низької ваги новонароджених та самовільних переривань є суперечливими.

Переважна більшість обсерваційних досліджень щодо вагітностей з впливом інтерферону бета не ідентифікували асоціації між використанням препаратів інтерферону бета на ранніх термінах вагітності та підвищеним ризиком великих вроджених вад.

Популяційне когортне дослідження, яке проводилось у Фінляндії та Швеції використало дані, отримані за період 1996-2014 років у Фінляндії та 2005-2014 років у Швеції і охопило 2831 вагітність жінок з розсіяним склерозом (РС). 797 жінок зазнали впливу тільки інтерферону бета. Проводилось порівняння жінок з РС, яких лікували препаратами інтерферону бета з жінками, також з РС, без впливу нестероїдної терапії для РС (n=1647),  яке не виявило доказів підвищеного ризику великих вроджених вад у випадку лікування інтерферонами бета. Також не виявлено підвищення ризику самовільних переривань та ектопічних вагітностей, хоча існують обмеження в отриманні таких даних, що ускладнює інтерпретацію.

Два невеликі когортні дослідження аналізували вагітності з впливом препаратів інтерферону бета (без диференціювання підтипів) і припустили, що зменшення середньої ваги новонароджених може асоціюватись з пренатальним впливом інтерферону бета, але таке припущення не було підтверджено більшим обсерваційним дослідженням. Інші джерела пов’язують такий ефект з основним захворюванням матері (РС).

Два невеликі обсерваційні дослідження спостерігали підвищення частоти самовільних переривань, хоча такий результат був статистично значущим тільки в одному з досліджень. У більшості досліджень вагітних залучали на пізніх термінах вагітності, що унеможливлює визначення реальної частоти викиднів. Одне невелике когортне дослідження повідомляє про істотне підвищення ризику передчасних пологів у випадку пренатального впливу інтерферону бета.

У 2006 році група дослідників, враховуючи обмеженість інформації про ризик для плода, рекомендувала припинення лікування розсіяного склерозу інтерфероном бета перед запланованою вагітністю.

Проспективне дослідження 423 вагітностей з використанням інтерферону бета-1b виявило 113 випадків несприятливого закінчення вагітності. Малі та великі вроджені вади розвитку зареєстровані в 1,9%, але цей показник не перевищує загально-популяційного, специфічних дефектів не описано. Частота самовільного переривання становила 14,4%, теж на популяційному рівні.

Також 7 жінок завагітніли вже в період клінічних досліджень. Результати наступні: 5 доношених здорових новонароджених, 2 спонтанні аборти.

Результати 32 вагітностей з моніторингового реєстру: 29 народжені живими без аномалій на момент народження, 2 спонтанні аборти, 1 мертвонароджена дитина.

Застосування препарату під час вигодовування:

У 6 жінок, яким лікували розсіяний склероз інтерфероном бета-1а в дозі 30 мкг внутрішньом’язово, половина зразків грудного молока містила низьку концентрацію препарату (<20 нг/л), а найвищою була концентрація 171 нг/л. Автори підрахували, що максимальна кількість препарату, яку отримає немовля, становитиме 0,006% материнської дози.

Відсутня інформація про вплив інтерферону бета-1а на продукцію грудного молока.

Слід зважувати з одного боку переваги грудного вигодовування для розвитку дитини, а з іншого – потребу матері в лікуванні препаратом ребіф, включно з потенційним несприятливим впливом – індивідуально.

Керуємось наступними даними:

• інтерферон бета-1а досягає мінімальної концентрації в грудному молоці;
• відбувається слабка пероральна абсорбція;
• інтерферон бета-1а є препаратом вибору хворобомодифікуючої терапії у жінок з розсіяним склерозом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Rebif Injection: Uses, Dosage & Side Effects. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Rebif (Interferon beta-1a): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Interferon Beta. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
7. Interferon Beta-1a injection. Cleveland Clinic Neurological Institute.
8. Rebif, Interferon beta-1a (summary of product characteristics) – Rebif Product Information. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency).
9. Rebif. National Multiple Sclerosis Society.
10. Interferon Beta-1a (Intramuscular Route, Subcutaneous Route) Before Using. Mayo Clinic.
11. Family planning while taking REBIF® (interferon beta-1a). EMD Serono website.

 

Адаптовано 02.11.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.11.2022 р.

Назва англійською мовою: Avonex.

Група/призначення:  імуностимулятори, інтерферони.

Загальна інформація у статті Інтерферони. Призначається для лікування розсіяного склерозу.

Альтернативні назви / синоніми:  немає.

Діюча речовина:  інтерферон бета-1a.

Інші препарати інтерферону бета-1а – ребіф, плегріді. Проте вони не є однаковими, відрізняються формулою, дозуванням, тощо. З’ясувати, який препарат є ефективнішим можна тільки якщо оцінювати їх одночасно в одному дослідженні (head-to-head).

ВАЖЛИВО: відомо про взаємодію інтерферону бета-1а з 304 лікарськими засобами, 4 станами/захворюваннями (кардіальними порушеннями, дисфункцією центральної нервової системи, депресією, захворюваннями печінки), ваємодії з алкоголем; щодо взаємодії з препаратами, то з 13 вона є вираженою, з 290 – помірною, з одним – незначною. Перелік препаратів, які взаємодіють з інтерфероном бета-1а доступний за посиланням  Interferon beta-1a Interactions – Drugs.com, де можна ввести назву препарату для перевірки такої взаємодії. Приклади значно вираженої взаємодії з несприятливими наслідками: бупропіон, йогексол, йопамідол, лефлуномід, левокетоконазол, ломітапід, метризамід, міпомерсен, наталізумаб, пексідартиніб, тирифлуномід, трамадол, зидовудин.

Рекомендації при вагітності:

Ймовірно сумісний, якщо вагітна [з розсіяним склерозом] потребує такого лікування.

Рекомендації при лактації:

Ймовірно сумісний, якщо жінка потребує такого лікування.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Не знайдено асоціації з великими вродженими вадами; інформація про підвищений ризик самовільного переривання є суперечливою, підтверджена в кількох дослідженнях (слід брати до уваги труднощі у визначенні реальної частоти таких ускладнень, особливо на ранніх термінах вагітності).

Велика кількість даних (понад 1000 результатів вагітностей) з реєстрів та постмаркетингових аналізів свідчить про відсутність підвищеного ризику великих вроджених вад після впливу інтерферону бета в період преконцепції або в І триместрі вагітності. Проте ці дані отримували в період, коли використання інтерферону бета було протипоказаним вагітним і таке лікування одразу зупиняли з настанням вагітності, тому тривалість впливу в І триместрі є невизначеною. Досвід застосування в ІІ та ІІІ триместрах є дуже обмеженим.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у вагітних мавп з пренатальним впливом інтерферону бета виявило підвищення ризику абортів на фоні доз, вищих від клінічних. Дані від експериментальних тварин не продемонстрували тератогенних або інших несприятливих наслідків для плодів на фоні 100-кратної рекомендованої щотижневої дози для людини, виходячи з поверхні тіла. Проте, після 3 і до 5 доз відзначали абортивні ефекти. На фоні дози, вдвічі вищої від рекомендованої для людини абортивних ефектів не було.

Інформація щодо впливу на плід:

Дані великого популяційного когортного дослідження та інших опублікованих досліджень за кілька десятиліть не виявили асоційованого з лікуванням ризику великих вроджених вад у випадку використання інтерферону бета на ранніх стадіях вагітності. Дані про потенційний ризик низької ваги новонароджених та самовільних переривань є суперечливими.

Переважна більшість обсерваційних досліджень щодо вагітностей з впливом інтерферону бета не ідентифікували асоціації між використанням препаратів інтерферону бета на ранніх термінах вагітності та підвищеним ризиком великих вроджених вад.

Популяційне когортне дослідження, яке проводилось у Фінляндії та Швеції використало дані, отримані за період 1996-2014 років у Фінляндії та 2005-2014 років у Швеції і охопило 2831 вагітність жінок з розсіяним склерозом (РС). 797 жінок зазнали впливу тільки інтерферону бета. Проводилось порівняння жінок з РС, яких лікували препаратами інтерферону бета з жінками, також з РС, без впливу нестероїдної терапії для РС (n=1647), яке не виявило доказів підвищеного ризику великих вроджених вад у випадку лікування інтерферонами бета. Також не виявлено підвищення ризику самовільних переривань та ектопічних вагітностей, хоча існують обмеження в отриманні таких даних, що ускладнює інтерпретацію.

Два невеликі когортні дослідження аналізували вагітності з впливом препаратів інтерферону бета (без диференціювання підтипів) і припустили, що зменшення середньої ваги новонароджених може асоціюватись з пренатальним впливом інтерферону бета, але таке припущення не було підтверджено більшим обсерваційним дослідженням. Інші джерела пов’язують ьакий ефект з основним захворюванням матері (РС).

Два невеликі обсерваційні дослідження спостерігали підвищення частоти самовільних переривань, хоча такий результат був статистично значущим тільки в одному з досліджень. У більшості досліджень вагітних залучали на пізніх термінах вагітності, що унеможливлює визначення реальної частоти викиднів. Одне невелике когортне дослідження повідомляє про істотне підвищення ризику передчасних пологів у випадку пренатального впливу інтерферону бета.

У 2004 році створено Реєстр для моніторингу результатів вагітностей з впливом авонексу, у 2011 році було припинено збір даних, проте немає підсумку отриманих результатів.

База даних про безпеку лікарських препаратів (Merck) містить проспективну інформацію про 679 жінок з РС, яким вводився підшкірно інтерферон бета-1а (авонекс) в дозі 44 мкг або 22 мкг тричі на тиждень. Більшість з цих жінок припинили лікування, як тільки довідались про вагітність. Результати цих вагітностей наступні: 76,25% народжених живими дітей, з них в 4 виявлені вроджені вади розвитку (асоціація VACTERL, тетрада Фалло, мікротія та єдина нирка). Серед інших 92 вагітностей, які не закінчились народженням живих дітей (49 спонтанних викиднів, 39 медичних переривань, 4 мертвонародження), описані 3 вроджені вади розвитку: карликовість з вродженою вадою серця, частковий міхурцевий занесок, затримка росту). Ретроспективні повідомлення (n=254) містять наступну інформацію: 5 новонароджених з вродженими вадами розвитку: синдром Штурге-Вебера, аномалія рогівки, синдром Дауна, мітохондріальний дефект, множинні аномалії (гідроцефалія, розщілина губи та піднебіння), 12 випадків вроджених вад без сталого патерна.

У 2006 році група дослідників, враховуючи обмеженість інформації про ризик для плода, рекомендувала припинення лікування розсіяного склерозу інтерфероном бета перед запланованою вагітністю.

Проспективне дослідження 423 вагітностей з використанням інтерферону бета-1b виявило 113 випадків несприятливого закінчення вагітності. Малі та великі вроджені вади розвитку зареєстровані в 1,9%, але цей показник не перевищує загальнопопуляційного, специфічних дефектів не описано. Частота самовільного переривання становила 14,4%, теж на популяційному рівні.

Також 7 жінок завагітніли вже в період клінічних досліджень. Результати наступні: 5 доношених здорових новонароджених, 2 спонтанні аборти.

Результати 32 вагітностей з моніторингового реєстру: 29 народжені живими без аномалій на момент народження, 2 спонтанні аборти, 1 мертвонароджена дитина.

Застосування препарату під час вигодовування:

У 6 жінок, яким лікували розсіяний склероз інтерфероном бета-1а в дозі 30 мкг внутрішньом’язово, половина зразків грудного молока містила низьку концентрацію препарату (<20 нг/л), а найвищою була концентрація 171 нг/л. Автори підрахували, що максимальна кількість препарату, яку отримає немовля, становитиме 0,006% материнської дози.

Відсутня інформація про вплив інтерферону бета-1а на продукцію грудного молока.

Слід зважувати з одного боку переваги грудного вигодовування для розвитку дитини, а з іншого – потребу матері в лікуванні авонексом, включно з потенційним несприятливим впливом – індивідуально.

Керуємось наступними даними:

• інтерферон бета-1а досягає мінімальної концентрації в грудному молоці;
• відбувається слабка пероральна абсорбція;
• інтерферон бета-1а є препаратом вибору хворобомодифікуючої терапії у жінок з розсіяним склерозом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Avonex: Package Insert / Prescribing Information. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Avonex (Interferon beta-1a): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Interferon Beta. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
7. Sexual Dysfunction in Multiple Sclerosis. Cleveland Clinic Neurological Institute.
8. Avonex – An overview of Avonex. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency).
9. Avonex. National Multiple Sclerosis Society.
10. Interferon Beta-1a (Intramuscular Route, Subcutaneous Route) Before Using. Mayo Clinic.

 

Адаптовано 02.11.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.11.2022 р

Назва англійською мовою: Interferons.

Група/призначення:  імуностимулятори, інтерферони.

Інтерферони – це природні макромолекули, що мають противірусну активність. Ця група включає щонайменше 4 класи за антигенними та фізико-хімічими властивостями: інтерферони альфа, бета, гамма та тау. Інтерферони присутні в організмі нормальних плодів та дорослих. Шляхом генної інженерії створено специфічні інтерферони для терапевтичних цілей.

Інтерферони умовно поділені за типом активного компонента на ІФН-α, ІФН-β, ІФН-γ, а за способом виготовлення — на природні (препарати першого покоління) та рекомбінантні (препарати другого покоління). Сучасні медичні препарати інтерферонів поділяються на природні, рекомбінантні, консенсусні та пегільовані інтерферони. До природних віднесені: альфаферони (ІФН-α), бетаферони (ІФН-β) та гаммаферони (ІФН-γ). Препарати другого покоління представлені рекомбінантними інтерферонами ІФН-α2а, ІФН-α2b, ІФН-α2c, ІФН-β та ІФН-γ.

Особливості:

Рекомбінантні інтерферони: ІФН-β та ІФН-γ отримані шляхом застосування методів клонування і експресії генів E.coli; не глікозилюються і відрізняються фармакокінетичною поведінкою від природних людських білків^.

Консенсусні інтерферони: нові задані комбінації амінокислотних послідовностей відомих субтипів ІФН-α; можуть бути більш ефективними, ніж рекомбінантні.

Пегільовані інтерферони: пегільований інтерферон альфа-2а  синтезується шляхом кон’югації молекули ПЕГ (бісмонометоксиполіетиленгліколь) з молекулою інтерферону альфа-2а

Перелік деяких з присутніх на ринку інтерферонів:

Альтернативні назви / синоніми: 

Інтерферони та вагітність.

Діюча речовина:  інтерферон.

Рекомендації при вагітності:

Ймовірно сумісний, якщо вагітна потребує такого лікування.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вплив інтерферонів перед заплідненням та/або в період вагітності не підвищує ризику несприятливих наслідків та частоту вроджених вад;

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Майже всі препарати, виготовлені генно- інженерним способом, асоціюються з підвищеним рівнем  абсорбції (абортів) в експериментальних тварин при використанні доз, в багато разів вищих від терапевтичних.

Так, згідно з інструкцією, високі дози інтерферону альфа 2а та альфа-2b (20- та 500-кратна терапевтична доза) викликають аборти у макак резус. Інтерферон гамма-1b спричиняв такий ефект у цих тварин в дозах, в 100 раз вищих від рекомендованих для людини, а інтерферон бета-1b – в дозах в 2,8-40 разів вищих від клінічних.

Абортивний ефект інтерферонів у мавп описали і японські дослідники стосовно альфакону.

У мишей при дії інтерферону гамма-1-b описані токсичні ефекти як у матері, так і в плода. Ця токсичність полягала у збільшенні частоти загибелі плодів та розвитку вроджених аномалій, зокрема, дефектів очей і гематом головного мозку. Інтерферон гамма також сповільнює ріст і розвиток плаценти у щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Детальніша інформація в статтях про окремі інтерферони.

Клонований та очищений інтерферон став першим схваленим біотерапевтичним засобом. Згодом отримано дані не тільки про противірусну активність, але й про дію в якості прототипу модифікаторів біологічної відповіді для онкологічних захворювань. На даний час генно-інженерні інтерферони застосовуються переважно для лікування ВІЛ-інфекції, гепатиту С, гепатиту В, розсіяного склерозу, злоякісної меланоми, нейроендокринних пухлин, певних лімфопроліферативних та гематологічних захворювань.

За останніми підрахунками 65 мільйонів жінок репродуктивного віку інфіковані вірусом гепатиту В. Також вважається, що 44% вагітностей є не планованими.

Проте на сьогодні не досягнуто консенсусу щодо супроводу непланованих вагітностей (тобто, діагностованих вже в певному терміні) у жінок з вірусним гепатитом В на фоні лікування інтерферонами.

Наводимо результати комплексного метааналізу, покликаного прояснити певні моменти (Zhang M, Fu S, Ren D, Wu Y, Yao N, Ni T, Feng Y, Chen Y, Chen T, Zhao Y, Liu J. Maternal and Fetal Outcomes After Interferon Exposure During Pregnancy: A Systematic Review With Meta-Analysis. Front Reprod Health. 2021 Aug 12;3:702929. doi: 10.3389/frph.2021.702929. PMID: 36303990; PMCID: PMC9580814.)

В аналізованих дослідженнях основна група включала жінок, які отримували інтерферони в будь якій дозі за місяць до запліднення або в будь якому терміні вагітності. Порівняння проводилось з жінками з аналогічними захворюваннями, яких не лікували інтерферонами. З досліджень було виключено жінок, що отримували інші потенційно тератогенні препарати перед та під час вагітності.

Вроджені вади: всього 18/518 та 56/982 серед народжених живими в двох групах відповідно (до аналізу включені будь які вади). Не виявлено істотної різниці ризику вроджених вад (співвідношення шансів 0,68, 95% ДІ: 0,39-1,20; P = 0,868) між двома групами жінок. Зведений показник вроджених вад склав 0,51% (95% ДІ: 0,003–0,011, P = 0,00) в групі з впливом інтерферонів. Також знайдено, що вплив інтерферонів І типу (альфа та бета) в період вагітності не чинить несприятливого впливу на вагітність та не погіршує стан немовляти. Даний метааналіз охопив 3543 вагітності. 82,5% дітей народились живими в групі з впливом інтерферонів, що відповідає загально популяційному показнику і не відрізняється від показника в контрольній групі жінок. Більше того, новий метааналіз вагітних з мієлопроліферативними новоутвореннями припустив, що лікування інтерфероном бета в період вагітності підвищувало успішність вагітності, що можна пояснити потенційним антипроліферативним ефектом.

Спонтанні аборти: зведений показник становив 9,4%, що не перевищує очікуваний загальнопопуляційний (16%). При порівнянні з жінками контрольної групи без впливу інтерферонів ризик спонтанних абортів не був підвищеним (співвідношення шансів 1,09; 95% ДІ 0,73–1,63; P = 0,672.

Передчасні пологи: на популяційному рівні.

Мертвонародження: на популяційному рівні.

Ряд досліджень вивчали безпечність інтерферонів у вагітних, більшість випадків впливу відбувались в І триместрі вагітності.

Висновки метааналізу:

• вплив інтерферонів перед заплідненням та/або в період вагітності не підвищує ризику несприятливих наслідків та частоту вроджених вад;
• немає підстав для переривання вагітності у випадку такого впливу;
• як це проводиться щодо впливу інших препаратів в період вагітності, слід заохочувати та підтримувати збір інформації про результати таких вагітностей для кращої оцінки потенційних несприятливих наслідків.

Потенційні побічні наслідки лікування інтерферонами наступні: лихоманка (гіпертермія та вагітність), лейкопенія, гіпотензія, втома, анорексія, що може несприятливо впливати на плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Детальніша інформація в статтях про окремі інтерферони.

До прикладу,

• Інтерферон бета-1а: мінімальна концентрація в грудному молоці, слабка пероральна абсорбція; є препаратом вибору хворобомодифікуючої терапії у жінок з розсіяним склерозом;
• Інтерферон альфа: низький рівень в грудному молоці, слабка абсорбція немовлятами;

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Інформація в статтях про окремі інтерферони.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. List of Interferons. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
5. Zhang M, Fu S, Ren D, Wu Y, Yao N, Ni T, Feng Y, Chen Y, Chen T, Zhao Y, Liu J. Maternal and Fetal Outcomes After Interferon Exposure During Pregnancy: A Systematic Review With Meta-Analysis. Front Reprod Health. 2021 Aug 12;3:702929. doi: 10.3389/frph.2021.702929. PMID: 36303990; PMCID: PMC9580814.

 

Адаптовано 31.10.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 31.10.2022 р

Назва англійською мовою:  Oxybutynin.

Група/призначення:

Засоби, що застосовуються в урології. Спазмолітики, які діють на сечовивідні шляхи. Це синтетичний препарат, який належить до блокаторів м-холінорецепторів, а за хімічним складом є третинним аміном.

Форми випуску: таблетки, таблетки пролонгованого вивільнення,  гель для місцевого застосування, шкірні патчі, сироп для перорального застосування.

Покази до застосування: нетримання сечі, позиви до сечовипускання і полакіурія (прискорене сечовипускання) у випадках нестабільності функції сечового міхура нейрогенного походження або внаслідок ідіопатичної нестабільності функції детрузора; нічний енурез у дітей (віком старше 5 років).

Альтернативні назви / синоніми:

Дриптан, сибутін, антурол, кентера (трансдермальний пластир), новітропан, оксітрол (трансдермальний пластир), гельніка (для місцевого застосування).

Діюча речовина: оксибутинін.

Рекомендації при вагітності:

Допускається при необхідності.

Рекомендації при лактації:

Сумісний за умови моніторингу стану новонародженого.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Тільки одне джерело повідомляє про порушення розвитку ембріону у щурів, але не у кролів.

Один абстракт повідомляє про 53 випадки впливу препарату в період вагітності без несприятливих наслідків.

Відсутні повідомлення про використання трансдермальних патчів у вагітних. Оскільки дослідження у тварин продемонстрували мінімальну репродуктивну токсичність, не слід використовувати в період вагітності без особливої потреби.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у хом’яків, мишей, щурів, кролів не продемонстрували порушень фертильності або несприятливого впливу на плід. При введенні самкам щурів перорально дози на рівні 20-160 мг/кг/день (максимальна рекомендована для людини доза становить 20 мг/день або <0,5 мг/кг/день для середнього дорослого пацієнта) не виявлено ознак карциногенності у щурів та мутагенності в багатьох дослідженнях.

Інформація щодо впливу на плід:

Препарат є третинним аміном – прямим інгібітором спазму гладких м’язів сечовивідних шляхів. Оксибутиніну також притаманна антимускаринова активність (приблизно 1/5 антихолінергічної активності атропіну).

Препарат проходить інтенсивний метаболізм, а один з метаболітів є активним. Рівень з’язування з білками плазми становить понад 99 %, період напіввиведення – 13 годин.

Інші препарати цього підкласу: дарифенацин, флавоксат, соліфенацин, толтеродин, троспіум.

Системних досліджень токсичності в період вагітності з цими препаратами та спорідненими спазмолітиками – фезотеродином, глікопіронію бромідом, гімекромоном, мебеверином не проводилось. До цього часу специфічних ембріотоксичних наслідків у людини не спостерігали.

Одна тератологічна інформаційна служба повідомила про 53 вагітності з впливом оксибутиніну, в 35 з них це відбувалось в І триместрі. При порівнянні з 70 вагітностями без такого впливу різниці результатів вагітностей не виявлено. 4 з цих жінок використовували препарат під час 5 вагітностей у ІІ триместрі для контролю надмірного потовиділення і народили здорових дітей.

Невідомо, чи оксибутинін проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та період напіввиведення препарату припускають такий трансфер, але він  обмежуватиметься високим рівнем зв’уванням з білками плазми.

Повідомлення 2001 року інформує про жінку з параплегією, яка приймала баклофен (80 мг/день – максимальна рекомендована доза), оксибутинін (9 мг/день), триметоприм (100 мг/день) протягом вагітності. У плода розвинулась тахікардія (термін вагітності не повідомлено), народилась здорова дівчинка з оцінкою за шкалою Апгар 10 балів на 1–й і 5-й  хвилинах відповідно. У віці 7 днів життя дитину госпіталізували через генералізовані судоми, хоча мати помітила аномальні рухи дитини через два дні після народження. Всі діагностичні тести продемонстрували негативні результати, судоми не відповідали на фенітоїн, фенобарбітал, клоназепам, лідокаїн, піридоксин. Оскільки відомо про судоми у дорослих після різкої відміни баклофену, дитині призначили дозу в 1 мг/кг 4 рази на день і судоми припинились через 30 хвилин після першої дози. Дозу баклофену поступово знижували і відмінили через 2 тижні. На 17-й день за результатами МРТ припустили короткий гіпоксичний ішемічний інсульт, вторинний до судом.

ВИСНОВКИ/РЕКОМЕНДАЦІЇ.

Антихолінергічні препарати, включно з атропіном, можна використовувати в період вагітності за суворими показами. Системний вплив може спричинити побічні наслідки (зміна частоти серцевих скорочень). Препаратом вибору в цій групі є бутилскополамін. При певних формах нетримання сечі прийнятним є широко вживаний оксибутинін. Діагностичне використання мідріатичних препаратів не є шкідливим. Не слід рутинно лікувати діарею антихолінергічними засобами.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання препарату в період грудного вигодовування.

Молекулярна вага та період напівиведення припускають екскрецію до грудного молока, але цей трансфер обмежуватиметься високим рівнем зв’ування з білками плазми.

На думку окремих фахівців невелика кількість препарату проникає до грудного молока, тому вони не рекомендують поєднувати лікування з грудним вигодовуванням.

У невагітних дорослих часто спостерігаються наступні побічні наслідки: сухість у роті, закрепи, діарея, головний біль, сонливість, запаморочення. Тому немовля слід моніторувати на предмет таких ефектів.

У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала антихолінергічні препарати як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. 1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
   2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
   3. Oxybutynin (Oral Route) Description and Brand Names – Mayo Clinic.
   4. Oxybutynin: Uses, Dosage & Side Effects. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
   5. The Internet Drug Index for prescription drug information, interactions, and side effects.Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
   6. Oxybutinyn. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
   7. Oxybutynin. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.
   8. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
   9. Kentera (previously Oxybutynin Nicobrand – Kentera, INN-oxybutynin. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency).
   10. Search Cleveland Clinic. Результати пошуку за ключовим словом “oxybutynin” на сайті Cleveland Clinic.

 

Адаптовано 17.10.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.10.2022 р

Назва англійською мовою: Tizanidine.   

Група/призначення:

Міорелаксанти з центральним механізмом дії. Це міорелаксант короткої дії. Призначається для полегшення стану при спазмах та підвищеному тонусі м’язів при розсіяному склерозі, інсульті, травмі головного або спинного мозку.

ВАЖЛИВО: відомо про взаємодію тизанідину з 587 лікарськими засобами, 4 станами/захворюваннями (гепатотоксичність, гіпотензія, порушення функції нирок, психотичні реакції), взаємодії з алкоголем/кофеїном; щодо взаємодії з препаратами, то з 231 вона є вираженою, з 355 – помірною, з одним – незначною. Перелік препаратів, які взаємодіють з тизанідином доступний за посиланням Tizanidine Interactions Checker – Drugs.com, де можна ввести назву препарату для перевірки такої взаємодії. Деякі приклади значно вираженої взаємодії з несприятливими наслідками: ацикловір, бісопролол, циметидин, ципрофлоксацин, дроперидол, есциталопрам, ізоніазид, лабеталол тощо.

Тобто, якщо лікар призначає тизанідин, його слід інформувати про інші препарати, які приймає пацієнт для з’ясування наявності/відсутності взаємодії і допустимості такої комбінації.

Альтернативні назви / синоніми:

Сирдалуд, тізалуд, занафлекс.

Діюча речовина: тизанідин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають ризик, рекомендовано уникати в І триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання препарату у вагітних жінок. Дані від експериментальних тварин свідчать про токсичний вплив на плід,  але не вроджені вади розвитку. Оскільки досвід застосування в період вагітності відсутній, слід керуватись наявністю потенційних переваг для жінки від лікування і, беручи до уваги залежну від дози гіпотензію, моніторувати кров’яний тиск.

Якщо стан жінки вимагає призначення тизанідину рекомендовано уникати цього в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експериментальні дослідження у щурів та кролів не продемонстрували тератогенних наслідків. У щурів дози, 8-кратні максимальній рекомендованій для людини,  подовжували тривалість гестації, уповільнювали розвиток потомства, підвищували частоту пре- та постнатальної загибелі потомства. У кролів на фоні 16-кратної дози відносно максимальної рекомендованої для людини не виявляли структурних аномалій, але на фоні дози на рівні >0,5 від максимальної рекомендованої для людини спостерігали підвищення частоти постімплантаційних втрат. У кролів постімплантаційні втрати зростали при використанні дози 1 мг/кг та вищих.

Невідомо, чи тизанідин проникає через плаценту у людини, але його молекулярна вага та жиророзчинність припускають такий трансфер.

Пероральні дози 30 та 10 мг/кг/день асоціювались зі зниженням фертильності у самців і самок щурів відповідно. Дози на рівні 10 або 3 мг/кг/день не впливали на фертильність самців і самок щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Тизанідин – це синтетичний препарат, похідне імідазолінів, належить до групи стимуляторів альфа-2-адренорецепторів, структурно подібний до клонідину.

Виходячи з даних від експериментальних тварин, тизанідину не властива пряма дія на м’язові волокна чи нервово-м’язові з’єднання. Хоча у тварин препарат продемонстрував 2-10% гіпотензивної активності клонідину, у людини спостерігали залежне від дози зниження артеріального тиску.

Період напіввиведення становить 2,5 годин.

Щодо залежної від дози гіпотензії у людини: це потенційно небезпечний побічний ефект при лікуванні вагітних. Одноразова рекомендована доза 8 мг призводить до зниження  систолічного або діастолічного тиску на 20% у 2/3 пацієнтів. Це можна мінімалізувати титруванням дози, що все одно потребує ретельного моніторингу артеріального тиску.

Повідомляється про проспективний моніторинг 6 вагітностей з впливом тизанідину в І триместрі в дозі 4 мг/день протягом 3-7 днів, 4 вагітності  з яких закінчились нормальним народженням, а дві – спонтанним абортом на 6-8 тижнях вагітності через 10 та 20 днів після впливу препарату. На думку авторів часовий проміжок між впливом препарату та спонтанним абортом не є показовим для асоціації.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відомо, що тизанідин проникає до молока у тварин, в той же час інформація про екскрецію до грудного молока людини відсутня. Оскільки препарат є жиророзчинним, очікується його проникнення до грудного молока людини.

У випадку лікування матері цим препаратом в період грудного вигодовування слід моніторувати немовля на предмет токсичних ефектів, які спостерігають у дорослих, а саме седація, гіпотензія, галюцинації, ураження печінки.
Через такі потенційні наслідки грудне вигодовування не рекомендоване.

Оглядова стаття 2013 року не рекомендує використовувати тизанідин для попередження мігрені в період грудного вигодовування через довгий період напіввиведення, високу жиророзчинність та проникнення до центральної нервової системи.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Одночасне призначення оральних контрацептивів може зменшити кліренс тизанідину до 50%.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Tizanidine Uses, Dosage, Side Effects. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Zanaflex (Tizanidine): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Tizanidine: MedlinePlus Drug Information. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus”.

 

Адаптовано 14.10.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.10.2022 р

Назва англійською мовою: Tofacitinib.   

Група/призначення:

Інгібітори янускіназ; імуносупресант. Сучасні інгібітори янускіназ належать до групи пероральних (рідше – топічних) таргетних хворобомодифікуючих протизапальних препаратів, які впливають на внутрішньоклітинний сигнальний шлях JAK/STAT і таким чином регулюють ефекти різних цитокінів і деяких інших молекул, зокрема факторів росту гемопоезу та певних гормонів.

Тофацитиніб – синтетичний пероральний препарат – інгібітор янускіназ.

Це хворобомодифікуючий протиревматичний препарат, який діє шляхом пригнічення імунної системи. Використовується для лікування запальних станів у пацієнтів, які вже отримували блокатори фактору некрозу пухлин.

Препарат схвалений управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) у 2012 році і став першим інгібітором янускінази, схваленим для лікування ревматоїдного артриту та першим пероральним хворобомодифікуючим протиревматичним препаратом.

Терапевтичні покази до застосування тофацитинібу:

• Ревматоїдний артрит: лікування помірного та важкого перебігу у дорослих з неадекватною або відсутньою відповіддю на один або кілька хворобомодифікуючих протиревматичних препаратів.
  Використовується самостійно або в комбінації з метотрексатом.
• Псоріатичний артрит: в комбінації з метотрексатом для лікування активного перебігу у дорослих з неадекватною або відсутньою відповіддю на один або кілька хворобомодифікуючих протиревматичних препаратів.
• Виразковий коліт: лікування помірного та важкого перебігу пацієнтів з неадекватною, втраченою відповіддю або непереносимістю як традиційної терапії, так і біологічних агентів.
• Активний поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит (ревматоїдний фактор позитивний або негативний), олігоартрит, ювенільний псоріартричний артрит у пацієнтів від 2 років, які неадекватно відповіли на попередню терапію хворобомодифікуючими протиревматичними препаратами. Монотерапія або в комбінації з метотрексатом.
• Анкілозивний спондиліт: активний перебіг при неадекватній відповіді на традиційну терапію.

В листопаді 2020 року препарат отримав дозвіл FDA на екстренне використання (Emergency Use Authorization (EUA) для лікування COVID-19 в комбінації з препаратом ремдесивір. Призначається дорослим госпіталізованим пацієнтам, які потребують кисневої підтримки, не інвазивної або інвазивної механічної вентиляції, або екстракорпоральної мембранної оксигенації (ЕКМА).

Hастанови Американських національних інститутів здоров’я не рекомендують використовувати для лікування COVID-19 інші інгібітори янускіназ, аніж баріцитиніб та тофацитиніб.

У грудні 2021 FDA, виходячи з аналізу великого рандомізованого клінічного дослідження, дійшло висновку про підвищений ризик серцево-судинних ускладнень (серцевий напад, інсульт, тромбоз, смерть) при використанні для лікування артриту та виразкового коліту – ксельянзу та ксельянзу XR  (тофацитиніб). Нижчі дози препарату, про що не повідомлялось до цього дослідження, також продемонстрували підвищення ризику тромбоутворення та смерті.

Альтернативні назви / синоніми:

Ксельянз, ксельянз XR (таблетки пролонгованого вивільнення).

Діюча речовина: тофацитиніб.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні контрольовані дослідження з тофацитинібом у вагітних.

Янускіназа (Janus kinase (JAK)/перетворювачі сигналу та активатори шляху транскрипції (STAT) залучені до адгезії та полярності клітин, що може впливати на ранній ембріональний розвиток.

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності – використовувати ефективну контрацепцію на період лікування та ще, принаймні, протягом 4 тижнів після останньої дози. Якщо жінка вагітна або вагітність наступила в період лікування препаратом, її слід інформувати про потенційний ризик для плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тофацитиніб продемонстрував тератогенність у щурів і кролів. Препарат впливав на фертильність самок щурів (зменшення рівня настання вагітності, зменшення кількості жовтого тіла, сайтів імплантації, життєздатних плодів, підвищення частоти ранніх резорбцій). В той же час тофацитиніб не впливав на фертильність самців (не порушував концентрації та рухливості сперматозоїдів). Препарат проникає до грудного молока, досягаючи двократної концентрації відносно показника в сироватці в період 1 – 8 годин після дози. Дослідження в молодих щурів і мавп не виявило пов’язаного з препаратом впливу на розвиток кісток при впливі на рівні отримуваному у людини на фоні рекомендованих доз.

Інформація щодо впливу на плід:

Контрольованих досліджень у вагітних не проводилось.

Виробник підтримує реєстр вагітних, які приймали тофацитиніб.

Застосування препарату під час вигодовування:

Слід рекомендувати жінкам не годувати немовля у випадку лікування тофацитинібом та ще 18 годин після останньої дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Tofacitinib Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Xeljanz (Tofacitinib Tablets): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Search the European Medicines Agency website for Tofacitinib – Xeljanz, INN-tofacitinib citrate. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency).
5. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. Hастанови американських національних інститутів здоров’я (National Institutes of Health, Accessed 21.09.2022).
6. FDA requires warnings about increased risk of serious heart-related events, cancer, blood clots, and death for JAK inhibitors that treat certain chronic inflammatory conditions. Сайт Управління з харчових продуктів і медикаментів США (U.S. Food and Drug Administration, FDA).
7. Tofacitinib. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.

 

Адаптовано 03.10.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.10.2022 р

Назва англійською мовою: Baricitinib.   

Група/призначення: інгібітори янускіназ.

Сучасні інгібітори янускіназ відносяться до групи пероральних (рідше – топічних) таргетних хворобомодифікуючих протизапальних препаратів, які впливають на внутрішньоклітинний сигнальний шлях JAK/STAT і таким чином регулюють ефекти різних цитокінів і деяких інших молекул, зокрема факторів росту гемопоезу та певних гормонів.

Баріцитиніб – синтетичний пероральний препарат – інгібітор янускіназ. Схвалений для клінічного застосування Європейським агенством з лікарських засобів (European Medicines Agency, EMA) у грудні 2016 року та Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) 31 травня 2018 року.

Терапевтичні покази до застосування баріцитинібу:

• Ревматоїдний артрит: лікування помірного та важкого перебігу у дорослих з неадекватною або відсутньою відповіддю на один або кілька хворобомодифікуючих протиревматичних препаратів.
  Використовується самостійно або в комбінації з метотрексатом.
• Атопічний дерматит: лікування помірного та важкого атопічного дерматиту в дорослих, які є кандидатами до системної терапії (з вересня 2020-го року).
• Алопеція ареата: у березні 2020 року FDAпроведено прискорене схвалення  застосування баріцитинібу для лікування гніздової алопеції.
• В клінічних дослідженнях показана також ефективність баріцитинібу в лікуванні системного червоного вовчака.

В листопаді 2020 року препарат отримав дозвіл FDA на екстрене використання (Emergency Use Authorization (EUA) для лікування COVID-19 в комбінації з препаратом ремдесивір. Призначається дорослим госпіталізованим пацієнтам, які потребують кисневої підтримки, не інвазивної або інвазивної механічної вентиляції, або екстракорпоральної мембранної оксигенації (ЕКМА).

Клінічне дослідження у госпіталізованих пацієнтів з COVID-19 з використанням баріцитинібу в комбінації з ремдесивіром продемонструвало скорочення часу одужання за 29 днів після початку лікування в порівнянні з пацієнтами, які отримали плацебо з ремдесивіром. Безпеку та ефективність такої досліджуваної терапії для COVID-19 продовжують вивчати. Баріцитиніб не схвалений в якості монотерапії COVID-19.

Hастанови Американських національних інститутів здоров’я не рекомендують використовувати для лікування COVID-19 інші інгібітори янускіназ, аніж баріцитиніб та тофацитиніб.

Альтернативні назви / синоніми: оліміант.

Діюча речовина: баріцитиніб.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежених даних про використання баріцитинібу у вагітних недостатньо для визначення ризику великих вроджених вад та репродуктивних втрат.

Янускіназа (Janus kinase (JAK)/перетворювачі сигналу та активатори шляху транскрипції (STAT) залучені до адгезії та полярності клітин, що може впливати на ранній ембріональний розвиток.

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності – використовувати ефективну контрацепцію на період лікування та ще, принаймні, протягом 4 тижнів після останньої дози. Якщо жінка вагітна або вагітність наступила в період лікування препаратом, жінку слід інформувати про потенційний ризик для плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату та інформації з огляду FDA пероральне лікування вагітних щурів та кролів дозами, які у 20 разів (щури) та 84 рази (кролі) перевищували рекомендовану для людини дозу, виходячи з концентрації в плазмі (AUC*) призводило до зменшення ваги плодів та зниження виживання у кролів. Дози, які не призводили до негативних наслідків: 5-кратна у щурів та 12-кратна у кролів відносно рекомендованої для людини. У випадку введення шурам в період вагітності та лактації 43-кратної дози відзначали зменшення рівня виживання плодів та новонароджених; 9-кратна доза таких ефектів не спричиняла. Препарат продемонстрував ембріофетальну токсичність, ембріолетальність, тератогенність. У щурів вплив в період органогенезу призвів до скелетних мальформацій.

Інформація щодо впливу на плід:

Контрольованих досліджень у вагітних не проводилось. Інформація доступна тільки з клінічних досліджень, а вагітність була протипоказом для включення жінок до цих досліджень.

Станом на 13 лютого 2021 року 56 жінок завагітніло та наступило 11 вагітностей у партнерок чоловіків, які проходили лікування баріцитинібом в рамках клінічних досліджень по ревматоїдному артриту, атопічному дерматиту, системному червоному вовчаку, алопеції ареата, псоріазу. 6 жінок завагітніло з групи атопічного дерматиту з наступними результатами: 1 медичний аборт, 1 спонтанний аборт, 1 завмерла вагітність, 3 триваючі вагітності на момент повідомлення (вроджених вад у плодів не діагностовано). Не було вагітностей у партнерок лікованих чоловіків з приводу атопічного дерматиту.

Одне джерело повідомляє про жінку з впливом баріцитинібу перед вагітністю та протягом 17 тижнів вагітності, яка народила здорову дитину з нормальним розвитком у віці 9 місяців.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація щодо використання баріцитинібу в період лактації у людини. Більшість джерел не рекомендують грудне вигодовування у випадку необхідності лікування для матері. Слід надавати перевагу альтернативним препаратам, особливо, якщо дитина передчасно народжена.

Виробник рекомендує уникати грудного вигодовування протягом періоду лікування та ще 4 дні після його закінчення.

Баріцитиніб виявляли в молоці щурів в концентрації, яка у 45 разів перевищувала показник в плазмі матері.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

100-кратна рекомендованій для людини доза порушувала фертильність у щурів. 25-кратна доза не впливала на фертильність, але 8-кратна знижувала виживання ембріонів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Baricitinib (Olumiant) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Olumiant (Baricitinib Tablets): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Olumiant – Assessment report. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів.
5. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. Hастанови американських національних інститутів здоров’я (National Institutes of Health). Accessed 21.09.2022.
6. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Drug Combination for Treatment of COVID-19. Сайт Управління з харчових продуктів і медикаментів США (U.S. Food and Drug Administration, FDA).
7. Baricitinib. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.

 

Адаптовано 23.09.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.09.2022 р