МБФ "ОМНІ-мережа для дітей"
Інформація про чинники, які порушують розвиток дітей

ЗОНІСАМІД

Група/призначення: протисудомний засіб.
Альтернативні назви / синоніми: зонізамід, зонегран.
Діюча речовина: зонісамід.
Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають високий ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Зонісамід є тератогенним для 3 видів тварин та ембріолетальним для 4 виду, в дозах та за рівнем впливу дуже близькими або нижчими за клінічні. Досвід застосування при вагітності у людини обмежений. Повідомляється про двох немовлят з вродженими вадами розвитку, але в обох випадках матері приймали також інші антиконвульсанти, відомі як тератогени. Якщо вагітна потребує лікування зонісамідом, перевагу слід надавати монотерапії з використанням найнижчих ефективних доз, але це не завжди є можливим враховуючи статус препарату допоміжної терапії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження в період органогенезу проводились у мишей, щурів, собак та мавп циномолгус. У вагітних мишей дози 1,5-6,0 від максимальної рекомендованої для людини 400 мг/день, виходячи з площі поверхні тіла, асоціювались з підвищенням частоти вад плодів (скелетні та/або краніофаціальні дефекти). У щурів вища частота вроджених вад (кардіоваскулярних) та варіацій (тяжі тканини тимусу та зниження осифікації скелету) спостерігались на фоні всіх тестованих доз (0,5-5,0 від максимальної рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла). Перинатальна загибель виникала, коли доза в 1,4 рази вища від максимально рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла, вводилась на пізніх термінах вагітності і до відлучення. Доза, яка не викликала такої токсичності становила 0,7 від максимальної рекомендованої для людини.

У вагітних собак дози, які призводили до піку концентрації в плазмі матері (25 мкг/мл), становили приблизно 0,5 від найвищого рівня в плазмі людини на фоні максимальної рекомендованої дози 400 мг/день і викликали підвищення частоти кардіоваскулярних вад у плодів (дефект міжпередсердної перетинки, кардіомегалія, аномалії клапанів і артерій). Дози, що викликали рівень в плазмі (44 мкг/мл), приблизно на рівні від максимальної рекомендованої для людини і призводили до 50% рівня кардіоваскулярних аномалій та скелетних мальформацій. На фоні всіх доз (0,5-1,0 від максимальної рекомендованої для людини на основі рівня в плазмі) спостерігали затримку розвитку плода та зростання частоти скелетних варіацій. Коли зонісамід вводили вагітним мавпам в дозах, приблизно 0,1 від максимальної рекомендованої для людини на основі рівня в плазмі або вищих, спостерігали ембріо-фетальну загибель. Причини смерті були невідомі, але не можна виключити як причину вроджені вади розвитку.

Зонісамід не був карциногенним у мишей та щурів після 2-річного введення з харчуванням. Препарат був мутагенним в одному тестуванні, але не був мутагенним чи кластогенним в інших тестах.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений. Це похідне сулфонаміду, яке призначається в якості допоміжної терапії для лікування парціальних судом. Механізм протисудомної дії невідомий. Препарат щільно зв’язується з еритроцитами з концентрацією в них у 8 разів вищою, ніж в плазмі. Приблизно 40-60% препарату зв’язується з білками плазми, переважно альбуміном. Після одноразової пероральної дози період напіввиведення з еритроцитів та плазми становить 105 та 50-68 годин, відповідно. Період напіввиведення з плазми зменшується до 25-35 годин, якщо пацієнт отримує конкурентне лікування антиконвульсантами, що індукують печінкові ферменти (карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, примідон).

Відсутня інформація про плацентарний трансфер зонісаміду на ранніх термінах вагітності. В пологах в одного новонародженого концентрація препарату в пуповині та в крові матері становили 14,4 та 15,7 мкг/мл (співвідношення 0,92), відповідно. Аналогічна кількість препарату була виявлена в іншого доношеного новонародженого (без деталей). Ймовірно, зонісамід проникає через плаценту на ранніх термінах вагітності, про що свідчить низька молекулярна вага. Крім того, довгий період напіввиведення з еритроцитів і плазми підвищує можливість впливу на ембріон/плід.

Повідомлення 1996 року описало 26 дітей, чиї матері отримували зонісамід при вагітності (22 жінки, 25 вагітностей, 1 двійня). В 4 випадках відбувся вплив тільки зонісаміду, в 22 – в комбінації з іншими антиконвульсантами. Дози коливались в межах 100-600 мг/день. Результати: 2 медичні аборти і 24 народжені живими (1 двійня). Двоє дітей (7,7%) з впливом комбінації антиконвульсантів мали великі вроджені вади. В жодної з жінок не було судом в період вагітності. В першому випадку вагітність перервали на 16 тижні через аненцефалію (вплив зонісаміду 100 мг/день та фенітоїну 275 мг/день). В другому випадку на 37 тижні народилась дівчинка шляхом кесаревого розтину, вагою 2022 грам, з дефектом міжпередсердної перетинки. Комбінована терапія протягом вагітності включала зонісамід (200 мг/день), фенітоїн (200 мг/день), вальпроєву кислоту (400 мг/день).

Клінічне повідомлення 2002 року: 2 жінки приймали декілька антиконвульсантів протягом вагітності і народили здорових дітей на 40 тижні вагітності. Одна з жінок отримувала зонісаміду 400 мг/день, карбамазепіну 1000 мг/день, клоназепаму 1 мг/день, а інша – зонісаміду 400 мг/день, карбамазепіну 800 мг/день. Обидва новонароджені мали оцінку за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Вага становила 3094 грами та 3164 грами, відповідно.

Реєстр вагітностей з вживанням ламотриджину, заснований виробником у 1997 році, закритий у 2010 році (Lamotrigine Pregnancy Registry) наводить результати 12 вагітностей, за якими спостерігали проспективно, з впливом зонісаміду або ламотриджину, з або без інших антиконвульсантів в І триместрі: 12 народжених живими без вроджених вад.

Вплив зонісаміду на рівень та метаболізм фолієвої кислоти невідомий. Рев’ю 2003 року рекомендувало жінкам приймати мультивітаміни з фолієвою кислотою перед заплідненням для зниження ризику вроджених вад розвитку. Хоча ця рекомендація не уточнює кількість фолієвої кислоти, новіше дослідження виявило, що добавки мультивітамінів з фолієвою кислотою (типово 0,4 мг) не знижують ризик вроджених вад при прийомі антиконвульсантів першого покоління (карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, примідон). Тому, допоки не буде отримано інформації, найкращою рекомендацією є прийом добавок з фолієвою кислотою перед вагітністю. Хоча рекомендація не визначила дози фолієвої кислоти, для пацієнток, що приймають антиконвульсанти прийнятною дозою є 4 мг/день.

Північноамериканський реєстр протиепілептичних препаратів та вагітності зазначає, що немовлята з пренатальним впливом зонісаміду мали істотно нижчу вагу при народженні та ріст (на 1 см) в порівнянні з дітьми, які зазнали пренатального впливу ламотриджину. Частота малості для гестаційного віку становила 12,2% для зонісаміду, що є вищим від показника для ламотриджину. В порівнянні з ламотриджином скоригований відносний ризик при монотерапії зонісамідом становив 1,9, 95% ДІ 1,2-3,0. В деяких жінок концентрація зонісаміду в сироватці матерів знижувалась на понад 40%. Серед 23 вагітностей 15 жінок, які приймали зонісамід протягом вагітності гестаційний вік, вага при народженні та окружність голови були нормальними.

Застосування препарату під час вигодовування:

Зонісамід проникає до грудного молока. Повідомляється про жінку, яка приймала 300 мг/добу (100 мг тричі на день) протягом вагітності і продовжила в період лактації. В пологах концентрація препарату в пуповинній крові становила 6,72 мкг/мл через 2,5 години після дози. Рівні в молоці та плазмі матері визначались на 3-й, 6-й, 14-й та 30-й дні після пологів (1,5-2,5 годин після дози). Концентрація в молоці коливалась в межах 8,25 (3-й день) до 10,5 мкг/мл (30-й день), в той час як в плазмі матері – від 9,52 (14-й день) до 10,6 мкг/мл (3-й день). Співвідношення молоко : плазма постійно зростало від зразка до зразка. Середнє співвідношення молоко : плазма становило 0,93 (0,81-1,03). Не спостерігали поведінкових проблем у новонароджених.

Згідно з іншим повідомленням дві матері лікувались зонісамідом (400 мг/день) та іншими антиконвульсантами (перша жінка: карбамазепіном та клоназепамом; друга: карбамазепіном) протягом вагітності та в період лактації, годуючи своїх нормальних новонароджених (див. вище). Концентрацію зонісаміду визначали в грудному молоці першої жінки. Від пологів до 9 дня життя дитини концентрація незв’язаного зонісаміду в плазмі матері коливалась від 10,7 до 13,3 мкг/мл, а рівень загального зонісаміду – 17,5-25,2 мкг/мл. Протягом аналогічного інтервалу концентрація препарату у водянистій частині молока коливалась в межах 8,9-10,9 мкг/мл. Швидкість передачі з грудним молоком становила 41-57%. Рівень зонісаміду в плазмі немовляти на 24 день становив 3,9 мкг/мл (15% від материнського рівня на 9 день після пологів). Не відзначали несприятливих ефектів у немовлят.

Не відзначали несприятливих ефектів у 4 немовлят на грудному вигодовуванні, але концентрація в молоці була достатньо високою, щоб дитина отримала клінічно істотні дози препарату. Це підтверджує і відносно дуже високий рівень препарату в однієї дитини. Тому, якщо жінка, яка лікується зонісамідом обирає грудне вигодовування, рекомендовано проводити ретельний моніторинг немовляти з визначенням препарату в крові дитини. Довготривалий вплив препарату на немовля на грудному вигодовуванні невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження фертильності у щурів використало дози зонісаміду 20, 60 або 200 мг/кг/день у самців та самок. Токсичність спостерігали на фоні дози 60 мг/кг/день та вищих. У самок при цій дозі відзначали зменшення активності жовтого тіла, пригнічення споживання їжі, зниження прибавки маси тіла. Зменшення активності жовтого тіла було відзначено і при використанні дози 20 мг/кг/день, хоча передбачуване зниження не було статистично значимим. На фоні жодної з доз не продемонстровано зниження фертильності, хоча число живих плодів зменшувалось при введенні 200 мг/кг/день.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
  2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 01.05.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.
Переглянуто редакційною колегією 02.05.2019 р.



Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:


Опитування
Хто Ви?
Лікар
Середній медпрацівник
Студент (інтерн)
Вагітна жінка
Родичі вагітної жінки
Зацікавлена особа
Інше


Подивитись результати

Опитування
Ваша оцінка сайту УТІС:
Відмінно
Добре
Задовільно
Погано


Подивитись результати

Опитування
Для чого потрібна інформація?
Для роботи
Для навчання
Для лікування
Для догляду за хворим
З цікавості
Інше


Подивитись результати

Опитування
Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?
Повернусь і буду рекомендувати знайомим
Повернусь, бо потрібна інформація
Зайшов на сайт випадково
Не повернусь, бо не цікаво


Подивитись результати


Наша подяка
 
Представляємо


Всього статей

1219

Наші сайти
Мистецтво
Мистецтво
Навчання
Навчання
Інформація
Інформація
Information
Information