Група/призначення:

Антидепресанти. Мапротилін належить до групи чотирициклічних антидепресантів. Це потужний інгібітор зворотного захоплення норадреналіну з антихолінергічними побічними ефектами.

Інший препарат цієї ж групи – міртазапін. Також див. статтю Депресія та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми:

Людіоміл, мапротиліну мезолат.

Діюча речовина: мапротилін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних про експериментальних тварин та обмеженого досвіду застосування у людини не очікується підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тестуванні у мишей, щурів, кролів не підвищувалась частота вроджених аномалій. Згідно з одним повідомленням пренатальний вплив мапротиліну може порушувати поведінку у щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Повідомляється про результати 107 вагітностей з впливом мапротиліну: 17 добровільних абортів, 11 самовільних переривань, 2 мертвонародження, 2 немовлята з вродженими вадами. Ці дані подібні до очікуваних в загальній популяції.

Нейроповедінкове тестування 80 дітей з антенатальним впливом трициклічних антидепресантів (тільки 1 випадок стосувався мапротиліну) не продемонструвало різниці в рівні IQ при порівнянні з 55 дітьми з впливом флуоксетину або 84  –  без впливу антидепресантів при вагітності. На момент тестування вік дітей коливався в межах 16-86 місяців.

Головний госпіталь Массачусетсу організував і підтримує Американський національний реєстр застосування психіатричних медикаментів при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомляється про екскрецію мапротиліну до грудного молока, співвідношення молоко : плазма коливалось в межах 1,3 та 1,5. Максимальна концентрація мапротиліну в грудному молоці становила 0,2 мг/л. Активні метаболіти препарату (наприклад, деметилмапротилін) не визначались. Відсутня інформація про нейроповедінкові показники немовлят на грудному вигодовуванні.

Робоча група ВООЗ з грудного вигодовування не вважає наявні дані достатніми для оголошення рекомендацій щодо безпечності мапротиліну в період грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Призначення мапротиліну асоціюється з галактореєю.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 13.01.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.01.2019 р.

Група/призначення:

Протисудомний засіб. За хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів.

Альтернативні назви / синоніми: кеппра.

Діюча речовина: леветирацетам.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але обмежений досвід застосування при вагітності у людини не продемонстрував підвищеного ризику великих вроджених вад розвитку. Ще потребує підтвердження виражена затримка внутрішньоутробного розвитку, про яку було повідомлено. Тому необхідно отримання додаткових даних для з’ясування ембріо-фетального ризику. Невідомо, чи леветирацетам спричиняє дефіцит фолієвої кислоти, але його, зазвичай комбінують з іншими антиконвульсантами, деякі з яких призводять до такого дефіциту. Тому рекомендується призначати щодня по 4-5 мг фолієвої кислоти в комбінації з мультивітамінами, що містять достатню кількість інших вітамінів групи В.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату доклінічні обстеження у вагітних щурів, які отримували дозу, подібну до рекомендованої для людини, виявили плодів з підвищеною частотою затримки внутрішньоутробного розвитку та малих скелетних аномалій. При цьому материнської токсичності не спостерігали.

Лікування вагітних щурів призводило до підвищення рівня ембріо-фетальної загибелі та малих скелетних аномалій на фоні дози 600 мг/кг/день – 4-кратна рекомендованій для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Також не відзначали токсичного впливу на матерів.

Вищі дози в обох видів тварин ще більше впливали на розвиток. Призначення щурам наприкінці вагітності та в період лактації не впливало несприятливо на потомство (доза до 1800 мг/кг/день, яка в 6 разів перевищує рекомендовану для людини).

Введення вагітним мишам леветирацетаму інтраперитонеально в дозі до 2000 мг/кг/день не призводило до підвищення частоти вроджених вад розвитку у потомства, хоча знижувало вагу плодів.

Дослідження у щурів з пренатальним впливом леветирацетаму протягом більшої частини вагітності не виявило несприятливого впливу на фізичний розвиток чи когнітивні функції при використанні дози 25 мг/кг/день. Дози 50 та 100 мг/кг/день призводили до затримки набуття деяких ранніх рефлексів, але результати когнітивного тестування були нормальними. Дослідження 2012 року у щурів повідомило про відсутність порушення розвитку синапсів від леветирацетаму.

Вплив на ембріони курчат порушував закриття нервової трубки. Відсутність плацентарної екскреторної системи не дозволяє використати ці дані у ссавців.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Молекулярна вага та мінімальне зв’язування з білками (<10%), припускає вплив на ембріон та плід. Препарат не метаболізується в печінці, основний метаболізм проходить шляхом ферментативного гідролізу ацетамідної групи з утворенням метаболіту карбонової кислоти. Леветирацетам не пригнічує і не має високої спорідненості до епоксид-гідролази. Відсутня інформація про вплив леветирацетаму на фолієву кислоту, якщо такий існує.

Леветирацетам виявлявся в пуповинній крові після пологів в концентрації, аналогічній показнику в крові матері. Спочатку, виходячи з даних про 3 вагітності, повідомили про посилення виведення леветирацетаму при вагітності відповідно до зростання ниркового кровообігу. Наступні повідомлення підтримали таке спостереження, зазначивши, що в деяких жінок концентрація леветирацетаму істотно знижується в ІІ та ІІІ триместрах, підвищуючи ризик судом, тому рекомендується терапевтичний моніторинг.

Приблизно 20-30% пацієнтів з епілепсією мають не дуже добре контрольовані судоми на монотерапії і тому потребують політерапії. Клінічні дослідження з леветирацетамом продемонстрували його ефективність при парціальних нападах з хорошим профілем толерантності. Окрім того, відсутність печінкового метаболізму та низький рівень зв’язування з білками призводять до низького ризику взаємодії з іншими препаратами, включно з іншими антиконвульсантами та оральними контрацептивами. Хоча не проводились порівняльні дослідження з іншими допоміжними антиконвульсантами (фельбаматом, габапентином, ламотриджином, тіагабіном, топіраматом, вігабитрином), його слід додати до списку препаратів для лікування випадків резистентних до лікування парціальних судом.

Два повідомлення про 6 вагітностей  з впливом левотирецетаму не продемонстували несприятливих результатів. Проспективне дослідження щодо результатів у 13 немовлят, народжених матерями з епілепсією, яких лікували леветирацетамом та 10, чиї матері приймали леветирацетам в комбінації з іншими протиепілептичними препаратами, інформує про 1 дитину з паховою килою, а 6 з 23 немолят мали низьку вагу.

Доступні результати вагітностей 23 жінок, які завагітніли на фоні прийому леветирауетаму в ході клінічних досліджень: 7 спонтанних абортів, 1 ектопічна вагітність, 3 медичні аборти, 10 народжених живими немовлят, 2 невідомі результати.

Повідомляється про 10 вагітностей з народженням 11 живих дітей (1 двійня), з них 1 недоношена дитина, в 1 дитини тетрада Фалло, в 1 – синдактилія стопи. Ці вагітні також приймали інші антиконвульсанти.

Повідомлення 2005 року описало результати 11 вагітностей з впливом леветирацетаму, внесених до Європейського реєстру антиепілептичних препаратів при вагітності. Леветирацетам використовувався самостійно при 2 вагітностях та в комбінації з іншими антиепілептичними препаратами при 9. Результати цих вагітностей: 1 спонтанний аборт, 1 медичний аборт, 9 новонароджених без вроджених вад розвитку. Однак, 3 немовлята, одне з яких недоношене, мали дуже низьку вагу (≤5 перцентиля).

Британський реєстр епілепсії при вагітності виявив 25 вагітностей з впливом леветирацетаму в якості монотерапії. Вроджених аномалій не виявляли. Оновлення Британського та Ірландського реєстрів (об’єднались у 2007 році) щодо впливу в І триместрі леветирацетаму в період 2000-2011 років повідомило про 2 дітей з великими вадами серед 304 вагітностей на фоні монотерапії та 19 дітей з вадами серед 367 на фоні політерапії. Два випадки в групі монотерапії були наступними: пахова кила (доза 4000 мг/день) та рефлюкс з потребою в хірургічному лікуванні (доза 2000 мг/день). Рівень вроджених вад в групі монотерапії не був підвищеним в порівнянні з фоновим рівнем (0,7%, 95% ДІ 0,2-2,5%). В групі політерапії частота вад варіювала в залежності від схеми лікування без кореляції з дозою леветирацетаму. Найвищий рівень відзначали при комбінації леветирацетаму з вальпроєвою кислотою (6,9%, 95% ДІ 1,9-22,0%), а найнижчий – з ламотриджином (1,8%, 95% ДІ 0,5-6,2%). Не виявлено асоціації між частотою вроджених вад та преконцепційним прийомом фолієвої кислоти в жодній з груп. Не виявлено також статистично значимої кореляції в групі монотерапії між дозою леветирацетаму та спонтанними абортами, мертвонародженням, середнім гестаційним віком, середньою вагою новонароджених. В групі політерапії дози леветирацетаму у жінок зі спонтанними абортами були статистично істотно вищими в порівнянні з жінками, чиї вагітності закінчились мертвонародженням або народженням живих дітей.  Жінки, які мали спонтанні аборти також приймали більше препаратів вищими дозами, аніж жінки з інших двох груп.

Шведський медичний реєстр повідомив про одну дитину з великими вродженими вадами серед дітей 151 жінки, яка отримала рецепт на леветирацетам в І триместрі вагітності (57 монотерапія, 94 політерапія).

Данське дослідження з використанням медичних записів не виявило великих вроджених вад при 58 вагітностях з виписаним рецептом на леветирацетам в І триместрі.

Повідомлення 2012 року надало інформацію Північноамериканського антиепілептичного реєстру вагітних щодо частоти вроджених вад на рівні 2,4% (11 з 450 вагітностей) для левотитацетаму, що не свідчить про підвищений ризик. Австралійський реєстр вагітних ідентифікував 22 вагітності з впливом леветирацетаму в І триместрі.

Системний огляд 2014 року від канадських вчених щодо 8 попередніх досліджень не припустив підвищення ризику великих вад та несприятливого впливу на довгостроковий розвиток дітей у випадку лікування леветирацетамом в І триместрі вагітності.

Порівняння розвитку дітей після внутрішньоутробного впливу леветирацетаму та вальпроату натрію виявило вищі показники у дітей з впливом леветирацетаму, аніж в групі вальпроату натрію і порівняльні до показників дітей без такого внутрішньоутробного впливу.

У 2005 році створено реєстр вагітних, які приймають кеппру (леветирацетам; Keppra Pregnancy Registry) для збору інформації про результати вагітностей з пренатальним впливом цього антиконвульсанту. Станом на лютий 2007 року реєстр оцінив 95 вагітностей, 85 з яких включали вплив в І триместрі. Виявлено 5 випадків вроджених вад розвитку, в 2 з них препарат приймався в І триместрі в якості монотерапії. Ці дані не достатні для висновків щодо потенційних несприятливих ефектів леветирацетаму при вагітності у людини.

Норвезький медичний реєстр народжень повідомив про 777785 пологів за період 1999-2011 років та 1577 випадків медичних переривань вагітностей через вроджену ваду розвитку/хромосомну аномалію у плода впродовж 2006-2011 років. Основна група включала 2600 пологів у 1989 жінок, які мали би приймали протиепілептичні препарати (моно- або політерапія). Більшість (N=2086) приймала препарати для лікування епілепсії. Результати порівняли з дітьми без такого впливу від матерів без епілепсії та з 3773 пологами жінок з епілепсією в анамнезі без лікування протиепілептичними препаратами. Монотерапія леветирацетамом проводилась 118 жінкам, а політерапія – 70. Не було чітко зазначено час впливу препарату за триместрами. Вплив леветирацетаму не асоціювався з підвищеним ризиком затримки розвитку плода (співвідношення шансів 0,4 для окружності голови <2,5 перцентиля; 0,8 для ваги при народженні <10 перцентиля). Вплив леветирацетаму не асоціювався з підвищеним ризиком великих вад розвитку; монотерапія: співвідношення шансів 0,63, 95% ДІ 0,16-2,55, виходячи з двох випадків, політерапія – 1,08, 95% 0,27-4,43 (2 випадки).

Жінки, які приймають протиепілептичні препарати, можуть звертатись до Європейського реєстру протиепілептичних препаратів при вагітності (http://www.eurapinternational.org/).

Застосування препарату під час вигодовування:

Грудне молоко містить леветирацетам в концентрації нижчій або аналогічній концентрації в материнській крові. Одне повідомлення інформує про 7 матерів в період лактації, які двічі на день приймали леветирацетам, а концентрація в крові немовлят була дуже низькою, що припускає ефективний метаболізм або екскрецію. Виходячи із зразків крові близнюків, які знаходились на штучному вигодовуванні, підрахували період напіввиведення леветирацитаму при народженні на рівні 16-18 годин. Повідомляється про маму, яка приймала фенітоїн та вальпроєву кислоту і почала приймати леветирацетам в невідомій дозі. Концентрація в молоці становила 16,9 мг/л через 3 години після дози, що в 3,1 раз перевищувало концентрацію в крові, визначену одночасно. Немовля ставало все більш гіпотонічним  і погано смоктало. З припиненням грудного вигодовування симптоми зникли.

10 жінок приймали дозу між 1000 та 3000 мг/день, концентрація в плазмі немовлят на грудному вигодовуванні становила приблизно 13% материнської концентрації, в немовлят несприятливих наслідків не виявляли. Підраховано, що доза для немовляти становила 2,4 мг/кг/день, що еквівалентно 7,9% скорегованої на вагу материнської дози.

Інші антиконвульсанти, такі як карбамазепін, фенітоїн, вальпроєва кислота класифікуються американською академією педіатрії як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату, він не порушує фертильності самців та самок щурів при дозах до 1800 мг/кг/день, що в 6 разів вище від рекомендованих для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Норвезьке дослідження 2008 року у щурів повідомило про істотне порушення ваги яєчників та концентрації статевих стероїдних гормонів після 90-денного впливу такої дози леветирацетаму, яка призводить до концентрації в крові на рівні терапевтичної в людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 13.01.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.01.2019 р.

Група/призначення:

Органічна речовина, паливно-енергетична сировина. Види вугілля:

• Викопне вугілля (fossil coal (mineral)- тверда осадова порода, горюча копалина, утворена шляхом вуглефікації рослинних залишків, паливно-енергетична сировина.
• Кам’яне вугілля (black, mineral coal) – тверда горюча корисна копалина, один з видів вугілля викопного, проміжний між бурим вугіллям і антрацитом.
• Буре вугілля (brown coal) вугілля з низьким ступенем вуглефікації, що зберігає анатомічну структуру рослинної речовини, з якої воно утворилося.
• Антрацит – твердий, високої щільності, блискучий різновид вугілля, що містить більш 90 % вуглецю і має низький відсоток домішок.
• Деревне вугілля (charcoal) – мікропористий високовуглецевий продукт, що утворюється при піролізі деревини без доступу повітря.
• Активоване вугілля ( activated coal) –  пориста вуглецева речовина з високими адсорбційними властивостями та гідрофобністю. Містить величезну кількість пор і тому має дуже велику поверхню, внаслідок чого – високу адсорбцію. Отримують карбонізацією з органічних матеріалів (деревини, кістки, цукру, крові, горіхової шкаралупи, торфу, бурого вугілля, відходів паперового виробництва, тощо) і подальшим активуванням. Медичний препарат – вугілля активоване – використовується в якості ентеросорбенту.

Альтернативні назви/ синоніми:

Викопне вугілля, кам’яне вугілля, буре вугілля, антрацит, активоване вугілля.

 Діюча речовина: вугілля.

Рекомендації при вагітності:

Уникати промислового впливу.

Рекомендації при лактації: немає даних.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Вплив на вагітних щурів токсичних для матері рівнів продуктів вугілля порушує розвиток ембріона. Дослідження щодо людини асоціює можливий вплив діоксиду сірки протягом вагітності з електростанцій, які працюють на вугіллі,  зі  скороченням тривалості вагітності і нижчою вагою при народженні.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Вплив продуктів вугілля на вагітних щурів підвищив перинатальну смертність та випадки розщілини піднебіння і маленького розміру легенів у потомства. В цих дослідженнях була істотна токсичність від лікування для матері, що підвищувало можливість того, що негативний вплив на потомство був пов’язаний швидше з материнським захворюванням, ніж з прямим токсичним впливом продуктів вугілля. Поліциклічні ароматичні вуглеводи або їхні метаболіти досягають плаценту та плід після впливу на вагітних щурів частинок золи.

Інформація щодо впливу на плід.

Вугілля містить різноманітні сполуки вуглеводнів, азоту та сірки і залишки неорганічного матеріалу, який може мінятися залежно від географічного місця розташування. Вплив відбувається зазвичай частинками золи, продуктом згорання  вугілля. Крім того, деякі компоненти вугілля зустрічаються у виробництві альтернативних видів палива, як у газифікації вугілля.

У невеликому доклінічному дослідженні пероральне введення активованого вугілля успішно було застосоване для лікування холестазу у вагітних жінок. Активоване вугілля застосовується як абсорбент для лікування діареї. Таке застосування вугілля в середині менструального циклу не обмежило ефективність дії пероральних контрацептивів (комбіновані оральні контрацептиви).

Дослідження населення Аппалачі (гірська система на сході Північної Америки в США та Канаді), яке проживає близько ведення робіт по видобутку вугілля, ідентифікувало асоціацію з вродженими вадами розвитку системи кровообігу, органів дихання, центральної нервової системи, шлунково-кишкового тракту, сечостатевої системи та опорно-рухового апарату. Порівняння гірського видобутку вугілля з підземним припустило, що  серцево-судинні дефекти були асоційовані з близькістю до попереднього виду діяльності. У 2014 році наступне дослідження незалежної групи не виявило підвищеного ризику вроджених вад розвитку у дітей від жінок, які жили в гірничодобувних районах гірських країн, коли враховувалась медична установа, де народилась дитина.

Дослідження хорватських вчених виявило 704 жінок, які жили поблизу вугільних електростанцій та оцінили можливий вплив на них діоксиду сірки  і вугільних забруднювачів протягом вагітності.

Вищий та триваліший вплив викидів діоксиду сірки протягом перших двох місяців вагітності призвів до істотно коротшої тривалості вагітності та нижчої ваги при народженні. Незрозуміло, який економічний фактор взяли дослідники за орієнтир, тому, що він може варіюватися серед жінок, які живуть близько вугільного заводу.

Китайські дослідження повідомили про асоціацію між впливом забрудненого повітря всередині жилих приміщень від процесу спалювання вугілля та дефектами нервової трубки.

Ці дослідження виконувалися в китайській сільській громаді з високою частотою випадків дефектів нервової трубки, а про застосування фолієвої кислоти не повідомлялося.

Інше дослідження не показало зростання випадків низької ваги при народженні, передчасних пологів або дуже ранніх передчасних пологів серед дітей, чиї матері жили поблизу вугільного заводу у Флориді.

Інше китайське дослідження порівняло біомаркери пуповинної крові та крові новонародженого з неврологічними результатами в двох послідовних когортах новонароджених включених до (150 некурящих пар мати-дитина з 2002 року) та після (158 некурящих пар мати-дитина з 2005 року) закриття вугільної електростанції. Всі жінки жили в межах 2,5 км від заводу. Дані щодо кількості часу, проведеного вдома та проби повітря не були відомими. Середня концентрація нейротрофічного фактору головного мозку (brain-derived neurotrophic factor (BDNF), протеїну, який приймає участь в рості нейронів, у пуповинній крові був істотно вищим у когорті 2005 року в порівнянні з когортою 2002 року та середня окружність голови у новонароджених дослідження 2005 року була значно більшою (33,766 см з проти 34,130 см). Дослідники повідомили, що коефіцієнти розвитку були послідовно вищими в когорті 2005 року, аніж у когорті 2002 року щодо моторного, адаптивного, соціального та середнього показників розвитку, але ці знахідки не були статистично значимими. Серед живих одноплідних народжень протягом 1999-2006 років, новонароджені, які народилися від матерів, що живуть в окрузі 30 миль, де дме вітер від вугільної електростанції, протягом вагітності мали вищий ризик низької або дуже низької ваги  при народженні. Ймовірність таких результатів вагітності зросла на 6,50 та 17,12 відсотків, відповідно.

Застосування препарату під час вигодовування: немає даних.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: немає даних.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 13.01.2019 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.01.2019 р.

Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ), або рефлюксна хвороба — це хронічне рецидивуюче захворювання, що проявляється симптомами запалення дистальних відділів стравоходу, та зумовлене порушеннями моторно-евакуаторної функції гастроезофагеальної зони, що характеризується спонтанними або регулярно повторюваними закидами шлункового або дуоденального вмісту в стравохід, що призводить до пошкодження дистального відділу стравоходу з розвитком у ньому ерозивно-виразкових, катаральних і функціональних порушень.

Альтернативні назви / синоніми:

Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, рефлюксна хвороба.

ГЕРХ під час вагітності (короткий висновок):

Зростання вираженності нудоти та блювоти при вагітності (токсикоз) асоціюється з  печією та кислотним рефлюксом.

Гастроезофагеальна рефлексна хвороба (ГЕРХ) присутня при 80% вагітностей, ймовірно, внаслідок зниження тиску нижнього стравохідного сфінктеру через підвищення рівнів естрогену та прогестерону в матері при вагітності. Гормональні зміни при вагітності також можуть знижувати моторику шлунку, що призводить до подовження часу спорожнення шлунку та підвищення ризику ГЕРХ, основними симптомами якої є печія та кислотний рефлюкс. Алгоритм лікування включає поетапні міри, починаючи зі зміни способу життя (дробне і частіше харчування, уникнення прийому їжі перед сном, сон з піднятим під головою ліжком), якщо це не допомагає – медикаментозна терапія.

Антацидні препарати, антагоністи Н2-рецепторів, інгібітори протонної помпи можна безпечно призначати вагітним без несприятливих наслідків для плода.

Лікування ГЕРХ при вагітності:

Антацидні препарати.

Першою лінією терапії є антацидні препарати на основі алюмінію, кальцію, магнію, які  не були тератогенними в експериментальних тварин, а в людини, як вважається, не підвищують ризику вроджених вад при використанні у відповідних дозах. Не рекомендується використовувати натрію бікарбонат, магній трисилікат, антациди з вмістом бікарбонатів (через ризик метаболічного ацидозу в матері та дитини і навантаження рідиною). Також повідомляється про випадки молочно-лужного синдрому у вагітних, які використовували добові дози понад 1,4 грами елементарного кальцію, отриманого з карбонату кальцію.

Антагоністи Н2-рецепторів.

Останній мета-аналіз з охопленням 2398 вагітних з впливом антагоністів Н2-рецепторів, принаймні, в І триместрі в порівнянні з контрольною групою жінок (N=119892) продемонстрував співвідношення шансів 1,14 (95% ДІ 0,89-1,45) для вроджених вад розвитку. Не виявлено статистично істотної різниці в ризику спонтанних абортів або передчасних пологів між двома групами.

Препарати циметидин, ранітидин, фамотидин, нізатідін розглянуті в окремих статтях.

Інгібітори протонної помпи.

Останній мета-аналіз порівняв 1530 вагітних з впливом інгібіторів протонної помпи, принаймні, в І триместрі з контрольною групою (N=133410) вагітних без такого впливу і продемонстрував співвідношення шансів 1,12 (95% ДІ 0,84-1,45) для вроджених вад розвитку. Не виявлено статистично істотної різниці в ризику спонтанних абортів або передчасних пологів між двома групами.

Препарати: омепразол, пантопразол, лансопразол, езомепразол, рабепразол розглянуті в окремих статтях.

Навіщо лікувати печію та кислотний рефлюкс під час вагітності?

Печія та кислотний рефлюкс традиційно вважаються нешкідливими, тому що вони поширені при вагітності і, зазвичай, самообмежені. Однак, останні дослідження припустили, що ГЕРХ асоціюється з погіршенням важкості нудоти та блювоти при вагітності, що негативно впливає на якість життя жінки.

Проспективне когортне дослідження від програми Motherisk охопило 194 жінок з нудотою та блювотою при вагітності та печією чи кислотним рефлюксом і порівняло їх з 188 вагітними з нудотою та блювотою, але без печії і кислотного рефлюксу. Дві групи аналізували за важкістю нудоти і блювоти з використанням спеціального тесту з оцінки раннього гестозу та нудоти (Pregnancy-Unique Quantification of Emesis/Nausea (PUQE) score), в основі якого визначення частоти та тривалості нудоти, блювоти, позивів до блювання за останні 24 години, де найвищі бали вказують на більш важкий  токсикоз (нудоту та блювання при вагітності). Якість життя визначали за шкалою самопочуття, від «0» (найгіршого) і до «10» (найкращого) показника. 48% жінок в контрольній групі мали важкий токсикоз згідно PUQE, а в основній (з печією та кислотним рефлюксом) – 75%. Середній бал самопочуття в контрольній групі був значно вищим, ніж в групі з печією та кислотним рефлексом (4.9 SD [2.0] vs 3.9 [SD 2.1]; P = .0004).

Інше проспективне дослідження також від програми Motherisk вивчало зв’язок між використанням антацидних препаратів та важкістю нудоти і блювоти у 60 вагітних. Цих жінок консультували щодо продовження прийому антиеметиків та призначення антацидних препаратів; тести PUQE та оцінки самопочуття проводились перед початком лікування антацидами і при наступному спостереженні. Використання антацидних препаратів асоціювалось зі зниженням при тестуванні

Результати цих двох досліджень свідчать, що  лікування печії і кислотного рефлюксу асоціюється з покращенням стану щодо нудоти і блювоти при вагітності та якості життя.

Висновок. Печію та кислотний рефлюкс при вагітності необхідно лікувати, згідно з даними останніх досліджень симптоми ГЕРХ асоціюються з погіршенням явищ нудоти і блювоти вагітних. Антациди, антагоністи Н2-рецепторів, інгібітори протонної помпи є безпечними при вагітності. Тобто, якщо зміною стилю життя не вдається здолати симптоми ГЕРХ, ці препарати слід додати до антиеметиків. Лікарі повинні керуватися важливістю покращення якості життя вагітних.

ГЕРХ під час вигодовування:

Відсутня інформація, але симптоми, викликані вагітністю зникають.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 08.01.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.01.2019 р.

Група/призначення:

Антациди. Це група медичних препаратів, зазвичай лужних, що нейтралізують кислотність шлункового соку. Фактично, антациди беруть участь в реакції нейтралізації, тобто вони утворюють буферний розчин з соляною кислотою шлункового соку, піднімаючи значення рН.

Альтернативні назви / синоніми:

Антацидні препарати, антациди, магній трисилікат, алмагель (алюміній, магній), анре (кальцій, магній), гастал (алюміній, магній), гастрогард (кальцій, магній), гелусил-лак (магній, алюміній), маалокс.

Діюча речовина:

Солі кальцію, алюмінію, магнію.

Рекомендації при вагітності:

Солі алюмінію, кальцію, магнію сумісні у відповідних дозах.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Зростання вираженності нудоти та блювоти при вагітності (токсикоз) асоціюється з  печією та кислотним рефлюксом. Це основні симптоми гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ).

Антацидні препарати, антагоністи Н2-рецепторів (циметидин, ранітидин, фамотидин, нізатідін), інгібітори протонної помпи (омепразол, пантопразол, лансопразол, езомепразол, рабепразол) можна безпечно призначати вагітним без несприятливих наслідків для плода.

Першою лінією терапії є антациди на основі алюмінію, кальцію, магнію, які  не були тератогенними в експериментальних тварин, а в людини, як вважається, не підвищують ризику вроджених вад при використанні у відповідних дозах. Не рекомендується використовувати натрію бікарбонат, магній трисилікат, антациди з вмістом бікарбонатів (через ризик метаболічного ацидозу в матері та дитини і навантаження рідиною). Також повідомляється про випадки молочно-лужного синдрому у вагітних, які використовували добові дози понад 1,4 грами елементарного кальцію, отриманого з карбонату кальцію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Відомо тільки про відсутність тератогенності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Більшість комерційних препаратів містять солі магнію, кальцію, алюмінію. Тільки в одному дослідженні використання антацидів асоціювалось з вродженими вадами. Асоціація була істотною тільки при врахування всього класу антацидів. Не виявлено істотної асоціації для окремих антацидних препаратів з вмістом алюмінію, магнію, кальцію.

Антацидні препарати з вмістом натрію бікарбонату призводили до метаболічного алкалозу та перевантаження рідиною як в матері, так і в дитини.

Магній трисилікат в тривалих високих дозах асоціювався  з кремнієвим нефролітіазом, гіпотонією, респіраторним дистресом, кардіоваскулярними порушеннями у плодів.

Рев’ю 2006 року відзначає, що кальцій-вмісні антациди можуть полегшувати печію і служити добавкою кальцію для покращення кісткового здоров’я матері та плоду, хоча доступні клінічні повідомлення про молочно-лужний синдром при вагітності від надлишкового вживання кальцієвих антацидів.

Не рекомендується необмежене використання цих безпецептурних препаратів в  період вагітності.

Один дослідник описав можливу асоціацію між пренатальним використанням антацидних препаратів та підвищеним ризиком астми в дітей.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 08.01.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.01.2019 р.

Група/призначення: сполука кальцію.

В природі зустрічається у вигляді кількох різновидів: вапняк, крейда, мармур, кальцит, арагоніт. В харчовій промисловості зареєстрований як харчова добавка Е170,  використовується як поверхневий барвник і антацид.

Див. статті Кальцій та Антацидні препарати та вагітність.

Альтернативні назви/ синоніми: немає.

Діюча речовина: карбонат кальцію.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний в рекомендованих дозах.

Рекомендації при лактації:

Сумісний в рекомендованих дозах.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Не встановлено побічних впливів на репродуктивну функцію конкретно кальцій карбонату.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У мишей та щурів харчування з високим вмістом кальцію істотно понижує вагу плода, але не підвищує частоти великих аномалій. Експеримент над мишами показав асоціацію між прийомом кальцію матерями та затримкою кальцифікації скелету плода. У вагітних овець харчування з високим вмістом кальцію було також асоційоване з неправильним формуванням кісток плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Повідомляється про випадок виявлення жовчних каменів з чистого карбонату кальцію у дворічної дитини після пренатального прийому матір’ю добавок кальцію карбонату. Хоча немає доказів, що прийом кальцію матерями приводить до розвитку холелітіазу в дітей, рідкість цього стану та чистота хімічного складу каменів дозволяють припустити асоціацію. Частота такого ускладнення невідома.

Повідомляється про випадок розвитку судом у новонародженого на 5 день після народження, після прийому матір’ю кальцію карбонату, дозою 3-6 гр/день протягом останніх 4 місяців вагітності, як лікування токсикозу.

Надлишковий прийом антицидів кальцію карбонату асоціювався з  молочно-лужним синдромом під час вагітності (у вагітних, які використовували добові дози понад 1,4 грами елементарного кальцію, отриманого з карбонату кальцію).

Контроль гіперкальціємії в цьому випадку призвів до народження здорових дітей.

Навіть при відсутності материнської токсичності одне дослідження припустило, що гіпокальціємія у новонароджених може виникати при використанні високих доз кальцію карбонату під час вагітності.

Дослідження випадок-контроль від національного дослідження із запобігання вроджених вад розвитку не виявило асоціації між застосування кальцію карбонату під час вагітності та  орофаціальними розщілинами, дефектами нервової трубки або ж  гіпоспадією.

Дослідження проблеми, чи добавки кальцію запобігають, пов’язаним з вагітністю гіпертонічними розладами є суперечливими.

Застосування препарату під час вигодовування:

Немає переваг від доповнення харчування солями кальцію протягом останнього періоду вагітності або лактації у випадку дієти з низьким вмістом кальцію.

Додатковий кальцій, необхідний для вироблення молока, поступає внаслідок послабленого виділення кальцію з сечею та мобілізації кальцію з кісток, але не від підвищення прийому кальцію з харчуванням. Причина для занепокоєння полягає в тому, що зміни метаболізму для затримки кальцію протягом вагітності можуть підвищити ризик гіперкальціємії у жінок, які використовували добавки кальцію під час грудного вигодовування.

Деякі дані свідчать, що у жінок з підвищеним вмістом свинцю в кістках добавки кальцію можуть зменшити мобілізацію свинцю з кісток протягом останніх строків вагітності та при лактації.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: немає даних.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 08.01.2019 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.01.2019 р.

Група/призначення: антидепресанти.

Міртазапін належить до групи чотирициклічних антидепресантів. Інший препарат цієї ж групи – мапротилін.

Механізм дії відрізняється від механізму дії інших антидепресантів, полягає у блокуванні серотонінових рецепторів 5-HT2 і 5-HT3, а також у блокуванні альфа-2-адренорецепторів. Міртазапін також блокує гістамінові Н1-рецептори та незначно блокує м-холінорецептори. Одночасно стимулює серотонінові рецептори 5-HT1, що сприяє анксіолітичній та антидепресивній дії серотоніну. Міртазапін не інгібує зворотнього захоплення серотоніну,  норадреналіну та дофаміну. Це сіміш двох енантіомерів*, обидва мають антидепресивну активність.

Покази: депресія, також доступний обмежений досвід застосування при токсикозі вагітних (статті Депресія та вагітність, Токсикоз вагітних/нудота та блювота вагітних).

Альтернативні назви / синоніми:

Ремерон, міразеп, мірзатен, міртастадін, мітел, еспрітал.

Діюча речовина: міртазапін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча обмежений досвід застосування у людини припускає низький ембріо-фетальний ризик, принаймні, для поширених великих вроджених вад, є потреба в додаткових даних для оцінки загального ризику.

Відомо про приблизно 1000 випадків прийому міртазапіну при вагітності без виявлення підвищеного ризику вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

 Згідно з інструкцією до препарату призначення вагітним щурам та кролям доз до 100 та 40 мг/кг, відповідно, не підвищувало частоти вроджених аномалій. Високі дози у щурів призводили до зростання преімплантаційної втрати плодів та зменшення їхньої ваги і виживання при народженні. Ці дози у 20 та 17 разів (щури та кролі, відповідно) перевищували максимальну рекомендовану дозі для людини, виходячи з площі поверхні тіла (мг/м²).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Міртазапін має активний метаболіт – дезметилміртазапін. Зв’язується з білками плазми на рівні 85%, середній період напіввиведення з плазми становить 20-40 годин.

Невідомо, чи міртазапін проникає через плаценту. Молекулярна вага та подовжений період напіввиведення припускає трансфер до ембріону/плода.

Коротке повідомлення 2002 року описало використання міртазапіну у двох жінок на дуже ранньому терміні вагітності (Туреччина). Перша жінка приймала міртазапін (60 мг/день) та трифлуоперазин (8 мг/день) в терміні 1-5 тижнів. Друга – міртазапін (30 мг/день) три дні підряд та трифлуоперазин (4 мг/день) два дні підряд на 4 тижні вагітності. В обох випадках народились доношені здорові діти(дівчинка та хлопчик), які нормально розвивались при спостереженні до 6 місяців.

Дослідження 2003 року повідомило про використання міртазапіну в І триместрі при 41 вагітності (Велика Британія). Результати вагітностей були наступними: 8 спонтанних абортів, 8 медичних абортів, 1 невідомий результат, 24 народжені живими. Серед  народжених живими 4 народились передчасно, в однієї дитини була відкрита артеріальна протока. Вроджених вад розвитку не діагностували.

Повідомлення 2004 року описало результати вагітностей 9 жінок, які приймали міртазапін (доза 30 мг/день 8 жінок, 60 мг/день одна жінка) в І риместрі. В жодному випадку препарат не приймався пізніше 12 тижнів. В 5 випадках міртазапін приймався разом з іншим психотропним препаратом, а одна пацієнтка приймала нелегальний препарат. Результати були наступними один медичний аборт, два масовільні переривання, 7 здорових немовлят, які нормально розвивалмсь при спостереденні до 12 місяців.

Міжнародне проспективне порівняльне дослідження включало 3 групи: з мітразапіном, 2 контрольні групи (вагітні з депресією, які приймали інша препарати та вагітні без впливу тератогенних препаратів (не антидепресантів). В кожній групі повідомляються результати 104 вагітностей.  Група міртазапіну: 95% приймали в І триместрі, а 25% і у І триместрі, і далі протягом вагітності, результати: 20 спонтанних переривань, 6 медичних переривань, 1 мертвонароджена дитина, 77 народжених живими; виявлено 2 великі вродені вади розвитку (не уточнюються), але частота була аналогічна контрольним групам. В основній групі було істотно нижче число народжених живими в порівнянні з контрольною групою з прийомом нетератогенних препаратів, а число спонтанних переривань було вищим, але не значно, в обох групах, де жінки приймали антидепресанти. При порівнянні з контрольною групою, яка приймала не тератогенні препарати,  в групі міртазапіну була знано вища частота передчасних пологів. Не виявлено істотної різниці між групами щодо медичного переривання, мертвонароджень, гестаціного іку при народженні, ваги новонароджених.

Проспективне когортне дослідження оцінювало велику групу вагітних з впливом антидепресантів в І триместрі для з’ясування наявності або відсутності асоціації з великими вадами. Пацієнти  – це база даних Motherrisk – 928 випадків, також була залучена відповідна контрольна група (вік, паління та вживання алкоголю) без впливу антидепресантів або відомих тератогенів. Вагітні основної групи приймали наступні препарати: 68 міртазапін, 113 бупропіон, 184 циталопрам, 21 есциталопрам, 61 флуоксетин, 52 флувоксамін, 39 нефазодон,  148 пароксетин, 61 сертралін, 17 тразодон, 154 венлафаксин.  В групі антидепресантів діагностували 24 (2,5%) великі вроджені вади, в контрольній – 25 (2,6%; 0,9, 95% ДІ 0,5-1,61). В групі міртазапіну виявлено дві великі вади: трахеомаляція та міхурово-уретральний рефлюкс.

Шведський медичний реєстр народжень ідентифікував 732 жінок, які народили 737 немовлят з впливом в І триместрі наступних препаратів: венлафаксину (N=501 жінок, 505 новонароджених), міртазапіну (N=144 жінок, 145 немовлят), міансерину (N=61 жінок, 61 немовля), ребоксетину (N=14 жінок, 14 немовлят) або венлафаксину в комбінації або з міансерином, або з міртазапіном, або з ребоксетином (N=12 жінок, 12 немовлят). Частота вроджених вад в цій групі становила 3,8% (n=28), а в цілому в реєстрі – 4,7% (співвідношення шансів 0,85, 95% ДІ 0,58-1,24). Жінки з групи, що приймали 4 препарати частіше, ніж ті, що їх не приймали, були, принаймні, віком 35 років, з надмірною вагою, палили мінімум 10 сигарет в день. Невідома кількість жінок також приймала інші препарати, включно з антидепресантами, седативно-снодійними, нейролептиками, антигістамінними. Співвідношення шансів для передчасних пологів (<37 тижнів) становило 1,60 (95% ДІ 1,19-2,15), але не було підвищеного ризику низької ваги при народженні чи для гестаційного віку. Не спостерігали підвищеного ризику неонатальних судом або мертвонароджень. Оновлення Шведського медичного реєстру не виявило підвищеного ризику так званих відносно важких вроджених вад серед 585 новонароджених з впливом міртазапіну в І триместрі, виходячи з повідомлень матерів та виписаних рецептів (1,10, 95% ДІ 0,70-1,71). Відносний ризик будь- якої вади серця становив 1,06 (95% ДІ 0,42-2,19), для вад серцевих перетинок – 1,22 (95% ДІ 0,45-2,65).

Дослідження Данського медичного реєстру народжень повідомило про некорегований відносний ризик спонтанних абортів до терміну 22 тижнів – 2,23 (95% ДІ 1,34-3,70) для жінок, які отримали рецепт на міртазапін в період за 30 днів до запліднення та до кінця вагітності зі встановленим і занесеним до реєстру діагнозом депресії при порівнянні з жінками без передбачуваного впливу антидепресантів. Не було враховано інші потенційні фактори, такі як тютюн, заборонені препарати, алкоголь, попередній анамнез спонтанних абортів, індекс маси тіла.

Токсикоз вагітних.

Внутрішньовенне та пероральне введення міртазапіну використовується для лікування токсикозу вагітних, згідно з декількома повідомленнями. Повідомляється про жінку в терміні 15 тижнів вагітності з резистентним до лікування токсикозом, яка звернулась з проханням про переривання вагітності через важкість симптомів. Лікування міртазапіном внутрішньовенно (6 мг/день) зупинило нудоту/блювоту і вона вже не бажала переривання. Через 3 дні внутрішньовенного введення жінку перевели на пероральний прийом 30 мг/день. Таке лікування тривало 4 тижні і надалі було припинене. У терміні 27 тижнів знову виникла потреба в такому лікуванні. На 36 тижні народились здорові хлопчики, з нормальною оцінкою за шкалою Апгар, які також не мали порушень у віці 6 місяців.  Інше повідомлення інформує про 3 жінок з резистентним токсикозом, яких лікували міртазапіном і результати вагітностей були аналогічними. Згідно з іншими джерелами всі діти в результаті такого лікування були нормальними, за винятком одного випадку помірної легеневої гіпертензії та випадку транзиторних неонатальних поведінкових симптомів. Остання дитина, мама якої мала цукровий діабет І типу, народилась шляхом кесаревого розтину через затримку внутрішньоутробного розвитку та прееклампсію і зазнала впливу міртазапіну (до 45 мг/день) в терміні 28-34 тижнів. На 2-4 дні з’явилась гіперзбудливість, яка супроводжувалась тахіпное, тахікардією, тремором.

Застосування препарату під час вигодовування:

Міртазапін проникає до грудного молока.

У 27-річної жінки через 3 тижні після пологів з’явився важкий депресивний епізод із суїцидальними думками, з приводу чого її госпіталізували до психіатричної лікарні. Жінку лікували міртазапіном (30 мг/день) в той час, як вона 6 разів на день годувала грудним молоком дитину. Відбирали зразки крові матері та грудного молока стабільно через 22 та 15 годин після дози. Через 22 години рівень в плазмі матері становив 7 нг/мл (терапевтичний рівень 50-100 нг/мл), а рівень в передньому та задньому молоці становив 7 та 18 нг/мл, відповідно. На 15-й годині ці три рівні були наступними: 25 28 та 34 нг/мл, відповідно, а у плазмі новонародженого – 0,2 нг/мл. За весь період госпіталізації та лікування (6 тижнів) у немовляти не спостерігали несприятливих наслідків.

Дослідження 2007 року вивчало екскрецію міртазапіну до грудного молока 8 жінок. Середня доза становила 38 мг/день. Середнє співвідношення молоко : плазма, виходячи з  AUC** становило 1,1 для міртазапіну та 0,6 для активного метаболіту , дезметилміртазапіну. Середня відносна доза для немовляти міртазапіну та активного метаболіту була 1,5% та 0,4%, відповідно, від материнської, зкорегованої на вагу. Тілько в однієї дитини виявили в плазмі міртазапін (1,5 мкг/л). В жодного з немовлят не виявлено ознак токсичності.

Хоча немає повідомлень про несприятливі ефекти, довготривалі нейроповедінкові наслідки та вплив цього класу препаратів на розвиток в період швидкого розвитку центральної нервової системи. Американська академія педіатрії класифікує інші антидепресанти як препарати з невідомим впливом на немовля, що викликає занепокоєння.

Чи викликає міртазапін синдром відміни у новонароджених?

Доступно кілька повідомлень про немовлят, які є дуже чутливими до стимуляції, такої як світлова та звукова (збудливість), мають прискорене серцебиття, проблеми з терморегуляцією незабаром після народження у випадку прийому мамою міртазепіну під час вагітності. Ці неонатальні ускладнення подібні до тих, що спостерігають з іншими антидепресантами. В більшості випадків симптоми неонатальної відміни м’які та проходять самостійно, але деякі немовлята можуть потребувати перебування в стаціонарі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату у щурів відзначали порушення естрального циклу на фоні тривалого лікування 3-кратною дозою для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

У 28-річної жінки через 4 тижні від початку лікування депресії дозою 30 мг/день розвинулись галакторея та мастодінія. До цього концентрація пролактину була нормальною, але зросла через 12 днів після виникнення цих симптомів до 32 нг/мл (нормальні рівні 4,9-23 нг/мл). Після припинення лікування симптоми зникли, а рівень пролактину нормалізувався. Гіперпролактинемія у жінок асоціюється з нерегулярними менструаціями та неплідністю.

У 51-річної жінки спостерігали спонтанний оргазм та генітальну гіперчутливість на фоні низьких доз міртазапіну (3,75-15 мг). Симптоми зникли незабаром після припинення лікування. У пацієнтки не було комор бідних симптомів манії або гіпоманії.

Повідомляється про літнього чоловіка, в якого на фоні міртазапіну виникла гінекомастія та галакторея без гіперпролактинемії. В другому випадку теж у літнього чоловіка спостерігали гінекомастію.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 08.01.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 08.01.2018 р.

Група/призначення:

Вітаміни, гемостатичні засоби. Вітамін К  – це група жиророзчинних вітамінів, які приймають участь в регуляції процесів зсіданні крові, регуляції ектопічної кальцифікації та ін., зокрема, це фактор VII, фактор IX, фактор X, протеїн C, протеїн S, протеїн Z, матриксний Gla-протеїн.  Вітамін К утворюється в організмі людини кишковою мікрофлорою. Сприяє зміцненню капілярів та припиненню кровотеч. Значна кількість цього вітаміну міститься у білокачанній капусті, гарбузах, щавлі, печінці, шпинаті, петрушці.

Альтернативні назви / синоніми:

Вітамін К1, вітамін К2, вітамін К3, вітамін К4, вітамін К5, вітамін К6, вітамін К7, менадіол діацетат,  менадіон, вікасол, фітонадіон, фітоменадіон.

Вітаміни групи К:

• вітамін К1 – фітоменадіон, фітонадіон, канавіт, філохінон;
• вітамін К2 – менахінон;
• вітамін К3 – менадіон (синтетичний аналог вітаміну К1), вікасол;
• вітамін К4 – менадіол діацетат;
• вітамін К5;
• вітамін К6;
• вітамін К7.

Діюча речовина: вітаміни групи К.

Рекомендації при вагітності:

Вітамін К1 сумісний, вітамін К3 – припускається ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Вітамін К1 сумісний, вітамін К3 ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вітамін К виробляється природньо в кишечнику. Рекомендоване споживання вітаміну К при вагітності або лактації становить 75 мкг/день для жінок віком 18 років та 90 мкг/день для старших. Не проводилось системних досліджень для з’ясування токсичності для ембріону, що розвивається, але вважається, що  трансфер через плаценту є слабким.

Вітамін К1 (фітонадіон) є препаратом вибору при материнській гіпопротромбінемії та для запобігання геморагічної хвороби новонародженого (ГХН). Згідно з іншим джерелом добавки для матерів потрібні тільки у випадку підозри на дефіцит вітаміну К, тоді рекомендована доза становить 45 мкг (100 нмоль) з їжею.

Вітамін К3 (менадіон) може спричиняти гіпербілірубінемію та ядерну жовтяницю у новонародженого у випадку прийому перед пологами.

Оскільки менадіон (вітамін К3) та менадіол (вітамін К4) можуть призводити до токсичності в новонароджених, препаратом вибору для вагітних та новонароджених є фітонадіон (вітамін К1).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Вітамін К1 призводив до формування розщілини губи та дефектів нервової трубки у мишей після лікування при вагітності. Великі дози у мишей та щурів вітаміну К2 не асоціювались з тератогенними ефектами. Менадіон у щурів не підвищував частоти вроджених вад розвитку, але пригнічував осифікацію скелету (ознака ембріотоксичності).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Оскільки гастроінтестинальні бактерії підтримують адекватну кількість вітаміну К, немає причини за звичайних обставин призначати його вагітним. Дефіцит вітаміну К виявляється при токсикозі вагітних, хворобі Крона, резекції кишечника в анамнезі. В одному випадку в дитини діагностували ембріопатію внаслідок материнського дефіциту вітаміну К при вагітності, обумовленого токсикозом, а надалі у віці 10 років розвинулась епілепсія.

Призначення вітаміну К1 вагітним та новонародженим було предметом чисельних великих оглядів. Вітамін К1 призначають при материнській гіпопротромбінемії та для профілактики геморагічної хвороби новонароджених (ГХН), індукованої прийомом певних препаратів. Так, жінки, які приймають певні препарати та антибіотики, такі як антиконвульсанти, варфарин, рифампін, ізоніазид можуть мати дефіцит вітаміну К через посилену деградацію або зміни мікрофлори кишечника. Таким жінкам рекомендовані добавки вітаміну К. Однак, інші дослідження припустили, що пренатальні добавки вітаміну К можуть не знадобитися при прийомі матір’ю ензим-індукуючих протиепілептичних препаратів.

Група дослідників повідомила про пренатальні добавки вітаміну К жінкам, які народили передчасно для зниження частоти внутрішньо-шлуночкових крововиливів у новонароджених, однак, невелика кількість суб’єктів та велика кількість інших супутніх факторів робить інтерпретацію цих результатів важкою. Інше дослідження повідомило про покращення неонатального гомеостазу після призначення матерям вітаміну К, але ця знахідна не була відтворена в наступних дослідженнях, а аналіз доступних клінічних спостережень щодо призначення безпосередньо перед дуже передчасними пологами не виявив істотного попередження перивентрикулярних геморагій у недоношених немовлят. Окрім того, не спостерігали істотного ефекту в попередженні внутрішньомозкових геморагій  в недоношених при пренатальному призначенні вітаміну К в комбінації з фенобарбіталом. Спостереження за цими немовлятами у віці 2 та 7 років не виявило істотної різниці в інтелектуальному розвитку між дітьми з таким пренатальним впливом та без нього.

Тільки невелика кількість вітаміну К1 проникає через плаценту. Дослідження 1982 року не виявило вітаміну К (<0,10 нг/мл) в пуповинній крові 9 доношених немовлят, хоча адекватні рівні (в середньому 0,20 нг/мл) були присутні у 8 з 9 матерів. Іншим 6 мамам внутрішньовенно ввели 1 мг вітаміну К1 безпосередньо перед пологами (за 11-47 хвилин), що призвело до концентрації в плазмі 45-93 нг/мл. Вітамін К1 виявлявся тільки у 4 із 6 зразків пуповинної крові (0,10-0,14 нг/мл), це не було залежним від часу введення. В дослідженні 1990 року жінкам призначали одну або дві дози вітаміну К1 – 10 мг внутрішньом’язово з 4-денними інтервалами, якщо пологи не наступали жінки приймали добову пероральну дозу 20 мг до 34 тижня вагітності або пологів. У лікованих жінок був істотно вищий рівень вітаміну К1 у матері та пуповині в порівнянні з контрольною групою (11,592 проти 0,102 нг/мл та 0,024 проти 0,010 нг/мл, відповідно). Хоча середня концентрація вітаміну К1 в матерів, лікованих тільки внутрішньом’язовими дозами була аналогічною в жінок, лікованих внутрішньом’язовими та пероральними дозами, концентрація в пуповині в останній групі була значно вищою (0,42 проти 0,017 нг/мл). Не виявлено кореляції між рівнем вітаміну К1 в пуповині та гестаційним віком чи тривалістю лікування.

Вітамін К1 не токсичний в дозах <20 мг. В подвійному сліпому дослідженні 933 жінки в кінці вагітності отримували 20 мг вітаміну К1 або К2 (природні вітаміни). Не виявлено токсичного впливу, як і жодної асоціації з низькою вагою новонароджених, асфіксією, неонатальною жовтяницею, перинатальною смертністю.

Ефективність призначення в останні два тижні вагітності жінкам, які приймають антиконвульсанти вітаміну К1 в профілактиці гіпотромбінемії та крововиливів у новонароджених не доведена. Групі матерів, які отримували феніндіон (варфарин), пероральний антикоагулянт, призначили 10-30 мг вітаміну К1 внутрішньовенно або інтраамніотично за 2-4 дні до пологів. Жінкам другої групи 2,5-3,0 мг вітаміну К1 вводили внутрішньом’язово плодам в такий же термін перед пологами. Тільки в цій другій групі фактори коагуляції значно покращились. З цих причин та через рідкісні випадки непереносимості деяких похідних вітаміну К рекомендується профілактично призначати добавки вітаміну К радше немовлятам, аніж породіллям. Однак, деякі дослідники рекомендують використовувати перорально філохінон (вітамін К1; 10 мг/день), принаймні, 10 днів до пологів. Масштабне дослідження та аналіз шести досліджень випадок-контроль із залученням понад 2400 суб’єктів не підтвердило стурбованості відносно того, що вплив вітаміну К підвищує ризик раку дитячого віку.

Опублікований досвід застосування вітаміну К в людини при вагітності обмежений ІІІ триместром. Ні вітамін К1, ні К2 не є токсичними в дозах 20 мг наприкінці вагітності. Однак, менадіон (вітамін К4) асоціювався з неонатальною гіпербілірубінемією при призначенні матері перед пологами. Ймовірно гіпербілірубінемія асоціюється з менадіоном, а не з вітамінами К1 та К2 через кращу водорозчинність природних вітамінів. Якщо таке пояснення є правильним, то вітамін К4 (менадіол діацетат) повинен виділятися і спричиняти менше проблем, ніж менадіон, а  вітаміни К5, К6 та К7 екскретуються і їм властива токсичність, аналогічна менадіону. Однак, відсутні дослідження відносно можливої репродуктивної токсичності вітамінів К4-7.

Данське дослідження 2014 року повідомило слабку позитивну асоціацію між материнським дієтичним споживанням вітаміну К в середній частині вагітності та діагностованою в потомків астми у віці 18 місяців чи 7 років. Такі дані потребують подальших досліджень.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 5 новонароджених з впливом фітонадіону (К1) в І триместрі. Всього виявлено 4 (80,0%) великих вроджених вад при жодній очікуваній. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-судинної системи – 2/0; полідактилії – 0/0; розщілини хребта – 1/0; орофаціальних розщілин – 0/0; редукційних вад кінцівок – 0/0; гіпоспадії – 0/0.

Застосування препарату під час вигодовування:

Вміст натурального вітаміну К в грудному молоці дуже низький, щоб захистити новонародженого від дефіциту і геморагічної хвороби новонароджених (ГХН). Призначення вітаміну К матері для підвищення концентрації в грудному молоці є можливим, але потребує наступних досліджень. Всі новонароджені повинні отримувати парентеральну профілактику при народженні у вигляді 0,5-1,0 мг фітонадіону. Більших або повторних доз потребують немовлята, чиї матері приймають антиконвульсанти або пероральні антикоагулянти. Американська академія педіатрії класифікує вітамін К1 як сумісний з грудним вигодовуванням.

Рівні фітонадіону (К1) в грудному молоці низький, більшість зразків містять <20 нг/мл, а багато – <5 нг/мл. У 20 жінок в період лактації концентрація в молозиві та зрілому молоці становила 2,3 та 2,1 нг/мл, менше половини в порівнянні з коров’ячим молоком. Призначення одноразової пероральної дози 20 мг фітонадіону одній матері призвело до концентрації 140 нг/мл через 12 годин, а через 48 годин – все ще на рівні подвійного нормального рівня. В іншому дослідженні 40 мг перорального вітаміну К1 або К3 (менадіон) призначили матерям в межах двох годин після пологів. Ефекти від обох вітамінів для протромбінового часу немовляти на грудному вигодовуванні були нульові або незначні в перші 3 години після народження.

Природні рівні вітамінів К1 або К2 в молоці не є адекватними для немовляти на грудному вигодовуванні. Вітамін К1 залежні фактори коагуляції II, VII, IX та X залежать від гестаційного віку. У новонароджених ці фактори становлять приблизно 30-60% нормального рівня і не досягають рівня дорослих до віку 6 тижнів. Хоча не всі новонароджені мають дефіцит вітаміну К1, в багатьох з них він все-таки присутній через слабкий плацентарний трансфер. Виключно грудне вигодовування не попереджає наступне зниження цих вже низьких рівнів та можливого розвитку дефіциту у віці 48-72 годин життя. Окрім того, кишкова флора немовлят на грудному вигодовуванні може виробляти менше вітаміну К, ніж у немовлят на штучному вигодовуванні. Потенційним наслідком такого дефіциту є геморагічна хвороба новонароджених (ГХН).

Американська академія педіатрії припустила, що ГХН слід визначити як «геморагічний розлад перших днів життя» внаслідок дефіциту вітаміну К, який характеризується дефіцитом протромбіну та проконвертину (фактор VII) і, можливо, інших факторів». Кровотечі є часто загрозливими з інтракраніальними крововиливами. Рев’ю 1985 року ідентифікувало 3 типи ГХН: рання (0-24 години); класична (2-5 дні); пізня (1-12 місяців). Вживання матерями певних препаратів, таких як антиконвульсанти, варфарин, протитуберкульозні препарати є однією з відомих причин ранньої та класичної ГХН, в той час як грудне вигодовування – класичної та пізньої ГХН. Призначення фітонадіону новонародженим попереджує ГХН через попередження наступного зниження факторів II, VII, IX та X.

Профілактичне використання вітаміну К1 у всіх новонароджених поширене в США, але не настільки в інших країнах (в деяких країнах новонародженим призначають вітамін К перорально, але цей шлях введення може бути не адекватним для деяких немовлят з холестатичним захворюванням печінки). Комітет з нутриціології американської академії педіатрії порекомендував у 1961 році і повторно у 1980 всім новонародженим призначати 0,5-1,0 мг вітаміну К1 парентерально. Комітет рекомендує, що призначення матерям пренатально не повинно заміняти профілактику в новонароджених. Ризик кровотечі у немовлят на грудному вигодовуванні, які не отримували профілактично вітаміну К1 в 15-20 разів вищий в порівнянні з новонародженими, які споживають коров’яче молоко, які отримують  вітамін К або в обох останніх групах. Не дивлячись на такі дані все ще з’являються повідомлення про випадки ГХН. Останнє повідомлення інформує про 10 немовлят на грудному вигодовуванні з внутрішньочерепними крововиливами як результат дефіциту вітаміну К. Початок кровотечі спостерігали в межах 27-47 днів життя, 3 немовлята померли, в 3 діагностували ураження головного мозку.  Рівень в грудному молоці загального вітаміну К (К1+К2) коливався між 1,36-9,17 нг/мл. Жодне немовля не отримало профілактичного лікування при народженні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 08.01.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.01.2019 р.

Назва англійською мовою: Edetate calcium disodium (edetate)

Група/призначення:

Хелатор (речовина, яка здатна утворювати зв’язок з іншими речовинами). В медицині використовують для виведення з організму радіоактивних та токсичних металів, в стоматології, для консервації крові (ЕДТА, вступаючи в комплекс з кальцієм, зв’язує іони кальцію і блокує каскад реакцію згортання крові, в результаті  чого протягом перших 1-5 годин після забору в крові відбуваються мінімальні зміни клітинної морфології).

Альтернативні назви/ синоніми:

Етилендіамінтетрауксусна кислота, етилендіамінтетрауксусної кислоти кальцієва сіль, ендрате, едетат, EDTA.

Діюча речовина:

Етилендіамінтетрауксусної кислоти кальцієва сіль.

Рекомендації при вагітності:

При необхідності лікування користь для матері перевищує потенційний ризик для ембріону/плоду.

Рекомендації при лактації:

Протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Є хелатором, який використовується для лікування підвищених концентрацій кальцію в крові та отруєння металом, особливо свинцем. Негативний вплив на розвиток ембріону, ймовірно, пов’язаний з  випадковим видаленням цинку, кальцію або міді протягом хелатної терапії. EDTA пов’язує кальцій, цинк та інші катіони. Натрієві солі EDTA є також активними хелаторами.

Досвід використання у вагітних обмежений для оцінки ризику для ембріону/плоду. Додавання цинку у випадку потреби в тривалому лікуванні вагітної не вивчалось, але теоретично є варіантом попередження несприятливих наслідків. Також одним з побічних ефектів є гіпотензія, яка у вагітних впливає на перфузію плаценти.

В той же час відомо. що свинець токсично впливає на репродукцію і тісно асоціюється з передчасними пологами, зниженням ваги новонароджених та постнатального розвитку, малими аномаліями, постнатальним неврологічним дефіцитом.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

За дослідженнями in vitro припущено, що EDTA може затримувати важливі для розвитку нервової системи ембріону процеси, хоча ці дані дослідження in vitro не можуть застосовуватися для оцінки ризику. Для прикладу, система нейроепітелію ембріону курчат порушується в культуральному середовищі,  збідненому на катіони за допомогою EDTA. EDTA в культуральному середовищі при концентрації 1 мМ вступає у конфлікт з нейронною диференціацією у ембріонів дрозофіли (муха, рід комах ряду двокрилих), дослідження з культивування нейрональних клітин середнього мозку ембріону щура виявило, що  EDTA вступає в конфлікт з диференціюванням. До того ж, ембріони щурів вирощені у  змодельованому середовищі з дефіцитом кальцію за допомогою EDTA показали затримку процесу нейруляції, цей процес зворотньо змінюється при додаванні кальцію до середовища. На противагу, дослідження, яке використовує нейробластомні клітини мишей у культивованому середовищі, не продемонструвало впливу EDTA концентрацією 1 мМ на диференціацію.

Негативний тест in vitro щодо впливу EDTA на розвиток включав дослідження хондроцитної диференціації зародку кінцівок в культурі цілих ембріонів щурів.  Експерименти in vivo виявили, що EDTA може бути ембріотоксичним або тератогенним в умовах дослідження.

У ранньому дослідженні вагітні щури, що лікувалися EDTA внутрішньовенними ін’єкціями, дозою 20-40 мг/кг/день мали нащадків з невеликим зростанням випадків полідактилії та аномального хвоста. Спостерігали материнську та фетальну токсичність.

Вивчення впливу шляху введення на результат вагітності у щурів показало материнську та ембріотоксичність від EDTA у харчуванні, що містило дозу близько 950 мг/кг/день, при зондуванні шлунку з введенням дози 1250 мг/кг/день та при підшкірних ін’єкціях дози 375 мг/кг/день. У всіх групах материнське набирання ваги порушувалось через порушення харчування та у зв’язку з діареєю. Різноманітні аномалії спостерігалися у нащадків тварин, яких годували методом зондування шлунку з введенням EDTA, хоча частка потомства з кожною аномалією окремо не повідомлена. Не було визначеного зростання частоти вад у групі, якій вводили EDTA підшкірно, можливо через низьке системне всмоктування.

Схоже дослідження, в якому вагітних щурів годували 2 або 3% динатрію EDTA, показало, що вищі рівні дози послаблювали репродуктивну функцію повністю, коли вводились на ранніх строках і це провокувало фактично 100% аномально розвинутих плодів у випадку введення в період органогенезу. Життєздатність та вага плода були також порушені при рівні дози 3%. Більшість вад розвитку включали вади скелету, піднебіння, нервової трубки.

На противагу, введення EDTA та його солей (калієвої та натрієвої) вагітним щурам при рівні доз, аналогічних молярному значенню 1000 мг/кг/день, EDTA провокував значну материнську токсичність, але не тератогенність. Ці знахідки підтверджують попередні дослідження на кроликах, які не показали тератогенного впливу від динатрію EDTA при рівнях дози, що призводили до смерті плода. Ймовірно, що тератогенний вплив EDTA опосередкований хелацією цинку.

Аномалії у нащадків вагітних щурів, яких годували 3% EDTA протягом органогенезу є аналогічними до тих, що мали щури, яких годували цинк-дефіцитною дієтою. Тератогенний вплив, асоційований з годуванням EDTA щурів може бути попереджений за допомогою застосування добавок цинку.

Вивчення аномалій, які були викликані лікуванням солями  EDTA у пізньому періоді ембріогенезу у щурів показало, що солі кальцію  призвели до збільшення частоти вроджених вад, тим часом як солі цинку, які давали в еквімолярних дозах, не призводили до такого дефекту. Материнська токсичність у цьому дослідженні включала відсутність набирання ваги, але була в загальному менш важкою, аніж у попередніх дослідженнях.

В принципі можливо, що негативні результати, отримані в одному дослідженні швидше всього пов’язані з використанням водопровідної води та стандартної їжі, аніж з використанням деіонізовної води та дієтою, яка допускає застосування цинку і в результаті позбавлення від наслідків хелатної терапії.

Інформація щодо впливу на плід:

Про перший відомий випадок лікування едетатом вагітної з отруєнням свинцем повідомили у 1964-му році. Отруєння відбулось в результаті використання акумуляторних батарей в якості палива протягом кількох місяців, отруєння діагностували у родини з 6-ти чоловік включно з жінкою на 8-му місяці вагітності. В цієї жінки рівень свинцю в крові становив 0,24 мг/дл. Її лікували едетатом в дозі 75 мг/кг/день протягом 7-ми днів. Через 4 тижні народився здоровий хлопчик вагою 3200 грам. Рівень  свинцю в пуповинній крові був нижчим за рівень детекції (<0,06 мг/дл). При огляді дитини у віці  4,25 років відхилень не виявлено.

Повідомляється про незвичний випадок отруєння свинцем 17-річної вагітної, яка їла фарбу зі стін  свого житла протягом кількох місяців вагітності. У терміні 38-ми тижнів жінку госпіталізували через абдомінальний біль, парестезію стоп, біль у литках. В крові виявлено свинець на рівні 86 мкг/мл, а у амніотичній рідині – 90 мкг/мл. Жінці вводили внутрішньовенно едетат в дозі 1 грам двічі на день протягом 3-х днів. Через 2 дні після хелатної терапії рівень свинцю в крові знизився до 41 мкг/мл. Через 6 днів народилась дівчинка вагою 2665 грам. Концентрація препарату в пуповині становила 60 мкг/мл, а в сироватці матері – 26 мкг/мл. Новонароджена була малою для гестаційного віку з окружністю голови 32 см (10 перцентиль), ростом 45 см (25 перцентиль). Рентгенологічно виявлено ущільнення кісток черепа, затримку розвитку молочних зубів, аномально довгі кістки. При огляді у віці 2-х років ріст та розвиток дитини були нормальними.

Повідомлення 2002-го року інформує про жінку на 30-му тижні вагітності з високим рівнем свинцю в крові (5,2 мкмоль/л, поріг – ≤0,48мкмоль/л). Було призначено внутрішньовенно едетат (доза не відома) та внутрішньом’язово дімеркапрол (унітіол). Через 24 години рівень свинцю знизився до 2,3 мкмоль/л. Через 12 годин індукували пологи у зв’язку з матковою кровотечею. Народилась дівчинка вагою 1600 грам (75 перцентиль). Концентрація свинцю в пуповині становила 7,6 мкмоль/л, оцінка за шкалою Апгар – 4 та 6 балів на 1-й і 5-й хвилинах відповідно. Дівчинка була млявою, без рефлексів, без реакції на подразники, без рвотного рефлексу, але мала спонтанні рухи очей. Флюороскопія виявила двобічний параліч діафрагми. Протягом 7-місячного перебування в лікарні дитина отримала кілька курсів хелатної терапії з приводу внутрішньоутробної інтоксикації свинцем. Не дивлячись на це при виписці в дитини залишилась правобічна сенсоневральна туговухість та затримка розвитку. Було призначено перорально сукцинат, оскільки рівень свинцю ще залишався підвищеним. В даному випадку джерелом свинцю були рослинні таблетки, призначені через скарги з боку шлунково-кишкового тракту. Жінка періодично приймала ці ліки останні 9 років і в період вагітності також. В деяких таблетках була наявна і ртуть. Підраховано, що протягом вагітності жінка спожила свинцю в 50 разів більше за тижневу середню дозу у західній популяції.

Повідомлення 2003-го року описало 4-х жінок з важким отруєнням свинцем, яких лікували внутрішньовенним едетатом у ІІІ триместрі, а одна з жінок додатково отримувала унітіол. Джерелом свинцю в більшості випадків є потрапляння в організм маркувального матеріалу на основі грунту/глини (pica). У новонароджених не фіксували вроджених вад, пов‘язаних зі свинцем, але всім було призначено хелати в неонатальному періоді.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання в період лактації. Молекулярна вага припускає екскрецію до грудного молока, але короткий період напіввиведення обмежуватиме кількість препарату в молоці. Відомо, що абсорбція в шлунково-кишковому тракті навіть дорослої людини є незначною. Ризик для немовляти на грудному вигодовуванні видається низьким.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Двовалентні катіони є важливими для функціонування сперми.

Вплив EDTA на сперму морських їжаків іn vitro порушує рухливість та  акросомну реакцію (акросомна реакція – екзоцитоз вмісту акросоми для локального руйнування жовткової оболонки яйцеклітини (у ссавців та людини) та подолання сперматозоїдом цього бар’єру). Рухливість сперми у чоловіків зростала в присутності EDTA, досягаючи свого максимуму при концентрації EDTA 0,5 мМ. Однак, не відомо,  чи лікування чоловіків EDTA або його солями буде порушувати фертильність.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
3. Edetate calcium disodium (Calcium Disodium Versenate) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.

Адаптовано 08.01.2019 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 24.09.2023 р.

Група/призначення:

Хімічний елемент, дієтична добавка.

Альтернативні назви/ синоніми:

Кальцію глюконат, кальцію глубіонат, кальцію ацетат, кальцію цитрат, кальцію гідроксид, нео-калглукон. Комбінований препарат кальцій Д3 (кальцію карбонат та вітамін D3).

Діюча речовина: кальцій.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний в рекомендованих дозах.

Рекомендації при лактації:

Сумісний в рекомендованих дозах.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Кальцій є невід’ємним мінералом. Рекомендована щоденна доза протягом вагітності та лактації становить 1000-1300 мг. Надлишкове споживання кальцію протягом вагітності асоціюється з неонатальним гіпопаратиреозом та гіпокальціємією.

Кальцій необхідний мінерал для життя людини. Молочні продукти є основним джерелом кальцію, але цей мінерал також виявлений у меншій кількості в інших продуктах. Добавки кальцію є доступними у вигляді солей кальцію, включаючи кальцію ацетат, кальцію цитрат, кальцію гідроксид, кальцію лактат, кальцію нітрат, кальцію глубіонат (препарат Нео-калглукон).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Кальцій є важливим для раннього ембріонального розвитку експериментальних тварин. Можливо, що кальмодулін, кальцій-зв’язуючий білок, є ключовим медіатором в кальцій залежному процесі ембріогенезу. Пригнічення кальмодуліну може призвести до порушення зростання та абнормального морфогенезу у культивованих ембріонів щурів. Дефіцит кальцію у вагітних тварин провокує гіпертонію.

Застосування добавок кальцію та магнію цитрату перорально у вагітних щурів дозою до 1000 мг/кг/день в період органогенезу не стало причиною істотної материнської, ембріональної чи фетальної токсичності та тератогенних наслідків, які б мали відношення до лікування.

Інформація щодо впливу на плід:

Абсорбція та транспортування.

Всмоктування кальцію в кишечнику підвищується при вагітності та забезпечує акумуляцію приблизно 30 грам мінералу, більша частина якого служить для розвитку скелету плода. Концентрація кальцію в материнській сироватці повільно понижується протягом вагітності, можливо як результат зниження концентрації протеїну в сироватці крові. Плацентарний трансфер кальцію здійснюється АТФ-залежним активним транспортом, і концентрація в сироватці плоду є вищою, ніж концентрація у матері.

Материнський кальцієвий гомеостаз є під впливом паратгормону, кальцитоніну, вітаміну D та глюкагону. Паратгормон та кальцитонін не проходять через плаценту; однак, фетальні та плацентарні джерела цього гормону існують. Регуляція плацентарного трансферу кальцію може бути під впливом вітаміну D; однак, є докази, що цей вітамін не є необхідним для плацентарного трансферу кальцію у щурів.

Дефіцит кальцію при вагітності у людини.

Невідомо, чи дефіцит кальцію у людини асоціюється зі зростанням частоти випадків морфологічних аномалій у нащадків.

Консультування вагітних підлітків щодо прийому  кальцієвих добавок, щонайменше дозою 1200 мг/день, асоціювалось з підвищенням ваги новонароджених на 240 грам у порівнянні з не консультованими жінками.

Хоча дієтичні кальцієві добавки є доцільними для жінок з низьким або граничним рівнем споживанням кальцію (<1000 мг/день), аналіз 2010 року щодо можливого ефекту від добавок кальцію (1500 мг/день) у вагітних жінок з низьким споживанням кальцію не продемонстрував впливу на соматичне або скелетне зростання плода.

Менше за обсягом дослідження 2009 року не виявило впливу цього рівня добавок кальцію на зростання плода або новонародженого протягом першого року життя.

Дефіцит кальцію у вагітних жінок асоціювався з пізніми ускладненнями вагітності, включаючи передчасне народження та гіпертонічні порушення у матерів.

Асоціація з передчасним народженням виникла ретроспективно методом порівняння концентрацій кальцію в сироватці матерів, які народили в строки та матерів, які народили передчасно; контроль за іншими факторами та докази справжнього мінерального дефіциту не були повідомлені.

Докази дефіциту кальцію у людини як фактору гіпертонії при вагітності включали епідеміологічні дослідження, які показали зворотну залежність між дієтичним споживанням кальцію та випадками токсикозу, знахідки, які показали, що концентрації іонізованого кальцію в сироватці є нижчими у гіпертоніків, аніж у людей з нормальним тиском, і показали успішне пониження кров’яного тиску в нормотензивних вагітних, які споживали добавки кальцію. Частота гіпертонічних розладів при вагітності знижувалась за допомогою введення кальцію, дозою 2 гр/день у проспективному подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, хоча один коментатор вважає, що ускладнення такого лікування ще недостатньо вивчені.

Концентрації загального та іонізованого кальцію у сироватці були однаковими у вагітних, які мали нормальний тиск, хронічну гіпертензію або токсикоз, хоча в цьому дослідженні пацієнти не були підібрані за періодом вагітності.

Якщо споживання кальцію та/або концентрація кальцію є важливими у розвитку пов’язаної з вагітністю гіпертонії, то цей вплив може запускатися судинною чутливістю до ендогенних пресорів. Харчові добавки кальцію знижують чутливість вагітних жінок до пресорного ефекту інфузованого ангіотензину ІІ. Жінки з нормальним кров’яним тиском, позитивними тестами, які були чутливими до гіпертензивних ефектів ангіотензину ІІ мали знижений ризик індукованої вагітністю гіпертензії, якщо приймали кальцій дозою 2 гр/день.

Мета аналіз 1996 року доступних досліджень також підтримав дані спостережень, що добавки кальцію асоціювались зі зниженням діастолічного та систолічного кров’яного тиску та зі зниженням ризику прееклампсії. Однак, велике рандомізоване контрольоване дослідження не показало впливу добавок кальцію на пониження кров’яного тиску чи запобігання прееклампсії у нормальних першовагітних жінок.

Новіше дослідження також показало, що добавки кальцію не міняють частоти випадків прееклампсії, але дані аналізу припустили, що низьке споживання кальцію може сприяти розвитку цього стану.

Можливий зв’язок між концентраціями кальцію в матері та кров’яним тиском у нащадків у віці новонародженості та в подальшому житті становить інтерес для вивчення.

Системний огляд 2007 року доступної літератури на цю тему припускає наявність зв’язку, але відзначає маленьку  вибірку та методологічні проблеми в літературі.

Тривале спостереження в одній популяції, яке припустило зв’язок між материнським споживанням кальцію та кров’яним тиском у новонароджених у 6 місяців життя не виявило асоціації з кров’яним тиском у 3 роки.

Надлишок кальцію при вагітності.

Ускладнення від надлишкової кількості кальцію можливі.

У мишей висока кількість споживання кальцію протягом вагітності викликала зниження ваги плодата затримку скелетної та зубної осифікації.

Материнська гіперкальціємія спостерігалась з гіперпаратериозом під час вагітності у людини. Підвищені концентрації кальцію в сироватці матері у цих випадках відобразились у підвищених концентраціях кальцію у плода та пригніченні активності паращитоподібної залози плода.

Високий вміст кальцію в пренатальному періоді асоціювався в подальшому з гіпопаратиреозом та гіпокальціємією у новонароджених людини та у овець.

Огляди щодо материнського гіперпаратиреозу протягом вагітності повідомили про зростання випадків втрати плода та смертності новонароджених, асоційованих з цією хворобою. Невідомо, чи прийом надлишкової кількості кальцію буде асоціюватися з подібними ефектами.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) не виявив жодних чітких асоціацій з вродженими вадами розвитку серед 1007 жінок, які приймали добавки кальцію протягом перших 4 місяців вагітності. Загальна частота вроджених вад центральної нервової системи була підвищеною, але конкретної аномалії не було виділено. Вірогідно, що це спостереження було випадковою асоціацією.

Не виявлено несприятливого ефекту, пов’язаного з лікуванням серед новонароджених жінок, яким давали добавки кальцію в другій половині вагітності у контрольованих клінічних дослідженнях.

Застосування добавок кальцію протягом вагітності та лактації може понизили всмоктування свинцю із кишкового тракту та мінімізувати мобілізацію з кісток протягом вагітності. Ефективність добавок кальцію, вірогідно, змінюється в залежності від базового дієтичного рівня кальцію та навантаження свинцем, що може пояснити обмеженість та непослідовність доступних даних.

Повідомляється про випадок виявлення жовчних каменів з чистого карбонату кальцію у дворічної дитини після пренатального прийому матір’ю добавок кальцію карбонату. Хоча немає доказів, що прийом кальцію матерями приводить до розвитку холелітіазу в дітей, рідкість цього стану та чистота хімічного складу каменів дозволяють припустити асоціацію. Частота такого ускладнення невідома.

Застосування препарату під час вигодовування:

У 1999 році було рекомендовано споживати кальцій в дозі від 1200 до 1500 мг/день протягом вагітності та лактації для мінімізації втрати запасів кальцію у матерів.

У листопаді 2010 року огляд підкомітету з питань харчування американської національної академії інституту медицини рекомендував прийом дози 1300 мг/день для вагітних та годуючих жінок у віці 14-18 років та дози 1000 мг/день для старших жінок. Цю кількість кальцію можна отримати тільки з продуктів харчування або в комбінації з добавками кальцію. У жінок з адекватним споживанням кальцію використання добавок не впливає на концентрацію кальцію в зрілому молоці.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Клінічні дослідження припустили, що приймання добавок кальцію може сприяти полегшенню передменструального синдрому, тобто, що низькі концентрації кальцію асоціюються з високим ризиком ПМС.

Базуючись на цих знахідках, Американський конгрес акушерів та гінекологів рекомендував, що жінки з  ПМС  повинні споживати багаті на кальцій продукти як лікування цього стану. Інші дослідники припустили, що добавки кальцію дозою від 1200 до 1600 мг/день будуть кориснішими.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 08.01.2019 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.01.2019 р.