Інформація
      
Мистецтво
      
Навчання
Інформація про чинники, які порушують розвиток дітей

ВАЛЬПРОЄВА КИСЛОТА (ВАЛЬПРОАТ НАТРІЯ) (ВК, ВН)

Група/призначення:

Антиконвульсант. Використовується для лікування епілепсії, мігрені, біполярного розладу та деяких психічних захворювань.

Альтернативні назви / синоніми:

Депакін, депакот, вальпроат натрія, дівалпроекс.

Діюча речовина:

Вальпроєва кислота, вальпроат натрія (в т.ч. їх суміш).

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик. З 2011 року виробник, а з 2013 року FDA вважають препарат протипоказаним при вагітності.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини – потенційно токсичний. Хоча згідно рекомендацій американської академії педіатрії сумісний з грудним вигодовуванням.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вальпроєва кислота, як і її сіль вальпроат натрія, є для людини тератоґеном. Прийом цього антиконвульсанта в першому триместрі вагітності може викликати цілий ряд вроджених вад розвитку, від важких до легких. Якщо ВК приймається вагітною між 17 і 30 днем після запліднення, то абсолютний ризик народження дитини з дефектом невральної трубки становитиме від 1% до 2% (особливо поперекове менінгомієлоцеле). Дослідження припустили наявність специфічного поєднання вроджених дефектів при пренатальному впливі вальпроєвої кислоти (фетальний вальпроєвий синдром). Ці вади поширюються на голову та обличчя, пальці, урогенітальний тракт, затримку розумового та фізичного розвитку. Повідомляється про кореляцію між дозою препарату та  малими і великими вродженими вадами розвитку, що потребує додаткових обстежень. Інші проблеми, такі як затримка внутрішньоутробного розвитку, гіпербілірубінемія, гепатотоксичність, дистрес у плода чи новонародженого, також потребують  дообстеження.

Через ризик виникнення дефектів невральної трубки при прийомі препарату в критичні періоди вагітності необхідно проконсультуватися щодо поглибленого пренатального скринінгу.

Згідно вказівки FDA вальпроєва кислота протипоказана при вагітності для профілактики мігрені, а для лікування біполярного розладу чи епілепсії допустимо призначати цей препарат тільки у випадку неефективності інших протисудомних засобів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Натрію вальпроат призводить до підвищення частоти вроджених вад розвитку при тестуванні у мишей, щурів, кролів.

Одне дослідження на мавпах не виявило несприятливої дії на плід, тоді як інше асоціювалося з підвищеною частотою краніолицевих, осьових скелетних аномалій та аномалій кінцівок при використанні дози, яка в 1-15 разів перевищувала терапевтичну при введенні на 20-50 дні вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Вальпроєва кислота швидко проникає через плаценту до плоду. Співвідношення пуповинна кров : материнська плазма в цілому (зв’язана та незв’язана з білками вальпроєва кислота) становить 1,4-2,4, а для незв’язаного з білками препарату  – 0,82.

При одному дослідженні визначено середній період напіввиведення препарату в новонароджених на рівні 28,3 години, в той час як при іншому – 43-47 годин, приблизно 4-кратний показник дорослих.

Для контролю судом доза 15-60 мг/кг/день може застосовуватись для досягнення терапевтичної концентрації в плазмі на рівні 50-100 мг/л (350-700 мкМ). Кліринг вальпроєвої кислоти зростає при вагітності. Ця підвищена концентрація у плода була обумовлена зменшенням зв’язування з білком сироватки матері і більш активним зв’язуванням з вільними жирними кислотами в плодовій частині.

Згідно опублікованих даних дози вальпроєвої кислоти при вагітності коливались в межах 300-3000 мг. Хоча кореляція між дозою препарату та контролем судом не завжди спостерігалась, більшість пацієнток відповідали на лікування при рівні 50-100 мкг/мл. На ранніх термінах вагітності високі дози (>1000 мг) призводять до концентрації в крові матері понад 100 мкг/мл.  Однак, з прогресуванням вагітності та без корегування дози рівень вальпроєвої кислоти постійно знижується і в ІІІ триместрі концентрація в крові матері становитиме <50 мкг/мл.

Наслідки від прийому ВК під час вагітності можуть вилитися у великі і малі вроджені аномалії, затримку внутрішньоутробного розвитку, гіпербілірубінемію, ураження печінки (яке може виявитися смертельним), гіперґліцинемію, афібриноґенемію (описано фатальний випадок), а також синдром відміни у плода чи новонародженого.

До 1981 року вважалось, що вальпроєва кислота при вагітності не асоціюється з підвищеним ризиком для плоду. У 1981 році рекомендували призначати в якості препарату вибору вальпроєву кислоту або карбамазепін при певних типах епілепсії жінкам, які можуть завагітніти. Хоча препарат був відомий як потужний тератоген у тварин, потужніший за фенітоїн і, принаймі, настільки потужний як триметадіон, опубліковано інформацію тільки про один непідтверджений випадок тератогенності у людини (у плода, який також зазнав впливу ще двох інших протисудомних препаратів) в період 1969-1976 років. Інша опублікована інформація як до 1980 року, так і після нього свідчить про народження здорових дітей після пренатального впливу вальпроєвої кислоти. Більш того, у 1982 році Американська академія педіатрії проголосила, що дані щодо тератогенності вальпроєвої кислоти були недостатніми і тому рекомендацій за чи проти використання препарату в період вагітності не може бути надано.

У 1980 році вперше повідомлено про новонародженого з вродженими вадами розвитку внаслідок впливу вальпроєвої кислоти. Мати дитини приймала 1000 мг препарату на день протягом вагітності. У новонародженого діагностували затримку внутрішньоутробного розвитку, лицеві дизморфії, вади серця та кінцівок.  Дитина померла на 19-й день життя. З того часу описані випадки вроджених вад у немовлят з пренатальним впливом вальпроєвої кислоти в якості монотерапії або у складі комбінованої терапії.

Найсерйознішими аномаліями, які виникають внаслідок впливу вальпроєвої кислоти є дефекти невральної трубки. Абсолютний ризик становить 1-2% – на рівні частоти сімейних випадків. При цьому не виявлялась аненцефалія. Також спостерігали вади серця, обличчя та кінцівок. Вплив вальпроєвої кислоти асоціюється з характерними малими аномаліями. Вроджені вади серця та орофаціальні розщілини виникають при впливі більшості протисудомних препаратів, причинно-наслідковий зв’язок з вальпроєвою кислотою не встановлено. Крім того, майже всі типи вроджених вад розвитку спостерігались після лікування епілепсії в період вагітності. Нижче наводиться перелік вроджених вад згідно різних джерел після лікування різними протисудомними препаратами (не є всеохоплюючим).

  • Дефекти невральної трубки (включають весь спектр від spina bifida occulta  до менінгомієлоцеле).
  • Вроджені вади серця: множинні (неуточнені), левокардія, аномалії великих судин, персистуюча артеріальна протока, стеноз клапанів аорти, дефект міжшлуночкової перетинки, тетрада Фалло, неповна блокада правої ніжки пучка Гіса.
  • Аномалії обличчя: дизморфії, малий ніс, епікант, запале перенісся, виступаючі очі, гіпертелоризм, низько розташовані/ротовані вуха, мікрогнатія/ретрогнатія, депігментація вій та брів, вузька червона кайма губи, опущені донизу кути ока, високе чоло, страбізм, ністагм, пласкі орбіти, мікростомія, розщілина губи/піднебіння, езотропія, довга верхня губа, короткі очні щілини, агенезія слізних канальців.
  • Дефекти голови та шиї: брахіцефалія, гідроцефалія, коротка шия, порушене або передчасне злиття метопічного шва, мікроцефалія, широке переднє тім’ячко, краніостеноз, aplasia cutis.
  • Урогенітальні дефекти: двобічне подвоєння збірної системи нирок, двобічний крипторхізм, гіпоспадія, двобічна гіпоплазія нирок.
  • Дефекти скелету/кінцівок: аплазія променевої кістки, гіпоплазія великого пальця руки, напівзлиття ІІ та ІІІ поперекових хребців, арахнодактилія, перекриття (накладання) пальців кистей/стоп, широка або асиметрична грудна клітина, дефекти ребер, деформація стопи, аномалії пальців, вкорочення пальців, аномалії грудини, сколіоз, клинодактилія, трахеомаляція, клишоногість.
  • Дефекти шкіри/м’язів: додаткові або широко розставлені соски, діастаз прямого м’язу живота, синдактилія стопи, опуклі нігті, гемангіома, сакральна ямка, телеангіектазія, омфалоцеле, cutis aplasia черепа, слабкість передньої черевної стінки, гірсутизм, аномалія долонних складок, гіпоплазія нігтів, пупкова кила, кила білої лінії, пахова кила.
  • Інші дефекти: множинні (недиференційовані), атрезія дванадцятипалої кишки, поодинока пупкова артерія, синдром відміни або роздратування, затримка розумового розвитку.

Дослідження 2010 року, об’єднавши дані 8 когортних досліджень (1565 вагітностей з впливом вальпроєвої кислоти в якості монотерапії в І триместрі), ідентифікувало 118 великих вроджених вад розвитку, 14 з яких зустрічалися значно частіше. Використавши ці 14 вад, було надалі проведене дослідження випадок-контроль з використанням даних протиепілептичного дослідження від EUROCAT, які, в свою чергу, були отримані з популяційних реєстрів з охопленням 3,8 мільйонів народжень (1995-2005) 14 європейських країн. Порівняли 37154 випадки з 39472 контролями без хромосомних аномалій (група 1) та 11763 контролями з хромосомними аномаліями (група 2). Вплив вальпроєвої кислоти в І триместрі відбувався при 122, 45 та 13 випадках в основній та 2 контрольних групах, відповідно. При порівнянні з групою вагітних, які не приймали вальпроєву кислоту в І триместрі (група 1), виявлено істотне підвищення ризику для 6 з 14 вроджених вад (співвідношення шансів та ДІ (95%): розщілини хребта 12,7 (7,7-20,7), дефекту міжпередсердної перетинки 2,5 (1,4-4,4), розщілини піднебіння 5,2 (2,8-9,9), гіпоспадії 4,8 (2,9-8,1), полідактилії 2,2 (1,0-4,5), краніосиностозу 6,8 (1,8-18,8). За винятком полідактилії істотні асоціації з цими вадами також виявлено при порівнянні з контрольною групою 2.

Хоча у дітей матерів з епілепсією спостерігається широкий спектр малих аномалій розвитку, 3 групи дослідників дійшли висновку, що асоційовані з вальпроєвою кислотою зміни відрізняються від змін, викликаних іншими антиконвульсантами, і можуть бути виділені у фетальний вальпроєвий синдром (fetal valproate syndrome, FVS). Згідно цих досліджень ознаками цього синдрому є наступні:

  • Дефекти невральної трубки.
  • Краніофаціальні риси: брахіцефалія, високе чоло, епікант, страбізм, ністагм, малі орбіти, пласка спинка носа, малий задертий догори ніс, гіпертелоризм, довга верхня губа, тонка кайма верхньої губи, низько розташовані/ротовані вуха.
  • Пальці: довгі, тонкі, часткове накладання пальців кистей та стоп, опуклі нігті.
  • Урогенітальна система: гіпоспадія в 50% хлопчиків.
  • Інші зміни: затримка психомоторного розвитку, мала вага при народженні.

Однак, при тривалих спостереженнях відмічали також і нормальний психомоторний розвиток дітей до 4 років з пренатальним впливом вальпроєвої кислоти в якості моно- або комбінованої терапії.

Рев’ю 1995 року описує наступний фенотип фетального вальпроєвого синдрому: тригоноцефалія, високе чоло з біфронтальним звуженням, серединне прорідження брів, пласка спинка носа, широкий корінь носа з вивернутими ніздрями, довга верхня губа, товста верхня губа, малий рот з опущеними кутами. Найчастіше спостерігались наступні великі вроджені вади розвитку: дефекти нервової трубки, вроджені вади серця, розщілина губи та піднебіння, аномалії статевої системи, дефекти кінцівок. Рідше зустрічаються такі аномалії: трахеомаляція, дефекти передньої черевної стінки, страбізм. Залежний від дози синдром відміни (дратівливість, знервованість, гіпотонія, судоми) дуже часто виникає, зазвичай через 12-48 годин після народження. Вважається, що існує кореляція між дозою вальпроєвої кислоти та кількістю малих аномалій у новонародженого. Подібного співвідношення не спостерігали при застосуванні інших антиконвульсантів. Такого висновку дійшли, виходячи з високої концентрації вальпроєвої кислоти, яка виникає в І триместрі після високих доз (1500-2000 мг/день).

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 26 новонароджених, які зазнали впливу вальпроєвої кислоти в І триместрі вагітності. Виявлено 5 великих вроджених вад (19,2%) при очікуваній одній, однією з яких була гіпоспадія. Не виявлено аномалій в 5 інших категоріях вроджених вад: кардіоваскулярні аномалії, орофаціальні розщілини, розщілина хребта, полідактилія, редукційні вади кінцівок, в жодній з яких не виявлено аномалій.

Дослідження 2000 року з використанням бази даних MADRE (Malformation and Drug Exposure) оцінювало терагогенність антиконвульсантів для людини. З 8050 немовлят з вродженими вадами основну групу склали діти зі специфічними вадами, а контрольну – з іншими. Всього 299 новонароджених зазнали пренатального впливу антиконвульсантів в І триместрі. Серед них в якості монотерапії використовувались наступні препарати: вальпроєва кислота (N=80), фенобарбітал (N=65), мефобарбітал (N=10), карбамазепін (N=46), фенітоїн (N=24), інші препарати (N=16). Статистично значиму асоціацію було виявлено між вальпроєвою кислотою в якості монотерапії та розщілиною хребта (N=12), гіпоспадією (N=10), поренцефалією/множинними церебральними кістами та іншими специфічними аномаліями головного мозку (N=2), мікростомією, мікрохейлією та іншими аномаліями обличчя (N=2), коарктацією аорти (N=2), редукційними вадами кінцівок (N=5). Оцінка всіх випадків впливу в І триместрі (моно- та політерапія) продемонструвала істотні асоціації між вальпроєвою кислотою та розщілиною хребта (N=14), вадами серця (N=26), гіпоспадією (N=14), поренцефалією/множинними церебральними кістами та іншими специфічними аномаліями головного мозку (N=2), редукційними вадами кінцівок (N=5), гіпертелоризмом, дефектами черепа (N=2). Хоча дослідження підтвердило попередньо відомі асоціації, виявлено ряд нових асоціацій, пов’язаних з антиконвульсантами, що потребує додаткового дослідження.

Оцінка вад кінцівок, індукованих вальпроєвою кислотою, проводилась дослідженням 2000-го року на основі іспанського проекту вивчення вроджених вад (Spanish Collaborative Study of Congenital Malformations, ECEMC) за даними, отриманими за період 1976-1997 років. Порівнювали 22294 немовлят з вродженими вадами (за винятком генетичних синдромів) з 21937 дітьми контрольної групи. Впливу вальпроєвої кислоти в І триместрі зазнало 57 немовлят з вродженими вадами та 10 з контрольної групи (співвідношення шансів 5,62, 95% ДІ 2,78-11,71, р<0,0000001). Серед 57 немовлят 21 (36,8%) мали різні типи вроджених вад кінцівок: накладання пальців, клишоногість, клинодактилію, арахнодактилію, вивих кульшового суглобу, пре- та постаксіальну полідактилію, редукційні вади. Однак, вважається, що з 21 випадку 5 були спричинені обмеженням рухливості при розщілині хребта (як наприклад, клишоногість). Після виключення цих випадків та відповідних їм контролів співвідношення шансів для вроджених дефектів кінцівок склало 3,95, 95% ДІ 1,24-13,94, р=0,01. В 3 дітей діагностовано редукційні вади кінцівок: гіпоплазію лівої руки; однобічний дефект передпліччя, гіпоплазію першої метакарпальної кістки зліва; короткі руки з гіпоплазією перших метакарпальних кісток, відсутність та гіпоплазію фаланг (в цьому випадку у дитини також були присутні ретрогнатія, асиметрія обличчя, гіпоспадія, телеангіектатична ангіома черепа, гіпотонія). Аналіз випадок-контроль продемонстрував наступний ризик для редукційних вад кінцівок – 6,17, 95% ДІ 1,28-29,66, р=0,023. В цій популяції частота редукційних вад кінцівок становить 6,88 на 10 тисяч народжених живими. Виходячи з цього встановлено ризик для редукційних вад кінцівок при впливі вальпроєвої кислоти в І триместрі на рівні 0,42%. Цей же проект повідомляє ризик гіпоспадії після лікування вальпроєвою кислотою в І триместрі на рівні 1 з 97.

Американське мультицентрове дослідження випадок-контроль повідомляє підвищення ризику 4 вроджених вад після монотерапії вальпроєвою кислотою в І триместрі: дефектів невральної трубки (співвідношення шансів 9,7, 95% ДІ 3,4-27,5), орофаціальних розщілин (4,4, 95% ДІ 1,6-12,20), серцевих вад (2,0, 95% ДІ 0,78-5,3), гіпоспадії (2,4, 95% ДІ 0,62-9,0). Асоціація з вродженими вадами серця та гіпоспадією не була статистично значимою.

Проспективне дослідження від реєстру епілепсії при вагітності (EURAP Epilepsy and Pregnancy Registry of Infants) оцінювало немовлят з впливом вальпроєвої кислоти, принаймні, в І триместрі,  до віку 1 року. Виявлено залежний від дози зв’язок, виходячи з дози в період запліднення: частота вроджених вад склала 5,6% (95% ДІ 3,6-8,17) при дозі до 700 мг/день, 10,4% (95% ДІ 7,83-15,5) при дозах 700-1499 мг/день та 24,2% (95% ДІ 16,19-33,89) при дозах 1500 мг/день та вищих.

Ізраїльська тератологічна інформаційна служба повідомила результати 154 вагітностей з впливом вальпроату, з яких 96% зазнали такого впливу, принаймі, в І триместрі. Порівняння проводилось з 1315 вагітностями жінок без відомого тератогенного впливу. У 57,8% випадків вальпроат застосовувався в якості монотерапії. Показами для лікування були епілепсія (81,3%), психічні розлади чи мігрень (18,7%). 8 (6,7%) з 120 дітей з пренатальним впливом в І триместрі мали великі вади, за виключенням генетичних та хромосомних аномалій. Всі випадки великих вад спостерігали у дітей жінок з епілепсією. Матері 7 з 8 немовлят з великими вадами отримували вальпроат в дозі понад 1000 мг. При 6 з 8 вагітностей матері приймали фолієву кислоту на ранніх термінах, а в 5 з 8 матері також приймали клоназепам. Не діагностовано жодного випадку дефекту невральної трубки, виявлено 5 вад серцево-судинної системи (2 дефекти міжпередсердної перетинки, 1 персистуючу артеріальну протоку (що не є вродженою вадою), 2 неуточнені випадки з сімейним анамнезом). У 2 з 5 хлопчиків діагностовано гіпоспадію, в 3 дітей виявлено ознаки фетального вальпроєвого синдрому. Також виявлено 2 випадки розумової відсталості. В контрольній групі 31 дитина з 1236 мала велику ваду. Автори підрахували відносний ризик – 2,66 (95% ДІ 1,25-5,65) при прийомі вальпроату в І триместрі. Дослідники встановили частоту вроджених вад розвитку при використанні вальпроєвої кислоти в період вагітності в межах 6-18%.

Проспективне обсерваційне дослідження від проекту Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs Study повідомляє частоту вроджених вад розвитку серед 69 дітей з впливом вальпроєвої кислоти в І триместрі на рівні 17,7%.

Північноамериканський реєстр антиепілептичних препаратів при вагітності (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry) за підтримки Масачусетської загальнопрофільної лікарні в Бостоні повідомив про 16 дітей з вадами серед 149 вагітностей (частота 10,7%) з впливом монотерапії вальпроєвою кислотою. Наступна публікація від цього реєстру інформує про частоту вроджених вад 9,1% (95% ДІ 3,4-19,0%) серед немовлят з впливом в І триместрі вальпроєвої кислоти в комбінації з ламотриджином (N=55) в порівнянні з 2,9% (95% ДІ 1,6-4,8%) при впливі комбінованої терапії з ламотриджином без вальпроєвої кислоти (N=450) та 1,9% (95% ДІ 1,3-2,8%) з впливом монотерапії ламотриджином (N=1441). Реєстр наводить частоту вроджених вад розвитку при використанні різних антиконвульсантів за період 1997-2011 років в І триместрі вагітності: вальпроєва кислота 9,3% (N=323), карбамазепін 3,0% (N=1033), ламотриджин 2% (N=1562), леветирацетам  2,4% (N=450), фенітоїн 2,9% (N=416), топірамат 4,2% (N=359), фенобарбітал 5,5% (N=199). 6% жінок приймали препарат для лікування розладів настрою, 92% – епілепсії, 2% – інших станів.

Британський проект епілепсії та вагітності (UK Epilepsy and Pregnancy Register) повідомив про 44 дітей з великими вадами серед 715 вагітностей з монотерапією вальпроєвою кислотою – частота 6,2%.

Австралійський реєстр протиепілептичних препаратів при вагітності, який залучає учасників на добровільній основі, виявив 19 дітей з вродженими вадами серед 113 вагітностей з впливом вальпроєвої кислоти – частота 16,8%. Вроджені вади виникали рідше у 2004 році, аніж в попередні роки через зменшення приписаних при вагітності доз, хоча лікарі не неврологи не практикували зменшення доз. Наступні публікації цього реєстру інформують про частоту вроджених вад на рівні 16,3% при монотерапії вальпроатом (N=215) в порівнянні з 5,2% серед вагітностей без впливу медикаментів (N=139), при чому спостерігали залежний від дози зв’язок. Наступні повідомлення від австралійського реєстру виявили статистично вищу частоту вроджених вад у немовлят з пренатальним впливом вальпроату (N=271) в порівнянні з комбінованою групою, що включала всі інші протисудомні препарати (N=876; співвідношення шансів 3,8, 95% ДІ 2,34-6,1). Не виявлено різниці частоти вад між цією комбінованою групою та контрольною без впливу антиепілептичних препаратів, принаймні, в І триместрі (N=147).

Аналіз пологів на основі даних медичного реєстру народжень Норвегії (Medical Birth Registry of Norway) за період 1999-2011 років виявив, що монотерапія вальпроатом (N=410) асоціювалась з істотним ризиком вроджених вад (6,3 проти 2,9%; 2,5, 95% ДІ 1,6-3,8). Вальпроат специфічно асоціювався з дефектами перетинок серця та гіпоспадією. Наявність великої вади в однієї дитини при лікуванні матері вальпроатом асоціювалась з підвищеним ризиком для сибсів (42,9 проти 6,7%; 10,4, 95% ДІ 2,3-46,7).

Дослідження на основі Данського медичного реєстру народжень та бази виписаних рецептів оцінювало агенезію зубів (дентину) та вроджені вади серед 214 дітей віком 12-18 років з пренатальним впливом антиконвульсантів. Частота агенезії була підвищеною у 70 дітей з впливом вальпроєвої кислоти в якості моно- та політерапії. В групі вальпроєвої кислоти не спостерігали статистично значимого підвищення загальної частоти вроджених вад.

Проспективне дослідження французького фармакологічного центру повідомляє, що серед 126 вагітностей жінок з біполярним розладом, які повідомили про прийом в період вагітності вальпроєвої кислоти в якості монотерапії або політерапії з літієм чи карбамазепіном, частота вроджених вад зростала при порівнянні з контрольною групою без такого впливу (відносний ризик 3,22, 95% ДІ 1,01-10,31). Не спостерігали статистично значимої різниці при порівнянні групи з впливом вальпроату з групою вагітних, які приймали стабілізатори настрою (атипові антипсихотичні препарати, літій, інші протисудомні препарати). Це призвело до висновку про наявність інших факторів ризику у жінок з біполярним розладом, що підвищує ризик несприятливих наслідків.

Проспективне дослідження, результати якого опубліковано у 1999 році, повідомляє про результати 517 вагітностей матерів з епілепсією, ідентифікованих італійським центром, починаючи з 1977 року. Після виключення генетичних та хромосомних синдромів, вади класифікували за наступними групами: важкі структурні дефекти, помірні структурні дефекти, деформації. Малі аномалії не бралися до уваги. З аналізу також виключили випадки спонтанного переривання вагітності (N=38) та медичні аборти (N=20), як і 7 вагітностей, які закінчились пологами в інших закладах. Таким чином, з 452 жінок 427 приймали антиконвульсанти, а з них 313 монотерапію наступними препаратами: вальпроєва кислота (N=44), карбамазепін (N=113), фенобарбітал (N=83), примідон (N=35), фенітоїн (N=31), клоназепам (N=6), інший (N=1). В групі 25-ти вагітних без впливу антиконвульсантів вроджених вад розвитку не виявлено. З 42 вроджених вад (9,3%) 24 (5,3%) були важкими, 10 (2,2%) помірними, 8 (1,8%) – деформаціями. В групі монотерапії вальпроєвою кислотою діагностовано 8 вроджених вад: 6 (13,6%) важкі (розщілина хребта, гідроцефалія, пілоростеноз, вада серця), 1 (2,3%) помірна (пахова кила), 1 деформація (артрогрипоз). Дослідники дійшли висновку, що антиконвульсанти були первинним фактором ризику підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Реєстр вагітностей з вживанням ламотриджину (протисудомний препарат), заснований виробником у 1997 році і закритий у 2010 році (Lamotrigine Pregnancy Registry), проспективно спостерігав за 181 вагітністю з впливом вальпроєвої кислоти та ламотриджину, без або в комбінації з іншими протисудомними препаратами. В 169 випадках вплив відбувався в І триместрі з наступними результатами: 140 народжених живими, 17 вроджених вад розвитку, 2 загибелі плодів, 6 спонтанних абортів, 4 медичні аборти. В 11 випадках препарат/препарати приймались в ІІ-ІІІ триместрах з наступними результатами: 9 народжених живими, 1 вроджена вада, 1 загибель плоду. Одна народжена живою дитина зазнала впливу в неуточненому терміні вагітності. Кінцеве повідомлення цього реєстру інформує, що частота великих вад становила 10,7% (95% ДІ 6,4-17,0%) серед 150 дітей з впливом в І триместрі вальпроєвої кислоти в комбінації з ламотриджином в порівнянні з 2,8% (95% ДІ 1,5-5,0%) серед 430 немовлят  з політерапією ламотриджином без вальпроату.

Дослідження, проведені в рамках Робочої групи Антиепілептичних студій EUROCAT, показали, що експозиція плода на ВК в першому триместрі вагітності асоціюється з підвищеним ризиком виникнення 6 специфічних вад розвитку. Згідно з результатами цього дослідження, імовірність розвитку spina bifida внаслідок експозиції на ВК зростає в 12,7 разів. Шанси розвитку інших 5 вад зростають в 1,1-6,8 разів. Абсолютний ризик виникнення окремих вад розвитку у випадку лікування ВК чи ВН протягом першого триместру вагітності становить для: Spina bifida 0,6%, дефекту міжпередсердної перегородки 0,5%, розщілини піднебіння 0,3%, гіпоспадії 0,7%, полідактилії 0,2%, краніосиностозу 0,1%. Ризик 5 з цих вад достовірно значно вищий, ніж ризик, пов’язаний з прийомом вагітною інших антиконвульсантів.

У 1997 році описали хлопчика віком 5,5 років з аутизмом з типовими клінічними ознаками фетального вальпроєвого синдрому. Мама приймала вальпроєву кислоту в дозі 2000 мг/день протягом перших 5 місяців вагітності для лікування нападів запаморочення без судом з аномальною електроенцефалограмою. Дитина мала затримку психомовного розвитку. Провівши огляд літератури, автори дійшли висновку про зв’язок аутизму з фетальним вальпроєвим синдромом.

Дослідження 1996 року інформує про зв’язок між прийомом матерями антиконвульсантів та неонатальною поведінкою, функцією нервової системи у дітей. Матері отримували наступні препарати в якості монотерапії: фенобарбітал (включно з примідоном; N=18), фенітоїн (N=13), вальпроєву кислоту (N=8). При порівнянні з контрольною групою діти з пренатальним впливом фенобарбіталу мали істотно вищий рівень апатичності. Це ж спостерігалось і в немовлят з впливом фенітоїну. У віці 6 років надмірна збудливість корелювала з неврологічною дисфункцією.

Кілька повідомлень відмічають затримку внутрішньоутробного розвитку та малий розмір для гестаційного віку. Випадки використання вальпроєвої кислоти в якості моно- та політерапії також були включені до аналізу. Повідомляється про нормальні вагу, ріст, окружність голови новонароджених при монотерапії вальпроєвою кислотою.

У 1983 році припустили, що механізмом тератогенності впливу вальпроєвої кислоти є дефіцит цинку. Автори з’ясували, що вальпроєва кислота внутрішньоутробно швидко зв’язується з цинком. Низький рівень цинку в сироватці потенціює тератогенність певних медикаментів та призводить до наслідків, подібних до індукованої вальпроєвою кислотою токсичності. Іншим запропонованим механізмом, особливо при комбінації з іншими антиконвульсантами, є пригнічення печінкової мікросомальної епоксидгідролази – ферменту, відповідального за біотрансформацію реактивних метаболітів епоксиду. Автори рекомендують уникати комбінованої терапії з вальпроєвою кислотою в період вагітності.

Токсичність для печінки спостерігали в 3 немовлят після внутрішньоутробного впливу вальпроєвої кислоти. В першому випадку дівчинка із затримкою розвитку (пренатальний вплив вальпроєвої кислоти та фенітоїну) при народженні мала килу білої лінії живота та нормальні печінкові тести. Дитина знаходилась на грудному вигодовуванні перші кілька тижнів. У віці 2,5 місяців проявились гепатомегалія, легка жовтяниця, блювання, погіршення стану. Печінкові тести виявили холестатичний тип гіпербілірубінемії, біопсія продемонструвала фіброз з некрозом. Автори дійшли висновку про найбільшу ймовірність причинного впливу вальпроєвої кислоти. В другому випадку описали двох сибсів, мати яких отримувала вальпроєву кислоту протягом 2 вагітностей. Хлопчик з впливом дози 300 мг/день без відхилень при народженні помер у віці 5 місяців від печінкової недостатності. Аутопсія виявила атрофію, некроз, холестаз. Дівчинка з впливом 500 мг/день померла у віці 6 місяців від печінкової недостатності. При народженні в цієї дитини були ознаки фетального вальпроєвого синдрому, на аутопсії виявлено атрофію печінки та холестаз.

Невизначений рівень фібриногену призвів до фатальної кровотечі у доношеного новонародженого віком 2 днів, що віднесли до впливу натрію вальпроату. Мама приймала наступні препарати в добових дозах: натрію вальпроат (600 мг),  фенітоїн (375 мг), лоразепам (1 мг) протягом вагітності. При наступній вагітності незначно знижений рівень фібриногену в матері на пізньому терміні вагітності спонукав авторів припинити введення тільки натрію вальпроату. Також матері було призначено вітамін К. Народилась здорова дитина без проблем з кровоточивістю.

Транзиторну гіпергліцинемію відмічали в двох новонароджених з впливом комбінованої терапії з вальпроатом натрію (в одному випадку комбінація з фенітоїном, карбамазепіном, в іншому – з клоназепаном). Аналогічне підвищення рівня гліцину спостерігають у дорослих з епілепсією, лікованих вальпроєвою кислотою. Несприятливих наслідків такого порушення амінокислотного обміну не спостерігали.

Дистрес плоду в пологах відмічали в 6 (43%) з 14 випадків монотерапії вальпроєвою кислотою. Двоє новонароджених з дистресом та двоє інших мали низьку оцінку за шкалою Апгар (0-3 на 1-й хвилині або 0-6 на 5-й). Дози, отримувані матерями, становили 1500-1800 мг/день в 3 випадках та 600 мг/день в одному. Низьку оцінку за шкалою Апгар не спостерігали у 12 немовлят, чиї матері отримували комбіновану терапію включно з вальпроєвою кислотою. Інші дослідження не вказують на таке ускладнення. Як вважається, дистрес/пригнічення плоду/новонародженого виникав через трикратне підвищення рівня вільної фракції вальпроєвої кислоти в сироватці матері. Аналогічні дані отримано і при попередньому дослідженні.

Фолієва кислота.

Хоча продемонстровано, що призначення фолієвої кислоти знижує частоту розщілини хребта у людини, додавання фолінієвої кислоти у високих дозах при лікуванні вальпроєвою кислотою вагітних мишей не зменшує виникнення дефектів нервової трубки у потомства. З цього випливає, що механізм впливу вальпроєвої кислоти на закриття невральної трубки не є фолат-залежним, проте використання добавок фолієвої кислоти рекомендується. Численні повідомлення припускають роль генетичних факторів як у виникненні дефектів нервової трубки, так і у появі інших вальпроат-асоційованих вад розвитку у плодів з пренатальним впливом і достеменно невідомо, чи додавання фолієвої кислоти зменшуватиме такий ризик.

У квітні 2017 року стаття у Financil Times (H. Agnew. Financil Times. 2017; April 21;
SANOFI DRUG (VALPROATE OR DEPAKINE) IS LINKED TO DEFECTS IN UP TO 4,100 BIRTHS (IN FRANCE) піднімає питання про вроджені вади розвитку у 4100 французьких дітей, матері яких при вагітності приймали вальпроат (торгова назва у Франції депакін з 1967 року). У 2013 році FDA попередила про недопустимість прийому вальпроєвої кислоти в період вагітності. У 2011 році виробник (Sanofi Corporation) не рекомендує приймати препарат при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

ВК і ВН виділяються в грудне молоко в низьких концентраціях. Концентрація в молоці становить 15% концентрації в сироватці крові матері. У двох немовлят при дослідженні сироватковий рівень ВН становив 1,5% і 6,0% рівня в сироватці матері.

Відоме одне спостереження побічного ефекту грудного годування матір’ю, що приймала вальпроат в дозі 1200 мг/добу з приводу епілепсії. У 3-місячного немовляти з’явилися тромбоцитопенічна пурпура, анемія і ретикулоцитоз. До того протягом 2 тижнів наростали петехії та гематоми нижніх кінцівок.  Рівень вальпроату в крові дитини становив 6,6 мкг/мл. Грудне вигодовування припинили на 5 днів, що не вплинуло на знижене число тромбоцитів. Грудне вигодовування відновили на 2 тижні і знову припинили. Через 12 днів після припинення грудного годування рівень ВН в сироватці дитини не визначався, а ще через 7 днів показники крові нормалізувалися і зникли шкірні прояви геморагічного синдрому. Гемоглобін і ретикулоцитоз нормалізувалися між 12 і 19 днем після припинення.

Американська академія педіатії відносить ВК до медикаментів, сумісних з грудним вигодовувіанням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Хоча у жінок з епілепсією частіше спостерігаються порушення оваріально-менструального циклу, повідомляється, що вальпроєва кислота чинить додатковий вплив на порушення циклічності. З препаратом асоціюються полікістоз яєчників (як відображення ановуляції) та гіперандрогенізм. Така асоціація особливо характерна для жінок до 20 років, в яких полікістозні яєчники, підвищений рівень тестостерону або комбінація цих двох факторів присутні у 80% при епілепсії та лікуванні вальпроєвою кислотою в порівнянні з 27% жінок, які приймають інші протисудомні препарати. Жінки, які приймають вальпроєву кислоту без оральних контрацептивів мають більшу ймовірність біохімічних ознак синдрому полікістозних яєчників з підвищенням концентрації лютеїнізуючого гормону та/або тестостерону на 2-6 дні менструального циклу в порівнянні з жінками без епілепсії і без прийому вальпроєвої кислоти. Таких біохімічних змін не виявляли у жінок, які приймають ламотриджин чи карбамазепін. Жінки з біполярним розладом також мають підвищений ризик виникнення менструальних порушень та підвищення рівня андрогенів. Дослідження в групі 86 жінок з біполярним розладом, які приймали вальпроєву кислоту, виявили початок олігоаменореї  у 14% та гіперандрогенну олігоаменорею  у 10,5%. У невеликої кількості жінок ці зміни зникли у 4 з 5 жінок після припинення лікування препаратом. На противагу цим даним дослідження у жінок з біполярним розладом виявило, що 10 пацієнток, лікованих літієм та 10 вальпроєвою кислотою, мали аналогічні менструальні порушення і жодна жінка з групи вальпроєвої кислоти не мала полікістозу яєчників при ультразвуковому дослідженні. Автори припустили, що біполярний розлад може незалежно впливати на менструальну функцію, незалежно від препарату, який жінка приймає. Вальпроєва кислота не впливає на пубертатний розвиток, але асоціюється з підвищенням ваги та гіперандрогенізмом у перипубертатний період.

У чоловіків.

Лікування щурів вальпроєвою кислотою (1200 мг/кг/день) та собак (400 мг/кг/день) протягом 13 тижнів призводило до атрофії яєчок. Дози були значно вищими за терапевтичні. У щурів також спостерігали помірну та важку атрофію сім’яних канальців при дозах 800 мг/кг/день (окремими дозами) протягом 90 днів. Таке лікування призводило до концентрації в крові 404 мкМ – на рівні терапевтичної концентрації у людини. У щурів спостерігали 15% зниження набирання ваги. При такому лікуванні рівень тестостерону не змінювався, а фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів підвищувався. Автори припустили, що пригнічення ароматази вальпроєвою кислотою може бути відповідальним за підвищення рівня лютеїнізуючого гормону, а пошкодження сім’яних канальців – за підвищення рівня фолікулостимулюючого гормону. Вальпроєва кислота проникає до сперми у кролів та людини. В двох здорових чоловіків пероральна доза 500 мг викликала концентрацію в спермі 0,53-3,26 мг/л до 39-ї години після прийому препарату. У кролів наявність вальпроєвої кислоти в спермі не чинила несприятливого впливу на рухливість сперматозоїдів. При високих концентраціях in vitro вальпроєва кислота пригнічує рухливість сперматозоїдів у людини. Вальпроєва кислота асоціювалась з підвищенням рівня андростендіону у чоловіків при такому лікуванні. Рівні тестостерону та дегідроепіандростерону були нормальними, тому значення цих знахідок є сумнівним. У 3 чоловіків, які приймали 1000-3500 мг/день діагностували олігозооспермію. При зниженні дози до 150 мг/день або відміні препарату показники сперми нормалізувались.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
  2. Jentink J, Loane MA, Dolk H, Barisic I, Garne E, Morris JK, de Jong-van den Berg LT; EUROCAT Antiepileptic Study Working Group. Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations. N Engl J Med. 2010 Jun 10;362(23):2185-93.
  3. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
  4. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
  5. Сайт “Motherisk: Treating the Mother – Protecting the Unborn” (http://www.motherisk.org/).

 

Адаптовано 09.11.2015 р.:
Ю.С. Коржинський, доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри педіатрії та неонатології факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.
Переглянуто редакційною колегією 03.12.2015 р.
Оновлено 02.05.2017 р.



Будь-ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:


Опитування
Хто Ви?
Лікар
Середній медпрацівник
Студент (інтерн)
Вагітна жінка
Родичі вагітної жінки
Зацікавлена особа
Інше


Подивитись результати

Опитування
Ваша оцінка сайту УТІС:
Відмінно
Добре
Задовільно
Погано


Подивитись результати

Опитування
Для чого потрібна інформація?
Для роботи
Для навчання
Для лікування
Для догляду за хворим
З цікавості
Інше


Подивитись результати

Опитування
Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?
Повернусь і буду рекомендувати знайомим
Повернусь, бо потрібна інформація
Зайшов на сайт випадково
Не повернусь, бо не цікаво


Подивитись результати