МБФ "ОМНІ-мережа для дітей"
Інформація про чинники, які порушують розвиток дітей

ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ

Група/призначення:

Протисудомний засіб. За хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів.

Альтернативні назви / синоніми: кеппра.
Діюча речовина: леветирацетам.
Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але обмежений досвід застосування при вагітності у людини не продемонстрував підвищеного ризику великих вроджених вад розвитку. Ще потребує підтвердження виражена затримка внутрішньоутробного розвитку, про яку було повідомлено. Тому необхідно отримання додаткових даних для з’ясування ембріо-фетального ризику. Невідомо, чи леветирацетам спричиняє дефіцит фолієвої кислоти, але його, зазвичай комбінують з іншими антиконвульсантами, деякі з яких призводять до такого дефіциту. Тому рекомендується призначати щодня по 4-5 мг фолієвої кислоти в комбінації з мультивітамінами, що містять достатню кількість інших вітамінів групи В.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату доклінічні обстеження у вагітних щурів, які отримували дозу, подібну до рекомендованої для людини, виявили плодів з підвищеною частотою затримки внутрішньоутробного розвитку та малих скелетних аномалій. При цьому материнської токсичності не спостерігали.

Лікування вагітних щурів призводило до підвищення рівня ембріо-фетальної загибелі та малих скелетних аномалій на фоні дози 600 мг/кг/день – 4-кратна рекомендованій для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Також не відзначали токсичного впливу на матерів.

Вищі дози в обох видів тварин ще більше впливали на розвиток. Призначення щурам наприкінці вагітності та в період лактації не впливало несприятливо на потомство (доза до 1800 мг/кг/день, яка в 6 разів перевищує рекомендовану для людини).

Введення вагітним мишам леветирацетаму інтраперитонеально в дозі до 2000 мг/кг/день не призводило до підвищення частоти вроджених вад розвитку у потомства, хоча знижувало вагу плодів.

Дослідження у щурів з пренатальним впливом леветирацетаму протягом більшої частини вагітності не виявило несприятливого впливу на фізичний розвиток чи когнітивні функції при використанні дози 25 мг/кг/день. Дози 50 та 100 мг/кг/день призводили до затримки набуття деяких ранніх рефлексів, але результати когнітивного тестування були нормальними. Дослідження 2012 року у щурів повідомило про відсутність порушення розвитку синапсів від леветирацетаму.

Вплив на ембріони курчат порушував закриття нервової трубки. Відсутність плацентарної екскреторної системи не дозволяє використати ці дані у ссавців.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Молекулярна вага та мінімальне зв’язування з білками (<10%), припускає вплив на ембріон та плід. Препарат не метаболізується в печінці, основний метаболізм проходить шляхом ферментативного гідролізу ацетамідної групи з утворенням метаболіту карбонової кислоти. Леветирацетам не пригнічує і не має високої спорідненості до епоксид-гідролази. Відсутня інформація про вплив леветирацетаму на фолієву кислоту, якщо такий існує.

Леветирацетам виявлявся в пуповинній крові після пологів в концентрації, аналогічній показнику в крові матері. Спочатку, виходячи з даних про 3 вагітності, повідомили про посилення виведення леветирацетаму при вагітності відповідно до зростання ниркового кровообігу. Наступні повідомлення підтримали таке спостереження, зазначивши, що в деяких жінок концентрація леветирацетаму істотно знижується в ІІ та ІІІ триместрах, підвищуючи ризик судом, тому рекомендується терапевтичний моніторинг.

Приблизно 20-30% пацієнтів з епілепсією мають не дуже добре контрольовані судоми на монотерапії і тому потребують політерапії. Клінічні дослідження з леветирацетамом продемонстрували його ефективність при парціальних нападах з хорошим профілем толерантності. Окрім того, відсутність печінкового метаболізму та низький рівень зв’язування з білками призводять до низького ризику взаємодії з іншими препаратами, включно з іншими антиконвульсантами та оральними контрацептивами. Хоча не проводились порівняльні дослідження з іншими допоміжними антиконвульсантами (фельбаматом, габапентином, ламотриджином, тіагабіном, топіраматом, вігабитрином), його слід додати до списку препаратів для лікування випадків резистентних до лікування парціальних судом.

Два повідомлення про 6 вагітностей  з впливом левотирецетаму не продемонстували несприятливих результатів. Проспективне дослідження щодо результатів у 13 немовлят, народжених матерями з епілепсією, яких лікували леветирацетамом та 10, чиї матері приймали леветирацетам в комбінації з іншими протиепілептичними препаратами, інформує про 1 дитину з паховою килою, а 6 з 23 немолят мали низьку вагу.

Доступні результати вагітностей 23 жінок, які завагітніли на фоні прийому леветирауетаму в ході клінічних досліджень: 7 спонтанних абортів, 1 ектопічна вагітність, 3 медичні аборти, 10 народжених живими немовлят, 2 невідомі результати.

Повідомляється про 10 вагітностей з народженням 11 живих дітей (1 двійня), з них 1 недоношена дитина, в 1 дитини тетрада Фалло, в 1 – синдактилія стопи. Ці вагітні також приймали інші антиконвульсанти.

Повідомлення 2005 року описало результати 11 вагітностей з впливом леветирацетаму, внесених до Європейського реєстру антиепілептичних препаратів при вагітності. Леветирацетам використовувався самостійно при 2 вагітностях та в комбінації з іншими антиепілептичними препаратами при 9. Результати цих вагітностей: 1 спонтанний аборт, 1 медичний аборт, 9 новонароджених без вроджених вад розвитку. Однак, 3 немовлята, одне з яких недоношене, мали дуже низьку вагу (≤5 перцентиля).

Британський реєстр епілепсії при вагітності виявив 25 вагітностей з впливом леветирацетаму в якості монотерапії. Вроджених аномалій не виявляли. Оновлення Британського та Ірландського реєстрів (об’єднались у 2007 році) щодо впливу в І триместрі леветирацетаму в період 2000-2011 років повідомило про 2 дітей з великими вадами серед 304 вагітностей на фоні монотерапії та 19 дітей з вадами серед 367 на фоні політерапії. Два випадки в групі монотерапії були наступними: пахова кила (доза 4000 мг/день) та рефлюкс з потребою в хірургічному лікуванні (доза 2000 мг/день). Рівень вроджених вад в групі монотерапії не був підвищеним в порівнянні з фоновим рівнем (0,7%, 95% ДІ 0,2-2,5%). В групі політерапії частота вад варіювала в залежності від схеми лікування без кореляції з дозою леветирацетаму. Найвищий рівень відзначали при комбінації леветирацетаму з вальпроєвою кислотою (6,9%, 95% ДІ 1,9-22,0%), а найнижчий – з ламотриджином (1,8%, 95% ДІ 0,5-6,2%). Не виявлено асоціації між частотою вроджених вад та преконцепційним прийомом фолієвої кислоти в жодній з груп. Не виявлено також статистично значимої кореляції в групі монотерапії між дозою леветирацетаму та спонтанними абортами, мертвонародженням, середнім гестаційним віком, середньою вагою новонароджених. В групі політерапії дози леветирацетаму у жінок зі спонтанними абортами були статистично істотно вищими в порівнянні з жінками, чиї вагітності закінчились мертвонародженням або народженням живих дітей.  Жінки, які мали спонтанні аборти також приймали більше препаратів вищими дозами, аніж жінки з інших двох груп.

Шведський медичний реєстр повідомив про одну дитину з великими вродженими вадами серед дітей 151 жінки, яка отримала рецепт на леветирацетам в І триместрі вагітності (57 монотерапія, 94 політерапія).

Данське дослідження з використанням медичних записів не виявило великих вроджених вад при 58 вагітностях з виписаним рецептом на леветирацетам в І триместрі.

Повідомлення 2012 року надало інформацію Північноамериканського антиепілептичного реєстру вагітних щодо частоти вроджених вад на рівні 2,4% (11 з 450 вагітностей) для левотитацетаму, що не свідчить про підвищений ризик. Австралійський реєстр вагітних ідентифікував 22 вагітності з впливом леветирацетаму в І триместрі.

Системний огляд 2014 року від канадських вчених щодо 8 попередніх досліджень не припустив підвищення ризику великих вад та несприятливого впливу на довгостроковий розвиток дітей у випадку лікування леветирацетамом в І триместрі вагітності.

Порівняння розвитку дітей після внутрішньоутробного впливу леветирацетаму та вальпроату натрію виявило вищі показники у дітей з впливом леветирацетаму, аніж в групі вальпроату натрію і порівняльні до показників дітей без такого внутрішньоутробного впливу.

У 2005 році створено реєстр вагітних, які приймають кеппру (леветирацетам; Keppra Pregnancy Registry) для збору інформації про результати вагітностей з пренатальним впливом цього антиконвульсанту. Станом на лютий 2007 року реєстр оцінив 95 вагітностей, 85 з яких включали вплив в І триместрі. Виявлено 5 випадків вроджених вад розвитку, в 2 з них препарат приймався в І триместрі в якості монотерапії. Ці дані не достатні для висновків щодо потенційних несприятливих ефектів леветирацетаму при вагітності у людини.

Норвезький медичний реєстр народжень повідомив про 777785 пологів за період 1999-2011 років та 1577 випадків медичних переривань вагітностей через вроджену ваду розвитку/хромосомну аномалію у плода впродовж 2006-2011 років. Основна група включала 2600 пологів у 1989 жінок, які мали би приймали протиепілептичні препарати (моно- або політерапія). Більшість (N=2086) приймала препарати для лікування епілепсії. Результати порівняли з дітьми без такого впливу від матерів без епілепсії та з 3773 пологами жінок з епілепсією в анамнезі без лікування протиепілептичними препаратами. Монотерапія леветирацетамом проводилась 118 жінкам, а політерапія – 70. Не було чітко зазначено час впливу препарату за триместрами. Вплив леветирацетаму не асоціювався з підвищеним ризиком затримки розвитку плода (співвідношення шансів 0,4 для окружності голови <2,5 перцентиля; 0,8 для ваги при народженні <10 перцентиля). Вплив леветирацетаму не асоціювався з підвищеним ризиком великих вад розвитку; монотерапія: співвідношення шансів 0,63, 95% ДІ 0,16-2,55, виходячи з двох випадків, політерапія – 1,08, 95% 0,27-4,43 (2 випадки).

Жінки, які приймають протиепілептичні препарати, можуть звертатись до Європейського реєстру протиепілептичних препаратів при вагітності (http://www.eurapinternational.org/).

Застосування препарату під час вигодовування:

Грудне молоко містить леветирацетам в концентрації нижчій або аналогічній концентрації в материнській крові. Одне повідомлення інформує про 7 матерів в період лактації, які двічі на день приймали леветирацетам, а концентрація в крові немовлят була дуже низькою, що припускає ефективний метаболізм або екскрецію. Виходячи із зразків крові близнюків, які знаходились на штучному вигодовуванні, підрахували період напіввиведення леветирацитаму при народженні на рівні 16-18 годин. Повідомляється про маму, яка приймала фенітоїн та вальпроєву кислоту і почала приймати леветирацетам в невідомій дозі. Концентрація в молоці становила 16,9 мг/л через 3 години після дози, що в 3,1 раз перевищувало концентрацію в крові, визначену одночасно. Немовля ставало все більш гіпотонічним  і погано смоктало. З припиненням грудного вигодовування симптоми зникли.

10 жінок приймали дозу між 1000 та 3000 мг/день, концентрація в плазмі немовлят на грудному вигодовуванні становила приблизно 13% материнської концентрації, в немовлят несприятливих наслідків не виявляли. Підраховано, що доза для немовляти становила 2,4 мг/кг/день, що еквівалентно 7,9% скорегованої на вагу материнської дози.

Інші антиконвульсанти, такі як карбамазепін, фенітоїн, вальпроєва кислота класифікуються американською академією педіатрії як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату, він не порушує фертильності самців та самок щурів при дозах до 1800 мг/кг/день, що в 6 разів вище від рекомендованих для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Норвезьке дослідження 2008 року у щурів повідомило про істотне порушення ваги яєчників та концентрації статевих стероїдних гормонів після 90-денного впливу такої дози леветирацетаму, яка призводить до концентрації в крові на рівні терапевтичної в людини.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
  2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 13.01.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.
Переглянуто редакційною колегією 14.01.2019 р.



Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:


Опитування
Хто Ви?
Лікар
Середній медпрацівник
Студент (інтерн)
Вагітна жінка
Родичі вагітної жінки
Зацікавлена особа
Інше


Подивитись результати

Опитування
Ваша оцінка сайту УТІС:
Відмінно
Добре
Задовільно
Погано


Подивитись результати

Опитування
Для чого потрібна інформація?
Для роботи
Для навчання
Для лікування
Для догляду за хворим
З цікавості
Інше


Подивитись результати

Опитування
Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?
Повернусь і буду рекомендувати знайомим
Повернусь, бо потрібна інформація
Зайшов на сайт випадково
Не повернусь, бо не цікаво


Подивитись результати


Наша подяка
 
Представляємо


Всього статей

1199

Наші сайти
Мистецтво
Мистецтво
Навчання
Навчання
Інформація
Інформація
Information
Information