Група/призначення:

Антигістамінний препарат, Н₁-блокатор.

Покази: симптоматичне лікування тривожних станів у дорослих; як седативний засіб у період премедикації; симптоматична терапія свербежу.

До цієї групи також належать наступні Н1-блокатори, які призначають і в якості антиеметиків: буклізин, циклізин, меклозин.

Альтернативні назви / синоніми: атаракс, вістарил.

Діюча речовина: гідроксизин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

У гризунів гідроксизин при вагітності асоціюється з несприятливими результатами: структурними аномаліями та загибеллю плодів. Проте досвід застосування у людини припускає низький ризик. Синдром відміни та судоми описані у двох новонароджених, які зазнали впливу перед пологами. Виробник рекомендує уникати призначення гідроксизину на ранніх термінах вагітності через відсутність клінічного досвіду. Основний великий метаболіт гідроксизину  – цетиризин (атигістамінний препарат).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів гідроксизин та інші антигістамінні препарати, включно з меклозином та буклізином, спричиняли деформацію піднебіння та скелету при призначенні в чутливі періоди розвитку. Гідроксизин асоціювався з вродженими вадами у потомства гончих собак, а доза від 5,5 мг/кг – з абортами у свиней та мавп. Метаболіт гідроксизину норхлорциклизин  є токсичним і проникає до плода у щурів.

Гризуни не зовсім придатна модель для вивчення впливу гідроксизину та інших антигістамінних препаратів, оскільки останні звужують артеріоли у цих тварин, але розширюють їх у людини. Вважається, що причиною індукованих препаратом орофаціальних розщілин є набряк плода, спричинений антигістамінними препаратами.

У кролів препарат не виявився тератогенним.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи гідроксизин проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Повідомляється про відсутність різниці результатів вагітностей у 100 пацієнток, лікованих гідроксизином (перорально 50 мг/день) від токсикозу  та нелікованих жінок.

Жінка, яка приймала 60 мг/день гідроксизину протягом ІІІ триместру народила здорову дитину.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина; у 50 випадках приймався гідроксизин в І триместрі, в 187 – в будь-який період вагітності. Виходячи з 5 випадків вроджених вад виявлено можливу асоціацію між прийомом гідроксизину в І триместрі та вродженими вадами.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229 101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 828 новонароджених з  впливом гідроксизину  в І триместрі вагітності. Зареєстровано 48 (5,8%) великих вроджених вад при очікуваних 42. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 9/8 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/2 полідактилія, 1/0,4 розщілина хребта, 3/1 орофаціальні розщілини, 2/1 редукційні вади кінцівок, 0/2 гіпоспадія. Припускається ймовірна асоціація  тільки з орофаціальними розщілинами, але слід враховувати інші фактори, такі як захворювання матері, прийом інших препаратів, випадковість.

Не виявлено зростання частоти великих та малих вад в повідомленні щодо 53 жінок, які приймали гідроксизин. При дослідженні з охопленням 37 вагітних з впливом гідроксизину виявлено одну мертвонароджену дитину з аплазією нирок та вкороченням стегна та великої гомілкової кістки.

Повідомляється про синдром відміни у новонародженого з пренатальним впливом гідроксизину в дозі 600 мг/день. Жінка з важкою екземою та астмою також отримувала фенобарбітал в дозі 240 мг/день (протисудомний препарат) протягом 4 днів, потім 60 мг/день через помірну прееклампсію за 3 тижні до пологів. У новонародженого спостерігали наступні симптоми, частина з яких з’явились на 15 хвилині життя: пронизливий крик, знервованість, клонічні рухи верхніх кінцівок, дратівливість та погане харчування. Ця клініка тривала протягом 4 тижнів і  повністю зникла через 2 тижні після лікування фенобарбіталом та метскополаміном.   Дитина не мала відхилень у віці 9 місяців життя. Хоча не можна виключити синдром відміни спричинений фенобарбіталом, автори вважають, що вищеописані зміни у немовляти виникли внаслідок пренатального впливу гідроксизину.

В повідомленні 1996 року описується лікування 80 жінок з важким токсикозом (hyperemesis gravidarum) наступними препаратами: дифенгідраміном (антигістамінний препарат), дроперидолом (анпсихотичний препарат), метоклопрамідом (стимулятор перистальтики), гідроксизином (антигістамінний препарат). Середній термін початку лікування складав 10,9 тижнів. Пацієнтки отримували гідроксизин в дозі 200 мг/день протягом тижня після  виписки зі стаціонару, а 12 жінок (15%) – потребували 2 курсу терапії через повернення симптомів. Троє з матерів (всі ліковані в ІІ триместрі) народили дітей з наступними вродженими вадами: синдромом Поланда*, фетальним алкогольним синдромом, гідроцефалією та гіпоплазією правої церебральної гемісфери.  Тільки 3 аномалія може бути потенційно викликана препаратом, але, більш ймовірно, це було результатом внутрішньоутробного васкулярного або інфекційного впливу.

Дослідження 2000 року повідомляє про лікування токсикозу у 28 госпіталізованих жінок дроперидолом (антипсихотичний препарат) та дифенгідраміном (антигістамінний препарат). Результати вагітностей порівняли з даними від 54 жінок контрольної групи, лікованих звичайними антиеметиками. Після виписки призначено метоклопрамід (стимулятор перистальтики) перорально та гідроксизин. В основній та контрольній групах лікування розпочинали в приблизно однаковому терміні – 9,9 та 11,1 тижнів, відповідно. В основній групі токсикоз був   важчим, що припускається з врахуванням середньої втрати ваги 2,7 проти 0, 81 кг в контрольній групі та трохи нижчого рівня калію – 3,4 проти 3,5 ммоль/л. При порівнянні з контрольною групою, в групі  дроперидолу був коротший період госпіталізації (3,53 проти 2,82-х днів, р=0,023), менше повторів (38,9% проти 14,3%, р=0,025), менша кількість епізодів денної нудоти та блювоти (р<0,001 для обох станів). Не було виявлено статистичної різниці (р>0,05) наступних показників між основною та контрольною групами: спонтанних абортів (0 проти 2 (4,3%), медичних абортів  (3 (12%) проти 3 (6,5%), оцінки за шкалою Апгар на 1, 5, 10 хвилинах, віку при народженні (37,3 проти 37,9 тижнів), ваги при народженні (3114 проти 3347 грам). В контрольній групі зареєстровано 1 випадок (2,4%) великої вродженої вади з невідомої причини – плід з акардією з трійні та 1 новонароджений з генетичним дефектом (синдром Тернера, хромосомна патологія). В групі дроперідолу (анпсихотичний препарат) також  виявили 1 велику ваду (4,4%) з непоясненою причиною – двобічний гідронефроз та 2 генетичні дефекти (транслокація між 3 та 7 хромосомами і тирозинемію).

Проспективне контрольоване дослідження, результати якого були опубліковані у 1997 році, оцінювало ймовірний тератогенний ризик гідроксизину та цетиризину (антигістамінний препарат). Порівнювали 120 вагітностей (2 пари близнюків) з впливом  гідроксизину (N=81) та цетиризину (N=39) при вагітності з 110 вагітностями контрольної групи. Препарати приймались в І триместрі в 53 випадках (63%) гідроксизину та 37 (95%) цетиризину для різних цілей: риніт, кропив’янка, свербіж, непритомність, тощо. Зареєстровано 14 спонтанних абортів: в групі гідроксизину – 3, цетиризину – 6, контрольній -5; 11 медичних абортів: в групі гідроксизину – 6, в контрольній – 5. Серед народжених живими не виявлено статистично значимої різниці між групами в наступних показниках: вага при народженні, гестаційний вік при народженні, частота кесаревого розтину, неонатальний дистрес. В групі гідроксизину серед народжених живими зареєстровано 2 великі вроджені вади: дефект міжшлуночкової перетинки  та складну вроджену ваду серця (також пренатальний вплив карбамазепіну (протисудомний препарат).  Третє немовля, яке зазнало впливу гідроксизину після періоду органогенезу також мало дефект міжшлуночкової перетинки. В 4 немовлят з групи гідроксизину виявили наступні малі аномалії: гідроцеле, пахову килу, гіпотиреоідизм (мама також приймала пропілтіоурацил (антитиреоїдний препарат), косоокість. В групі цетиризину при впливі в період органогенезу виявлено 2 аномалії: ектопію нирки та крипторхізм. В контрольній групі великих вад не виявлено, але в 5 дітей діагностували малі аномалії (з точки зору авторів дослідження): вивих стегна, дефіцит гормону росту, коротку вуздечку язика, 2 невідомі вади.   Статистичної різниці між групами не виявлено.

Стаття 1996 року порівнювала раніше опублковані результати вагітностей щодо вроджених вад  при впливі різних антигістамінних препаратів І та ІІ покоління. Виходячи з  995 народжених живими, які зазнали пренатального впливу гідроксизину, відносний ризик будь-якої вродженої вади склав від 1,2 (95%, ДІ 0,4-0,9) до 3,4 (95%, ДІ 1,6-17,9). Автори дійшли висновку, що препаратом вибору при вагітності для перорального введення є хлорфенірамін, а при потребі парентерального лікування – дифенгідрамін.

У 2005 році повідомили про судоми у новонародженого, мама якого приймала гідроксизин на пізніх термінах вагітності. 36-річна жінка почала приймати препарат в дозі 150 мг/день через тривожний стан на 35 тижні вагітності. Через 4 тижні проведено плановий кесаревий розтин з народженням хлопчика вагою 4,120 кг, оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів на 1 та 5 хвилинах, відповідно. Через 4 години після народження з’явились клонічні рухи верхніх кінцівок, які поширились на все тіло і вилились у тоніко-клонічні судоми тривалістю 4 хвилини. Концентрація гідроксизину в плазмі матері через 6 годин після пологів становила 7,3 нг/мл (терапевтична концентрація – 50-90 нг/мл), а у немовляти – 7,4 та 2,3 нг/мл через 6 та 24 години, відповідно. У віці 6 місяців дитина нормально розвивалась.

Продемонстровано ефективність та безпечність гідроксизину для зниження тривоги в пологах. Дослідження 1978 року не виявило впливу на тривалість пологів та оцінку за шкалою Апгар новонароджених, але доза 75 мг, введена внутрішньовенно, значно знижувала частоту серцевих скорочень у 10 з 16 плодів протягом 25 хвилин після введення.  Призначення гідроксизину безпосередньо перед пологами знижує агрегацію тромбоцитів у новонароджених, але клінічне значення цього явища невідоме.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи гідроксизин проникає в грудне молоко, але його молекулярна вага це припускає.

Інструкція до препарату рекомендує уникати його призначення при грудному вигодовуванні без інформації про можливі наслідки.

Дослідження у жінок, які приймали антигістамінні препарати від сезонної алергії  або застуди в період лактації помічали дратівливість, сонливість, скорочення сну у 22,6% немовлят. Про вплив окремих препаратів не повідомляється. Жоден з побічних ефектів не був настільки вираженим, щоб мама зверталась за медичною допомогою. При іншому дослідженні цих же авторів 9,4% матерів, які приймали антигістамінні препарати,  повідомили про мінімальні реакції у новонароджених, які не потребували медичної допомоги.  Найчастіше зустрічалась дратівливість (6 з 8 повідомлень).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 02.02.2016 р.

Група/призначення:

Похідне бензодіазепіну короткої дії, снодійний засіб.

Покази: короткочасні і минущі порушення сну; тривалі порушення сну (коротким курсом у складі комбінованої терапії).

Альтернативні назви / синоніми: хальціон.

Діюча речовина: тріазолам.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

На основі даних від експериментальних тварин не очікується зростання частоти вроджених вад розвитку. При вагітності та лактації перевагу слід надавати більш вивченим бензодазепінам, як, наприклад, клоназепаму та лоразепаму.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тріазолам не підвищує частоти вроджених вад у щурів та кролів, однак, при застосуванні високих доз у кролів, спостерігали зниження виживання та ваги плодів. Інструкція до препарату попереджає про необхідність його відміни у випадку вагітності.  Це застереження базується радше на стурбованості щодо впливу групи бензодазепнів в цілому, ніж самого тріазоламу.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи тріазолам проникає через плаценту, однак, інші бензодіазепіни, такі як діазепам вільно проникають і акумулюються у плода. Тому плацентарний трансфер очікується і для тріазоламу.

В середині 1988 року виробник отримав понад 100 повідомлень про пренатальний вплив тріазоламу. 1/7 частина жінок були втрачені з подальшого спостереження. У випадках, де результати вагітностей були відомі більш, ніж половина дітей народились здоровими, доношеними. Про частину цих випадків  повідомлено у 1987 році разом з випадками впливу алпразоламу (бензодіазепін короткої дії). Ці два джерела разом повідомляють про 5 наступних випадків вроджених вад розвитку при прийомі тріазоламу пренатально: 1) додатковий палець лівої стопи та розщілина язичка; 2) неповне закриття овального отвору (закрився спонтанно); 3) мала для гестаційного віку дитина з тазовою ектопією нирки; 4) дефект міжшлуночкової перетинки та ймовірна коарктація аорти (вплив багатьох препаратів з тріазоламом включно); 5) недоношена дитина з малою вагою, дефектом міжшлуночкової перетинки, стенозом легеневої артерії, внутрішньо мозковими крововиливами, гідроцефалією, апное, брадикардією, анемією, жовтяницею та судомами (прийом однієї таблетки в дозі 0,125 мг на 1-2-му тижнях гестації).

Виробник отримав поодинокі повідомлення про наступні вади, пов’язані як з впливом тріазоламу, так і алпразоламу при вагітності: стеноз пілоруса, дефект мовлення, пупкова кила, інверсія щиколотки, клишоногість.

Повідомляється про 3 випадки токсичності без вроджених вад у немовлят: 1) тахікардія, брадикардія, респіраторні паузи, гіпотонія, гіпотермія, сонливість, в’ялість; симптоми зникли після кількаденної терапії (мати приймала багато медикаментів при вагітності); 2) дистрес плода, який потребував термінового кесарського розтину та реанімації новонародженого; також обвиття пуповини навколо шиї плода, судомна активність, генералізована атрофія кори (тріазолам та інший не уточнений бензодіазепін на ранніх термінах вагітності та на останньому тижні, дитина одужала і при обстеженні у 6 місяців була здоровою); 3) брадикардія, нездужання, ціаноз, лейкопенія, жувальні рухи у віці 4 днів життя (вплив у ІІІ триместрі, симптоми зникли у віці 1-го тижня).

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 138 новонароджених, які зазнали впливу ністатину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 7 (5,1%) великих вроджених вад при очікуваних 6. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 1/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 1/0,5 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0,5 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Повідомлення про жінку, яка покінчила життя самогубством передозуванням  тріазоламу за 7 годин до народження дитини,  опубліковано під заголовком «Тріазоламова інтоксикація у новонародженого – перше повідомлення». Немовля народилось на 33 тижні вагітності вагою 1872 грам. Немовля отримало інтенсивну терапію для лікування респіраторного дистресу та слабкого спонтанного дихання. Дитину виписали з відділення інтенсивної терапії  у віці 2 місяців. При обстеженні у віці 4 місяців відмітили нормальний рівень розвитку дитини. Неонатальні ускладнення не можна пов’язати тільки з тріазоламом.

Застосування препарату під час вигодовування:

В інструкції до препарату вказано, що у щурів тріазолам та його метаболіти проникають в грудне молоко. При телефонному опитуванні 124 жінок, які приймали бензодіазепіни при лактації, в одному випадку це був тріазолам, ускладнення не спостерігались.  Хоча вплив тіазоламу при грудному вигодовуванні невідомий, американська академія педіатрії відносить подібні препарати до таких, що викликають стурбованість.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про 26-річного чоловіка з шизофренією, лікованого тріазоламом, левомепромазином (антипсихотичний засіб), трифлуоперазином (нейролептик), біпериденом (протипаркінсонічний засіб), в якого виявлено аспермію при нормальній концентрації гормонів в крові. Через 6 місяців після припинення прийому тріазоламу кількість сперматозоїдів досягла 151 млн/мл. Припускається, що тріазолам є першопричиною аспермії, але причинно-наслідковий зв’язок не доведено.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 28.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.02.2016 р.

Група/призначення:

Протисудомний засіб.

Покази: епілепсія різного генезу, великі судомні напади.  

Це структурний аналог фенобарбіталу, метаболізується до фенобарбіталу. Може бути ефективним при судомах, резистентних до останнього. Примідон – антагоніст фолієвої кислоти.

Альтернативні назви / синоніми:

Гексамідин, мозолін, примаклон, сертан, дезоксифенобарбітон.

Діюча речовина: примідон.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Примідон метаболізується до фенобарбіталу і обидва ці препарати асоціюються з підвищеним ризиком вроджених вад. Додавання фолієвої кислоти матері та лікування вітаміном К₁ перед пологами рекомендується, хоча докази доцільності призначення останнього обмежені. Немовлят, які зазнали впливу примідону при лактації слід моніторувати на предмет седації та визначати концентрацію примідону та фенобарбіталу в крові.  При дозах 500-2000 мг/день досягається концентрація в крові на рівні 5-10 мкг/мл. При вагітності суттєво не змінюється фармакокінетика примідону, хоча може знижуватись швидкість метаболізму до фенобарбіталу. Невідомо, чи така зміна асоціюється з клінічно важливими змінами активності препарату. Жінка з епілепсією, яка отримує протисудомне лікування, має вищий, в порівнянні із загально-популяційним, ризик народження дитини з вродженими вадами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Невідомо, чи сам примідон може бути відповідальним за виникнення вроджених вад.  В експериментах на гризунах пероральне призначення примідону в дозі між 0,7 та 17,5 від терапевтичної дози для людини асоціювалось зі зростанням частоти вроджених вад, включаючи розщілину піднебіння, вади очей, скелетні деформації. Нижчі дози призводять до деяких токсичних наслідків, але не до формування вроджених вад.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Різні повідомлення інформують про 323 немовлят, які зазнали пренатального впливу примідону в І триместрі. Виявлено 41 вроджену ваду, з них 3 у випадку вживання мамою тільки самого примідону. У цих 3 дітей описали ознаки, подібні до фетального гідантоїнового синдрому. Одне з повідомлень інформує про 2 братів, чия мама приймала примідон при 2 вагітностях. У хлопчика, який зазнав впливу материнської дози 1000 мг/день,  описали наступні ознаки, подібні до фетального гідантоїнового синдрому: брахіцефалію, гіпертелоризм, епікант, брахідактилію з малими нігтевими пластинками. Старший брат, який зазнав впливу материнської дози 750 мг/день, не був ураженим.

Інші повідомлення із залученням відносно невеликої кількості випадків інформують про частоту вроджених вад в межах 3 – 14%. В групі з 147 вагітних, які приймали примідон в комбінації з іншими протисудомними препаратами виявили 24 дітей з наступними вродженими вадами: менінгоцеле (1 випадок), розщілина губи (4), розщілина губи та піднебіння (6), вади серця  (8), зменшення окружності голови (5). Тільки частота розщілин губи та піднебіння перевищувала очікуваний популяційний рівень.

Інший аналіз випадків асоціював примідон зі зменшенням окружності голови.

Популяційне дослідження в Угорщині з нагляду за вродженими вадами (Hungarian Case-Control Surveillance system) виявило асоціацію між вживанням примідону та інших протисудомних препаратів при вагітності та вродженими вадами (співвідношення шансів 7,1, 95% ДІ 2,7-18,3), але не з вживанням тільки примідону (2,0, 95% ДІ 0,4-9,7). Ці дані увійшли до рев’ю за 1991 рік.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 36 новонароджених, які зазнали впливу примідону в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (2,8%) велику вроджену ваду при очікуваних 2. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад: вроджені вади серцево-судинної системи, полідактилія, розщілина хребта, розщілина обличчя, редукційна вада кінцівки, гіпоспадія, серед яких аномалій не виявлено.

Велике мультицентрове дослідження випадок-контроль оцінювало наслідки впливу в ІІ та ІІІ триместрах препаратів, антагоністів фолієвої кислоти (опубліковано у 2000 році). В основу взято дані за період 1979-1998 років з 80 пологових закладів та лікарень третього рівня надання допомоги. Матері були опитані через 6 місяців після пологів відносно прийому ліків при вагітності. Антагоністи фолієвої кислоти були розділені на 2 групи: 1) інгібітори дигідрофолатредуктази (аміноптерин (цитостатик), метотрексат (антинеопластичний засіб), сульфасалазин (сульфаніламідний препарат), піріметамін (антималярійний засіб), тріамтерен (калійзберігаючий діуретик), триметоприм (протимікробний засіб); 2) препарати, що впливають на інші ферменти фолатного метаболізму, порушують абсорбцію фолатів або прискорюють розщеплення фолатів (карбамазепін, фенітоїн, примідон,  фенобарбітал – всі протисудомні препарати). В групу для аналізу включили 3870 немовлят з кардіоваскулярними вадами, 1962 з розщілинами обличчя, 1100 з вадами сечової системи. Були виключені синдромальні вроджені вади, випадки дефектів нервової трубки (частоту яких знижує вживання жінкою фолієвої кислоти). До контрольної групи включили 8387 дітей з іншими, не фолат залежними вродженими вадами, хромосомними та генетичними дефектами.   В контрольній групі ризик вроджених вад не мав би знижуватись від вживання фолієвої кислоти, в жодному випадку в цій групі не приймались антагоністи фолієвої кислоти.  В першій групі відносний ризик кардіоваскулярних дефектів та розщілин обличчя склав 3,4, (95% ДІ 1,8-6,4) і 2,6 (95% ДІ 1,1-6,1), відповідно. В другій групі відносний ризик кардіоваскулярних вад, вад сечової системи та розщілин обличчя складав 2,2 (95% ДІ 1,4-3,5), 2,5 (95% ДІ 1,2-5,0) та 2,5 (95% ДІ 1,5-4,2), відповідно. Вживання матерями мультивітамінів з фолієвою кислотою (як правило, 0,4 мг) знизило ризик вроджених вад в першій групі, а в другій – ні.

У 1999 році опублікували результати проспективного спостереження за 517 вагітними з епілепсією починаючи з 1977 року в одному італійському центрі. Виключивши генетичні та хромосомні дефекти всі вади класифікували як важкі, середньої важкості структурні дефекти і деформації. Малі аномалії не брали до уваги. З аналізу також виключили спонтанні (N=38) та медичні (N=20) аборти, а також 7 вагітних, які народили в інших закладах. З 452 вагітностей антиконвульсанти приймали при 427, причому у 313 випадках це була монотерапія наступними препаратами: примідон (35), клоназепам (6), карбамазепін (113), фенобарбітал (83), вальпроєва кислота (44), фенітоїн (31), інший (1). Серед 25 вагітностей без вживання антиконвульсантів не виявили вроджених вад. Всього виявлено 42 вроджені вади (9,3%), з них 24 (5,3%) важкі, 10 (2,2%) середньої важкості, 8 (1,8%) деформації. У групі примідону діагностовано 3 вроджені вади: 2 (5,7%) важкі (дефект серцевої перетинки і гіпоспадія) та 1 (2,8%) середньої важкості (крипторхізм та пахова кила). Автори дійшли висновку, що антиконвульсанти є первинним фактором ризику вроджених вад.

Реєстр вагітностей з вживанням ламітриджину (протисудомний препарат), заснований виробником у 1997 році, закритий у 2010 році (Lamotrigine Pregnancy Registry) проспективно спостерігав за 9 вагітностями з впливом в І триместрі ламотриджину та примідону з або без інших препаратів і оприлюднив наступні результати цих вагітностей: 7 народжених живими без вроджених вад, 1 медичний аборт, 1 вроджена вада.

Також повідомляється про інші можливі ускладнення при вживанні примідону в період вагітності. Неврологічні прояви у новонародженого, такі як гіперактивність та пухлини асоціюються з цим препаратом. Повідомляється про геморагічну хворобу новонароджених, пов’язану з вживанням тільки примідону або в комбінації з іншими протисудомними. Пригнічення залежних від вітаміну К₁ факторів згортання крові є можливим механізмом геморагії. Тому рекомендується вводити вітамін К₁ перорально в дозі 10 мг/день в останні 4 тижні вагітності жінкам, які вживають примідон або інші антиконвульсанти, що містять печінкові ферменти (фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін, окскарбазепін, топірамат) та немовляті одразу після народження. Однак, докази доцільності такої рекомендації є обмеженими.

Створено реєстри для спостереження за результатами вагітності, коли примідон та інш антиконвульсанти призначають для лікування епілепсії (http://www.massgeneral.org/aed).

Застосування препарату під час вигодовування:

Примідон та його метаболіти проникають до грудного молока. Співвідношення молоко: плазма для примідону становить 0,48-0,81.   Немовля отримає 13-26% материнської денної дози, з корекцією на вагу.  У деяких немовлят, чиї мами в період лактації отримували примідон, спостерігали седацію, гіпотонію, проблеми з годуванням. Повідомлення 2012 року описує немовля, в якого розвинулись абстинентні судоми через день після припинення грудного вигодовування, при його відновленні судоми зникли. Американська академія педіатрії рекомендує з обережністю підходити до лактації при вживанні жінкою примідону через побічні ефекти у деяких немовлят. Робоча група ВООЗ з лактації вважає вживання цього препарату небезпечним, але додає, що при великому бажанні грудного вигодовування необхідно спостерігати за немовлям щодо вищенаведених побічних наслідків. Одне рев’ю пропонує відмовитись від грудного вигодовування для мінімізації впливу препарату на немовля.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): інформація відсутня.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 31.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.02.2015 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст-антагоніст. Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфіноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: нубаїн.  

Діюча речовина: налбуфін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Враховуючи дані від експериментальних тварин не очікується зростання ризику вроджених вад при призначенні препарату на ранніх термінах вагітності. Налбуфін, як правило, призначають в пологах. Як і для інших наркотичних речовин, високі дози або хронічне вживання перед пологами та в пологах призводить до неонатальної депресії або синдрому відміни, подібні до описаних для меперидину.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Тваринам призначали дози, які в 14 та 31 раз перевищували рекомендовані для людини, відповідно. При цьому не спостерігали порушень фертильності та шкоди для плодів. Призначення щурам дози у 8-17 разів вищої від рекомендованої для людини в третій половині вагітності та при лактації зменшувало як вагу плодів, так і їхнє виживання.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Налбуфін проникає до плаценти. Після внутрішньом’язового введення матері концентрація в пуповині становить 80% від концентрації у венозній крові матері. В іншому дослідженні виявили, що після внутрішньом’язової ін’єкції концентрація в крові плоду коливається в межах від 1/3 материнської до в 6 разів вищої від неї.

Після внутрішньовенного введення препарат швидко розподіляється (протягом 20 хвилин),  а період напіввиведення становить 2,4 години. 5 жінкам в активних пологах вводили внутрішньовенний болюс* в дозі 20 мг і визначили співвідношення концентрації препарату в пуповині до материнської – 0,37-6,03. У 28 породілль, лікованих налбуфіном внутрішньом’язево та /або внутрішньовенно в пологах отримали зразки крові через 30-150 хвилин після пологів. Концентрація налбуфіну коливалась від 5,0 до 79,2 нг/мл в материнській плазмі та від 3,0 до 46,6 нг/мл в плазмі пуповини. Концентрація налбуфіну високо корелювала з його дозою. Середнє співвідношення плід:мати становило 0,74 і не корелювало з призначеною дозою. При обстеженні 2 новонароджених розрахували період напіввиведення – 4,1 година.

Після призначення налбуфіну у плода може виникати брадикардія. Одне дослідження повідомляє про зниження частоти серцевого ритму у 54% випадків вживання налбуфіну, але тільки в одного немовляти зареєстрували низькі показники за шкалою Апгар при народженні.

Використання налбуфіну в пологах, згідно з окремими повідомленнями, не асоціюється з пригніченням дихання у новонароджених або порушенням нейроповедінкового статусу при порівнянні з меперидином. Однак, частина повідомлень описує транзиторну респіраторну депресію у немовлят, а деякі дослідження виявили зміни при нейроповедінковому тестуванні та порушення серцевого ритму після внутрішньовенного введення налбуфіну в більшій мірі, ніж при внутрішньовенному введенні меперидину або епідуральній анестезії бупівакаїном (місцево анестезуючий препарат).

Вважається, що опіоїди здатні пригнічувати дихання у новонароджених та тимчасово змінювати результати нейроповедінкового тестування. Ці препарати, включно з налбуфіном, також можуть пригнічувати дихання матері, призводячи до ацидемії у матері та плода. Деякі клініцисти рекомендують постнатальне внутрішньом’язеве введення налоксону (наркотичний анальгетик, анатагоніст) немовляті для попередження кардіореспіраторної депресії в дитини після призначення налбуфіну матері.

В короткому коментарі комітету з акушерської практики американської колегії акушерів та гінекологів за 2007 рік проголошується, що отримані дані не є достатніми для внесення змін  до протоколу застосування налбуфіну  в пологах.

Застосування препарату під час вигодовування:

Налбуфін проникає в грудне молоко в невеликій кількості з досягненням концентрації на рівні материнської плазми. Один розрахунок виявив, що немовля на грудному вигодовуванні отримає 2,3 мкг препарату протягом 24 годин. При дослідженні у групі з 14 жінок в період лактації підрахували  середню та максимальну дози, які отримає немовля за день – 7,0 та 9,0 мкг/кг/день, а відносна доза становить 0,59% від корегованої на вагу материнської.

Ці дані дозволяють припустити, що при лікуванні болю в матері після пологів  налбуфіном не очікується несприятливих наслідків у немовлят.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 31.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.02.2016 р.

Група/призначення:

Похідне бензодіазепіну, протисудомний засіб. Хімічно близький до діазепаму.

Покази: епілепсія у дітей і дорослих; petit mal та міоклонічна епілепсія,також призначається як седативно–гіпнотичний засіб для лікування безсоння, занепокоєння, нападів паніки.

Альтернативні назви / синоніми: клонопін, рівотрил.

Діюча речовина: клоназепам.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

На основі даних від експериментальних тварин та досвіду застосування у людини не очікується зростання частоти вроджених вад розвитку. Досвід застосування в І триместрі обмежується 71 випадком з діагностованою 1 вродженою вадою. Тому необхідно проводити додаткові дослідження. Доки не буде отримана інформація про реальні наслідки впливу препарату при вагітності, найбезпечнішою рекомендацією є уникнення призначення клоназепаму в І триместрі, проте, якщо препарат вже приймався жінкою, його не слід відміняти з настанням вагітності. При вживанні разом з інгібіторами зворотного захоплення серотоніну зростає ризик транзиторних неонатальних ускладнень (антидепресанти ІІІ покоління: циталопрам, есциталопрам, пароксетин, сертралін, флувоксамін, флуоксетин).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тестуванні у мишей та щурів не виявлено зростання частоти вроджених вад розвитку при дозах, які в 4 та в 20 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, відповідно. Група дослідників повідомила про зростання на 2,7% частоти «незначних»  вроджених вад (таких як розширення шлуночків головного мозку) при введенні клоназепаму вагітним мишам. Дослідження у щурів припускають, що пренатальний вплив клоназепаму  та інших бензодіазепінів може викликати стійке пригнічення клітинної імунної відповіді. Ймовірним механізмом такої дії може бути взаємодія препарату з гіпофізарно-наднирниковою системою матері та плода. Клінічне значення цих знахідок невідоме.

Щодо досліджень у кролів при різних дозах спостерігали наступні вроджені вади:  розщілина піднебіння, відкрита повіка, злиття сегментів грудини, дефекти кінцівок. При дозах, вдвічі вищих за ті, що призводили до редукційних вад кінцівок спостерігали затримку внутрішньоутробного розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження в невеликій групі з 150 пацієнток з порівнянням з контрольною групою жінок без епілепсії не виявило впливу антиконвульсантів, в тому числі клоназепаму в 5 випадках на наступні показники: гестаційну гіпертензію, альбумінурію, передчасні перейми, кровотечі, передчасні пологи, тривалість пологів, кровотечу в пологах, кесарський розтин, вакуум-екстракцію.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 19 новонароджених, які зазнали впливу клоназепаму в І триместрі вагітності. Зареєстровано 3 (15,8%) великі вроджені вади при очікуваній 1. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 2/0,2 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

У 1999 році опублікували результати проспективного спостереження за 517 вагітними з епілепсією починаючи з 1977 року в одному італійському центрі. Виключивши генетичні та хромосомні дефекти всі вади класифікували як важкі, середньої важкості структурні дефекти і деформації. Малі аномалії не брали до уваги. З аналізу також виключили спонтанні (N=38) та медичні (N=20) аборти, а також 7 вагітних, які народили в інших закладах. З 452 вагітностей антиконвульсанти приймали при 427, причому у 313 випадках це була монотерапія наступними препаратами: клоназепам (6), карбамазепін (113), фенобарбітал (83), вальпроєва кислота (44), примідон (35), фенітоїн (31), інший (1). Серед 25 вагітностей без вживання антиконвульсантів не виявили вроджених вад. Всього виявлено 42 вроджені вади (9,3%), з них 24 (5,3%) важкі, 10 (2,2%) середньої важкості, 8 (1,8%) деформації.  У групі клоназепаму не діагностовано вроджених вад. Автори дійшли висновку, що антиконвульсанти є первинним фактором ризику вроджених вад.

У 2001 році повідомили про результати 38 вагітностей жінок, які приймали клоназепам при вагітності для лікування панічного розладу. 29 жінок приймали препарат в період зачаття, а 27 – в пологах. Оцінка новонароджених за шкалою  Апгар коливалась в межах норми. Лікарняні записи доступні щодо 27 немовлят, з яких  17 зазнали впливу препарату в пологах. У цих 27 дітей не спостерігали неонатального синдрому відміни, ані вроджених вад, але в 2 немовлят виявили «малі аномалії»: гідроцеле, поодиноку пупкову артерію. В одного новонародженого виявили не уточнене серцеве захворювання, але мама не приймала клоназепам в І триместрі.

База даних Угорського наглядового дослідження випадок-контроль щодо вроджених вад (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) за період 1980-1996-х років була використана у 2002 році для оцінки тератогенності 5 бензодіазепінів: клоназепаму, алпразоламу, медазепаму, нітразепаму, тофізопаму. 22865 жінок народили дітей з вродженими вадами, з них 52 (0,25%) приймали який-небудь препарат групи бензодіазепінів при вагітності.  Клоназепам протягом вагітності приймали в 4 випадках, при яких діагностовано наступні вади: розщілина губи/або піднебіння, вроджена вада серця, гіпоспадія, множинні вади. Хоча дані обмежені, не було виявлено тератогенного впливу як клоназепаму, так і інших бензодіазепінів.

У дослідженні випадок-контроль з охопленням 10698 немовлят з вродженими вадами виявлено, що вживання клоназепаму при вагітності не спостерігалось частіше, ніж очікувалось. Повідомляється про 3 наступні випадки вроджених вад серед 38 народжених живими дітей, які зазнали впливу клоназепаму: 1) крипторхізм, 2) двобічні пахові кили, 3) дефект міжшлуночкової перетинки та пахова кила. Мама третього немовляти також приймала фенобарбітал та карбамазепін.

Проспективне дослідження групи 69 жінок, які звернулись до тератологічної інформаційної служби в зв’язку з прийманням  клоназепаму при вагітності, не виявило зростання частоти вроджених вад у немовлят.

5 досліджень охопили разом 96 вагітностей з впливом клоназепаму у І триместрі і виявили 1 випадок вроджених вад. Це були: тетрада Фалло, мікроцефалія, дизморфні риси обличчя (малі очі, птоз, стеноз зовнішнього слухового проходу), 11 пар ребер, затримка розвитку (ріст та окружність голови <5 перцентиля).

Дослідження на основі шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Registry) не виявило змін окружності голови 71 новонародженого, чиї мами приймали клоназепам в якості монотерапії при вагітності. При цьому не повідомляються термін вагітності,  дози препарату та тривалість лікування.

Медичний реєстр народжень Норвегії містить інформацію про 777785 пологів за період 1999-2011-х років та 1577 медичних переривань через вроджені та хромосомні дефекти, зареєстровані у 2006-2011-х роках. У 1989 жінок, які приймали антиконвульсанти, спостерігали 2600 пологів. Більшість жінок (N=2086) лікували епілепсію. Порівнювали результати вагітностей ще з двома групами: жінок без епілепсії та жінок з епілепсією без лікування (N=3773). Клоназепам в якості монотерапії приймало 113 жінок та 53 разом з іншими препаратами. Прийом клоназепаму не асоціювався з підвищеним ризиком вроджених вад, при монотерапії 2 вроджені вади (співвідношення шансів 0,65, 95% ДІ 0,16-2,62), при політерапії –  4 (3,11, 95% ДІ 1,12-8,63).

Неонатальні ускладнення.

При прийомі клоназепаму разом з пароксетином спостерігали підвищення концентрації останнього. Вважається, що клоназепам порушує метаболізм пароксетину, що і призводить до такого наслідку і, відповідно, до транзиторних неонатальних симптомів, включаючи помірний дистрес-синдром та гіпотонію.

Повідомляється про плід з діагностованою в ІІІ триместрі меконіальною кишковою непрохідністю, мама якого приймала  клоназепам протягом вагітності. Непрохідність зникла незабаром після народження.

Повідомляється про новонародженого з апное, гіпотонією, ціанозом у віці 6 годин життя, мама якого при вагітності приймала клоназепам. Концентрація клоназепаму в крові матері в пологах становила 0,032 мкг/мл (терапевтичний діапазон), в пуповині – 0,019 мкг/мл.

Створено реєстри для спостереження за результатами вагітності, коли клоназепам та інш антиконвульсанти призначають для лікування епілепсії (http://www.massgeneral.org/aed).

Застосування препарату під час вигодовування:

Клоназепам проникає в грудне молоко. В однієї жінки при лактації визначили співвідношення препарату в молоці та плазмі – 1:3. У 9 з 10 немовлят, які зазнали впливу при вагітності та лактації тільки клоназепаму (N=5, доза 0,5-1,5 мг/день) або клоназепаму разом з іншими психотропними препаратами (N=5, дози 0,25-2 мг/день), клоназепам в сироватці не визначався (менше за 5-14 нг/мл в залежності від показників лабораторії). У 10-го новонародженого при обстеженні у віці 1,9-ти тижнів концентрація в плазмі становила 22 нг/мл (материнська доза 0,5 мг/день).  Матері не повідомляли про ускладнення у новонароджених (більшість обстежували до 7-го тижня, одного – в 44 тижні). Ще одне немовля  з впливом тільки клоназепаму в період грудного вигодовування (0,75 мг/день) обстежувалось у 10,9 тижнів, рівень препарату в крові був нижчим за межу визначення, мама не повідомляла про ускладнення у  немовляти. Проводилось дослідження з охопленням 124 пар мати-дитина, виявлених при зверненні жінок в тератологічну інформаційну службу через вживання бензодіазепінів. Серед них в 22 випадках приймався клоназепам в період лактації. Мати однієї дитини скаржилась на помірну седацію дитини, хоча загальний період сну не відрізнявся між дітьми з впливом клоназепаму або інших бензодіазепінів.  Ця дитина зазнала як пренатального впливу, так і  при лактації наступних препаратів: клоназепаму 0,5 мг/день, флуразепаму 1 мг/день (бензодіазепін), рисперидону 0,75 мг/день (нейролептик), бупропіону 1 мг/день (антидепресант, селективний інгібітор нейронального захоплення катехоламінів).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При введенні підшкірно дорослим самцям щурів клоназепаму в дозі 1,8 мг/кг протягом 3 місяців спостерігали значне зменшення кількості сперматозоїдів в епдідімусі без порушення фертильності. Інформація про вплив на фертильність у людини відсутня.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 16.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.01.2016 р.

Група/призначення:

Похідне бензодіазепіну, снодійний засіб та транквілізатор.

Покази: порушення сну різного характеру, сомнамбулізм; неврози різного генезу і психопатії з перевагою тривоги; епілепсія у дітей від 4 місяців до 2 років; абстинентний синдром при алкоголізмі.

Альтернативні назви / синоніми: могадон.

Діюча речовина: нітразепам.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

 Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Спричиняє несприятливі ефекти у щурів, але не у мишей, при введенні в період вагітності. Припускається метаболічна активація у щурів. Щодо людини, то доступними є кілька повідомлень.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні щурам високих доз нітразепаму через гастральний зонд на 8-14 дні гестації спостерігали зростання частоти наступних вроджених вад: ектродактилії, розщілини піднебіння, омфалоцеле, аномалій хвоста.

При порівнянні токсичності 5 інших бензодіазепінів нітразепам визнано найактивнішим. Одне дослідження виявило, що призначення антибіотиків для пригнічення нітроредукції нітразепаму  кишковою мікрофлорою у щурів значно знижує тератогенний вплив бензодіазепінів. Ці дані припускають, що активність препарату залежить від метаболізму в кишечнику.

При наступних дослідженнях з вивчення метаболізму порівнювали тератогенні ефекти нітразепаму у щурів та мишей. Тератогенні дози для щурів  не спричиняли аномалій у мишей. Цю різницю можна пояснити швидким утворенням ацетильованих метаболітів у щурів, хоча, невідомо, чи ці метаболіти були активними.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Інформація про використання нітразепаму при вагітності обмежена. Одне повідомлення описує дитину з вадами серця від мами, яка приймала при вагітності нітразепам та інші препарати, включаючи літій (антипсихотичний засіб).

Інший випадок описує немовля з розщілиною губи та піднебіння від мами, яка приймала нітразепам та етазолам (інше похідне бензодіазепіну) до та після останньої менструації.

Група дослідників виявила 12 вагітностей з впливом нітразепаму без підвищеного ризику несприятливих результатів.

В 6 з 25 народжених живими немовлят, чиї мами передозували нітразепам при вагітності, виявили вроджені вади розвитку. В 3 випадках діагностовано пахову килу, коли жінки приймали препарат на 12, 29 та 30 тижнях вагітності, відповідно.  Автори дійшли висновку, що ці дефекти не пов’язані з впливом нітразепаму.

Серед 1201 немовляти, які зазнали пренатального впливу нітразепаму не виявили зростання частоти розщілин обличчя або множинних вроджених вад.

Дослідження в Угорщині в проекті з нагляду за вродженими вадами при аналізі випадок-контроль (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) за період 1980-1996 років оцінювали тератогенність 5 бензодіазепінів: клоназепаму, алпразоламу, медазепаму, нітразепаму, тофізопаму. Не було виявлено зростання частоти вроджених вад. За період 1963-1990 років 107 жінок здійснили спробу суїциду високими дозами тільки нітразепаму (середня доза 204 мг) або в комбінації з іншими препаратами. Багато з цих жінок палили та зловживали алкоголем.  У 13 з 43 народжених живими дітей діагностували вроджені вади розвитку, крім того в двох з них також і фетальний алкогольний синдром. При порівнянні з  3 з 29 сибсів, які склали контрольну групу співвідношення шансів склало 3,8 (95% ДІ 1,0-14,6). Автори вважають, що сибси також зазнали подібного впливу факторів середовища, таких як алкоголь, тютюн, вживання заборонених препаратів, психічні захворювання, низький соціально-економічний рівень , але невисокі  дози нітразепаму.  Передозування відбувалось не в періоди формування вроджених вад.

Нітрозепам проникає до плаценти повільніше, ніж діазепам (транквілізатор групи бензодазепінів). Повідомляється про 2 жінок, які приймали нітразепам при вагітності. Одна дитина була загальмована, іншу описали як “в’ялу”*. Мати другої дитини також приймала діазепам.

Застосування препарату під час вигодовування:

Нітразепам проникає в грудне молоко в невеликій кількості. У невеликій кількості випадків підрахували співвідношення препарату в молоці та плазмі, воно склало 0,28 після прийому мамою препарату протягом 5 днів. Немовля на грудному вигодовуванні отримає 2,3-3,6% материнської дози з корекцією на вагу. Рівень нітразоламу в плазмі немовляти був нижчим за рівень визначення на 5 день прийому препарату мамою. У немовлят не спостерігали побічних ефектів. Робоча група ВООЗ з грудного вигодовування дійшла висновку, що короткотривале вживання нітразепаму при лактації видається безпечним.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Нітразепам призводить до аномалій голівки сперматозоїдів у мишей та щурів, тестикулярної токсичності  зі зниженням фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 16.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.01.2016 р.

Група/призначення:

Антипсихотичний засіб, нейролептик фенотіазинового ряду, має антипсихотичну, аналгетичну та помірну протиблювотну дію; купірує психомоторне збудження, виявляє седативний ефект, має антидепресивну, адреноблокуючу, помірну холіноблокуючу та антигістамінну активність.

Покази: гострі психотичні стани, що супроводжуються психомоторним збудженням та сильною тривогою: гострі напади шизофренії, інші тяжкі психічні стани. Ад’ювантна терапія при хронічних психозах: хронічна шизофренія, хронічні галюцинаторні психози.

Альтернативні назви / синоніми:

Тизерцин, метотримепразин, нозинан, синоган, мінозинан, неозин, верактил.

Діюча речовина: левомепромазин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

 Відсутня інформація про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Повідомляється як про нормальні, так і про порушені результати вагітностей після лікування левомепромазином. Відсутні контрольовані дослідження у людини. Вважається, що інші фенотіазини, в тому числі хлорпромазин при використанні час від часу невисоких доз не підвищують ризику вроджених вад.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Левомепромазин не викликав тератогенних ефектів у щурів при дозах до 50 мг/кг.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи левомепромазин проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає. Відомо, що інші фенотіазіни швидко проникають до плаценти.

Повідомляється про призначення препарату 6 жінкам для лікування блювоти вагітних в дозі 6,25 мг/кг/день. Терапію розпочали у терміні 6 тижнів вагітності 1 пацієнтці, 9-11 тижнів – 4, близько 26 тижнів – 6. Одне немовля народилось мертвим, 5 – без відхилень при народженні.

Одне проспективне дослідження порівнювало результати вагітностей 315 жінок, які приймали фенотіазини в І триместрі та 11099 жінок контрольної групи. В основній групі виявлено 11 вроджених вад (3,5%) проти 178 (1,6%) в контрольній групі. В основній групі левомепромазин приймали 18 жінок, 2 з яких народили дітей з вродженими вадами: гідроцефалією та неуточненою вадою серця. Ці дані не дозволяють дійти висновку про причинно-наслідковий зв’язок.

2 дослідження щодо призначення левомепромазину в якомусь періоді вагітності не виявили несприятливих наслідків лікування, за винятком транзиторного тремору у немовляти, яке зазнало впливу в пологах. Концентрація препарату у вені пуповини становила чверть материнської в цьому випадку.

Повідомляється про дитину з декстрокардією та коарктацією аорти, мама якої приймала левомепромазин, нітразепам (похідне бензодіазепіну, снодійний засіб та транквілізатор), літій (антипсихотичний засіб) в період вагітності.

Повідомляється про використання препарату для акушерської аналгезії без видимих побічних ефектів (понад 800 випадків), але при застосуванні фенотіазінів можливі неонатальні ускладнення, такі як пригнічення дихання та екстрапірамідні явища.

Застосування препарату під час вигодовування:  відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Повідомляється про чоловіка з шизофренією, в якого виявили ретроградну еякуляцію на фоні лікування левомепромазином та оланзапіном (антипсихотичний засіб). Зміни пройшли після зниження дози левомепромазину при сталій дозі оланзапіну. Автори вважають, що ці зміни пов’язані з альфа-1-адренергічним антагонізмом левомепромазину.

У жінок.

Внутрішньошлуночкове введення препарату самкам щурів блокує овуляцію, ймовірно, через адренергічний антагонізм. Такий спосіб введення не застосовується у людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 16.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.01.2016 р.

Група/призначення:

Транквілізатор групи бензодіазепінів із  седативною дією.

Покази: неврози і психопатії, що супроводжуються занепокоєнням, страхом, емоційним напруженням, депресивним і іпохондричним синдромом. Неврастенія, інволюційна депресія. Безсоння.

Темазепам є метаболітом діазепаму (транквілізатор групи бензодіазепінів).

Альтернативні назви / синоніми: ресторіл.

Діюча речовина: темазепам.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин не продемонстрували зростання частоти вроджених вад розвитку. Обмежені дані про використання у людини припускають асоціацію з розщілинами обличчя, але такі знахідки  потребують підтвердження. Одне дослідження повідомляє про мертвонароджену доношену дитину, мама якої приймала комбінацію темазепаму та дифенгідраміну (димедрол, антигістамінний препарат). Прийом бензодіазепінів на пізніх термінах вагітності може асоціюватися з побічними наслідками у новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Інструкція до препарату повідомляє, що дослідження у щурів продемонструвало зростання резорбції плодів при материнській дозі 30 мг/кг/день та зростання постнатальної смертності при материнській дозі 60 мг/кг/день, а також рудиментарні ребра, що визнали варіантом норми.  При введенні вагітним кролям темазепаму спостерігали зрослі або асиметричні ребра та екзенцефалію при дозі 40 мг/кг/день.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Інструкція до препарату вказує, що він є протипоказаним при вагітності, на основі даних щодо наслідків впливу інших бензодіазепінів. Деякі дослідники асоціюювали вживання в І триместрі діазепаму та хлордіазепоксиду (бензодіазепін тривалої дії) з підвищеним ризиком вроджених вад, особливо, розщілини піднебіння. Новіші дослідження з оцінки впливу цих препаратів не підтримують такої асоціації.

Існує стурбованість щодо прийому темазепаму в ІІІ триместрі стосовно впливу на немовля. У дітей, народжених жінками які зловживають діазепамом, може проявитися синдром відміни, м’язова гіпотонія, пригнічення смоктання, ціаноз, порушення терморегуляції.

Плацентарний трансфер темазепаму виявлено на ранніх термінах вагітності.

Одне повідомлення описує можливу перинатальну токсичність при призначенні темазепаму в комбінації з дифенгідраміном перед пологами. 28-річна жінка прийняла 50 мг дифенілгідраміну для лікування лущення шкіри за 1-1/2 години до прийому 30 мг темазепаму від безсоння. Приблизно через 3 години після вживання темазепаму, коли очікувався пік його концентрації в крові, жінка прокинулась через різкі рухи плода, які тривали кілька хвилин і раптово припинились.  Дівчинка з нормальною частотою серцевих скорочень в попередній день, народилась мертвою через 4 години. Ці ж автори повідомили, що комбінація дифенгідраміну та темазепаму у кролів підвищувала смертність плодів.  Вони припустили, що це, можливо, пов’язано з пригніченням темазепамом метаболізму дифенілгідраміну.

В новішому дослідженні повідомляється про немовля з асфіксією, ціанозом, гематомами, кровоточивістю  від невеликих пошкоджень, мама якого приймала темазепам в комбінації з кломіпраміном (трициклічний антидепресант та інгібітор зворотного захоплення серотоніну) протягом вагітності. Значення цього поодинокого випадку невідоме.

Дослідження у Великій Британії оцінювало вплив анксіолтиків та снодійних препаратів у  І триместрі за період 1990-2010 років і не виявило зростання частоти вроджених вад розвитку при вживанні темазепаму. Частота вроджених вад склала 2,9% у групі з 379 дітей, чиї матері отримали рецепт на темазепам (співвідношення шансів 1,07, 95% ДІ 0,49-2,37).

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 146 новонароджених, які зазнали впливу темазепаму в І триместрі вагітності. Зареєстровано 6 (4,1%) великих вроджених вад при очікуваних 6. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 1/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 2/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія. Хоча 2 розщілини припускають асоціацію з препаратом, необхідно враховувати материнське захворювання, вживання інших препаратів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Темазепам проникає в грудне молоко. Співвідношення молоко: плазма складало 0,1-0,2 у 10 жінок, які приймали препарат в дозі 10-20 мг за 15 днів до пологів, принаймні, 2 дні як снодійне.

В ретроспективному дослідженні, здійсненому при телефонному опитуванні 124 матерів, які отримували бензодіазепіни при грудному вигодовуванні, і, можливо, приймали при вагітності, не отримано інформації про пригнічення у невеликої кількості немовлят (<10), які зазнали впливу темазепаму при грудному вигодовуванні. Багато жінок в цьому дослідженні також приймали інші препарати. Робоча група ВООЗ з лактації дійшла висновку, що матері, які приймають час від часу невеликі дози бензодіазепінів можуть безпечно годувати немовлят.

Американська академія педіатрії вважає наслідки впливу темазепаму на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомими, але такими, що викликає стурбованість.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.01.2016 р.

Група/призначення:

Похідне бензодіазепіну, транквілізатор.

Покази: стан тривоги, порушення сну при невротичних розладах, психовегетативні або психосоматичні розлади, епілепсія (як додатковий засіб в комбінації з протисудомними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: фрізіум.

Діюча речовина: клобазам.

Рекомендації при вагітності:

 Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

На основі даних від експериментальних тварин не очікується зростання частоти вроджених вад розвитку. Повідомляється про неонатальний синдром відміни.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження проводились у щурів та кролів з материнською дозою до 750 та 50 мг/кг/день, відповідно. Такі токсичні для матері дози не підвищували ризику вроджених вад, але у кролів призводили до зростання частоти загибелі плодів.  При введенні щурам до 750 мг/кг/день на пізніх термінах вагітності та при лактації не спостерігали побічних наслідків. У поколіннях F1 та F2 не відмічали порушень фертильності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про народження здорових дітей жінками з судомними синдромами, які при вагітності приймали клобазам. Також повідомляється про дітей з різними вродженими вадами (розщілина хребта, мікроцефалія, гідроцефалія, затримка розумового розвитку, синдром дефіциту увагу, персистуючий фетальний кровообіг), чиї мами лікувались різними препаратами включно з клобазамом. Ці дані не є інформативними щодо впливу клобазаму на ризик виникнення вроджених вад.

Повідомляється про неонатальний синдром відміни після пренатального впливу клобазаму, що характерно для всіх бензодіазепінів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з повідомленням Lactmed (Drugs and Lactation Database,  A Toxnet  Database – Toxicology Data NETwork) клобазам та його активний метаболіт N-дисметилклобазам присутні в грудному молоці. Підраховано, що немовля на грудному вигодовуванні отримає 4,6-7,5% материнської дози.

Повідомляється про відсутність несприятливих ефектів у 11 немовлят на грудному вигодовуванні, мами яких приймали леветирацетам (протисудомний засіб), включно з одним випадком прийому клобазаму та інших препаратів.

Серед 18 новонароджених з впливом леветирацетаму у 2, які також зазнали впливу клобазаму, спостерігали транзиторні ускладнення. В одному випадку це була втрата ваги на 15 день за рахунок ослабленого годування, в іншому – блювота, втрата ваги, седація на 25 день, що зникла після припинення грудного вигодовування.

Відсутня інформація про концентрацію препарату в сироватці новонароджених, які перебувають на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування самок та самців щурів дозами до 750 мг/кг/день не продемонструвало несприятливого впливу на парування або фертильність.

При іншому дослідженні виявили, що призначення клобазаму зменшувало репродуктивну поведінку на 47% та 73% у тварин, яким вводили 2,5 та 5 мг/кг клобазаму, відповідно. В обох групах виявили зниження рівнів естрадіолу та прогестерону в плазмі.

Відсутня інформація про вплив на репродуктивну функцію у людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.01.2016 р.

Група/призначення:

Транквілізатор групи бензодіазепінів тривалої дії.

Покази: короткочасне симптоматичне лікування тривожних симптомів: тривожні симптоми, що супроводжують психоорганічні розлади; що супроводжують психотичні симптоми; з порушенням сну; підвищений м’язовий тонус різного ґенезу; симптоматичне лікування синдрому алкогольної абстиненції.

Альтернативні назви / синоніми: еленіум.

Діюча речовина: хлордіазепоксид.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані про використання препарату при вагітності суперечливі. Ризик виникнення вроджених вад видається низьким. При прийомі хлордіазепоксиду перед пологами може виникати неонатальний синдром відміни. Якщо захворювання матері вимагає лікування при вагітності, слід призначати найнижчі можливі дози. Більш того, протипоказаною є різка відміна препарату. Більший досвід накопичено щодо лікування при вагітності іншими бензодіазепінами: лоразепамом, алпразоламом, клоназепамом.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тестуванні у хом’яків високих доз хлордіазепоксиду спостерігали аномалії ЦНС в одному дослідженні та множинні вади в інших. Призначення мишам при вагітності призводило до формування розщілин піднебіння, щурам – скелетних аномалій, включно з черепом та грудиною. Інше дослідження не виявило зростання вроджених вад у щурів, лікованих хлордіазепоксидом в дозі 100 мг/кг.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про невеликі неврологічні порушення у немовляти, мама якого приймала при вагітності хлордіазепоксид.

Епідеміологічне дослідження з охопленням 19044 народжених живими асоціювало хлордіазепоксид з підвищенням великих вроджених вад в чотири рази. 172 жінки приймали препарат перші 42 дні вагітності. В цій групі спостерігали наступні вроджені вади розвитку: розумова відсталість (не завжди включається в групу вроджених вад), спастична диплегія та глухота, мікроцефалія та когнітивний дефіцит, атрезія 12-ти палої кишки, дивертикул Меккеля.

Дослідження з порівнянням 390 немовлят з вродженими вадами серця  та 1254 дітей без вроджених вад виявило вищу частоту вживання медикаментів, в тому числі, хлордіазепоксиду, в основній групі.

На противагу цьому, інші дослідження не підтверджують зв’язку препарату з підвищеним ризиком вроджених вад та смертності.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, з яких у 257 випадках приймався хлордіазепоксид в І триместрі. Не виявлено асоціації з великими вадами та окремими дефектами.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 788 новонароджених, які зазнали впливу хлордіазепоксиду в І триместрі вагітності. Зареєстровано 44 (5,6%) великих вроджених вад при очікуваній 34. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 10/7 вроджені вади серцево-судинної системи, 3/2 полідактилія, 0/0,5 розщілина хребта, 2/1 розщілина обличчя, 1/1 редукційна вада кінцівки, 2/2 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Дослідження 1992 року повідомляє про зловживання бензодіазепінами при вагітності за даними Michigan Medicaid (американська державна програма медичної допомоги малозабезпеченим) за період 1980-1983 років. 2048 жінок із загальної кількості 104339 приймали бензодіазепіни, а 80 з них отримали 10 та більше рецептів на ці препарати. Ці 80 жінок також зловживали алкоголем та іншими препаратами. Результати вагітностей наступні: 3 випадки внутрішньоутробної загибелі плодів, 2 випадки неонатальної смерті дітей з вродженими вадами, 64- діти, які вижили, 11 невідомих результатів вагітностей.  Серед 64 немовлят 6 мали вроджені вади. Автори дійшли висновку, що висока частота вроджених вад розвитку пов’язана із зловживанням алкоголем та багатьма препаратами і не може залежати тільки від прийому бензодіазепінів.

Інші дослідження не виявили зростання частоти вроджених вад у немовлят 380 жінок, які приймали хлордіазепоксид на ранніх термінах вагітності.

Також повідомляється про 88 жінок, які приймали хлордіазепоксид (20-300 мг) при спробі суїциду при вагітності за період 1960-1993 роках в Угорщині. 15 з них також приймали інші препарати, як правило, бензодіазепіни. Результати цих вагітностей були наступними: 35 перерваних вагітностей, 14 самовільних викиднів, 2 вагітності не залучені до аналізу, 35 народжених живими дітей. Цих дітей порівнювали з їхніми братами та сестрами, які народилися від вагітностей без впливу хлордіазепоксиду. Не було виявлено статистичної різниці між двома групами у частоті вроджених вад. Автори повідомили про значно вищу частоту низької ваги при народженні у дітей з пренатальним впливом хлордіазепоксиду. В 19 випадках приймався тільки цей препарат. Когнітивний статус та результати поведінкового тестування 31 дитини з впливом хлордіазепоксиду не припускає нейротоксичні наслідки.

Хлордіазепоксид проникає до плаценти і при призначенні перед пологами може асоціюватися з гіпотонією, гіпотермією, загальною депресією, труднощами з годуванням у немовлят. Симптоми синдрому відміни у вигляді тремтіння та дратівливості відносяться до випадків тривалого вживання хлордіазепоксиду при вагітності, хоча ці симптоми не з’являються  до 26 дня життя.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає проникнення його в грудне молоко. Оскільки інші бензодіазепіни проникають в грудне молоко і можуть накопичуватися у новонароджених. Зважаючи на такі ефекти призначення хлордіазепоксиду слід уникати при вагітності.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Хлордіазепоксид пригнічує еякуляцію у щурів. Також повідомляється про випадок порушення еякуляції у чоловіка.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат ммедичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.01.2016 р.