Назва англійською мовою:  Tiotropium.

Група/призначення:

Інгаляційний препарат, підтримувальна бронхолітична терапія для полегшення симптомів при хронічному обструктивному захворюванню легень (ХОЗЛ).

Альтернативні назви / синоніми: спірива.

Комбінований препарат: спіолто респімат (тіотропію бромід та олодатерол (бета-2 адреноміметик).

Діюча речовина: тіотропію бромід.

Рекомендації при вагітності:

Не рекомендований, особливо в І триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний, якщо стан матері потребує такого лікування.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання тіотропію броміду в період вагітності у людини. Схвалені покази до призначення припускають, що такі випадки не будуть частими, проте можливе використання у пацієнток з бронхіальною астмою.

Спосіб застосування інгаляційний. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, але відсутність досвіду використання у вагітних жінок не дозволяє коректно оцінити ризик для ембріону/плода.

Доступні дані щодо препарату іпратропію броміду (атровенту), інгаляційного антихолінергетика бронходилятатора, якому віддають перевагу в період вагітності.

Через довгий період напіввиведення тіотропію броміду, його використання безпосередньо перед вагітністю з найбільшою ймовірністю захопить впливом період органогенезу. Якщо стан матері потребує лікування цим препаратом в період вагітності, слід уникати цього в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Довготривале тестування у щурів не виявило пухлиногенності, мутагенності, кластогенності. Вагітним щурам та кролям вводили інгаляційно дози, які приблизно у 660 та 6 разів відповідно перевищували максимальну рекомендовану для людини дозу, виходячи з площі поверхні тіла – без ознак структурних аномалій. Проте у щурів 35-кратна доза спричиняла токсичні ефекти у плодів (резорбції, втрати, зменшення частоти народжених живими, зменшення середньої ваги новонароджених, затримку статевого дозрівання плодів), а дослідження фертильності продемонстрували зменшення числа жовтого тіла та відсотку імплантації. У кролів 360-кратна максимальній рекомендованій для людини доза призводила до постімплантаційних втрат. Дози, які не призводили до токсичних наслідків у щурів та кролів, відповідно у 4 та 80 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини. Але слід враховувати труднощі при визначенні отриманої дози при інгаляційному введенні тваринам.

Інформація щодо впливу на плід:

Препарат є парасимпатолітиком, антихолінергічним засобом, четвертинним аміном зі специфічністю до мускаринових рецепторів.

Призначається для довготривалої підтримки пацієнтів з бронхоспазмом, асоційованим з ХОЗЛ та для зменшення загострень при ХОЗЛ. Приймається 1 раз в день інгаляційно.

Характеристики: метаболізм незначний, рівень зв’язування з білками плазми 72%, кінцевий період напіввиведення 25 годин.

Невідомо, чи тіотропію бромід проникає через плаценту у людини, його молекулярна вага такий трансфер припускає. Пік концентрації в плазмі в стабільному стані дуже низький (17–19 пг/мл) і це обмежуватиме кількість препарату, яка досягатиме материнсько-плодовий інтерфейс.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання тіотропію броміду в період лактації у людини. Рівень препарату в плазмі є дуже низьким, пероральна біодоступність погана (2-3%), тому не очікується впливу на немовля на грудному вигодовуванні.

Однак, ретельний моніторинг на предмет антихолінергічних ефектів у немовляти (сухість в роті, закрепи, затримка сечі, прискорене серцебиття) не завадить.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Tiotropium Monograph for Professionals. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Spiriva (Tiotropium Bromide): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Tiotropium. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
7. Tiotropium (Inhalation Route) Before Using. Інформація з сайту Mayo Clinic.
8. What You Should Know About Taking tiotropium bromide inhalation when pregnant, nursing, or administering to children or adults over 60. Інформація з сайту мережі WebMD.

 

Адаптовано 09.01.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.01.2023 р.

Назва англійською мовою: Fesoterodine.

Група/призначення:

Спазмолітики, що діють на сечові шляхи. Фезотеродин є конкурентним антагоністом холінергічних мускаринових рецепторів, які локалізуються у сечовому міхурі і слинних залозах.

Це проліки толтеродину (англ. prodrugs — хімічно модифіковані форми продуктів (речовин), які в біосередовищах організму внаслідок метаболічних процесів перетворюються на ліки).

Покази: симптоматичне лікування порушень функції сечового міхура, в тому числі – нетримання сечі та/чи збільшення частоти сечовипускання, імперативні позиви до сечовипускання у пацієнтів з гіперактивним сечовим міхуром.

Інші препарати цього підкласу: дарифенацин, флавоксат, оксибутинін, соліфенацин, толтеродин, троспіум.

Епідеміологія гіперактивного сечового міхура

Загальна поширеність у жінок становить до 16,9%, що дає змогу припустити кількість жінок у США, які від цього страждають на рівні 17,5 млн. Ця частота збільшується з віком – від 4,8% у жінок до 25 років до 30,9% у віці понад 65 років. Згідно p європейськими даними, отриманими шляхом опитування 16776 осіб, загальна поширеність у віковій категорії до 40 років становить 16,6% і зростає з віком. 85% скаржаться на часте сечовипускання, 54% – на імперативні позиви до сечовипускання, 36% – на нетримання сечі. 60% опитаних консультувались з лікарем, але тільки 27% отримують лікування.

Альтернативні назви / синоніми: товіаз.

Діюча речовина: фезотеродину фумарат.

Рекомендації при вагітності:

Не рекомендований через відсутність досвіду; допустимий у випадку, якщо користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання фезотеродину в період вагітності у людини. Відсутність досвіду застосування в період вагітності у людини не дозволяє коректно оцінити ризик для ембріону/плода. В той же час відсутні факти токсичного впливу на розвиток інших антихолінергетиків (атропін). Допоки не буде накопичено достатньо даних про використання в період вагітності у людини, найкращою рекомендацією є уникнення призначення фезотеродину вагітним. Однак, якщо відбувся випадковий вплив препарату, ризик для ембріону/плода видається низьким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:                                                           

Репродуктивні дослідження проводились у мишей і кролів. У мишей пероральні дози, які спричиняли експозицію 6-27-кратну очікуваній у людині (AUC*) у випадку використання максимальної рекомендованої дози 8 мг не викликали залежної від дози тератогенності.

На фоні кожної з тестованих доз відзначено 1 випадок розщілини піднебіння, але частота не перевищувала фонової. Проте спостерігалась підвищена частота резорбцій та зменшена кількість живих плодів. Дослідження пре- та постнатального розвитку мишей з використанням 40% дози від тої, яку тестували в тератологічних дослідженнях, продемонстрували материнську токсичність (зменшення ваги тіла) і затримку відкривання очей новонароджених.

У кролів пероральні дози, які спричиняли вплив на рівні 3-11 разів від показника при використанні максимальної рекомендованої дози для людини, асоціювались із затримкою розвитку кісток у плодів. У випадку введення препарату підшкірно (дозами, які чинять експозицію, що у 9-11 разів перевищує показник від максимальної рекомендованої дози для людини) не зареєстровано  залежної від дози тератогенності, але за присутності материнської токсичності та затримки розвитку кісток у плодів (частота на рівні історично зафіксованого діапазону). Материнську токсичність також фіксували у випадку використання 3-кратної максимальної рекомендованої для людини дози, виходячи з AUC і без жодних несприятливих ефектів у плодів.

Фезотеродин не продемонстрував карциногенності у дворічному дослідженні у мишей і щурів. В численних дослідах не виявлено мутагенності та тератогенності. У мишей препарат не впливав на репродуктивну функцію, фертильність, ранній ембріональний розвиток на фоні не токсичних для матері доз.

Інформація щодо впливу на плід:

Після перорального вживання препарат конвертується до активного метаболіту – 5-гідроксиметил толтеродину (5-HT), який також є відповідальним за активність толтеродину. 5-HT метаболізується в печінці до неактивної сполуки.

Основні характеристики:

• через швидкий та інтенсивний метаболізм фезотеродин не виявляється в плазмі;
• рівень зв’язування з білками плазми 5-HT становить 50% – переважно з альбуміном і α1-глікопротеїном;
• кінцевий період напіввиведення в середньому складає 6-9 годин (в межах від 4-х до 20-ти годин);
• невідомо, чи 5-HT проникає через плаценту людини, його молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками та подовжений період напіввиведення припускають такий трансфер.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання фезотеродину в період лактації у людини. Молекулярна вага активного метаболіту 5-HT, низький рівень зв’язування з білками та довгий період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока.

Вплив на немовля на грудному вигодовуванні залишається невідомим.  Тривале лікування може зменшити продукцію грудного молока або призвести до її припинення.

До прикладу, атропін класифікується Американською академією педіатрії як сумісний з грудним вигодовуванням

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Fesoterodine (Toviaz) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Toviaz (Fesoterodine Fumarate Extended-Release Tablets): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
6. Niebyl J, Simpson J. Teratology and Drugs in Pregnancy. Glob. libr. women’s med., (ISSN: 1756-2228) 2008; DOI 10.3843/GLOWM.10096.
7. Fesoterodine. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
8. Toviaz: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейської агенції з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

 

Адаптовано 03.01.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.01.2023 р.

Назва англійською мовою: Darifenacin.

Група/призначення:

Спазмолітики, що діють на сечові шляхи. Дарифенацин є конкурентним антагоністом холінергічних мускаринових рецепторів.

Покази: симптоматичне лікування порушень функції сечового міхура, в тому числі – нетримання сечі та/чи збільшення частоти сечовипускання, імперативні позиви до сечовипускання у пацієнтів з гіперактивним сечовим міхуром.

Інші препарати цього підкласу: дарифенацин, флавоксат, оксибутинін, соліфенацин, троспіум, толтеродин.

Епідеміологія гіперактивного сечового міхура

Загальна поширеність у жінок становить до 16,9%, що дає змогу припустити кількість жінок у США, які від цього страждають на рівні 17,5 млн. Ця частота збільшується з віком – від 4,8% у жінок до 25 років до 30,9% у віці понад 65 років. Згідно з європейськими даними, отриманими шляхом опитування 16776 осіб, загальна поширеність у віковій категорії до 40 років становить 16,6% і зростає з віком. 85% скаржаться на часте сечовипускання, 54% – на імперативні позиви до сечовипускання, 36% – на нетримання сечі. 60% опитаних консультувались з лікарем, але тільки 27% отримують лікування.

Альтернативні назви / синоніми: енаблекс, емселекс.

Діюча речовина: дарифенацин.

Рекомендації при вагітності:

Не рекомендований; допустимий у випадку, якщо користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: не рекомендований.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутність досвіду застосування в період вагітності у людини не дозволяє коректно оцінити ризик для ембріону/плода. Допоки не буде накопичено достатньо даних про використання в період вагітності у людини, найкращою рекомендацією є уникнення призначення дарифенацину вагітним. Однак, якщо відбувся випадковий вплив препарату, ризик для ембріону/плода видається низьким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:                                                             

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів доза, яка у 59 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини, виходячи з AUC*, спричиняла затримку осифікації сакральних та каудальних хребців. Такого ефекту не спостерігали при використанні дози, 13-кратної максимальній рекомендованій для людини.  На фоні дози, у 17 разів вищої від максимально рекомендованої для людини, відзначено дистоцію (важкі пологи) у самок та затримку розвитку дитинчат. Доза, яка не впливала на самок і новонароджених була приблизно 5-кратна максимальній рекомендованій для людини.

У кролів доза, яка у 28 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини, призводила до підвищення частоти постімплантаційних втрат, а 9-кратна доза таких ефектів на спричиняла. При найвищій вказаній дозі спостерігали розширений уретер та/або миску нирки. Один такий випадок спостерігали на фоні 9-кратної дози. Не спричиняла негативних наслідків доза дарифенацину на рівні 2,8 від максимально рекомендованої для людини.

Дослідження у мишей і щурів не продемонстрували карциногенності. Також не виявлено ознак мутагенності і кластогенності, як і порушень фертильності у самців чи самок щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Дарифенацин інтенсивно метаболізується в печінці ізоферментами цитохрому P450 CYP2D6 та CYP3A4.

Основні характеристики препарату: зв’язування з білками плазми, переважно з α1-глікопротеїном, на рівні 98%, період напіввиведення 13-19 годин.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту у людини, його молекулярна вага та довгий період напіввиведення такий трансфер припускають. Проте інтенсивний метаболізм та рівень зв’язування з білками плазми зменшуватимуть кількість препарату, яка перетинатиме материнсько-плодовий інтерфейс.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання дарифенацину в період лактації у людини. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока, але інтенсивний метаболізм та високий рівень зв’язування з білками плазми зменшуватимуть кількість активного препарату в молоці. Вплив на немовля на грудному вигодовуванні залишається невідомим.

Найчастішими несприятливими наслідками у дорослих на фоні лікування дарифенацином є наступні: сухість в роті, закрепи, абдомінальний біль, нудота. Якщо жінка приймає дарифенацин в період лактації, то немовля слід моніторувати на предмет таких реакцій.

Деякі джерела рекомендують жінці обирати між грудним вигодовуванням та прийомом препарату, керуючись важливістю лікування для неї.

Тривале лікування може зменшити продукцію грудного молока або призвести до її припинення.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Darifenacin Uses, Side Effects & Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Enablex (Darifenacin Extended-Release Tablets): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warnin. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
6. Niebyl J, Simpson J. Teratology and Drugs in Pregnancy. Glob. libr. women’s med., (ISSN: 1756-2228) 2008; DOI 10.3843/GLOWM.10096.
7. What You Should Know About Taking Darifenacin ER when pregnant, nursing, or administering to children or adults over 60. Інформація мережі WebMD.
8. Emselex: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейської агенції з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

 

Адаптовано 28.12.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.12.2022 р.

Назва англійською мовою: Tolterodine.

Група/призначення:

Спазмолітики, що діють на сечові шляхи. Толтеродин є конкурентним антагоністом холінергічних мускаринових рецепторів, які локалізуються у сечовому міхурі і слинних залозах. Пригнічення цих рецепторів веде до зниження скорочувальної функції сечового міхура і зменшення слиновиділення. У випробуваннях на тваринах була показана селективність толтеродину стосовно рецепторів сечового міхура у порівнянні з такою відносно рецепторів слинних залоз.

Покази: симптоматичне лікування порушень функції сечового міхура, в тому числі – нетримання сечі та/чи збільшення частоти сечовипускання, імперативні позиви до сечовипускання у пацієнтів з гіперактивним сечовим міхуром.

Інші препарати цього підкласу: дарифенацин, флавоксат, оксибутинін, соліфенацин, троспіум.

Епідеміологія гіперактивного сечового міхура

Загальна поширеність у жінок становить до 16,9%, що дає змогу припустити кількість жінок у США, які від цього страждають на рівні 17,5 млн. Ця частота збільшується з віком – від 4,8% у жінок до 25 років до 30,9% у віці понад 65 років. Згідно з європейськими даними, отриманими шляхом опитування 16776 осіб, загальна поширеність у віковій категорії до 40 років становить 16,6% і зростає з віком. 85% скаржаться на часте сечовипускання, 54% – на імперативні позиви до сечовипускання, 36% – на нетримання сечі. 60% опитаних консультувались з лікарем, але тільки 27% отримують лікування.

Засторога: кетоконазол, інгібітор ферменту CYP3A4, що метаболізує ліки, значно підвищував концентрацію толтеродину в плазмі крові при одночасному застосуванні суб’єктами, які є повільними метаболізаторами.

Альтернативні назви / синоніми: детрузитол, детрол.

Діюча речовина: толтеродин.

Рекомендації при вагітності:

Не рекомендований; допустимий у випадку, якщо користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: не рекомендований.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання толтеродину в період вагітності у людини. Відсутність досвіду застосування в період вагітності у людини не дозволяє коректно оцінити ризик для ембріону/плода. Допоки не буде накопичено достатньо даних про використання в період вагітності у людини, найкращою рекомендацією є уникнення призначення толтеродину вагітним. Однак, якщо відбувся випадковий вплив препарату, ризик для ембріону/плода видається низьким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей і кролів. У вагітних мишей пероральні дози призводили до системного впливу в 14 разів вищого від показника у людини без ознак тератогенності. Дози 20-25-кратні рекомендованій для людини спричиняли наступні зміни: ембріолетальність, зменшення ваги тіла плодів, підвищення частоти внутрішньо-черевних кровотеч, мальформації (розщілина піднебіння, аномалії скелету та пальців). У вагітних кролів підшкірні дози призводили до системного впливу, який в три рази перевищував показник у людини – без ембріотоксичності чи тератогенності.

Толтеродин не продемонстрував мутагенності та карциногенності в експериментах.

Інформація щодо впливу на плід:

Толтеродин метаболізується в печінці до основного активного метаболіту, якому притаманна аналогічна як в толтеродину ефективність. Метаболізм опосередковується цитохромом P450 2D6 (CYP2D6). Після багаторазового застосування період напіввиведення становить 2,2 години у осіб, швидких метаболізаторів. 7% популяції є повільними метаболізаторами (відсутній CYP2D6, метаболізм до неактивного метаболіту опомередковується CYP3A4), у них період напіввиведення толтеродину становить 9,6 годин.

Приблизно 96% толтеродину зв’язується з білками плазми, переважно з α1-глікопротеїном, але зв’язування основного метаболіту тільки на рівні 64%.

Невідомо, чи толтеродин або його активний метаболіт проникають через плаценту в людини. Молекулярна вага припускає такий трансфер.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання толтеродину в період лактації у людини. Молекулярна вага основної сполуки припускає екскрецію до грудного молока, крім того, еквіпотентний метаболіт також може проникати до грудного молока, період напіввиведення, помірний рівень зв’язування з білками припускають екскрецію до грудного молока. Вплив на немовля на грудному вигодовуванні залишається невідомим.

Деякі джерела рекомендують жінці обирати між грудним вигодовуванням та прийомом препарату, керуючись важливістю лікування для неї.

Тривале лікування може зменшити продукцію грудного молока або призвести до її припинення.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Tolterodine Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Detrol (Tolterodine Tartrate): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
6. Niebyl, J, Simpson, J. Teratology and Drugs in Pregnancy. Glob. libr. women’s med., (ISSN: 1756-2228) 2008; DOI 10.3843/GLOWM.10096.
7. What You Should Know About Taking Tolterodine TARTRATE ER when pregnant, nursing, or administering to children or adults over 60. Інформація мережі WebMD.
8. Tolterodine. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.

 

Адаптовано 26.12.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.12.2022 р.

Назва англійською мовою: Trospium.

Група/призначення:

Спазмолітики, що діють на сечові шляхи. Антихолінергічні засоби, які блокують переважно периферичні холінореактивні системи.

Покази: симптоматичне лікування порушень функції сечового міхура, в тому числі – нетримання сечі та/чи збільшення частоти сечовипускання, імперативні позиви до сечовипускання у пацієнтів з гіперактивним сечовим міхуром.

Епідеміологія гіперактивного сечового міхура

Загальна поширеність у жінок становить до 16,9%, що дає змогу припустити кількість жінок у США, які від цього страждають на рівні 17,5 млн. Ця частота збільшується з віком – від 4,8% у жінок до 25 років до 30,9% у віці понад 65 років. Згідно з європейськими даними, отриманих шляхом опитування 16776 осіб, загальна поширеність у віковій категорії до 40 років становить 16,6% і зростає з віком. 85% скаржаться на часте сечовипускання, 54% – на імперативні позиви до сечовипускання, 36% – на нетримання сечі. 60% опитаних консультувались з лікарем, але тільки 27% отримують лікування.

Альтернативні назви / синоніми: спазмо-літ, санктура.

Діюча речовина: троспіум.

Рекомендації при вагітності: не рекомендований.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання троспіуму в період вагітності у людини. Відомо, що препарат спричинив 2 випадки загибелі плодів у двох видів тварин, правда, на фоні материнської токсичності. У потомства, яке вижило, не відмічали вроджених вад та затримки розвитку.

Відсутність досвіду застосування в період вагітності у людини не дозволяє коректно оцінити ризик для ембріону/плода. Проте відомо, що інші парасимпатолітики (наприклад, атропін) за відсутності материнської токсичності не призводять до токсичного впливу на розвиток. Допоки не буде накопичено достатньо даних про використання в період вагітності у людини, найкращою рекомендацією є уникнення призначення троспіуму вагітним. Однак, якщо відбувся випадковий вплив препарату, ризик для ембріону/плода видається низьким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:                          

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів дози, які спричиняли вплив, що в 10 разів перевищував вплив на людину спричиняли материнську токсичність та знижували виживання плодів. При цьому не спостерігали порушень фертильності, вроджених вад, затримки розвитку. Рівень дози, який не викликав токсичних ефектів у матері та в плода приблизно дорівнював рекомендованій дозі у людини. У вагітних кролів також не виявляли затримки розвитку та вродженої патології. Доза, яка не викликала материнської та плодової токсичності у 5-6 разів перевищувала терапевтичну у людини.

Довготривалі дослідження у мишей та щурів не продемонстрували карциногенності. Також численні досліди не показали мутагенності.

Інформація щодо впливу на плід:

Троспіум метаболізується, проте активність метаболіта невідома. Рівень зв’язування з білками коливається в межах від 50 до 85%, період напіввиведення з плазми – біля 20 годин, але 35 годин для пролонгованої форми.

Інші препарати цього підкласу: дарифенацин, флавоксат, оксибутинін, соліфенацин, толтеродин.

Невідомо, чи троспіум проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, період напіввиведення, помірний рівень зв’язування з білками припускає такий трансфер. Але, позаяк препарат є водорозчинною четвертинною амонієвою сполукою, яка іонізується при фізіологічному pH, це обмежуватиме кількість, яка досягне ембріону/плоду.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання троспіуму в період лактації у людини. Молекулярна вага, період напіввиведення, помірний рівень зв’язування з білками припускають екскрецію до грудного молока, особливо до молозива у перші 2-3 дні після народження.

Але, позаяк препарат є водорозчинною четвертинною амонієвою сполукою, яка іонізується при фізіологічному pH, це обмежуватиме кількість, яка досягне зрілого молока.

Хоча новонароджені  частково чутливі до антихолінергічних препаратів, два інші препарати цього класу у 2001 році класифіковані Американською академією педіатрії як сумісні з грудним вигодовуванням – атропін та скополамін. Наслідки впливу троспіуму на немовля на грудному вигодовуванні невідомі, але ризик видається низьким.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Trospium Uses, Side Effects & Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Sanctura (Trospium Chloride Tablets): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
6. Niebyl, J, Simpson, J. Teratology and Drugs in Pregnancy. Glob. libr. women’s med., (ISSN: 1756-2228) 2008; DOI 10.3843/GLOWM.10096.
7. What You Should Know About Taking Trospium CHLORIDE ER when pregnant, nursing, or administering to children or adults over 60. WebMD.

 

Адаптовано 19.12.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.12.2022 р.

Назва англійською мовою: Flavoxate.

Група/призначення:

Засоби, що застосовуються в урології. Засоби для лікування частого сечовипускання та нетримання сечі.

Флавоксат  є третинним аміном, прямим інгібітором гладкої мускулатури сечовивідних шляхів. Препарат також має певну антимускаринову, тобто атропіноподібну дію. Препарат зменшує спазми м’язів сечового міхура та сечовивідних шляхів.

Флавоксат призначається для симптоматичного лікування таких симптомів, як болісне сечовипускання, часте або імперативне сечовипускання, посилене нічне сечовипускання, біль в сечовому міхурі та нетримання сечі (витікання). Ці симптоми часто спостерігаються при гіперактивному сечовому міхурі.

Інші препарати цього підкласу: дарифенацин, оксибутинін, соліфенацин, толтеродин, троспіум.

Епідеміологія гіперактивного сечового міхура

Загальна поширеність у жінок становить до 16,9%, що дає змогу припустити кількість жінок у США, які від цього страждають на рівні 17,5 млн. Ця частота збільшується з віком – від 4,8% у жінок до 25 років до 30,9% у віці понад 65 років. Згідно з європейськими даними, отриманих шляхом опитування 16776 осіб, загальна поширеність у віковій категорії до 40 років становить 16,6% і зростає з віком. 85% скаржаться на часте сечовипускання, 54% – на імперативні позиви до сечовипускання, 36% – на нетримання сечі. 60% опитаних консультувались з лікарем, але тільки 27% отримують лікування.

Альтернативні назви / синоніми: уріспас.

Діюча речовина: флавоксату гідрохлорид.

Рекомендації при вагітності:

Дуже обмежений досвід застосування – дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування у людини  в період вагітності дуже обмежений і повністю відсутній в І триместрі, що не дозволяє адекватно оцінити ризик для ембріону/плода.

Більшість жінок отримувала короткотривале лікування (не більше кількох доз).  Відсутність повідомлень про токсичність для плоду та дані від експериментальних тварин вказують на ймовірну безпечність в ІІ триместрі вагітності. Наслідки впливу в І триместрі є невідомими.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей, щурів, кролів з дозами, які у 34 рази перевищують терапевтичну, без ознак порушення фертильності або шкоди для плода. На фоні 40-кратних доз відзначали розщілину піднебіння (не вважається  індукованою препаратом) та резорбцію плодів у мишей та затримку внутрішньоутробного розвитку у мишей і кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутні повідомлення про плацентарний трансфер флавоксату, його молекулярна вага це припускає.

У 1975 році на конференції в Югославії повідомили про використання флавоксату у вагітних, без деталізації. Відомо, що флавоксат рутинно використовували одноразово внутрішньовенно в комбінації з антибіотиками  для лікування пієлонефриту. Вивчали вплив флавоксату на скорочення матки в дозах від 100 до 600 мг внутрішньовенно у 30 жінок перед пологами та 5 в передчасних пологах на 7-8 місяцях. Не було зафіксовано змін м’язів матки та несприятливих наслідків для новонароджених.

Джерело 1984 року наводить дані дослідження 1972 року щодо внутрішньом’язового введення флавоксату в дозі 100 мг тричі на день з наступним введенням супозиторій 400 мг/день в якості токолітика* 66 жінкам з передчасними пологами. Також наводяться результати іншого дослідження, в якому спостерігали зменшення тривалості пологів у 120 жінок на фоні внутрішньовенної дози в 100 мг. В жодному з наведених досліджень не відмічено несприятливих ефектів для матерів і плодів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання флавоксату в період лактації у людини. Молекулярна вага припускає екскрецію до грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Flavoxate Uses, Side Effects & Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Flavoxate Hydrochloride Tablets (Flavoxate Hydrochloride Tablets): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Flavoxate. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
7. Niebyl, J, Simpson, J. Teratology and Drugs in Pregnancy. Glob. libr. women’s med., (ISSN: 1756-2228) 2008; DOI 10.3843/GLOWM.10096.

 

Адаптовано 19.12.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.12.2022 р.

Назва англійською мовою: Solifenacin.

Група/призначення:

Засоби, що застосовуються в урології. Засоби для лікування частого сечовипускання та нетримання сечі. Це конкурентний специфічний антагоніст холінергічних рецепторів.

Покази: симптоматичне лікування ургентного (імперативного) нетримання сечі та/або частого сечовипускання, а також ургентних (імперативних) позивів до сечовипускання, характерних для пацієнтів із синдромом гіперактивного сечового міхура.

Епідеміологія гіперактивного сечового міхура

Загальна поширеність у жінок становить до 16,9%, що дає змогу припустити кількість жінок у США, які від цього страждають на рівні 17,5 млн. Ця частота збільшується з віком – від 4,8% у жінок до 25 років до 30,9% у віці понад 65 років. Згідно з європейськими даними, отриманих шляхом опитування 16776 осіб, загальна поширеність у віковій категорії до 40 років становить 16,6% і зростає з віком. 85% скаржаться на часте сечовипускання, 54% – на імперативні позиви до сечовипускання, 36% – на нетримання сечі. 60% опитаних консультувались з лікарем, але тільки 27% отримують лікування.

Альтернативні назви / синоніми: везикар.

Діюча речовина: соліфенацин.

Рекомендації при вагітності: не рекомендований.

Рекомендації при лактації: не рекомендований.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутність досвіду застосування у людини  не дозволяє адекватно оцінити ризик для ембріону/плода. Однак, також відсутні дані і про те, що інші антихолінергічні препарати або препарати класу спазмолітиків для сечовивідних шляхів чинять токсичний вплив на розвиток.

Проте, допоки не буде здобуто більше досвіду застосування препарату у вагітних, найбезпечнішим рішенням є уникнення соліфенацину в період вагітності, особливо в І триместрі. Якщо ж все таки вплив під час вагітності мав місце, то ембріофетальний ризик видається низьким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей, щурів, кролів. У вагітних мишей застосовані в період органогенезу дози, які чинять вплив на рівні ≥3,6 від впливу, отримуваного на фоні максимальної рекомендованої для людини дози призводили до зменшення ваги тіла плодів. Якщо цю дозу продовжували вводити протягом вагітності і лактації, спостерігали зниження рівня виживання в пологах та постнатальному періоді, зниження набирання ваги тіла, затримку фізичного розвитку (відкривання очей і прохідність піхви). Введення в період органогенезу дози, яка у 7,9 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини, асоціювалось з підвищенням частоти розщілини піднебіння та переважання потомства чоловічої статі у %. Доза на рівні 1,2 від максимальної рекомендованої для людини не спричиняла ембріотоксичності.

У щурів та кролів не відзначали ембріотоксичності на фоні доз від <1 до 1,8 від максимальної рекомендованої для людини відповідно.

Соліфенацин не продемонстрував карциногенності у мишей, дослідження на мутагенність були негативними. Також не виявлено впливу на фертильність самців і самок, репродуктивну поведінку, ранній розвиток ембріонів у мишей та щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Антихолінергічний препарат соліфенацил є конкурентним антагоністом мускаринових рецепторів, залучених до холінергічних функцій, таких як скорочення гладких м’язів сечового міхура та стимуляції секреції слини.

Препарат призначений для лікування гіперактивного сечового міхура з симптомами нетримання сечі, частого сечовипускання, позивів до сечовипускання. Препарат інтенсивно метаболізується, один з метаболітів є активним. Зв’язування з білками плазми на рівні 98%, період напіввиведення становить 45-68 годин.

Інші препарати цього класу: дарифенацин, флавоксат, оксибутинін, толтеродин, троспіум.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту людини. Молекулярна вага та подовжений період напіввиведення припускають проникнення препарату та його метаболіту до ембріону/плоду.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання соліфенацину в період лактації у людини. Молекулярна вага та подовжений період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока препарату та його метаболіту, але вплив обмежуватиметься високим рівнем зв’язування з білками плазми.

Хоча новонароджені  частково чутливі до антихолінергічних препаратів, два інші препарати цього класу у 2001-му році класифіковані американською академією педіатрії як сумісні з грудним вигодовуванням – атропін та скополамін.

Наслідки впливу соліфенацину на немовля на грудному вигодовуванні невідомі, але ризик токсичності видається низьким.

Насправді, побоювання викликає довгий період напіввиведення, найдовший серед всіх препаратів цієї групи через потенційний ризик акумуляції в сироватці немовляти, особливо небезпечну у випадку недоношених немовлят.

Діючі рекомендації/варіанти вибору:

1. надати перевагу іншому препарату цієї групи з коротшим періодом напівиведення;
2. відмовитись від грудного вигодовування або відмінити препарат, зважуючи важливість саме цього препарату для матері;
3. за відповідними показами можна призначати бутилскополамін;
4. оксибутинін, який широко використовується, видається прийнятним – бажано в кінці грудного вигодовування з наступною перервою в 3-4 години.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Solifenacin Uses, Side Effects & Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. VESIcare (Solifenacin Succinate): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Solifenacin. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
7. Niebyl, J, Simpson. Teratology and Drugs in Pregnancy. J,  libr. women’s med., (ISSN: 1756-2228)2008; DOI 10.3843/GLOWM.10096.
8. What You Should Know About Taking Solifenacin SUCCINATE when pregnant, nursing, or administering to children or adults over 60. Інформація з сайту WebMD

 

Адаптовано 13.12.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.12.2022 р.

Назва англійською мовою: Roferon.

Група/призначення:  імуностимулятори, інтерферони.

Загальна інформація у статті Інтерферони.

Покази: волосатоклітинний лейкоз, саркома Капоші у хворих на СНІД, хронічний мієлолейкоз, гістологічно підтверджений хронічний гепатит В у дорослих, гістологічно підтверджений хронічний гепатит С у дорослих тощо.

Альтернативні назви / синоніми:  немає.

Діюча речовина: 

Інтерферон альфа-2a, рекомбінантний.

Інтерферон альфа-2а отримують за технологією рекомбінантної ДНК з використанням генно-інженерного штаму E. coli. Роферон-А діє проти вірусів, а основний механізм протипухлинної дії препарату не встановлено.

ВАЖЛИВО: альфа інтерферони, включно з інтерфероном альфа-2а викликають або загострюють фатальні або небезпечні для життя нейропсихіатричні, аутоімунні, ішемічні, інфекційні захворювання. Пацієнтів слід моніторувати клінічно та лабораторно. При погіршенні перебігу основного захворювання слід відміняти препарат. В багатьох, але не у сіх випадках, ці явища проходять після відміни альфа-2а інтерферону.

ВАЖЛИВО: повідомляється, що роферон-А знижує кліренс теофіліну, але клінічне значення цього явища поки не відоме. Також з обережністю треба призначати роферон-А (інтерферон альфа-2 а рекомбінантний) в комбінації з іншими потенційними мієлосупресантами. Синергічна токсичність спостерігалась в комбінації із зидовудином (Roferon-A (Interferon alfa-2a, Recombinant): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning (rxlist.com)

Рекомендації при вагітності:

Не рекомендовано, тільки , як виняток, якщо вагітна потребує такого лікування.

Рекомендації при лактації: не рекомендований.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Не рекомендується вагітніти в період лікування рофероном-А через потенційний ризик серйозних побічних наслідків для плода.

 Інформація щодо досліджень на тваринах:

Роферон-А асоціюється зі статистично значимим залежним від дози підвищенням частоти абортів у вагітних макак резус, яких лікували дозами 1, 5 або 25 МО/кг/добу (приблизно 20-500-кратна тижневій дозі людини, виходячи з площі поверхні тіла) у випадку введення на ранніх етапах органогенезу (гестаційний вік 22-70 днів). Аборти також спостерігали у 2 з 6 макак резус , лікованих дозою 25 МО/кг/день роферону-А (500- кратна дозі людини) на пізніх термінах (з 79-го до 100 днів вагітності). В жодному із досліджень не відзначено тератогенних наслідків. Проте не встановлено достовірності екстраполяції доз, використаних у тварин на людину, тому клінічне значення таких знахідок не встановлене.

Досліджень карциногенності не проводилось.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутні контрольовані дослідження з рофероном-А у вагітних жінок. Його можна використовувати вагітним тільки якщо потенційна користь для жінки оправдовує потенційний ризик для плода.

Призначати роферон-А жінкам та чоловікам репродуктивного віку можна на фоні ефективної контрацепції на період лікування.

Ін’єкційний розчин містить бензиловий спирт, який може проникати через плаценту. Слід брати до уваги таку можливість у недоношених немовлят після призначення роферону-А безпосередньо перед пологами або кесаревим розтином.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи роферон проникає до грудного молока.

Більшість джерел не рекомендує суміщати грудне вигодовування з таким лікуванням і обирати на користь необхідності лікування матері – відмовлятись від грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Roferon-A: Package Insert / Prescribing Information. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Roferon-A (Interferon alfa-2a, Recombinant): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Interferon Alfa. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
7. Interferon Alfa-2a injection. Cleveland Clinic.

 

Адаптовано 13.12.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.12.2022 р.

Назва англійською мовою: Phenytoin.

Група /призначення: антиконвульсант, гідантоїновий антиконвульсант. Антагоніст фолієвої кислоти.

ФЕНІТОЇН Є ВИЗНАНИМ ТЕРАТОГЕНОМ ДЛЯ ЛЮДИНИ

ФЕТАЛЬНИЙ ГІДАНТОЇНОВИЙ СИНДРОМ

 

Загальні підходи/принципи протисудомної терапії у вагітних. Клінічні міркування: Жінкам репродуктивного віку з епілепсією слід надавати роз’яснення щодо потенційного ризику для плода як самих судом, так і протисудомних препаратів, особливо жінкам, які планують вагітність або вже при надії. Протисудомне лікування необхідно регулярно переглядати, особливо якщо жінка планує вагітність. Вагітним, які отримують протисудомну терапію, не дозволяється раптово її припиняти, оскільки це може призвести до погіршення з важкими наслідками для самої жінки і плода. Для лікування епілепсії у вагітних перевага надається монотерапії, позаяк використання кількох протиепілептичних препаратів асоціюється з вищим ризиком вроджених вад. Необхідно приймати фолієву кислоту за 4 тижні до концепції та ще 12 тижнів після. Під час вагітності можливе підвищення частоти судом через зміни у фармакокінетиці. Рекомендоване періодичне визначення концентрації у плазмі для належної корекції дози. Через потенційні зміни зв’язування препаратів з білками плазми, моніторинг рівня в крові слід проводити, опитаючись на незв’язану фракцію.

Альтернативні назви / синоніми: дилантин, дифенілгідантоїн, гідантоїн, фенілгідантоїн, дифенін.

Діюча речовина: дифенілгідантоїн.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний, важається тератогеном.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Прийом фенітоїну в період вагітності асоціюється зі значним ризиком великих та малих вроджених вад розвитку плода та кровотеч у новонародженого. Описано характерний паттерн вроджених вад, відомий як фетальний гідантоїновий синдром.

Якщо жінка все ж таки завагітніла на фоні такої терапії, то це не є підставою для переривання вагітності. В цьому випадку, особливо якщо вплив препарату відбувався в І триместрі, слід призначити експертне ультразвукове обстеження для оцінки розвитку плоду та виключення наявності вроджених вад.

ВИСНОВКИ: Якщо фенітоїн використовується в період вагітності або якщо жінка вагітніє на фоні такого лікування, то її слід інформувати про потенційну шкоду для плода. В період вагітності може зрости частота судом через порушення факрмакокінетики. Слід моніторувати концентрацію у плазмі частіше з корекцією дози при потребі. Після пологів можливе повернення до попереднього дозування. Рекомендована фолієва кислота в дозі 4-5 мг/день. Протиепілептичні препарати можуть перешкоджати засвоєнню фолієвої кислоти або впливати на її метаболізм шляхом стимулювання системи цитохрому P Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективну контрацепцію, позаяк препарат понижує ефективність гормональних контрацептивів. Жінок, які завагітніли на фоні лікування, закликають звертатись, щоб бути включеними до північно Американського реєстру вагітних, які приймають протиепілептичні препарати (North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Фенітоїн підвищує частоту вроджених аномалій у мишей, щурів і кролів. Попри повідомлення про множинні дефекти на підставі тератологічних досліджень, виділяють аномалії, особливо пов’язані з фенітоїном, такі, як розщілина піднебіння, мікромелія, вади розвитку нирок, гідроцефалія. Мефенітоїн, подібний препарат, також підвищує частоту вроджених вад розвитку у мишей.

Інформація щодо впливу на плід:

Термін фетальний антиконвульсантний синдром (fetal anticonvulsant syndrome (FACS) охоплює комплекс аномалій та інших несприятливих ефектів, однакових для ряду протиепілептичних препаратів, таких як карбамазепін, фенітоїну, барбітурати, вальпроати.

Характерний паттерн вроджених вад, відомий як фетальний гідантоїновий синдром, частково був описаний у 1958 році, коли Meadow спостерігав певні лицеві аномалії у немовлят з впливом фенітоїну та інших антиконвульсантів. У 1973 році дві групи дослідників незалежно описали незвичні аномалії пальців кистей та стоп у немовлят з таким впливом. Основний синдром складається з різного ступеня вираженості гіпоплазії та осифікації дистальних фаланг та краніофаціальних аномалій. Також при фетальному гідантоїновому синдромі часто спостерігаються затримка росту, фізичного та розумового, вроджені вади серця. Можливі інші вроджені вади розвитку.

Фетальний гідантоїновий синдром (Fetal hydantoin syndrome), синоніми дилантинова ембріопатія, фенітоїнова ембріопатія, гідантоїнова ембріопатія/ Dilantin embryopathy, Phenytoin embryopathy, Hydantoin embryopathy.

 

Фенітоїн – шкала часу – timeline.

Фенітоїн введений в клінічну практику в 1938 році, а у 1964 році виявлено тератогенні ефекти цого препарату. З того часу з’явились чисельні огляди та дослідження тератогенного впливу фенітоїну та інших антиконвульсантів. Виходячи з цих літературних даних, у жінок з епілепсією, які приймають фенітоїн, окремо або в комбінації з іншими антиконвульсантами, ризик вроджених вад у дитини в 2-3 рази перевищує загальнопопуляційний. Не завжди було відомо, чи цей підвищений ризик був наслідком впливу антиепілептичних препаратів, генетикою самого захворювання або комбінацією цих факторів, хоча минулі докази свідчать про причинну дію препаратів. 15 епідеміологічних досліджень, наведених оглядачами у 1981 році виявили коливання частоти вроджених вад у лікованих жінок з епілепсією в межах 2,2-26,1%. В кожному випадку рівень у лікованих пацієнток був вищим, ніж у не лікованих та здорових з контрольної групи. Дослідження у тварин також виявили причетність препаратів та припустили залежну від дози відповідь. Два дослідження, наведені нижче, свідчать про те, що вроджені вади у дітей матерів з епілепсією, які отримували протисудомні препарати, були спричинені цими медикаментами.

Результати попередніх досліджень.

Проспективне дослідження, опубліковане у 1999 році описало результати 517 вагітностей жінок з епілепсією за даними одного італійського центру, починаючи з 1977 року. Після виключення генетичних та хромосомних аномалій вроджені вади класифікували як важкі структурні дефекти, помірно виражені структурні дефекти та деформації. Малі аномалії до уваги не брали. З аналізу також виключили спонтанні аборти (N=38) та ранні медичні аборти (N=20), а також 7 вагітностей, які закінчились пологами в інших медичних установах. При решті 452 вагітностях антиконвульсанти приймались в 427 випадках, з них 313 монотерапія: фенітоїн (N=31), карбамазепін (N=113), фенобарбітал (N=83), вальпроат (N=44), примідон (N=35), клоназепам (N=6), інші (N=1). Не виявлено вад в групі 25 вагітних без впливу антиконвульсантів. В 42 випадках з вадами (9,3%) вони розподілились наступним чином: 24 (5,3%) важкі, 10 (2,2%) помірні, 8 (1,8%) деформації. Три вади виявлені в групі монотерапії фенітоїном: 1 (3,2%) помірного ступеня (пупкова кила) та 2 (6,4%) деформації (клишоногість та вивих кульшового суглобу). Дослідники дійшли висновку, що антиконвульсанти були первинним фактором ризику підвищення частоти вроджених аномалій.

Проспективне когортне дослідження, яке проводилось в період 1986-1993 років в 5 пологових будинках, мало намір визначити, чи антикоагулянти або інші фактори (наприклад, генетичні) були відповідальними за групу аномалій у немовлят матерів, лікованих антиконвульсантами в період вагітності. Всього було охоплено 128 049 вагітних в пологах щодо впливу антиконвульсантів. Ідентифіковано 3 групи одноплідних вагітностей: а) з впливом антиконвульсантів; в) без впливу антиконвульсантів, але з судомами в анамнезі матерів; с) без впливу антиконвульсантів і без анамнезу судом (контрольна група). Після застосування критеріїв виключення, включно з впливом інших тератогенів, було проаналізовано наступну кількість новонароджених, згідно з вищенаведеним поділом на групи: 316, 98 і 338, відповідно. Монотерапія застосовувалась у 223 жінок наступними препаратами: фенітоїн (N=87), фенобарбітал (N=64), карбамазепін (N=58) і дуже мало випадків для аналізу – вальпроєва кислота, клоназепам, діазепам, лоразепам. 94 немовлята зазнали впливу двох та більше антиконвульвантів. Всі діти були обстежені системно (сліпо в 93% випадків) щодо ембріопатії, асоційованої з впливом антиконвульсантів (великі вади, гіпоплазія середньої третини обличчя та пальців, мікроцефалія, затримка внутрішньоутробного розвитку). При порівнянні з контрольною групою істотні асоціації між антиконвульсантами та антиконвульсантною ембріопатією були наступними: монотерапія фенітоїном – 20,7% (18/87), монотерапія фенобарбіталом – 26,6% (17/64), монотерапія будь-яким препаратом – 20,6% (46/223), вплив більше 2 антиконвульсантів – 28,0% (26/93), всі немовлята з впливом антиконвульсантів (моно- та полі терапія) – 22,8% (72/316). Незначимі асоціації були знайдені у випадку монотерапії карбамазепіном – 13,8% (8/58), у немовлят без впливу антиконвульсантів пренатально у матерів із судомами в анамнезі – 6,1% (6/98) та в контрольній групі – 8,5% (43/508). Дослідники дійшли висновку, що характерний паттерн фізичних аномалій у немовлят з пренатальним впливом антиконвульсантів обумовлений швидше впливом препаратів, аніж самою епілепсією.

Дослідження, опубліковане у 1990 році надало докази, що, принаймні, в деяких випадках тератогенний ефект фенітоїну є вторинним до підвищеного рівня оксидативних метаболітів. Епоксиди в нормі елімінуються ферментом епоксид-гідролазою, але в деяких індивідів активність цього ферменту є низькою. Вимірюючи активність ферменту в певної кількості суб’єктів дослідники запропонували тримодальний розподіл, який регулюється одним геном з двома алельними формами. Запропоновано наявність 3 фенотипів: з низькою активністю (гомозигота за рецесивним алелем), середня активність (гетерозиготний генотип), висока активність (гомозигота за домінантним алелем). У проспективній частині дослідження 19 вагітним з епілепсією, які отримували монотерапію фенітоїном, проведено амніоцентез для визначення активності мікросомальної епоксид-гідроксилази в амніоцитах. 4 жінки з 19 мали низьку активність (<30% від норми). В той час як 15 – нормальну активність (>30%). Як і передбачалось, тільки 4 плоди з низькою активністю ферменту мали ознаки фетального гідантоїнового синдрому.

На противагу вищенаведеному дослідженню, проект 1999 року у мишей із залученням флуконазолу та фенітоїну не зміг підтримати висунуту теорію щодо асоціації між активністю епоксид-гідроксилази та індукованими фенітоїном вродженими вадами розвитку. Оскільки флуконазол пригнічує шлях метаболізму цитохрому Р450, відповідального за метаболізм фенітоїну, автори дослідження вважають, що комбінація препаратів могла би перевірити цю гіпотезу. Однак, попереднє лікування мишей не ембріотоксичними дозами флуконазолу істотно подвоїло (з 6,2% до 13,3%) частоту індукованої фенітоїном розщілини піднебіння. Призначення обох препаратів одночасно істотно підвищувало частоту резорбцій, але не мальформацій. Така відсутність впливу на формування вад може бути пов’язана з підвищенням ембріолетальності цієї комбінації. Механізм тератогенної взаємодії між двома препаратами невідомий.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 332 новонароджених з впливом фенітоїну в І триместрі. Всього виявлено 15 (4,5%) великих вроджених вад при 13 очікуваних. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-судинної системи – 5/3; полідактилії – 0/0; розщілини хребта – 1/0; орофаціальних розщілин – 0/0; редукційних вад кінцівок – 0/0; гіпоспадії – 1/1.

Рев’ю 1982 року свідчить, що в дітей матерів з епілепсією можуть спостерігатися практично всі типи мальформацій. Це твердження підтримується літературними даними з описом різноманітних аномалій в результаті впливу фенітоїну з або без інших антиконвульсантів. В одному з вищенаведених випадків мама приймала фенітоїн (300 мг/день) протягом перших 7 місяців вагітності та фенобарбітал (90 мг/день) протягом останніх 2 місяців. Доношена дівчинка мала ознаки фетального гідантоїнового синдрому (гіпопластичні нігті та пласке перенісся), гідроцефалію, поренцефалічну кісту зліва, енцнфалоцеле. Дитина померла у віці 2,5 місяців від бронхопневмонії. Аутопсія головного мозку виявила макро- та мікроаномалії. Вади відповідали змінам, які відбуваються на ранньому терміні вагітності та деструкції тканин, що виникає в другій половині вагітності.

У 1993 році повідомили про можливу асоціацію між фенітоїном і рідкісним дефектом – голопрозенцефалією (група вад розвитку мозку, що викликані порушенням формування півкуль головного мозку та поділу діенцефалона та теленцефалона). Через психомоторні напади та petit mal мама отримувала фенітоїн (350 мг/день) та примідон (500 мг/день) протягом вагітності. Ультразвукове обстеження виявило мікроцефалію. Дівчинка народилась після 36 тижня з вагою та ростом вище 50-го перцентиля. Оцінка за шкалою Апгар становила 3, 9 та 10 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. Окружність голови (31 см) була нижче 25-го перцентилю. При огляді дитини виявлено: мікроцефалію, вузьке чоло, гіпертелоризм, гіпопластичну середню частину обличчя, вивернуті ніздрі, плаский фільтр, тонку червону кайму верхньої губи. Дистальні фаланги та нігті на кистях і стопах були гіпопластичними. Також відзначено сакральну ямку. Ультразвукове обстеження діагностувало подвоєння правої нирки, гепатомегалію, невеликий дефект міжшлуночкової перетинки, однобічну дисплазію кульшового суглоба. Електроенцефалографія продемонструвала істотну затримку візуальних потенціалів. Магнітно-резонансна томографія діагностувала часткову лобарну голопрозенцефалію з вентральним злиттям гемісфер мозку. Грубі звивини та горизонтальна сегментація, але не сагітальна, були виявлені в лобній долі. Мозолисте тіло було відсутнє. Хоча обоє батьків страждали на епілепсію, не були родичами, каріотип дитини був нормальним (46,ХХ), генетичну причину голопрозенцефалії вважали малоймовірною. Коментатори повідомили про випадок голопрозенцефалії у мертвонародженого немовляти з пренатальним впливом антиконвульсантів. На жаль, клнічне обстеження не зафіксувало наявність або відсутність малих фізичних аномалій, характерних для фетального гідантоїнового синдрому. Однак, вони зазначили, виходячи зі свого досвіду, що встановлення асоціації між фенітоїном та вадами є дуже важким, оскільки вплив антиконвульсантів при вагітності відбувається не дуже часто -1 : 250 народжень, а фенітоїну – 1 : 844, а частота голопрозенцефалії становить 1 : 10000.

В одного мертвонародженого виявили танатоформну карликовість при впливі фенітоїну протягом вагітності в дозі 200 мг/кг, фенобарбіталу (300 мг/день), амітриптиліну (>15 мг/день). Причини вади не встановлено, розглядались вплив препарату та генетичні причини.

Дослідження 2000 року з використанням даних проекту MADRE (Mаlformation and Drug Exposure; вроджені вади та вплив ліків) оцінило тератогенність для людини антиконвульсантів. Серед 8005 немовлят з вродженими вадами основну групу становили діти зі специфічними вадами, контрольну – з іншими аномаліями. З усієї групи 299 дітей зазнали впливу антиконвульсантів в І триместрі. Серед них монотерапія проводилась наступними препаратами: фенітоїн (N=24), фенобарбітал (N=65), мефобарбітал (N=10), карбамазепін (N=46), вальпроєва кислота (N=80), інші препарати (N16). Не виявлено статистично істотних асоціацій з моно- або політерапією фенітоїном. Хоча дослідження підтвердило деякі попередньо відомі асоціації, ряд нових асоціацій з антиконвульсантами були виявлені, що потребує незалежного підтвердження.

Реєстр вагітностей з вживанням ламотриджину, заснований виробником у 1997 році, закритий у 2010 році (Lamotrigine Pregnancy Registry) наводить результати 68 вагітностей, за якими спостерігали проспективно, з впливом в І триместрі фенітоїну та ламотриджину, з або без інших антиконвульсантів: 56 народжених живими, 1 вроджена вада розвитку, 1 спонтанний аборт, 4 медичні аборти. В 6 випадках вплив відбувався в ІІ-ІІІ триместрах з народженням 6 живих дітей без вроджених вад розвитку.

Геморагічні ускладнення у новонароджених.

Фенітоїн та інші антиконвульсанти (наприклад фенобарбітал) можуть спричиняти ранні геморагічні ускладнення у новонароджених. Геморагії виникають в перші 24 години після народження і можуть бути важкими і навіть фатальними. Точний механізм такого ускладнення не відомий, але може полягати в індукції фенітоїном печінкових мікросомальних ферментів, що виснажує і без того низький резерв вітаміну К у плода. Це призводить до пригнічення залежних від вітаміну К факторів коагуляції ІІ, VII, IX, X. Також повідомляється про індуковану фенітоїном тромбоцитопенію як механізм геморагій у новонароджених. (Див. статтю Протисудомні препарати при вагітності та геморагічна хвороба новонароджених)

Рев’ю 1985 року підсумувало запропоновані раніше різні схеми профілактичного лікування:

• Призначення 10 мг вітаміну К перорально в останні 2 місяці вагітності;
• Призначення 20 мг вітаміну К перорально в 2 останні тижні вагітності;
• Уникнення вживання саліцилатів та призначення вітаміну К в пологах;
• Кесаревий розтин у випадку очікування важких чи травматичних пологів;
• Призначення вітаміну К внутрішньовенно новонародженому в пологовій залі та визначення згортання крові в пуповинній крові;

Хоча всі вищенаведені припущення є логічними, жодне з них не перевірялось в клінічних дослідженнях. Оглядачі рекомендують негайне внутрішньовенне введення вітаміну К і ретельне обстеження новонародженого.

Цікаво, що дослідження 1995 року припустило, що індукований антиконвульсантами дефіцит вітаміну К може бути механізмом, який призводить до максілоназальної гіпоплазії, притаманній фетальному гідантоїновому синдрому. Автори запропонували раннє введення вітаміну К вагітним групи ризику для попередження такої мальформації.

Індукція дефіциту фолієвої кислоти.

Ураження печінки спостерігали у немовлят з впливом фенітоїну та вальпроєвої кислоти. Хоча автори не змогли відслідкувати, який з цих двох препаратів призвів до таких змін, вони дійшли висновку, що найімовірнішим чинником була вальпроєва кислота. Фенітоїн може індукувати дефіцит фолієвої кислоти у пацієнтів з епілепсією шляхом порушення гастроінтестинальної абсорбції або шляхом підвищення печінкового метаболізму цього вітаміну. Індукція дефіциту фолієвої кислоти у плода є менш певною, оскільки плід, як видається, ефективно використовує материнські запаси фолієвої кислоти. Однак, низький фолатний рівень матерів запропонований одним з можливих механізмів підвищення частоти вродених вад у немовлят з пренатальним впливом фенітоїну.

У 1984 році два дослідження вивчали зв’язок між фолієвою кислотою, антиконвульсантами та вродженими вадами. В ретроспективній частині цього дослідження група з 24 жінок, які отримували фенітоїн та інші антиконвульсанти, народила 66 дітей, 10 з них (15%) мали великі вроджені вади. У двох матерів була значно знижена концентрація фолату в еритроцитах. Другій групі жінок з епілепсією (N=22) призначили добавки фолієвої кислоти в дозі 2,5-5,0 мг, починаючи з періоду преконцепції при 26 вагітностях та в перші 40 днів при 6 вагітностях. В цій групі народилось 33 дітей (32 вагітності, 1 двійня) без вроджених вад розвитку – істотна різниця з групою без добавок фолієвої кислоти. Втрата контролю над судомами внаслідок пониження рівня фенітоїну в сироватці від впливу фолієвої кислоти, що може виникати, не становила проблеми в цьому невеликому дослідженні.

Повідомляється про негативну асоціацію між фенітоїном та дефіцитом фолатів. В одному дослідженні матері отримували добавки фолієвої кислоти в середній дозі 0,5 мг/день з 6 – 16 тижня вагітності і до пологів. Вроджені вади діагностували у 20 немовлят (15%) від 133 жінок, яких лікували антиконвульсантами, що відповідає повідомленій частоті при вагітностях без використання добавок. Зазвичай, рівень фолатів був в нормальних для вагітності межах.

Наслідки впливу (в будь-якому періоді протягом 2 або 3 місяців після останньої менструації) антагоністів фолієвої кислоти на розвиток ембріону/плода оцінювало велике мультицентрове дослідження випадок-контроль, опубліковане у 2000 році. За основу взято дані за період 1976-1998 років з 80 пологових відділень або установ третинного рівня. Матерів опитували в період 6 місяців після пологів щодо використання медикаментів в період вагітності. Антагоністи фолієвої кислоти поділили на 2 групи: група І – інгібітори дегідрофолатредуктази (аміноптерин, метотрексат, сульфасалазин, піріметамін, триамтерен, триметоприм); група ІІ – агенти, як впливають на інші ферменти фолатного метаболізму, порушують абсорбцію фолатів або підвищують метаболізм фолатів (карбамазепін, фенітоїн, примідон, фенобарбітал). Суб’єктами були 3870 немовлят з кардіоваскулярними дефектами, 1962 – з орофаціальними розщілинами, 1100 з вадами сечової системи. Виключили новонароджених з встановленими синдромами та немовлят з супутніми вадами нервової трубки, оскільки частота останніх знижується при вживанні фолієвої кислоти. Немовлят з редукційними вадами було замало для аналізу. Контрольну групу становили діти з вадами, іншими ніж орофаціальні розщілини, кардіоваскулярні вади, вади сечового тракту, редукційні вади кінцівок та дефекти нервової трубки, також включили немовлят з хромосомними аномаліями та генетичними дефектами. Ризик вроджених вад в контрольній групі не повинен був знижуватись додаванням вітамінів, в жодному випадку не приймались антагоністи фолієвої кислоти. Для групи І відносний ризик кардіоваскілярних вад та орофаціальних розщілин становив 3,4 (95% ДІ 1,8-6,4) та 2,6 (95% ДІ 1,1-6,1), відповідно. Для випадків у групі ІІ відносний ризик вад серцево-судинної та сечової систем і орофаціальних розщілин становив 2,2 (95% ДІ 1,4-3,5), 2,5 (95% ДІ 1,2-5,0) та 2,5 (95% ДІ 1,5-4,2), відповідно. Вживання матерями мультивітаміних добавок з фолієвою кислотою (типово в дозі 0,4 мг) знизило ризики в групі І, але не в групі ІІ.

Фармакокінетика та плацентарний трансфер фенітоїну були детально вивчені та переглянуті. При вагітності концентрація фенітоїну в плазмі може знижуватись. Дослідження у тварин та останні повідомлення щодо людини припускають залежний від дози тератогенний ефект фенітоїну. Хоча ці дані базуються на даних від невеликої кількості пацієнтів, доцільним є уникнення надмірно високих концентрацій фенітоїну. Для адекватного контролю судом та попередження гіпоксії плоду рекомендовано проводити ретельний моніторинг концентрації фенітоїну в сироватці. Також оцінено плацентарну функцію у жінок, які приймають фенітоїн. Не виявлено ефектів фенітоїну, визначеного за сироватковим плацентарним лактогеном людини, 24-годинною повною екскрецією естріолу, вагою плаценти та вагою новонародженого.

В дослідженні з оцінки функції щитоподібної залози не виявлено різниці між лікованими жінками з епілепсією та вагітними контрольної групи. Рівень тироксину в пуповинній крові в одному випадку при впливі антиконвульсантів був значно нижчим від показника в контрольній групі, але було продемонстровано, що це відбулось внаслідок порушення зв’язування з білками, а не порушення функції щитоподібної залози. Інші показники – тиротропін, вільний тироксин, трийодтиронін (ліотиронін) – були подібними в обох групах.

Дослідження 1984 року вивчало вплив фенітоїну на метаболізм вітаміну D в матері та плода. В порівнянні з нормальними контролями було виявлено кілька істотних різниць у рівнях різних сполук вітаміну D та в сироваткових рівнях кальцію, але рівень все ж знаходився в межах норми. Не виявлено змін концентрації лужної фосфатази та фосфату. Автори сумнівалися, чи виявлена різниця має основне клінічне значення.

Фенітоїн може використовуватись для лікування аритмій, індукованих дигіталісом, які не відповідають на інші препарати та для рефрактерних шлуночкових тахіаритмій. Таке короткотривале застосування не повинно несприятливо впливати на плід.

Препарат також використовується для профілактики судом у випадку важкої прееклампсії.

Британський реєстр епілепсії та вагітних (UK Epilepsy and Pregnancy Register) ідентифікував 3 випадки вроджених вад серед 82 вагітностей з впливом монотерапії фенітоїном. Реєстр епілепсії та вагітності штату Керала (Індія), (Kerala Registry of Epilepsy and Pregnancy (KREP), повідомив, що при 10,4% вагітностей з впливом антиепілептичних препаратів діагностовано великі вроджені вади. Припущено, що ризик вроджених вад підвищувався зі зростанням дози препарату. Два джерела дійшли висновку, що жінки на фенітоїні мають в 2-3 рази вищий ризик (в порівнянні із загальною популяцією) народження дитини з вродженою вадою, хоча частина ризику може бути обумовлена не лікуванням, а самою епілепсією. Проспективне спостереження від дослідження щодо нейроповедінкових ефектів антиепілептичних препаратів повідомило про рівень вроджених вад 10,7% серед 56 немовлят з впливом фенітоїну в І триместрі вагітності. Рівень вад для інших антиконвульсантів був наступним: ламотриджин 1% (N=98), карбамазепін 8,2% (N=110), вальпроєва кислота 20,3% (N=69). Дослідження проводилось серед жінок з епілепсією. На противагу цьому, Північноамериканський реєстр протиепілептичних препаратів та вагітності (North American Anti-epileptic Drug Pregnancy Registry) повідомив, що серед вагітностей, супроводжуваних в період 1997-2011 років частота вроджених вад розвитку при монотерапії в І триместрі для окремих препаратів була наступною: фенітоїн 2,9% (N=416), ламотриджин 2% (N=1562), леветирацетам 2,4% (N=450), карбамазепін 3,0% (N=1033), топірамат 4,2% (N=359), фенобарбітал 5,5% (N=199), вальпроєва кислота 9,3% (N=323). 6% жінок приймали протиепілептичні препарати з приводу розладу настрою, 92% – епілепсії, 2% – інших станів.

Австралійський реєстр вагітних повідомив про частоту вроджених вад на рівні 2,9% внаслідок впливу монотерапії фенітоїном (N=35), що статистично не відрізняється від показника серед вагітних без такого впливу – 5,2% (N=139).

Нейророзвиток новонароджених.

Дослідження 1988 року проводилось для оцінки пренатального впливу антиконвульсантів на інтелект. 143 фінських дітей від матерів з епілепсією порівняли з 105 дітьми контрольної групи. Попередні дослідження демонстрували або негативний вплив, або відсутність порушень. З 148 дітей від матерів з епілепсією 129 зазнали дії антиконвульсантів протягом перших 20 тижнів вагітності, 2 дитини – тільки після 20 тижня, а 17 дітей не зазнавали такого впливу. Серед вагітних 103 отримували фенітоїн (монотерапія в 54 випадках), всі в перші 20 тижнів. Вербальний та невербальний інтелект оцінювали у віці 5,5 років. Вважали, що дитина має затримку інтелектуального розвитку, якщо обидва тести становили <71. Дві дитини з 148 від матерів з епілепсією були визнані як інтелектуально дефіцитні, а в 2 діагностували пограничний інтелект (мама однієї з двох останніх дітей не отримувала антиконвульсантів). В жодної дитини з контрольної групи не виявлено інтелектуального дефіциту. Показники як вербального (110,2 проти 114,5), так і не вербального (108,7 проти 113,2) інтелекту були істотно нижчими в основній групі в порівнянні з контрольною. В обох групах інтелект був значно нижчим при наявності 7 і більше малих аномалій. Однак, наявність гіпертелоризму та гіпоплазії пальців, двох типових малих аномалій для впливу фенітоїну, не була прогностичною щодо низького рівня інтелекту.

Проспективне сліпе контрольоване обсерваційне дослідження 1994 року порівнювало загальне IQ та розвиток мови у дітей з пренатальним впливом монотерапії фенітоїном (N=36) або карбамазепіном (N=34) з аналогічними показниками дітей відповідної контрольної групи. Когнітивні тести проводились у віці 18-36 місяців життя. Рівень IQ та соціально-економічний статус матерів в групі фенітоїну та у відповідній контрольній були подібними (90 проти 93,9 та 40,8 проти 40,9, відповідно), як і в групі карбамазепіну і його контрольній (96,5 проти 96 і 44,7 проти 46,1, відповідно). При порівнянні з контрольною групою в дітей з групи фенітоїну був значно нижчий середній загальний IQ (113,4 проти 103,1). Вербальне спілкування та експресивне мовлення були також значно зниженими (0,2 проти 1,1 та 0,47 проти 0,2, відповідно). На противагу цьому, не зазначено істотної різниці рівня IQ та показників розвитку мовлення між дітьми групи карбамазепіну та контрольної. Не виявлено кореляції між добовою дозою (мг/кг) антиконвульсантів та загального рівня IQ. Великі аномалії виявили у 2 дітей з впивом фенітоїну (розщілина піднебіння та гіпоспадія; менінгомієлоцеле та гідроцефалія), в жодної дитини з контрольної фенітоїнової групи; в 2 дітей карбамазепінової групи (відсутній останній суглоб правого вказівного пальця та гіпоплазія нігтів; гіпоспадія) та одна вада в карбамазепіновій контрольній групі (легенева атрезія). Було припущено, що фенітоїн мав негативний клінічно значимий вплив на нейроповедінковий розвиток, незалежний від материнських та середовищних факторів.

У 1996 році повідомили про зв’язок між материнською терапією антиконвульсантами, неонатальною поведінкою та неврологічною функцією у дітей. Серед новонароджених з впливом монотерапії 18 зазнали впливу фенобарбіталу (включно з примідоном), 13 фенітоїну, 8 – вальпроєвої кислоти. При порівнянні з контрольною групою діти з впливом фенобарбіталу мали істотно вищі рівні апатії та оптимальності. Немовлята з впливом фенітоїну також мали істотно вищий середній рівень апатії. Однак, ці показники не корелювали з неврологічними результатами дітей у віці 6 років. На противагу цьому, ті, що зазнали впливу вальпроєвої кислоти, мали рівень апатії та оптимальності статистично подібний до контрольної групи, але значно вищий показник підвищеної збудливості. Більш того, останній показний корелював з наступною неврологічною дисфункцією у віці 6-ти років.

Дослідження 2000 року оцінювало пренатальний вплив фенобарбіталу та фенітоїну на розвиток головного мозку та когнітивну функцію у дорослих. Суб’єкти та діти контрольної групи, які народились на 40 тижні вагітності були ретроспективно ідентифіковані з реєсту за період 1957-1972 років. Захворювання матерів основної групи включали епілепсію (ліковані антиконвульсантами) та інші стани, при яких антиконвульсанти призначали в якості седативних препаратів (нудота, блювота або емоційні проблеми), в той час як матері контрольнї групи не мали патологій. Тільки в групі з пренатальним впливом самого фенобарбіталу або фенобарбіталу з фенітоїном було достатньо суб’єктів для аналізу. Середня окружність голови у немовлят з впливом фенобарбіталу не відрізнялась від показника контрольної групи (34,49 проти 34,50 см), але була значно меншою у немовлят з впливом фенобарбіталу з фенітоїном при порівнянні з впливом тільки фенобарбіталу та з контрольною групою (33,82 см). В другій частині дослідження не виявлено різниці когнітивної функції дорослих (інтелект, увага, пам’ять) між основною та контрольною групами. Однак, більше суб’єктів, ніж осіб з контрольної групи мали затримку розумового розвитку (4 проти 2, в однієї особи контрольної групи виявили аутизм) і більше суб’єктів мали стійкі проблеми з навчанням (12% проти 1%). Дослідники дійшли висновку, що фенобарбітал з фенітоїном зменшують окружність голови, але можуть впливати на когнітивну здатність тільки сприйнятливого потомства.

Дитячий рак.

Доступно 12 клнічних випаків, які разом припускають, що фенітоїн є трансплацентарним карциногеном для людини. Після пренатального впливу фенітоїну у немовлят виникають наступні пухлини:

• Нейробластома (6 випадків)
• Гангліонейробластома (1 випадок)
• Меланотична нейроектодермальна пухлина (1 випадок)
• Екстраренальна пухлина Вільмса (1 випадок)
• Мезенхінома (1 випадок)
• Лімфангіома (1 випадок)
• Епендимобластома (1 випадок)

Дослідження 1989 року не виявило пренатального впливу фенітоїну у 188 випадках нейробластоми дитячого віку в період 1969-1988 років в центрі, де ці діти спостерігалися. Але дослідники дійшли висновку, що підвищtний ризик новоутворень у дітей з пренатальним впливом фенітоїну все ж можливий.

Застосування препарату під час вигодовування:

Фенітоїн виділяється в грудне молоко. Співвідношення концентрації в молоці і плазмі коливається в межах 0,18-0,54. В однієї дитини спостерігалися: метгемоглобінемія, сонливість, слабке смоктання. За винятком цього одного описаного випадку, побічної дії на немовля при годуванні грудьми і прийомі фенітоїну не відмічались.

Якщо стан матері вимагає призначення фенітоїну, то їй не має потреби відмовлятися від грудного вигодовування.

Американська академія педіатрії вважає фенітоїн сумісним з грудним вигодовуванням

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Синдром полікистозу яйників, ізольований  полікистоз яйників, гіперандроґенізм, гіпоталамічна аменорея і гіперпролактинемія зустрічаються частіше у жінок з епілепсією. Низькі концентрації дегідроепіандростерона виявлялися у жінок, що приймають фенітоїн. Чоловіки, що приймають фенітоїн, можуть мати знижені рівні тестостерону і знижену фертильність.

Фенітоїн знижує ефективність контрацепції. Карбамазепін, примідон, фенобарбітал, фенітоїн, фельбамат, окскарбазепін, топірамат є індукторами печінкового цитохрому P450–3A4, який залучений до метаболізму естрогену і прогестерону. Тому підвищений метаболізм гормональних контрацептивів може призводити до небажаної вагітності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Phenytoin Pregnancy and Breastfeeding Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Phenytoin. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
5. Dilantin (phenytoin) for Epilepsy: Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warnings. RxList – The Internet Drug Index.
6. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
7. Foetal anticonvulsant syndrome. Health Navigator, New Zeland.
8. Fetal Hydantoin Syndrome. NORD – Rare Diseases Database.

 

Адаптовано 13.12.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.12.2022 р.

Назва англійською мовою: Plegridy.

Група/призначення:  імуностимулятори, інтерферони.

Загальна інформація у статті Інтерферони. Призначається для лікування розсіяного склерозу.

Альтернативні назви / синоніми:  немає.

Діюча речовина:  пегінтерферон бета-1a.

Це молекула інтерферону бета-1a, пов’язана з похідним поліетиленгліколю.

Інші препарати інтерферону бета-1а – авонекс, ребіф. Проте вони не є однаковими, відрізняються формулою, дозуванням тощо. З’ясувати, який препарат є ефективнішим можна тільки якщо оцінювати їх одночасно в одному дослідженні (head-to-head).

ВАЖЛИВО: відомо про взаємодію пегінтерферону бета-1а з 298 лікарськими засобами, 9 станами/захворюваннями (захворювання печінки, аутоімунні стани, застійна серцева недостатність, панцитопенія, депресія, місцева реакція на ін’єкцію, порушення функції нирок, судоми, тромботична мікроангіопатія), ваємодії з алкоголем; щодо взаємодії з препаратами, то з 13 вона є вираженою, з 284 – помірною, з одним – незначною. Перелік препаратів, які взаємодіють з пегінтерфероном бета-1а доступний за посиланням  Plegridy Interactions Checker – Drugs.com, де можна ввести назву препарату для перевірки такої взаємодії. Приклади значно вираженої взаємодії з несприятливими наслідками: бупропіон, йогексол, йопамідол, лефлуномід, левокетоконазол, ломітапід, метризамід, міпомерсен, наталізумаб, пексідартиніб, тирифлуномід, трамадол, зидовудин.

Рекомендації при вагітності:

Ймовірно сумісний, якщо вагітна [з розсіяним склерозом] потребує такого лікування.

Рекомендації при лактації:

Ймовірно сумісний, якщо жінка потребує такого лікування.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Не знайдено асоціації з великими вродженими вадами; інформація про підвищений ризик самовільного переривання є суперечливою, підтверджена в кількох дослідженнях (слід брати до уваги труднощі у визначенні реальної частоти таких ускладнень, особливо на ранніх термінах вагітності).

Велика кількість даних (понад 1000 результатів вагітностей) з реєстрів та постмаркетингових аналізів свідчить про відсутність підвищеного ризику великих вроджених вад після впливу інтерферону бета в період преконцепції або в І триместрі вагітності. Проте ці дані отримували в період, коли використання інтерферону бета було протипоказаним вагітним і таке лікування одразу зупиняли з настанням вагітності, тому тривалість впливу в І триместрі є невизначеною. Досвід застосування в ІІ та ІІІ триместрах є дуже обмеженим.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у вагітних мавп з пренатальним впливом інтерферону бета виявило підвищення ризику абортів на фоні доз, вищих за клінічні. Дані від експериментальних тварин не продемонстрували тератогенних або інших несприятливих наслідків для плодів на фоні 100-кратної рекомендованої щотижневої дози для людини, виходячи з поверхні тіла. Проте, після 3 і до 5 доз відзначали абортивні ефекти. На фоні дози, вдвічі вищої від рекомендованої для людини абортивних ефектів не було.

Інформація щодо впливу на плід:

Дані великого популяційного когортного дослідження та інших опублікованих досліджень за кілька десятиліть не виявили асоційованого з лікуванням ризику великих вроджених вад у випадку використання інтерферону бета на ранніх стадіях вагітності. Дані про потенційний ризик низької ваги новонароджених та самовільних переривань є суперечливими.

Переважна більшість обсерваційних досліджень щодо вагітностей з впливом інтерферону бета не ідентифікували асоціації між використанням препаратів інтерферону бета на ранніх термінах вагітності та підвищеним ризиком великих вроджених вад.

Популяційне когортне дослідження, яке проводилось у Фінляндії та Швеції використало дані, отримані за період 1996-2014 років у Фінляндії та 2005-2014 років у Швеції і охопило 2831 вагітність жінок з розсіяним склерозом (РС). 797 жінок зазнали впливу тільки інтерферону бета. Проводилось порівняння жінок з РС, яких лікували препаратами інтерферону бета з жінками, також з РС, без впливу нестероїдної терапії для РС (n=1647),  яке не виявило доказів підвищеного ризику великих вроджених вад у випадку лікування інтерферонами бета. Також не виявлено підвищення ризику самовільних переривань та ектопічних вагітностей, хоча існують обмеження в отриманні таких даних, що ускладнює інтерпретацію.

Два невеликі когортні дослідження аналізували вагітності з впливом препаратів інтерферону бета (без диференціювання підтипів) і припустили, що зменшення середньої ваги новонароджених може асоціюватись з пренатальним впливом інтерферону бета, але таке припущення не було підтверджено більшим обсерваційним дослідженням. Інші джерела пов’язують такий ефект з основним захворюванням матері (РС).

Два невеликі обсерваційні дослідження спостерігали підвищення частоти самовільних переривань, хоча такий результат був статистично значущим тільки в одному з досліджень. У більшості досліджень вагітних залучали на пізніх термінах вагітності, що унеможливлює визначення реальної частоти викиднів. Одне невелике когортне дослідження повідомляє про істотне підвищення ризику передчасних пологів у випадку пренатального впливу інтерферону бета.

У 2006 році група дослідників, враховуючи обмеженість інформації про ризик для плода, рекомендувала припинення лікування розсіяного склерозу інтерфероном бета перед запланованою вагітністю.

Проспективне дослідження 423 вагітностей з використанням інтерферону бета-1b виявило 113 випадків несприятливого закінчення вагітності. Малі та великі вроджені вади розвитку зареєстровані в 1,9%, але цей показник не перевищує загальнопопуляційного, специфічних дефектів не описано. Частота самовільного переривання становила 14,4%, теж на популяційному рівні.

Також 7 жінок завагітніли вже в період клінічних досліджень. Результати наступні: 5 доношених здорових новонароджених, 2 спонтанні аборти.

Результати 32 вагітностей з моніторингового реєстру: 29 народжені живими без аномалій на момент народження, 2 спонтанні аборти, 1 мертвонароджена дитина.

Застосування препарату під час вигодовування:

У 6 жінок, яким лікували розсіяний склероз інтерфероном бета-1а в дозі 30 мкг внутрішньом’язово, половина зразків грудного молока містила низьку концентрацію препарату (<20 нг/л), а найвищою була концентрація 171 нг/л. Автори підрахували, що максимальна кількість препарату, яку отримає немовля, становитиме 0,006% материнської дози.

Відсутня інформація про вплив інтерферону бета-1а на продукцію грудного молока.

Слід зважувати з одного боку переваги грудного вигодовування для розвитку дитини, а з іншого – потребу матері в лікуванні препаратом інтерферону бета, включно з потенційним несприятливим впливом – індивідуально.

Керуємось наступними даними:

• інтерферон бета-1а досягає мінімальної концентрації в грудному молоці;
• відбувається слабка пероральна абсорбція;
• інтерферон бета-1а є препаратом вибору хворобомодифікуючої терапії у жінок з розсіяним склерозом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Plegridy Pen: Uses, Dosage & Side Effects. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Plegridy (Peginterferon Beta-1a Injection for Subcutaneous Use): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Peginterferon Beta. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. Third Edition, edited by Christof Schaefer, Paul Peters, and Richard K. Miller. Elsevier, 2015. 892 pages.
7. Peginterferon beta-1a | Cleveland Clinic. Cleveland Clinic Neurological Institute.
8. Plegridy, INN-peginterferon beta-1a (summary of product characteristics) – EMEA-001129-PIP01-11-M04. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency).
9. Plegridy. National Multiple Sclerosis Society.
10. Peginterferon Beta-1a (Intramuscular Route, Subcutaneous Route) Description and Brand Names. Mayo Clinic.

 

Адаптовано 07.11.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.11.2022 р.