Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст-антагоніст.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфноподібними препаратами.

Трамадол є синтетичним аналогом кодеїну, але його аналгетична дія відрізняється від притаманної іншим наркотичним анальгетикам. Ефекти трамадолу не блокуються наркотичним антагоністом налоксоном, а в порівнянні з іншими опіоїдами трамадол, в меншій мірі, викликає респіраторну депресію у новонароджених. Оскільки внутрішньом’язево введений трамадол блокує кислотність шлунку, вивчалось його призначення в якості анальгетика та антацида для пацієнтів перед кесарським розтином та іншими хірургічними втручаннями. Трамадол первинно метаболізується в активний метаболіт О-десметилтрамадол геном CYP2D6*.

Альтернативні назви / синоніми: ултрам.

Діюча речовина: трамадол.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Враховуючи дані від експериментальних тварин, вживання трамадолу при вагітності не припускає зростання частоти вроджених вад. Повідомляється про синдром відміни у новонароджених після звичного вживання трамадолу матерями в період вагітності.  Оскільки у тварин спостерігали залежну від дози ембріо- та фетотоксичність трамадолу на ранніх термінах вагітності, слід уникати призначення в І триместрі, доки не буде отримано додаткових даних. Більш того, затримка розвитку  та порушення поведінки у новонароджених щурів зменшує клінічні переваги трамадолу над іншими традиційними наркотичними анальгетиками.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження з трамадолом у мишей (120 мг/кг), щурів (≥25 мг/кг), кролів (≥75 мг/кг) продемонстрували ембріо- та фетотоксичні ефекти при дозах, токсичних і для матері, а саме:  зменшення ваги плодів, оссифікації скелету, зростання частоти додаткових ребер. У щуренят спостерігали транзиторні порушення розвитку та поведінки. Пероральні дози 50 мг/кг у самців щурів та 75 мг/кг у самок не впливали на фертильність. Одне з тератологічних досліджень у мишей та щурів з використанням дози 120 мг/кг та 60 мг/кг відповідно, введеної підшкірно не продемонстрували зростання частоти вроджених вад та тератологічних ефектів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень. Трамадол проникає через плаценту. Співвідношення концентрації трамадолу в пуповині та материнській сироватці у 40 жінок, які в пологах отримали 100 мг препарату становило 0,83. Кілька досліджень за межами США (в США призначається тільки пероральна таблетована форма трамадолу) порівнювали дію трамадолу з меперидином або морфіном при анестезії в пологах. При 5 дослідженнях призначення трамадолу асоціювалось з меншою частотою неонатальної респіраторної депресії в порівнянні з меперидином, але при 2 дослідженнях не спостерігали різниці при порівнянні з меперидином або морфіном. При одному з цих останніх згаданих досліджень не виявляли різниці у материнській відповіді на препарат, частоті несприятливих ефектів, стані новонародженого між трамадолом, меперидином чи морфіном. При іншому дослідженні трамадол та меперидин комбінували з трифлуоперазином (фенотіазидний антипсихотичний засіб) у спробі зменшити рвотні ефекти анальгетиків і порівнювали з дією тільки одного трамадолу. В 3 групах не виявили різниці частоти та вираженості побічних ефектів.  У Таїланді вивчали вплив у пологах трамадолу та меперидину, введених по 100 мг внутрішньовенно. Друга або третя дози (50 мг) вводились внутрішньовенно з інтервалами в 30 хвилин при потребі. В групі меперидину виявили зростання частоти респіраторної депресії новонароджених, якщо пологи наступали через 2-4 години після останньої дози. Ефекти меперидину вважають залежними від дози та терміну впливу, вони значно зростають через 60 хвилин.  Дослідження в Сінгапурі виявило, що 100 мг внутрішньом’язево введеного трамадолу еквівалентно за анальгезуючим ефектом 75 мг меперидину за цих же умов. Меперидин асоціювався зі значно вищою частотою наступних побічних ефектів у матерів: нудота, рвота, втома, сонливість, запаморочення та значно уповільнена частота дихання. Інтервал між ін’єкціями склав 7-8 годин.

На відміну від цих давніших повідомлень 2 новіші дослідження не виявили переваги трамадолу над меперидином для материнської аналгезії або по частоті неонатальної респіраторної депресії. Автори коментують високу вартість та обмежену анальгезуючу здатність при сильних болях.  Обидва препарати використовуються для контролю тремору у породіль при епідуральній анестезії.

Описується випадок синдрому відміни у дитини у перші 24 години життя, мама якої зловживала трамадолом в дозі 300 мг/день протягом 4 років до вагітності. Синдром відміни лікували діазепамом (транквілізатор) та фенобарбіталом (протисудомний засіб) в перші 2 постнатальні тижні.

Інший випадок неонатального синдрому відміни описали у немовляти, чия мама приймала трамадол в дозі 400 мг/день до пізнього терміну вагітності, коли знизила дозу до 200 мг/день. Ознаки в дитини проявились менш ніж через 36 годин після пологів. Немовля одужало через 13 днів.

Третій випадок стосується жінки, яка приймала трамадол протягом вагітності від хронічного болю в спині. На 2 день життя у немовляти з’явились ознаки синдрому відміни, що потребувало лікування від 3 до 7 днів життя з одужанням на 11 день.

Повідомляється про лікування симптомів синдрому відміни клофеліном (антигіпертензивний препарат).

Застосування препарату під час вигодовування:

Трамадол та його активний метаболіт О-десметилрамадол проникають в грудне молоко у невеликій кількості. У 74  матерів у періоді 2-4 днів після пологів аналізували 3 зразки грудного молока з обох грудей протягом 6 годин після 100 мг перорально прийнятого трамадолу після прийому, принаймі, 4 доз. Середня концентрація трамадолу в молоці склала 748 мкг/л (681-815 мкг/л), середня концентрація О-десметилтрамадолу – 203 мкг/л (188-217 мкг/л). Середня доза для немовляти становить 112 та 30 мкг/кг на день препарату та метаболіту, відповідно. Дитина, яка знаходиться на виключно грудному вигодовуванні отримає 2,24% трамадолу та 0,64% метаболіту від материнської дози, корегованої на вагу. Ця доза становить 3% типового дозування при внутрішньовенному введенні новонародженим. Подальше дослідження в цій групі оцінювало екскрецію препарату в грудне молоко та дитячу дозу. Середня доза немовляти у швидких та повільних метаболізаторів CYP2D6 відповідно становили 2,16 та 2,60% для трамадолу та 0,93 і 0,47% для метаболіту.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Мета-аналіз 7 публікацій з’ясував ефективність та безпечність трамадолу для лікування передчасної еякуляції.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.01.2016 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст-антагоніст.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: талвін.

Діюча речовина: пентазоцин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

 Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вважається, що пентазоцин не підвищує ризику вроджених вад розвитку у людини. Але тератогенний вплив як від самого препарату, так і від способу життя матері, вживання інших ліків або поєднання цих факторів часто зустрічаються. Більш того, зловживання при вагітності асоціюється із внутрішньоутробною затримкою розвитку та синдромом відміни у новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератогенність пентазоцину вивчали у хом’яків, у яких призначення високих доз (одноразове підшкірне введення 98-570 мг/кг) у критичний період органогенезу ЦНС (8-й день гестації) спричиняло зростання частоти екзенцефалії, краніошизису, інших уражень. При високих дозах материнська смертність становила 10% і не фіксувалась при низьких дозах пентазоцину. У щурів та кролів тератогенних ефектів не спостерігали.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Пентазоцин швидко проникає через плаценту, викликаючи концентрацію в пуповині на рівні 40-80% материнської.

При зловживанні пентазоцином його вводять внутрішньовенно в суміші з антигістамінним препаратом тріпеленаміном, а цю суміш називають T’s and Blues. Вона асоціюється у щурів зі зниженням ваги новонароджених  та можливими поведінковими порушеннями, але не з великими вадами розвитку. У 1982 році повідомили про 24 немовлят, народжених від жінок, які зловживали T’s and Blues. Точні дози невідомі, вони коливались в межах 200-600 мг пентазоцину та 100-250 мг тріпеленаміну. 6 немовлят зазнали впливу на ранніх термінах вагітності. Вага при народженні 11 новонароджених складала менше 2500 грам, 9 народились передчасно, 2 були малими для гестаційного віку. У 15 з 16 немовлят ознаки синдрому відміни розвинулись до 7 дня життя, але  повідомляється і про можливий синдром відміни антигістамінних препаратів. У 13 з 15 немовлят ознаки синдрому відміни зникли через 3-11 днів, але у двох симптоми зберігались протягом 6 місяців.

Інше дослідження ретроспективно описує результати вагітностей 50 жінок, які зловживали пентазоцином/тріпеленаміном серед 23779 пологів за період 1981-1983 років. При порівнянні з контрольною групою відмічено вищу частоту відсутності пренатального обліку, анемії, сифілісу, гонореї, гепатиту. Новонароджені були малими для гестаційного віку зі значимим зниженням ваги (2592 проти 3260 грам), з нижчою за 7 балів оцінкою за шкалою Апгар на 1 хвилині та ознаками синдрому відміни. При цьому не було виявлено вроджених вад розвитку.

Синдром відміни виникає на 24-48 годинах життя і включає знервованість, дратівливість, гіпертонію, блювоту, діарею, пронизливий крик. Такі самі порушення спостерігаються у дітей матерів, що зловживають T’s and Blues. Також повідомляється, що ці діти менші за здорових та демонструють поведінкові порушення при тестуванні.

Внутрішньовенне введення пентазоцину та метилфенідату (психостимулюючий та ноотропний засіб, симпатоміметик центральної дії) розцінюється як зловживання і також зустрічається при вагітності.

Дослідження 1993 року аналізувало наслідки для плода та новонародженого пренатального впливу внутрішньовенно введеного пентазоцилу та метилфенідату. За дворічний період (1987-1988 роки) виявлено наступні випадки зловживання: 39 немовлят (38 вагітностей, 1 двійня), що склало 5 випадків на 1000 народжених живими. Крім того, виявлено вплив наступних чинників: паління (34%), зловживання алкоголем (71%), зловживання іншими препаратами (26%). Середній період зловживання  пентазоцилом/ метилфенідатом (внутрішньовенне введення) складав 3 роки (1-9 років), середня частота введення – 14 ін’єкцій на тиждень (1-70 ін’єкцій на тиждень). Результати вагітностей: 8 передчасно народжених, 12 із затримкою розвитку, 11 із симптомами відміни. У 4 немовлят зареєстрували вроджені вади розвитку: двійня з фетальним алкогольним синдромом, дефект міжшлуночкової перетинки, полідактилія. Тестування проводилось 21 немовляті, 17 з них не мали відхилень, а 4 – результати по нижній границі норми.

In vitro пентазоцин може посилювати скорочення м’язів матки у щурів, у людини також спостерігався подібний ефект. Це явище не призводило до несприятливих наслідків у плодів.

Різні дослідження свідчать, що пентазоцин не спричиняє розвиток вроджених вад у людини при пренатальному впливі.

Вживання пентазоцину в пологах може асоціюватися з неонатальною респіраторною депресією, однак, дослідження з  порівняння пентазоцину з меперидином продемонструвало однакову анальгезуючу дію, але менший рівень респіраторної депресії у пентазоцину.

У 1983 році опубліковані результати досліджень 3 груп вагітних по програмі виявлення перинатального зловживання препаратами в окрузі Чикаго. Одна група (N=13) включала жінок, які зловживали пентазоцином/тріпеленаміном. В другу групу входили жінки (N=46), які приймали героїн і були переведені на низькі дози метадону (5-40 мг/день, наркотичний анальгетик). До третьої контрольної групи увійшли жінки без вживання препаратів (N=27).  Групи були статистично однорідними за материнським віком, рівнем освіти, палінням, набирання ваги за період вагітності. Жінки, які зловживають алкоголем були виключені з дослідження. Всі новонароджені народились доношеними, оцінка за шкалою Апгар не відрізнялась в 3 групах, також не спостерігали значних неонатальних ускладнень. У двох групах жінок, які зловживали  препаратами не виявлено суттєвої різниці наступних показників: середня вага, ріст, окружність голови новонароджених. При порівнянні з контрольною групою, діти з групи пентазоцину/тріпеленаміну мали значимо меншу вагу при народженні – 2799 грам проти 3479 грам відповідно та ріст – 48,1 проти 51,1 см. Сидром відміни спостерігали в обох основних групах, однак жодне з немовлят не вимагало терапії. Поведінку немовлят оцінювали за шкалою Бразелтон (Brazelton Neonatal Behavioral Assessment Scale, NBAS – тест для оцінки неврологічного статусу новонародженого за його поведінковими реакціями на зовнішні стимули). Результати тесту виявились однаковими в двох основних групах.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага пентазоцину припускає його проникнення в грудне молоко. Наслідки такого впливу невідомі, але невеликі дози, ймовірно, не складають ризику для немовляти на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 14.01.2016 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, анатагоніст.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: наркан.  

Діюча речовина: налоксон.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Це наркотичний антагоніст, який застосовується при передозуванні наркотичних анальгетиків. Налоксон не викликає пригнічення дихання та не має інших подібних властивостей наркотичних препаратів.  Використання при вагітності не асоціюється з вродженими вадами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Не спостерігали тератогенних ефектів у потомства мишей та хом’яків, лікованих при вагітності налоксоном в дозах у 2500-20000 разів або у 9200-28800 разів вищих за використовувані для одноразового введення людині. Поведінкові порушення виявляли у новонароджених щурів, чиї матері при вагітності отримували налоксол в дозах у 100-2000 разів вищих за одноразові для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Налоксон проникає через плаценту і, здається,  не порушує плацентарний трансфер чи кліренс морфіну. Зв’язування з білками менше виражене у плода в порівнянні з материнським організмом, що призводить до вищого рівня вільного препарату. При введенні матері налоксону він виявляється в крові плода через 2 хвилини і його рівень поступово зростає через 10-30 хвилин.

Вважається, що у немовлят не проявляються несприятливі ефекти налоксону при введенні його матері в пологах.

В 3 повідомленнях описується введення налоксону в пологах після призначення меперидину. Одне дослідження інформує про кращі результати після внутрішньовенного введення 18-40 мкг/кг (материнської ваги) препарату в порівнянні з контрольною групою, яка не отримувала налоксон або меперидин.  Оцінювали поведінку новонароджених в групах жінок, як отримали в пологах меперидин або меперидин з налоксолом (0,4 мг) з контрольною групою нелікованих. Показники в контрольній групі були кращими в перші 24 години, а через 2 години не виявляли різниці між групами.

Жінки в активних пологах отримували 1,0 мг морфіну інтратекально (безпосередньо в лікворну систему), далі через 1 годину внутрішньовенний болюс* налоксону (0,4 мг) та 0,6 мг/годину або плацебо у вигляді постійної інфузії протягом 23 годин. У групі налоксону спостерігали пригнічення побічних наслідків морфіну у матері, але не було значимої різниці з групою плацебо при оцінці наступних показників новонароджених: серцевий ритм, оцінка за шкалою Апгар, гази артеріальної та венозної крові пуповини, дихання плоду, нейроповедінкові тести. Співвідношення концентрації налоксону в пуповинній крові : сироватці матері становило 0,50. Налоксон також призначали немовлятам через кілька хвилин після народження без побічних наслідків.

Налоксон також використовується для лікування низької варіації серцевого ритму без материнського вживання наркотичних анальгетиків. Це базується на припущенні, що на частоту серцевих скорочень впливає підвищення рівня ендорфінів у плода. Однак, в одному випадку, налоксон міг поглибити асфіксію у плода, що призвело до дихальних розладів після народження. Інформація про такі наслідки у плода в інші терміни вагітності, крім пологів відсутня.

Виходячи з вищенаведених фактів, налоксон не слід призначати перед пологами доки не будуть виявлені токсичні наслідки впливу наркотиків у жінки та плода.

Одне з досліджень оцінювало вплив налоксону на поведінку плода. 54 вагітних у терміні 37-39 тижнів поділили на 2 групи: 1 отримувала 0,4 мг налоксолу, 2 – плацебо. В групі налоксону спостерігали значне зростання кількості, тривалості, амплітуди прискорення серцевих скорочень. Також виявлено значне зростання кількості рухів плодів та відсоток часу, витрачений на дихання (time spent breathing). Більш того, значно більше плодів, які зазнали впливу налоксону, були менш активними в порівнянні з групою плацебо. Дослідники вважають це наслідком зворотних ефектів фетальних ендорфінів.

Когортне дослідження порівнювало групу з 31 вагітної, лікованої налоксоном та бупренофіном (наркотичний анальгетик, подібний до морфіну) з групою  62 вагітних, які отримували метадон (наркотичний анальгетик). У немовлят з групи налоксону/бупренофіну рідше спостерігали неонатальний синдром відміни – 25,1% проти 51,6% в групі метадону та коротший термін госпіталізації.

Повідомляється про провокування судом призначенням налоксону немовляті, мама якого отримувала метадон протягом вагітності. Судоми не відповідали на будь-які неопіоїдні препарати, але піддалися контролю морфіном.

Вплив на ефекти ендогенних опіоїдів.

Ендогенні опіоїди є медіаторами кількох неврологічних функцій і ця властивість викликає побоювання щодо можливого порушення механізмів гомеостазу при введенні антагоністів. Дослідження для з’ясування впливу опіоїдів у відповідь на гіпоксію проводились у овець і не продемонстрували несприятливого впливу налоксону. При призначенні налоксону залежним від опіоїдів вагітним вівцям проявлялись ознаки фетального абстинентного синдрому: прискорене дихання, брадикардія, підвищення кров’яного тиску.

У щурів ендогенні опіоїди пригнічують вивільнення окситоцину із задньої долі гіпофізу і це може бути заблоковано налоксоном. Невідомо, чи налоксон такою дією може підвищувати ризик передчасних пологів у жінок.  У щурів після пологів також спостерігали порушення поведінки, що проявлялося неналежним доглядом за потомством та післяпологовою агресією.

Опіоїди, ймовірно, задіяні до процесу вивільнення пролактину (гормон гіпофізу) у відповідь на смоктання у багатьох тварин, а налоксон блокував цей процес, що було продемонстровано у щурів, овець, свиней.   На противагу цьому,  у жінок в післяпологовому періоді не спостерігалось зниження рівня пролактину після призначення налоксону. У негодуючих щурів та жінок не виявляли зниження вивільнення пролактину після введення налоксону (хоча у щурів можливе зниження рівня при введенні достатньо високих доз препарату перед хвилею вивільнення пролактину).

Постійним нейроендокринним ефектом налоксону є вивільнення лютеїнізуючого гормону (ЛГ), що продемонстровано у щурів, хом’яків, овець, баранів, корів, свиней. Більшість з цих досліджень виявили, що реалізація такого впливу можлива, якщо тварина перебуває в «репродуктивному стані»: тічка, лактація, адекватна концентрація прогестерону (гормон) в залежності від виду тварини.

Вивільнення ЛГ налоксоном, ймовірно, пов’язано з розгальмуванням секреції гонадотропін-релізінг гормону, що в нормі пригнічується ендогенними опіоїдами.  У щурів, лікованих протягом перших 10 днів життя налоксоном, це розгальмування індукує передчасне статеве дозрівання. У людини призначення обом статям асоціюється з вивільненням ЛГ, однак, таке вивільнення вимагає присутності інтактних гонад або замісної терапії естрогеном у кастрованих жінок. Ці знахідки корелюють з отриманими у тварин, демонструючи, що регуляція вивільнення гонадотропін-релізінг гормону опіоїдами виникає тільки при відповідній гормональній підготовці.

Введення налоксону локально в яєчка незрілих щурів чинить стимулюючий вплив на ріст та розвиток яєчок. Значення цих знахідок для людини невідоме.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.01.2016 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст. Морфін отримують з насіння маку. Вплив морфіну також можливий через метаболізм його проліків* – кодеїну.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: морфін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Морфін підвищує ризик вроджених вад при введенні великих доз вагітним хом’якам та мишам. Одне з досліджень виявило зростання частоти деяких вроджених вад, асоційоване з впливом опіоїдів на ранніх термінах вагітності.  Така залежність не підтверджена для морфіну.  При терапевтичному призначенні морфіну не спостерігається асоціації з великими вродженими вадами.  Як і для інших наркотичних речовин, високі дози або хронічне вживання перед пологами та в пологах призводить до неонатальної депресії або синдрому відміни. В США морфін широко призначався в пологах до середини 1940-х років, далі його замінили на меперидин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Морфін та інші опіоїди викликають дефекти нервової системи у плодів хом’яків при введенні високих доз. Такий вплив було усунуто призначенням опіоїдних антагоністів. Морфін в експериментах проявив тератогенну дію у мишей, щурів та кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомлення 2011 року від американського Національного дослідження попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) інформує про статистично значиму асоціацію між вживанням опіоїдів в період від 1 місяця до та 3 місяців  після запліднення та наступними дефектами: дефектами міжшлуночкової перетинки (співвідношення шансів 2,7, 95% ДІ 1,1-6,3), дефектами міжпередсердної перетинки (2,0, 95% ДІ 1,2-3,6), гіпоплазією лівих відділів серця (2,4, 95% ДІ 1,4-4,1), розщілиною хребта (2,0, 95% ДІ 1,3-3,2), гастрошизисом (1,8, 95% ДІ 1,1-2,9). Автори вказують на обмеження цього дослідження: повідомлення жінок про вживання морфіну, відсутня інформація про його дозу та одночасний прийом інших препаратів.

У новонароджених від жінок, залежних від морфіну та інших опіоїдів може розвинутись синдром відміни у перші дні життя. Доза морфіну, яка може призвести до синдрому відміни невідома.

Як і всі наркотичні препарати морфін дуже швидко проникає через плаценту.

Спостерігали плацентарну вазоконстрікцію у терміні 27 тижнів у жінки, яка тривало лікувалась морфіном від больового синдрому.

У залежних від опіоїдів жінок при ультразвуковому скринінгу І триместру можливе зниження частоти серцевих скорочень у плодів.  Вживання в ІІІ триместрі асоціювалось із зменшенням дихальних рухів плода.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, в 70 випадках приймався морфін в І триместрі, в 448 – в будь-якому терміні вагітності. В жодній з груп не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Знайдено можливу асоціацію між вживанням морфіну в будь-якому терміні (10 випадків) та паховою килою. Ці дані потребують додаткового незалежного підтвердження.

При призначенні в пологах опіоїди асоціюються з пригніченням дихання у новонароджених, при цьому такий зв’язок більш ймовірний для морфіну, ніж для меперидину .

Пренатальний або перинатальний вплив опіоїдів асоціюється з поведінковими порушеннями у новонароджених. Пов’язані з цими препаратами вроджені вади розвитку не виявлені.

Застосування препарату під час вигодовування:

Морфін проникає в грудне молоко в невеликій кількості. Повідомляється про інтратекальне (безпосередньо в лікворну систему) введення морфіну  жінці в період лактації  з мінімальною концентрацією препарату в сироватці та грудному молоці.

При дослідженні концентрації морфіну в грудному молоці 5 жінок  виявили співвідношення молоко:плазма на рівні 2,85, а максимальна концентрація морфіну в молоці склала 500 нг/мл. Повідомляється про випадок неочікуваної терапевтичної концентрації морфіну в немовляти від залежної мами, при цьому концентрація в грудному молоці була на вищенаведеному рівні, що припускає підвищений рівень екскреції морфіну. Мало ймовірно, що кількість  препарату, отримана немовлям, може спричинити пригнічення дихання або млявість, тому вживання морфіну не є протипоказанням для грудного вигодовування.

Американська академія педіатрії класифікує морфін як препарат в цілому сумісний з грудним вигодовуванням. Однак, довготривалі наслідки такого впливу невідомі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Морфін та інші опіоїди пригнічують сексуальну активність у самців щурів шляхом зниження лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та тестостерону в крові. Це може бути опосередковано прямим впливом на яєчка і також пригніченням секреції ЛГ.

Пренатальне введення морфіну також асоціювалось зі зниженням функції яєчок та порушенням сперматогенезу. Повідомляється про групу з 30 пацієнтів, чоловіків та жінок в періоді пре- та постменопаузи, які отримували морфін інтратекально  для купування болі від незлоякісних захворювань. Виявлено гіпогонадизм з низькою концентрацією тестостерону або естрогену в поєднанні з низькою концентрацією гіпофізарних гонадотропінів. Після припинення прийому морфіну такі ефекти зникають.

Повідомлення з Таїланду щодо хронічного впливу морфіну інформує про асоціацію з індукцією галактореї у самців собакоподібних мавп.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.01.2016 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфіноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: демерол.

Діюча речовина: меперидин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

У хом’яків при введенні високих доз підвищується ризик вроджених вад. Цей ефект не підтверджений у людини. При медичному застосуванні меперидину в період вагітності порушення у плода не спостерігаються, окрім  випадків призначення у пологах. Історично при акушерській анестезії меперидином первинну стурбованість викликала неонатальна депресія, часом фатальна. Суперечка виникла щодо потенційних тривалих наслідків такого впливу. Поведінкові порушення можуть виникати у немовлят при введенні меперидину в пологах. Як і для всіх наркотичних препаратів, можлива материнська та неонатальна залежність при невідповідному використанні.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератогенність меперидину вивчали у хом’яків, у яких призначення високих доз спричиняло зростання частоти екзенцефалії, краніошизису, інших уражень.  Тератогенні ефекти цього та інших опіоїдів були зменшені або усунуті призначенням наркотичних антагоністів. Дослідження у мишей припустили, що тератогенні ефекти морфіну (опіоїдний анальгетик) опосередковуються гіпоксією, викликаною цим препаратом. Дослідження у потомства мавп, які отримали акушерську анестезію меперидином, виявили вищий рівень локомоторної активності у віці 11 тижнів. Клінічне значення цих спостережень не визначене.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Меперидин швидко проникає до плаценти, після внутрішньовенного призначення виявляється в пуповинній крові через 2 хвилини та через 30 хвилин після внутрішньом’язевого введення в амніотичнй рідині. Концентрація в пуповині в середньому становить 70-77% (45-106%) від такої в материнській плазмі. Препарат виявляється в слині новонароджених  протягом 48 годин після введення матері в пологах. Концентрація у змивах з глотки перевищувала концентрацію як у венах, так і в артеріях пуповини.

Давніші епідеміологічні дослідження не виявляли статистично значимої асоціації між використанням меперидину в І триместрі та порушенням морфологічного розвитку у плодів.

Національне дослідження попередження вроджених вад США (National Birth Defects Prevention Study) повідомляє про статистично значиму асоціацію між дефектами міжшлуночкової перетинки, дефектами міжпередсердної перетинки, синдромом гіпоплазії лівих відділів серця, але меперидин не був серед найбільш вживаних матерями препаратів. Автори зазначають, що повідомлена ними асоціація була невеликою, базувалась на граничній кількості випадків необхідній для аналізу рідкісних дефектів і могла виникнути випадково. Також на інформацію міг вплинути той факт, що опитування жінок проводилось через 2 роки після пологів.

Меперидин швидко проникає через плаценту в середині та наприкінці вагітності. Хоча меперидин призначають в пологах, деякі автори повідомляють про випадки слабкої аналгетичної дії меперидину та інших опіоїдів в пологах, але при цьому спостерігаються пригнічення породіллі та, мимоволі, новонародженого.

Властивість меперидину викликати пригнічення дихання та порушення серцевого ритму в пологах відмічається в ряді повідомлень. Розмах цих ефектів варіює в залежності від терміну введення та дози меперидину.

Виходячи з фармакокінетики меперидину, найбільший вплив на плід виникає при введенні матері у проміжок між 1-4-ма годинами перед пологами. Такі ефекти включали порушення смоктання та температури тіла. Багаторазове введення меперидину в пологах може призвести до його накопичення у плода.

У немовлят метаболізм меперидину уповільнений в порівнянні з дорослими, поведінкові порушення та зміни ЕЕГ спостерігаються через 72 години після пологів.

Клінічні дослідження не повідомляють про порушення поведінки або неврологічного статусу немовлят   в перші 6 тижнів життя після впливу меперидину в пологах.

При одному з досліджень з охопленням 383 жінок, які отримували 100 мг меперидину або плацебо було виявлено вищу частоту ацидозу (pH<7,12, співвідношення шансів 8,59, 95% ДІ 3,29-22,46) в групі меперидину, особливо коли інтервал між введенням меперидину і пологами становив 5 годин.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 62 новонароджених, які зазнали впливу меперидину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 3 (4,8%) великі вроджені вади при очікуваних 3. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 0/0 вроджені вади серцево-судинної системи, 1/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 1/0 гіпоспадія.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, в 268 випадках приймався меперидин в І триместрі, в 1100 – в будь-якому терміні вагітності. В жодній з груп не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Знайдено можливу асоціацію між вживанням меперидину в І триместрі та паховою килою враховуючи 6 випадків. Ці дані потребують додаткового підтвердження.

Застосування препарату під час вигодовування:

Меперидин проникає в грудне молоко в невеликій кількості. При введенні внутрішньом’язево 50 мг меперидину пік концентрації в молоці становив 0,13 мкг/мл через 2 години після введення. Про несприятливі ефекти у новонароджених не повідомляється.

При порівнянні груп немовлят, які зазнали впливу морфіну або меперидину в період лактації, виявлено значно меншу нейроповедінкову депресію на 3-4 дні життя в групі морфіну.

Американська академія педіатрії класифікує меперидин як препарат в цілому сумісний з грудним вигодовуванням. Оскільки доступні дані свідчать тільки про концентрацію меперидину в грудному молоці, робоча група ВООЗ по лактації дійшла висновку про безпечність грудного вигодовування після разової дози препарату, але відмітила можливе накопичення у немовляти метаболіту норперидину, тому повторне призначення меперидину при лактації потребує додаткових досліджень.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.01.2016 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст-антагоніст.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми:

Стадол (буторфанолу тартрат).

Діюча речовина: буторфанол.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Буторфанол не підвищує частоти вроджених вад в експериментальних тварин. Досвід застосування у людини перед пологами припускає можливі наслідки у новонародженого включно з синдромом відміни. Стадол в США є загальнодоступним препаратом (generic drug).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Не виявлено тератогенного впливу у щурів та кролів при введенні буторфанолу в період органогенезу. Зростання частоти мертвонароджень спостерігали у щурів при введенні підшкірно дози 1 мг/кг (5,9 мг/м²) та у кролів при пероральній дозі 30 мг/кг (360 мг/м²) і 60 мг/кг (720 мг/м²).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В пологах буторфанол швидко проникає через плаценту, викликаючи концентрацію в пуповині на рівні 84% материнської. Симптоми відміни аналогічні описаним при вживанні меперидину.

Призначення 1 мг буторфанолу в комбінації з 25 мг прометазину (фенотіазинова група, блокатор Н₁-рецепторів) внутрішньовенно в пологах асоціювалось з  синусоїдальним ритмом серцевих скорочень у плода. Порушення ритму наступало через 6 хвилин після введення препарату і тривало 58 хвилин. Інших змін з боку серцево-судинної системи не спостерігали. У 1986 році опублікували результати наступного дослідження, яке проводилось для з’ясування частоти синусоїдального ритму у плодів. Порівнювали 51 жінку, яка отримувала в пологах буторфанол в дозі 1 мг внутрішньовенно з групою з 55 жінок, яким не проводилась наркотична аналгезія. Синусоїдальний ритм серцевих скорочень спостерігали у 78% (38 з 51) плодів лікованих жінок проти 13% (7 з 55) серед нелікованих.

Буторфанол забезпечує анестезію аналогічну меперидиновій з подібними ж ефектами у новонароджених.

Дослідження 2005 року виявило, що введення самого буторфанолу в дозі 1 мг не забезпечує достатньої аналгезії в пологах.

Опіоїди можуть індукувати пригнічення дихання та нейроповедінкові відхилення у новонароджених в перші дні життя, а буторфанол має всі  властивості цієї групи препаратів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Концентрація буторфанолу в грудному молоці подібна до концентрації в материнській плазмі, але це не призводить до фармакологічно значимих доз у немовляти. Співвідношення молоко:плазма після внутрішньом’язового введення 12 мг чи 8 мг перорально складало 0,7 та 1,9 відповідно. Призначення дози 2 мг внутрішньом’язево та 8 мг перорально 4 рази в день призводить до рівня 4 мкг в добовій кількості молока (1000 мл). Хоча додаткових досліджень не проводилось, така кількість, ймовірно, не є значимою.

Американська академія педіатрії класифікує буторфанол як препарат в цілому сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження in vitro продемонстрували зниження рухливості сперматозоїдів після інкубації протягом 15 хвилин. Клінічне значення цих знахідок невідоме.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.01.2016 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: долофін.

Діюча речовина: метадон.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

 Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Метадон призначається при вагітності виключно для лікування героїнової залежності. Не спостерігається зростання частоти вроджених вад. Однак, ці пацієнти, як правило, одночасно приймають багато препаратів, тому важко відокремити ефекти метадону від впливу інших медикаментів. Основними проблемами є  неонатальний синдром відміни та низька вага при народженні.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Метадон не викликає тератогенних ефектів у щурів та кролів. Високі дози призводять до формування вроджених вад розвитку у  морських свинок, хом’яків, мишей, серед яких основними були екзенцефалія та інші аномалії ЦНС.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження у людини повідомляють про незначну асоціацію між метадоном та  вродженими вадами, але кількість вад була невелика і не було характерних аномалій.

При лікуванні тайванських жінок метадоном при вагітності виявляли 2-4-разове зростання ризику мертвонароджень, низьку вагу при народженні, передчасні пологи  в порівнянні з жінками, які не приймали метадон або героїн при вагітності. ВІЛ-інфекція призводить до зростання частоти несприятливих результатів вагітності у жінок, лікованих метадоном.

Повідомляється про зміни частоти серцевих скорочень у плода на фоні метадону.

Повідомляється про страбізм у 7 (14%) з 49 немовлят, які зазнали пренатального впливу метадону. Інші 7 з 49 мали косоокість, проте відмовились від офтальмологічного обстеження. В однієї дитини діагностували гіперметропію без страбізму.

Материнський синдром відміни в період вагітності може вплинути на наднирники і симпатичну нервовову систему плода, а також він асоціювався з мертвонародженнями.  Детоксикація протипоказана при вагітності через побоювання щодо можливої загибелі плода. Порівняння результатів вагітностей у 2003 році груп жінок, лікованих метадоном та жінок, що припинили його прийом, продемонструвало кращі результати у жінок на метадоні.

У 2011 році опубліковано результати національного дослідження з профілактики вроджених вад (1997-2005; National Birth Defects Prevention Study). Дослідження проводилось як популяційне випадок-контроль для з’ясування асоціації між вживанням матерями наркотичних знеболювальних препаратів та понад 30 великими структурними аномаліями. Серед 17449-випадків терапевтичні наркотичні препарати вживали 454 жінки (2,6%)  і 134 (2%) з 6701 в контрольній групі. Опіоїдні анальгетики призначались за такими показами: хірургічні втручання (41%), інфекції (34%), хронічні захворювання (20%), травми (18%). Вплив відбувався від 1 місяця до запліднення і до 3 місяця після запліднення. Звуження цього періоду впливу до 2 місяців після запліднення продемонструвало аналогічні результати. Новонароджених з більше, ніж однією вродженою вадою категоризували як множинні вроджені вади. Дослідження охопило наступні препарати (для кожного препарату немає даних): кодеїн, гідрокодон, гідроморфон, меперидин, метадон, морфін, оксикодон, пентазоцин, пропоксифен, трамадол.

В  таблиці наведено загальну кількість вродженої вади, число випадків з впливом, співвідношення шансів з 95% та довірчим інтервалом (ДІ).

На думку авторів активність опіоїдів та їхніх рецепторів як регуляторів росту в період ембріонального розвитку можуть бути відповідальними за вищенаведені знахідки. Дані про вплив препаратів отримували шляхом ретроспективного повідомлення матерів, тому автори визнали, що на результати могли вплинути упередженість та неправильна класифікація вад. Вони дійшли висновку про те, що абсолютний ризик був незначним відносно базового рівня вроджених вад.

Ірландське ретроспективне когортне дослідження 2011 року охопило 61030 одноплідних народжень в одному госпіталі за період 2000-2007 років. Серед цих породіль 618 (1%) приймали метадон на момент пологів, вони були більш молодими та палили. Вплив метадону асоціювався з підвищеним ризиком передчасних пологів до 32 тижнів (aOR 2,47, 95% CI 1,40-4,34), малості для гестаційного віку – <10 перцентиля (aOR 3,27, 95% CI 2,49-4,28), перебування у відділенні новонароджених  (aOR 9,14, 95% CI 7,21-11,57), великих вроджених вад (aOR 1,94, 95% CI 1,10-3,43). Залежний від дози зв’язок спостерігали між метадоном та неонатальним синдромом відміни.

Повідомлення 1980 року описало новонароджену дівчинку, яка народилась на 34 тижні від матері, яка була в метадоновій програмі для лікування героїнової залежності  і яка також приймала ЛСД. Обидва препарати вживались протягом вагітності. У немовляти діагностовано лівобічну анофтальмію. На думку авторів, найбільш імовірною причиною цього стану був ЛСД. Два повідомлення описали косоокість у немовлят з пренатальним впливом метадону (в першу чергу) та інших опіоїдів. Частота вад очей у 8-10 разів перевищувала показник у групі без такого впливу.

Немовлята.

Описано наступні наслідки пренатального впливу метадону у немовлят: недоношеність, мала вага при народженні (<2500 грам), мікроцефалія, жовтяниця, тромбоцитоз (з 2-го тижня і тривалістю понад 16 тижнів: тромбоцити >1000000/мм³, не пов’язано з синдромом відміни), аритмії, синдром відміни.

Як і в дорослих, метадон може подовжити інтервал QT у новонароджених, чиї мами його приймають. Доступні суперечливі повідомлення стосовно того, чи метадон підвищує ризик неонатальної загибелі, чи зростання частоти синдрому раптової дитячої смерті (20 випадків (2,8%) серед 702 новонароджених, 2 випадки (0,6%) серед 313). Проте важко встановити, які з наслідків притаманні саме метадону, оскільки багато залежних жінок приймають інші препарати і не дотримуються здорового способу життя, що асоціюється з поганими результатами вагітностей.

Діти 19 жінок, яких лікували метадоном від больового синдрому при вагітності, мали нормальні показники ваги, росту, окружності голови.

Найкраще зрозуміти вплив метадону дозволяє наявність залежності з наступним неонатальним синдромом відміни. Симптоми зазвичай проявляються на 48 годині після народження. Необхідно попереджати педіатрів про пренатальний прийом метадону. Деякі клініцисти вважають, що ймовірність виникнення синдрому відміни зростає, якщо материнська доза метадону перевищує 20 мг, а немовлята, чиї мами приймали 40 мг, мали найвищий ризик розвитку абстинентного синдрому. Обережне зниження дози наприкінці вагітності рекомендується. Синдром відміни описали у немовляти, чия мама отримала тільки 5 мг/день безпосередньо перед пологами. В групі залежних від героїну жінок не виявлено значимої різниці у частоті виникнення неонатального синдрому відміни при пренатальному вживанні метадону в дозах 40, 60 чи 80 мг/день протягом останніх 12 тижнів вагітності.

Проспективне когортне дослідження 2012 року не виявило різниці частоти та тривалості неонатального синдрому відміни між немовлятами, мами яких приймали дози метадону нижчі або вищі від 80 мг/день. Ретроспективне рев’ю 174 народжень, яке включало жінок, що приймали понад 100 мг/день метадону не виявило асоціації між дозою та частотою виникнення неонатального синдрому відміни.   Бупренорфін, альтернативний препарат для лікування героїнової залежності, не дає нижчий рівень неонатальної абстиненції.

Когортне дослідження 31 вагітної, лікованої бупренорфіном та налоксоном, та 62 – метадоном продемонструвало наступну частоту неонатального синдрому відміни: 25,1% проти 51,6% в групі метадону, також  коротшу тривалість госпіталізації в першій групі.

На виникнення нейроповедінкових порушень також впливають екологічні та генетичні фактори. Вплив високих доз метадону  асоціюється з найвищою частотою дезорганізації поведінки.

Застосування препарату під час вигодовування:

Метадон проникає в грудне молоко. Деякі дослідники вважають цю кількість достатньою для запобігання або пом’якшення синдрому відміни у немовляти, але інші сумніваються в цьому, спираючись на детальніший аналіз концентрації метадону в молоці. Співвідношення препарату молоко : плазма становить 0,24. Немовля отримає в середньому 2,8% материнської дози метадону.

Американська академія педіатрії та робоча група ВООЗ по грудному вигодовуванню класифікує метадон як препарат в цілому сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату метадон в експериментах на щурах та мишах призводить до значної регресії другорядних статевих органів та яєчок.  Відсутня інформація про вплив на фертильність у людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.01.2016 р.

Група/призначення:

Протипаркінсонійний засіб.

Покази: паркінсонізм (монотерапія та в комбінації з леводопою (протипаркнсонічний засіб); екстрапірамідні симптоми, спричинені нейролептиками або препаратами з подібним ефектом; хвороба Паркінсона*; хвороба Літтла**; спастичні паралічі, пов’язані з ураженням екстрапірамідної системи; у ряді випадків знижує тонус та поліпшує рухи при парезах пірамідного характеру.

Альтернативні назви / синоніми:

Артан, циклодол, паркопан, ромпаркін.

Діюча речовина: тригексифенідил.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; відсутність відповідних даних в експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Повідомляється як про нормальні, так і несприятливі результати вагітностей.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Національний спільний перинатальний проект (National Collaborative Perinatal Project) охопив 9 пацієнток з впливом тригексифенідилу в І триместрі. Не було виявлено підвищеного ризику вроджених вад у дітей цих жінок, однак цих даних недостатньо для висновків. В цілому при вживанні антихолінергічних препаратів в І триместрі описано зростання частоти малих аномалій.

Повідомляється про 2 успішні вагітності в однієї жінки, яка отримувала 32 та 50 мг/день протягом кожної вагітності.

Також повідомляється про немовля з множинними вродженими вадами, включаючи аненцефалію, кардіоваскулярні аномалії та інші дефекти, чия мама лікувалась тригексифенідилом протягом перших семи місяців вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Одне з повідомлень, адресоване тератологічній службі, інформує про 3 здорових дітей, народжених за 7-річний період жінкою з параноїдною шизофренією, яка приймала галоперидол (нейролептик, антипсихотичний засіб) та тригексифенідил протягом вагітності та лактації, а також рисперидон (нейролептик) при одній з вагітностей. Немовлята не мали ускладнень і знаходились на грудному вигодовуванні до 6-8 місяців, в той час як мама продовжувала лікування. При останньому огляді старшій дитині виповнилося 8 років, молодшій – 16 місяців, розвиток та поведінка дітей були в межах норми.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 30.11.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.12.2015 р.

Група/призначення:

 Наркотичний анальгетик, агоніст-антагоніст.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфіноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми:

Бупренекс, субутекс, темгезік. Субоксон – комбінований препарат (бупренорфін та налоксон).

Діюча речовина: бупренорфін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

 Виходячи з даних, отриманих від експериментальних тварин, використання бупренорфіну при вагітності не припускає зростання частоти вроджених вад, але може спричинити пізні поведінкові зміни. Як і при вживанні всіх наркотичних анальгетиків можливий розвиток синдрому відміни у новонародженого.

Більший досвід застосування інших наркотичних анальгетиків надає їм перевагу перед бупренорфіном, особливо на ранніх термінах вагітності. Бупренорфін може призначатись для замінної терапії жінкам із героїновою залежністю, але безпечність такої терапії при вагітності потребує додаткових досліджень.

Бупренорфін в 33 рази потужніший від морфіну – 0,3 мг бупренорфіну еквівалентні 10 мг морфіну за анальгезуючою та депресивною респіраторною діями.

 Інформація щодо досліджень на тваринах:

 У щурів та кролів препарат не призводить до зростання частоти вроджених вад.  У щурів, які отримували опіоїди, спостерігали зниження ваги матерів та потомства, фізичну залежність у новонароджених, але ці наслідки зникали після відлучення дитинчат. При дуже високих дозах на фоні материнської токсичності знижувалось перинатальне виживання дитинчат. Бупренорфін затримував пологи у щурів. Препарат не впливає на концентрацію ендогенних опіоїдів в тканинах головного мозку щурів. Бупренорфін знижував нейрогенез і пригнічував поведінку у щуренят, порушував когнітивні функції та соціальну поведінку.  

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Бупренорфін успішно застосовується у залежних від опіоїдів жінок в якості замінника наркотичного препарату. У 2003 році опублікували огляд клінічних досліджень щодо 300 вагітностей. Деякі дослідження повідомляють про низьку частоту неонатального синдрому відміни у немовлят, які зазнали пренатального впливу бупренорфіну.

Бупренорфін в меншій мірі проникає до плаценти в порівнянні з іншими опіоїдами, включаючи метадон, тим самим обмежується вплив на плід та розвиток залежності. Однак, є повідомлення про неонатальний абстинентний синдром різної інтенсивності, який може виникнути рідше і швидше зникати в порівнянні зі спричиненим метадоном.

В 2 дослідженнях повідомляють про кращі показники за шкалою Апгар, росту новонароджених, респіраторного дистресу, передчасних пологів при порівнянні бупренорфіну з метадоном. При одному дослідженні не виявлено зв’язку між материнською дозою бупренорфіну та неонатальними результатами, включаючи оцінку за шкалою Апгар, окружність голови, вагу  та ріст.

У 1997 році повідомили про жінку, яку лікували від героїнової залежності починаючи з 4 тижня бупренорфіном в дозі 4 мг/день. Багаторазові тести при вагітності та пологах підтвердили швидке виведення героїну. Народжена на 39 тижні дівчинка мала наступні показники за шкалою Апгар: 10 та 10 на 1-й та 10-й хвилинах відповідно. Через 20 хвилин після народження у немовляти виявлялись високі дози бупренорфіну та його метаболіту. Перед пологами концентрація бупренорфіну та метаболіту норбупренорфіну в сироватці матері становила 0,3 та 2,3 мг/мл відповідно. Були виявлені наступні концентраціі препарату та метаболіту в меконії: 107 та 295 нг/г, в сироватці новонародженої – 1,9 та 1,7 нг/мл, в сечі новонародженої – 36,8 та 61,1 нг/мл. Співвідношення препарату та метаболіту в пуповині та материнській сироватці склало 6,3 і 0,7 відповідно. У віці 48 годин життя спостерігали слабкий синдром відміни. Наступні симптоми зникли без лікування до 6 дня життя: збудження, порушення сну, тремор, позіхання, шумне дихання, невисока гіпертермія.

У 1992 році повідомили про використання бупренорфіну сублінгвально для купірування болю в пологах 34 першовагітним. Кожна пацієнтка отримала одноразову дозу 6 мг/кг в першому періоді пологів. Не відмічали впливу на перебіг пологів, у жодної із жінок не спостерігали нудоти чи блювоти. Також не виявляли порушень серцевого ритму у плодів.

При шведському дослідженні 25 дітей, які зазнали пренатального впливу бупренорфіну, були виявлені проблеми з увагою, пам’яттю, руховими навичками у віці 5-6 років. При народженні та дошкільному віці у цих дітей відмічали нормальні вагу, ріст, окружність голови.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невелика кількість бупренорфіну проникає в грудне молоко. Якщо мама приймає 4 мг/день, то немовля отримує 3,3 мкг/день. Призначення аналгезії бупренорфіном через 3 дні після кесарського розтину призвело до зменшення грудного вигодовування та прибавки ваги новонародженим  протягом перших 11 днів після пологів. Автори припускають, що препарат впливає як на лактацію у матері, так і на саме смоктання немовляти. Враховуючи такі ефекти, ймовірно, слід відмовитись від грудного вигодовування у разі лікування бупренорфіном. У випадку грудного вигодовування слід попереджати маму про можливий потенційний ризик для немовляти.

Результати одного з досліджень свідчать про потенційну роль грудного вигодовування у зменшенні потреби в лікуванні неонатального синдрому відміни.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату  бупренорфін не впливає на фертильність у щурів при пероральних дозах в 50 раз вищих від рекомендованих для людини  сублінгвальні  або в 3 рази вищих за внутрішньом’язові чи підшкірні.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.12.2015 р.

Група/призначення:

Парасимпатоміметик, холінергічний, антихолінестеразний засіб.

Покази: глаукома, парез і параліч кишечника, атонія сечового міхура, дитячий церебральний параліч, неврози, міастенія, залишкові явища після поліомієліту та крововиливу в мозок, антидот при отруєннях міорелаксантами, М-холіноблокаторами.

Альтернативні назви / синоніми: фізостигміну саліцилат.

Діюча речовина: фізостигмін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; відсутні відповідні дані у тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Фізостигмін рідко призначається при вагітності. Інформація про зв’язок з вродженими вадами відсутня.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Виходячи з молекулярної ваги препарату очікується його проникнення через плаценту.

Повідомляється про призначення препарату 15 вагітним для подолання викликаної скополаміном сонливості. Оцінка новонароджених за шкалою Апгар коливалась від 7 до 9 на 1-й хвилині та 8-10 на 5-й. Одне немовля було пригнічене і потребувало реанімаційної допомоги. Його мама окрім фізостигміну приймала меперидин (наркотичний анальгетик, агоніст) та діазепам (транквілізатор).

Застосування препарату під час вигодовування:

Молекулярна вага припускає проникнення фізостигміну в грудне молоко, проте наслідки такого впливу невідомі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 30.11.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.12.2015 р