Група/призначення:

Гіполіпідемічні засоби, препарати, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові, інгібітори ГМГ-КоА редуктази. Відноситься до групи статинів.

Статини — група гіполіпідемічних засобів, механізмом дії яких є пригнічення ферменту ГМГ-КоА редуктази, що каталізує початкові та проміжні стадії біосинтезу холестерину (перетворення ГМГ-КоА на меволат, попередник стеринів) у печінці, та призводить до зниження рівня холестерину та ліпопротеїнів низької щільності в крові і підвищення ліпопротеїнів високої щільності. Ловастатин – перший препарат цієї групи застосований клінічно.

Покази: первинна гіперхолестеринемія (гіперліпопротеінемія типів IIа та IIв) у пацієнтів при неефективності дієтотерапії та інших фармакологічних методів; для уповільнення процесу розвитку атеросклерозу коронарних судин.

Альтернативні назви / синоніми: мевакор.

Діюча речовина: ловастатин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Немає ніякої користі для жінки лікуватись ловастатином в період вагітності, а також, враховуючи дані від експериментальних тварин та кілька випадків застосування у людини, препарат слід уникати при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Препарат є тератогенним у мишей та щурів, спричинюючи зниження ваги та скелетні аномалії. У щурів при дозі 60 мг/кг/день в період ембріогенезу ловастатин викликає помірне зростання частоти скелетних аномалій та гастрошизису. Тератогенний ефект мевінолінової кислоти (ловастатину) усувався призначенням мевалонової кислоти, але не холестерину. Цей факт припускає роль мевалонової кислоти (метаболіту, наближеного до холестерину) в нормальному розвитку. При додаткових дослідженнях над щурами скелетні аномалії виявлялись у щуренят, які знаходились внутрішньоутробно під впливом ловастатину в дозах 100 мг/кг/день та вищих. Дослідники вважають, що це насамперед є відображенням материнської токсичності.

У кролів доза ≤15 мг/кг/день, яка втричі перевищує рекомендовану для людини, не викликала тератогенних ефектів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 1996 році опублікували, а у 2005 році оновили  результати спостереження за вагітностями з вживанням ловастатину та симвастатину, проведені виробником. Мова йде про 477 випадків вживання препаратів в І триместрі, 386 були аналізовані проспективно (67 ловастатин, 319 симвастатин), 91 – ретроспективно (38 ловастатин, 53 симвастатин). Відомими є результати 225 проспективних спостережень (58%): вроджені вади розвитку в 5 народжених живими дітей та 1 мертвонародженого (всі з групи симвастатину); 18 спонтанних переривань; 49 медичних абортів; 4 випадки неонатальної смерті; 148 народжених живими без вроджених вад. Всі показники, за винятком випадків неонатальної смерті, відповідали загально популяційним. Серед померлих були дитина з трисомією 18 та  потиличним шнуром (nuchal cord, обвиття пуповини навколо шиї на 360 градусів).

Описано 13 випадків вроджених вад розвитку серед групи ретроспективного аналізу (7 ловастатин, 6 симвастатин). Щодо ловастатину, то це були наступні вроджені вади розвитку (в дужках вказана доза препарату та термін впливу в тижнях від дати останньої менструації):

• дефекти міжпередсердної та міжшлуночкової перетинок, гіпоплазія аорти, дитина померла на 32 день (40 мг; 0-5 тижнів);
• ознаки асоціації VACTERL* з іншими аномаліями, мати також одночасно приймала декстра амфетамін (психостимулятор) (10 мг; 6-11 тижнів);
• розщілина хребта, переривання за медичними показами (20 мг; І триместр);
• рудиментарний великий палець кисті, дефекти черепа (40 мг; 0-4 тижні);
• “виражена деформація” (доза та термін впливу невідомі);
• дефект нервової трубки відкритий, дуплікація спинного мозку, розщілина піднебіння, переривання вагітності за медичними показами (20 мг; 0-18 тижнів);
• деформація правого вуха, мікротія, атрезія слухового проходу (синдром мікротії-атрезії) (доза невідома, 0-8 тижнів).

Випадок асоціації VACTERL включений в ще одне повідомлення нижче.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 3 новонароджених, які зазнали впливу ловастатину  в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (33,3%) велику вроджену ваду при очікуваних 0 – кардіоваскулярну. При 8 вагітностях ловастатин впливав після І триместру без шкоди для плодів.

FDA отримала 3 ретроспективні повідомлення про наступні вроджені вади розвитку, які виникли від вживання ловастатину в І триместрі: гіпоплазія аорти, дефект міжшлуночкової перетинки, церебральна дисфункція (дитина померла); атрезія анусу, дисплазія нирки; вкорочене передпліччя, відсутній великий палець кисті, грудний сколіоз.

У 2004 році FDA отримала повідомлення про 20 несприятливих результатів серед 178 вагітностей на фоні лікування статинами в І триместрі. В ці повідомлення включені вищеперераховані вроджені вади.

Дві тератологічні інформаційні служби аналізували результати 58 вагітностей з вживанням статинів в І триместрі і не виявили зростання частоти вроджених вад розвитку.

Виробник мевакору додатково повідомив про 3 випадки вживання препарату в І триместрі, які закінчились народженням дітей з наступними вродженими вадами: коронарними дефектами, розщілиною хребта, голопрозенцефалією. Початкова публікація включала нормальні результати постмаркетингового спостереження за 52 народженнями з впливом ловастатину.  Серед цих вагітностей 39 зазнали впливу препарату в І триместрі. Згодом виробник додав інформацію про 67 випадків прийому ловастатину при вагітності, з низ 33 – ретроспективно. Вроджені вади не спостерігались у 34 проспективно аналізованих випадках, зареєстровано 1 самовільне переривання вагітності, 1 випадок неонатальної смерті. Серед ретроспективно аналізованих випадків виявлено 7 вроджених вад (ймовірно, це вищеперераховані вади).

Позаяк холестерин зв’язується з сигнальним білком (Sonic Hedgehog protein), який відіграє важливу роль в розвитку ембріону, було висловлено припущення, що зміни продукції холестерину, викликані препаратами цієї групи, можуть зашкодити нормальному розвитку ембріона. Дослідники з Національного інституту здоров’я США припустили, що можливий ризик розвитку голопрозенцефалії у плода викликаний змінами сигнального білка у щурів, які отримували препарати для зниження рівня холестерину. Одна група коментаторів поставила під сумнів такі припущення щодо голопрозенцефалії.

Лікування гіперліпідемії є тривалим і перерва на період вагітності та лактації суттєво не вплине на загальний стан. Тому не рекомендовано приймати статини, а значить і ловастатин в ці періоди.

Вживання при вагітності у жінок з вираженою сімейною гіперліпідемією не вивчали.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про лікування препаратом при лактації. Не рекомендується вживати препарат при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Оскільки ці препарати втручаються в біосинтез холестерину, то теоретично можливим є порушення також і біосинтезу статевих стероїдів. Вивчались ефекти лікування ловстатином 16 чоловіків з гіперліпідемією. Не виявлено змін концентрації в сироватці тестостерону, гонадотропінів, пролактину та зменшення розмірів яєчок.

Описано асоціацію між ловастатином та гіпоспермією. В цього пацієнта показники спермограми повернулись до норми після відміни препарату. Цей факт потребує додаткових досліджень.

Повідомлення про порушення біосинтезу статевих стероїдів або інші репродуктивні ефекти при використанні ловастатину у жінок відсутні. Однак, дослідження in vitro з використанням тека-інтерстиціальних клітин яєчників щурів виявило, що статини, включаючи ловастатин,  значно знижують концентрацію андостендіону та андростерону. Не виявлено змін рівня прогестерону. Не зрозуміло, чи такі результати будуть актуальними для жінок в природніх умовах.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.09.2015 р.

Група/призначення:

Блокатори Н1-рецепторів другого покоління, тривалодіючий протиалергічний препарат, вибірково блокуючий периферичні гістамінові Н₁-рецептори. Має протиалергічну, антиексудативну, протисвербіжну дію. Зменшує проникність капілярів, знімає спазм гладкої мускулатури, запобігає розвитку набряку тканин.

Альтернативні назви / синоніми: кларитин.

Діюча речовина: лоратадин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини – дані, отримані від експериментальних тварин, припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

На основі експериментальних даних на тваринах та повідомлень про застосування у людини малоймовірним видається підвищення ризику несприятливого результату вагітності. Тим більше, що всі антигістамінні препарати не вважаються великими тератогенами для людини. Якщо при вагітності потрібно призначити пероральний антигістамінний препарат, то перевагу слід віддати препаратам першого покоління, таким як хлорфенірамін або тріпеленамін. Незважаючи на теоретичні припущення, малоймовірно, що вживання лоратадину при лактації може зашкодити дитині.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Введення лоратадину вагітним щурам та кролям не продемонструвало зростання вроджених вад при дозі до 96 мг/кг/день, згідно з інструкцією до препарату. Ця доза в 75 та 150 разів перевищує рекомендовану для людини (у цих двох видів тварин, з врахуванням площі поверхні тіла). Щодо фертильності щурів: у самців знижувалась при дозі 64 мг/кг/день і не змінювалась при дозі 24 мг/кг/день; у самок не виявлено змін. В інструкції також зазначається, що лікування вагітних щурів дозою до 24 мг/кг/день на метилцелюлозі (в 26 разів перевищує дозу людини) не призводило до негативного впливу на розвиток ембріонів, включаючи оцінку сексуального розвитку, оскільки треба було прояснити дані попередніх повідомлень, які вказували на зростання частоти гіпоспадії під впливом лоратадину. Подальше дослідження на мишах з використанням сиропу лоратадину в менших дозах показало зростання частоти гіпоспадії. Виробник пояснює таке явище можливою видоспеціфічністю дії препарату.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Питання можливої залежності розвитку гіпоспадії від пренатального вживання лоратадину розглядалося в 4-х епідеміологічних дослідженнях. За даними шведського дослідження частота гіпоспадії вдвічі перевищила загальнопопуляційний рівень в групі, де приймався лоратадин. Це дослідження мало ряд конструктивних обмежень, зокрема відсутність інформації про сімейний анамнез стосовно гіпоспадії. Наступне проспективне дослідження виявило 142 жінок, які приймали лоратадин при вагітності. Серед 5 дітей з великими вадами розвитку, що народилися у цих жінок, жодна не мала гіпоспадію.

У 2004 році оприлюднено інформацію Національного проекту попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) щодо дослідження 563 хлопчиків з гіпоспадією та контрольної групи з 1444 дівчаток. Вживання лоратадину було виявлено тільки у 1,7% обстежених, також не було виявлено залежності між вживанням антигістамінних препаратів та гіпоспадією. Подальший аналіз цієї бази даних на предмет можливої асоціації між вживанням лоратадину і розвитком гіпоспадії не знайшов підтвердження.

Проводилась експертиза випадків гіпоспадії у данських реєстрах вроджених вад з аналізом призначення медикаментів в кожному випадку в узгодженні з контрольною групою. Цей аналіз не виявив значущий зв’язок між вживанням вагітною лоратадину та гіпоспадією у новонародженого.

Інформаційна тератологічна служба повідомила про результати вагітностей у 210 жінок, які приймали лоратадин, 163 з яких вживали препарат у І триместрі. У 4-х дітей виявлено наступні вроджені вади розвитку: синдром Туретта*, лицеву гемангіому, неопущені яєчка з дефектом міжшлуночкової перетинки, дефект міжшлуночкової перетинки. Переривання вагітності мало місце у 11,4%. Цей показник перевищував аналогічний в контрольній групі жінок, які приймали інші антигістамінні препарати, що можна пояснити старшим віком та ранньою реєстрацією при вагітності лоратадинової групи. Англійське дослідження повідомляє про 16 вагітностей пов’язаних з вживанням лоратадину в І триместрі. Всі вони закінчилися народженням здорових дітей.

У 1996 році ФДА (FDA) отримала 6 повідомлень про наступні вроджені вади розвитку: 2 випадки розщілини піднебіння, по одному випадку мікротії та мікрофтальмії одночасно, глухоти, дисплазії трикуспідального клапана, діафрагмальної кили. Ці дані недозволили знайти зв’язок між вживанням лоратадину і цими вадами.

Застосування препарату під час вигодовування:

При призначенні лоратадину в період лактації було відмічено, що концентрація його в молоці така, як в плазмі матері. Активний метаболіт лоратадину дескарбоетоксилоратидин також виявляється в молоці аналогічно до лоратадину. Встановлено, що малюк перебуваючи на грудному годуванні отримує 0,46% материнської дози лоратадину. Проводилось опитування жінок, які лікували лоратадином сезонну алергію або застуду і в цей час годували дітей грудним молоком. 22,6% опитаних мам відмітили у немовлят дратівливість, сонливість або зменшення періоду сну. Ці явища не стали приводом для мам звернутися до лікаря. В іншому дослідженні прийому антигістамінних препаратів при лактації, проведеному цією ж командою, виявлено незначні побічні реакції в 9,4%, які не потребували медичної допомоги. В 6 з 8 повідомлень таким побічним ефектами була дратівливість дитини.

Враховуючи антихолінергічну дію можна теоретично припустити, що антигістамінні препарати знижують продукцію грудного молока. Якщо такий ефект буде підтверджено практичними даними, то слід буде рекомендувати припинити лікування, щоб зберегти грудне вигодовування (поки що підтвердження цьому немає).

Американська академія педіатрії відносить лоратадин до препаратів, які сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 24.06.2015 р.
Оновлено 09.09.2015 р.

Група/призначення:

Гормони щитоподібної залози, тиреоїдні гормони. L-тироксин – синтетичний лівообертаючий ізомер тироксину, за своєю дією ідентичний існуючому в природі гормону щитоподібної залози; після часткового перетворення в ліотиронін, переважно в печінці та нирках, та переходу у клітини організму він впливає на розвиток, зростання та обмін речовин.

Покази: замісна терапія при гіпотиреозі будь-якого генезу (первинні та вторинні гіпотиреози, у тому числі після операцій з приводу зоба та після терапії радіоактивним йодом); профілактика рецидивів зоба після резекції щитоподібної залози з приводу еутиреоїдної струми; доброякісний еутиреоїдний зоб; супутня терапія при тиреостатичному лікуванні гіпертиреозу після досягнення еутиреоїдного функціонального стану; супресивна та замісна терапія при злоякісній пухлині щитоподібної залози, переважно після тиреоїдектомії; супресивний тест щитоподібної залози.

Альтернативні назви / синоніми:

L-тирокс, баготирокс, еутирокс, тиворал, левотироксин, тироксин.

Діюча речовина: левотироксин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Левотироксин (Т4) сумісний  з усіма термінами вагітності. Не лікований або недолікований гіпотиреоз у матері асоціюється з низькою вагою, прееклампсією, відшаруванням плаценти та порушенням психоневрологічного розвитку дітей.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження у експериментальних тварин асоціюють цей гормон з порушенням розвитку кришталика очей у щурів, розвитку кінцівок у мишей та ЦНС у шиншили. На противагу цим даним, у кролів та морських свинок подібних відхилень не спостерігали.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Рев’ю 1994 року повідомило про проникнення Т4 через плаценту.

Доступні кілька повідомлень про вроджені вади у немовлят після вживання матерями препарату при вагітності, однак, в більшості з цих випадків жінки паралельно приймали інші препарати, часто антитиреоїдні. У випадках лікування тироксином або висушеним екстрактом щитоподвбної залози органами, які вражались були очі та ЦНС.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 554 новонароджених, які зазнали впливу левотироксину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 25 (4,5%) великих вроджених вад при очікуваних 24. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 5/6 вроджені вади серцево-судинної системи, 1/2 полідактилія, 0/0,3 розщілина хребта, 0/1 розщілина обличчя, 1/1 редукційна вада кінцівки, 1/1 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Спільний перинатальний проект  (Collaborative Perinatal Project) не виявив суттєвої асоціації між впливом тироксину в І триместрі або в будь-якому періоді вагітності.

Дослідження національного проекту запобігання вроджених вад розвитку (National Birth Defects Prevention Study),  велике популяційне дослідження випадок-контроль ,  повідомило про підвищений ризик для гідроцефалії (співвідношення шансів 3,1; 95% ДІ 1,6-5,2), коли тироксин приймали в периконцепційний період. Автори зазначають, що це могло бути результатом неадекватного лікування (аномальні рівні гормону).

Дослідження із залученням 8543 жінок із замісною терапією в період вагітності на основі Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Register) збирало проспективну інформацію про вживання препарату. Не виявлено асоціації з низькою вагою, низькою оцінкою за шкалою Апгар, респіраторними порушеннями, жовтяницею, порушеннями ЦНС при порівнянні із загальною популяцією. Зазначено зростання частоти прееклампсії та незначно передчасних пологів і великих для гестаційного віку плодів. Також повідомляється про статистично суттєве, але не значне зростання частоти вроджених вад у немовлят, чиї матері приймали тироксин на ранніх термінах вагітності (співвідношення шансів 1,19, 95% ДІ 1,06-1,33).  Серед груп вад з підвищеним ризиком були «якісь серцево-судинні вади» (співвідношення шансів 1,25, 95% ДІ 1,05-1,49) та «важкі вади нирок» (співвідношення шансів 2,04, 95% ДІ 1,09-3,58). У 12 немовлят з вадами нирок були різні вади, що знижує ймовірність причинно-наслідкового зв’язку. Інші дослідження таких даних не підтвердили. Хвороби щитоподібної залози виявили у 8 новонароджених, що є вищим від очікуваних 0,2.

Обстежували 25 немовлят з аутосомно-рецесивним вродженим гіпотиреозом. Рівень тиреоїдного гормону в крові пуповини становив від 35 до 70 нмол/л. Оскільки ці новонароджені не можуть синтезувати власний гормон, він міг проникнути лише від матері. Далі обстежували 15 новонароджених з агенезією щитоподібної залози. Середній період напіврозпаду Т4 у немовлят становить всього 3,6 днів, значить рівень Т4 буде нижче рівня визначення між 8 та 19 днями після народження. Хоча виміряна кількість Т4 була нижчою за нормальний рівень (80-170 нмол/л), цього достатньо,  щоб захистити новонародженого від порушення розумового розвитку. Можливим механізмом цієї захисної дії може бути збільшення перетворення Т4 у Т3 в корі головного мозку плодів з гіпотиреозом.

Нелікований гіпотиреоз призводить до несприятливих результатів вагітності. Недостатня концентрація гормонів щитоподвбної залози асоціюється з порушенням розвитку, ураженням нервової системи в неонатальному та дитячому віці (запам’ятовування, читання, увага, мова).

При вагітності зростає рівень естрогензалежного тироксин-глобуліну, що знижує наявність вільного тироксину, який в нормі індукує компенсаторне зростання продукції тироксину. У жінок з первинним гіпотиреозом при вагітності дозу тироксину треба підвищувати на 30-50%. Концентрацію тиротропіну в сироватці слід контролювати кожні 6-8 тижнів для корекції дози препарату. Для моніторингу такої терапії використовується комп’ютерний запис кардіотокографічного дослідження.

Тироксин призначають пренатально для індукції дозрівання легень та лікування гіпотиреозу та зоба у плодів. Дослідження 18 дітей віком 5-6 років, чиї матері отримали тироксин інтраамніотично в кінці вагітності, не виявило порушень психомоторного розвитку. В той час як призначення тироксину недоношеним дітям не покращує результати неврологічного розвитку у віці 24 місяців.

Застосування препарату під час вигодовування:

В нормі грудне молоко містить тироксин в невеликій кількості. На основі невеликої кількості випадків виявлено, що діти з вродженим гіпотиреозом не можуть отримати достатню кількість гормону з грудного молока. Поглинання тироксину з молока таке незначне, що грудне вигодовування не впливає на результати неонатального скринінгу на вроджений гіпотиреоз.

При іншому дослідженні 5 матерів повідомили про те, що вони вживали левотироксин в період лактації. При цьому не було виявлено несприятливих наслідків у немовлят (інформацію отримували від жінок по телефону).

Визначали рівень Т4 в молоці 19 здорових еутиреоїдних жінок, які не приймали при вагітності тироксин. Середня концентрація в 1 тиждень після пологів становила 3,8 нг/мл, між 8 та 48 днями рівень піднявся до 48,7 нг/мл, а потім знизився до 11,1 нг/мл після 50 дня. При найвищому рівні Т4 щоденна екскреція є на рівні рекомендованої дози для немовлят з гіпотиреозом. Навіть повідомляється про відсутність щитоподібної залози у немовляти, яку виявили після припинення грудного вигодовування у віці 10 місяців.  Розвиток був на рівні 97 перцентиля, а зони росту – на рівні новонародженого. В цьому дослідженні середні рівні Т4 в грудному молоці в останньому триместрі (12 пацієнток) та через 48 годин після пологів (22 пацієнтки) становили 14 та 7 нг/мл відповідно.

Кілька досліджень не виявили різниці між рівнем Т4 у немовлят на грудному та штучному вигодовуванні.

Американська академія педіатрії відносить L-тироксин до препаратів, сумісних з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.09.2015 р.

Група/призначення:

Гіполіпідемічні засоби, препарати, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові, інгібітори ГМГ-КоА редуктази. Відноситься до групи статинів.

Статини — група гіполіпідемічних засобів, механізмом дії яких є пригнічення ферменту ГМГ – КоА редуктази, що каталізує початкові та проміжні стадії біосинтезу холестерину (перетворення ГМГ – КоА на меволат — попередник стеринів) у печінці, та призводить до зниження рівня холестерину та ліпопротеїнів низької щільності в крові і підвищення ліпопротеїнів високої щільності. Ловастатин – перший препарат цієї групи застосований клінічно.

Покази: гіперхолестеринемія за відсутності ефекту від дієтотерапії, комбінована гіперхолестеринемія і тригліцеридемія (ІІА-ІІВ ступеня), ішемічна хвороба серця, профілактика інфаркту міокарда та інсульту, атеросклероз.

Альтернативні назви / синоніми:

Зокор, симвакол, симвастол, симвор, симгал, симло, синвінолін.

Виторин – комбінований препарат симвастатину та езетімібу (гіполіпідемічний засіб, селективний інгібітор абсорбції холестерину та деяких рослинних стиролів в тонкому кишечнику). В 2006 році FDA внесла зміни в інструкцію, оскільки за результатами досліджень препарат є ефективнішим від всіх інших статинів у зниженні холестерину ліпопротеїдів низької щільності. Покази: первинна гіперхолестеринемія, гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. При вагітності та лактації протипоказаний.

Інеджі – комбінований препарат симвастатину та езетімібу (гіполіпідемічний засіб, селективний інгібітор абсорбції холестерину та деяких рослинних стиролів в тонкому кишечнику). Покази: первинна гіперхолестеринемія, гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. При вагітності та лактації протипоказаний.

Діюча речовина: симвастатин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані отримані в експериментальних тварин та обмежена інформація про застосування у людини не виявили значного ризику для плоду. Проте немає ніякої користі та потреби для жінки лікуватись статинами (симвастатином) в період вагітності, оскільки ця терапія довготривала, а холестерин відіграє певну роль в розвитку ембріону. Якщо жінка приймала симвастатин до вагітності, то слід це лікування припинити перед вагітністю та на весь період вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експерименти з міченим симвастатином, який вводився щурам при вагітності та лактації, продемонстрував невеликий трансфер препарату до ембріону. Концентрація препарату у тканинах плода, плаценті та амніотичній рідині відповідала концентрації його в тканинах материнського організму. Концентрація міченого препарату в молоці складала від 20 до 54% концентрації в плазмі матері.

Тератологічні дослідження у щурів та кролів не виявили зростання частоти вроджених вад від симвастатину. У щурів доза до 25 мг/кг/день спричиняла незначне зменшення ваги. У кролів при дозі 10 мг/кг/день не спостерігали ембріотоксичності або токсичності для матері.

При попередньому дослідженні при введенні вагітним щурам 40 мг/кг/день симвастатину у щуренят були транзиторні порушення при проведенні тесту у водному лабіринті (Morris water navigation task, Morris water maze). При введенні симвастатину перед пологами і далі в період лактації у щуренят не виявляли відхилень в розвитку і проведенні тесту з водним лабіринтом також, хоча їхня вага була трошки зменшена при дозах до 25 мг/кг/день.

При введенні симвастатину пренатально або дорослим особинам щурів в дозах до 25 мг/кг/день фертильність та репродуктивна поведінка не порушувались.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 1996 році опублікували, а у 2005 році оновили  результати спостереження за вагітностями з вживанням ловастатину та симвастатину, проведені виробником. Йдеться про 477 випадків вживання препаратів в І триместрі, 386 були аналізовані проспективно (67 ловастатин, 319 симвастатин), 91 – ретроспективно (38 ловастатин, 53 симвастатин). Відомими є результати 225 проспективних спостережень (58%): вроджені вади розвитку в 5 народжених живими дітей та 1 мертвонародженого (всі з групи симвастатину); 18 спонтанних переривань; 49 медичних абортів; 4 випадки неонатальної смерті; 148 народжених живими без вроджених вад. Всі показники, за винятком випадків неонатальної смерті, відповідали загально популяційним. Серед померлих були дитина з трисомією 18 та  потиличним шнуром (nuchal cord, обвиття пуповини навколо шиї на 360 градусів).

Вроджені вади розвитку були наступними (в дужках вказана доза препарату та термін впливу в тижнях від дати останньої менструації):

• постаксіальна полідактилія (15 мг/день; 3-4 тижні);
• розщілина губи (20 мг/день; 0-12 тижнів);
• головчата гіпоспадія (10 мг/день; 2-6 тижнів);
• трисомія 18, дитина померла, інша дитина з двійні здорова (10 мг/день; 0-7 тижнів);
• атрезія дванадцятипалої кишки (20 мг/день; 0-8 тижнів);
• збалансована транслокація між І та ІІ хромосомами, дитина виглядала нормальною, мати також лікувала гіпертензію (20 мг/день; 3-5 тижнів).

Взагалі такі вади розвитку як полідактилія, розщілина губи та гіпоспадія зустрічаються відносно часто. Тільки постаксіальна полідактилія асоціюється з вродженим порушенням обміну холестерину. Хромосомна патологія також була відкинута, як спричинена симвастатином.

Описано 13 випадків вроджених вад розвитку серед групи ретроспективного аналізу (7 ловастатин, 6 симвастатин). Щодо симвастатину, то це були наступні вроджені вади розвитку (в дужках вказана доза препарату та термін впливу в тижнях від дати останньої менструації):

• “великі вроджені вади”, переривання за медичними показами (доза невідома, І триместр);
• триплоїдія, самовільне переривання (20 мг; 0-9 тижнів);
• однобічна розщілина губи (10 мг; 2-6 тижнів);
• аплазія тарзальної кістки правої нижньої кінцівки, гіпоплазія стопи, рівномірне вкорочення великої та малої гомілкової кісток (20 мг; 0-4 тижні);
• клишоногість (10 мг; І триместр);
• ознаки асоціації VACTERL* з іншими аномаліями (10 мг; 2-12 тижнів);

Додатковий аналіз 319 вагітностей з впливом симвастатину не продемонстрував зростання частоти несприятливих результатів вагітностей в порівнянні із загальною популяцією за даними CDC. Випадки дітей з вродженими вадами не припускають наявність характерних аномалій чи синдромів в результаті вживання симвастатину. В літературних джерелах повідомляється ще про 4 випадки: вроджена гіпоплазія щитоподібної залози (N=1); порушений неврологічний розвиток включаючи судоми (N=2); внутрішньоутробна затримка розвитку у недоношеного новонародженого, аномалії краніофаціальні, ЦНС, шкіри, кінцівок, скелетної системи та статевих органів (N=1).

Одна з тератологічних інформаційних служб вивчала вплив симвастатину  у І триместрі в рамках вивчення дії інгібіторів ГМГ-КоА редуктази в загальному.  Результати для окремих препаратів не повідомлялись.

Інша тератологічна інформаційна служба повідомила про відсутність зростання вроджених вад та самовільного переривання вагітності при вживанні наступних препаратів: симвастатин (N=124), аторвастатин (N=67), правастатин (N=32), розувастатин (N=18), флувастатин (N=7), церивастатин (N=1). Відмічено збільшення частоти передчасних пологів, що може бути результатом основного захворювання матерів.

Тератологічна служба Англії спостерігала за 19 випадками, в 7 з яких вживався симвастатин в І триместрі з наступними результатами: 2 самовільні переривання, 3 здорові новонароджені, 2 немовлята з вродженими вадами:

• затримка внутрішньоутробного розвитку, сакральна ямка – одночасний вплив симвастатину, еналаприлу (інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту, гіпотензивний засіб), лабеталолу (бета-адреноблокатор) та ніфедипіну (антагоніст іонів кальцію);
• помірна позиційна клишоногість.

Повідомлення 2005 року описує результат вагітності 33-річної жінки, яка приймала симвастатин протягом перших 8 місяців незапланованої вагітності. Жінка страждала наступними захворюваннями: гіперхолестеринемія, гіпертензія, патологічне ожиріння,  цукровий діабет ІІ типу. Крім симвастатину жінка приймала глімепірид (антидіабетичний препарат для діабету ІІ типу), орлістат (гіполіпідемічний засіб для лікування ожиріння), раніприл (інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту для лікування гіпертензії), тіоколхікозид (міорелаксант), метформін (протидіабетичний препарат для діабету ІІ типу), ципрофлоксацин та аспірин. Як тільки діагностували вагітність у терміні 8 тижнів, жінка припинила прийом всіх препаратів і почала лікуватись метилдопою (гіпотензивний препарат, який впливає на судинорухові центри головного мозку)  та інсуліном. У терміні 38 тижнів народилась дівчинка 3470 грам з оцінкою за шкалою Апгар 5 та 7 балів на 1-й і 5-й хвилинах відповідно. Дитина не мало вроджених вад розвитку.

Позаяк холестерин зв’язується з сигнальним білком (Sonic Hedgehog protein), який відіграє важливу роль в розвитку ембріону, було висловлене припущення, що зміни продукції холестерину, викликані препаратами цієї групи, можуть зашкодити нормальному розвитку ембріона.

Лікування гіперліпідемії є тривалим і перерва на період вагітності та лактації суттєво не вплине на загальний стан. Тому не рекомендовано приймати статини, а значить і симвастатин, в ці періоди.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про лікування симвастатином  при лактації. Не рекомендується вживати препарат при лактації.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Існує стурбованість, що оскільки ці препарати втручаються в біосинтез холестерину, то теоретично можливим є порушення також і біосинтезу статевих стероїдів. При введенні самкам щурів симвастатину виявлено зниження синтезу стероїдів в яєчниках без супутнього зниження рівня гормонів у плазмі. За допомогою дієти у самців щурів викликали гіперхолестеринемію і виявили порушення фертильності, сперматозоїдів (semen end points) та гістології яєчок. Призначення симвастатину в дозі 1 мг/кг/день покращило ці показники сперми, але не до контрольного рівня. При цьому лікуванні рівень холестерину також не доведено до контрольного.

При концентраціях, вищих від отримуваних при лікуванні, в гомогенатах яєчок людини виявили порушення синтезу андрогенів. Це, ймовірно, пов’язано з пригніченням 17-кетостероїдних оксіредуктаз симвастатином.

Як зазначалось вище, такі гонадальні ефекти у самок та самців щурів не асоціювались з порушенням фертильності. Дослідження зі статинами в невеликій групі чоловіків не виявили порушення функцій гіпофізу, яєчок та якість сперми.

При подвійному сліпому дослідженні з використанням плацебо протягом 6 місяців не виявлено істотного впливу симвастатину на еректильну функцію.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.09.2015 р.

Група/призначення:

Протигрибковий засіб для системного застосування. Покази: грибкові інфекції шкіри, волосся і нігтів, дерматомікози тулуба, гомілок, ступні і волосяної частини голови; оніхомікоз (грибкова інфекція нігтів), спричинений грибами дерматофітами. При застосуванні внутрішньо препарат накопичується в шкірі, волоссі і нігтях у концентраціях, що забезпечують фунгіцидну дію.

Альтернативні назви / синоніми: тербінафін.

Діюча речовина: тербінафін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Враховуючи дані отримані від експериментальних тварин  та невелику кількість повідомлень про використання у людини, препарат при використанні під час вагітності не повинен збільшувати ризик вроджених вад у плода. Проте найбезпечнішим було б розпочинати лікування поза вагітністю.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Препарат не призводить до зростання вроджених вад у потомства щурів при дозах до 260 мг/кг/день та кролів при дозах до 200 мг/кг/день. При культивуванні ембріонів щурів виявлено, що, в порівнянні з іншими протигрибковими препаратами, ламізил має нижчий потенціал спричинення порушень розвитку плоду, а  ембріотоксичність виникає при концентрації в 2000 разів вищій за ту, яка досягається в крові людини при прийомі терапевтичної дози.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи ламізил проникає через плаценту, проте його молекулярна вага це припускає.

У період між 1996 та 2002 роками виробник отримав 55  безпосередніх повідомлень про пероральне використання препарату вагітними. Серед відомих результатів були наступні: 26 народжених живими, 8 самовільних переривань, 6 медичних абортів, 2 вроджені вади розвитку, 1 неонатальна смерть недоношеного новонародженого.

Проводилось проспективне спостереження за 54 жінками, які звернулись в канадську інформаційну систему вагітних з приводу вживання тербінафіну при вагітності. З них 26 приймали препарат перорально, 23 – місцево. 24 жінки приймали препарат в І триместрі. Середня тривалість вживання препарату становила 32 дні. Результати цих вагітностей наступні: 50 народжених живими (92,6%), 3 самовільні переривання (5,5%), 1 медичний аборт. Серед народжених живими зареєстрований 1 випадок великої вродженої вади. Ці показники аналогічні загально популяційним.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Інструкція до препарату інформує, що в експериментальних тварин продукт проникав в грудне молоко після перорального вживання. Співвідношення концентрації молоко:плазма складає 7,1, тобто препарат може накопичуватись в молоці.

Щодо людини, то на сьогодні не має опублікованих даних про токсичність препарату при грудному вигодовуванні. Згідно з даними LACTMED, виробник інформує про 2 жінок, які прийняли одиничну дозу 500 мг після 8-годинного голодування. Грудне молоко збирали кожні 6 годин наступні 72 години. Через 18 годин препарат в молоці не виявлявся. На основі цих даних підраховано, що дитина, яка перебуває виключно на грудному вигодовуванні, отримає 3,8% материнської дози препарату. При місцевому застосуванні препарат погано всмоктується і малоймовірно, щоб дитина зазнала його впливу, хіба що він буде наноситись на соски грудей або буде контакт з нанесеним на шкіру ламізилом. Жоден з цих варіантів не рекомендується.

На сьогодні діючою є рекомендація відмови від грудного вигодування у випадку лікування ламізилом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Оцінювали наслідки лікування ламізилом здорових чоловіків. Не було виявлено зміни концентрації тестостерону в сироватці.

Інструкція до препарату інформує про пероральне введення препарату кролям та щурам в дозах, які у 12 та 23 рази перевищують рекомендовану для людини без порушень фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.09.2015 р.

Група/призначення:

Гіполіпідемічний засіб, селективний інгібітор абсорбції холестерину та деяких рослинних стиролів в тонкому кишечнику. Покази: первинна гіперхолестеринемія, гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія.

Альтернативні назви / синоніми: зетіа.

Виторин – комбінований препарат: езетіміб та симвастатин (гіполіпідемічний засіб, препарат, що знижуює рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові, інгібітор ГМГ-КоА редуктази, відноситься до групи статинів*). У 2006 році FDA внесла зміни в інструкцію, оскільки за результатами досліджень препарат є ефективнішим за всі інші статини у зниженні холестерину ліпопротеїдів низької щільності. Покази: первинна гіперхолестеринемія, гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. При вагітності і лактації протипоказаний.

Інеджі – комбінований препарат: езетіміб та симвастатин (гіполіпідемічний засіб, препарат, що знижуює рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові, інгібітор ГМГ-КоА редуктази, відноситься до групи статинів). Покази: первинна гіперхолестеринемія, гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. При вагітності і лактації протипоказаний.

Діюча речовина: езетіміб.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають середній ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Немає ніякої користі та потреби для жінки лікувати гіперхолестеринемію в період вагітності, оскільки ця терапія довготривала, а холестерин відіграє певну роль в розвитку ембріону. Якщо все ж таки жінка потребує лікування при вагітності, то кращим вибором буде саме езетіміб, а не статини, які протипоказані при вагітності, чи фенофібрат (препарат  з гіполіпідемічною, урикозуричною, антиагрегаційною діями, діє на рецептори, які активуються пероксисомними проліфераторами (Peroxisome proliferator–activated receptors, PPARs)).

Інструкція до препарату інформує, що на основі даних, отриманих від експериментальних тварин, не очікується зростання частоти вроджених вад розвитку при лікуванні езетімібом при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією езетіміб проникає через плаценту у щурів та кролів. Введення вагітним щурам та кролям дози до 1000 мг/кг/день викликало малі скелетні зміни (додаткова пара грудних ребер, відсутня осифікація шийних хребців, вкорочення ребер), а ця доза перевищує рекомендовану для людини в 10 разів та в 150 разів, у щурів та кролів відповідно. При нижчій дозі 500 мг/кг/день в обох видів тварин не спостерігали несприятливих наслідків. Одночасне призначення статинів дозволяло знижувати дозу, при якій виявляли наслідки у плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація про вплив на плід.

Невідомо, чи езетіміб проникає через плаценту, але його молекулярна вага, довгий період напіввиведення припускає трансфер препарату до плаценти, проте високий рівень зв’язування з білками повинен це обмежувати.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про лікування езетімібом при лактації. Згідно з інструкцією препарат проникає в грудне молоко у щурів без несприятливих наслідків. Молекулярна вага препарату та довгий період напіввиведення припускають проникнення в грудне молоко, проте високий рівень зв’язування з білками (>90%) повинен обмежувати кількість, що потрапляє в молоко.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією препарат в дозі 1000 мг/кг/день не впливав не фертильність самок та самців щурів. Інформація про вплив у людини відсутня.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.09.2015 р.

Група/призначення:

Протигрибковий засіб для системного застосування. Покази: лікування інвазивного кандидозу, кандидозу стравоходу у пацієнтів, яким необхідна внутрішньовенна антимікотична терапія; профілактика кандидозу у пацієнтів, яким проводиться алогенна трансплантація гематопоетичних стовбурових клітин або у яких прогнозується нейтропенія (кількість нейтрофілів <500 клітин на 1 мкл) протягом 10 або більше днів.

Мікафунгін — напівсинтетичний протигрибковий препарат з групи ехінокандинів, що є похідними ліпопептидів. Механізм дії – інгібування синтезу (1,3)-β-D-глюкану, який є важливим компонентом клітинної стінки багатьох патогенних грибків. Оскільки β-глюкан відсутній у клітинах ссавців, то цей механізм дії препарату забезпечує вищу специфічність у лікуванні мікозів та більший профіль безпеки лікарського засобу.

Альтернативні назви / синоніми: мікамін.

Діюча речовина: мікафунгін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають середній ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Враховуючи дані отримані від експериментальних тварин, відсутність повідомлень про використання у людини, ризик від застосування препарату при вагітності вважається середнім. Хоча дані від експериментальних тварин не завжди збігаються з отриманими у людини, найбезпечнішою рекомендацією є уникнення вживання препарату в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у кролів. При введенні внутрішньовенно в період органогенезу дози, яка в 4 рази перевищувала рекомендовану для людини, спостерігали аномалії внутрішніх органів та аборти. Мова йде про наступні аномалії: порушення лобуляції легень, аномалія положення сечоводу,  аномалія правої підключичної артерії, розширення сечоводу.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація про використання у людини.

Невідомо, чи мікафунгін проникає через плаценту, але такі його властивості як висока молекулярна вага, низька розчинність в жирах та високий рівень зв’язування з білками повинні це обмежувати.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про вживання мікафунгіну при лактації. Невідомо, чи він проникає в грудне молоко, але знову ж таки його властивості (висока молекулярна вага, низька розчинність в жирах та високий рівень зв’язування з білками)  повинні це обмежувати.

Хоча наслідки впливу мікафунгіну при лактації на немовлят невідомі, ризик здається низьким, якщо він взагалі існує.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При введені внутрішньовенно самцям щурів дози 0,6 від рекомендованої для людини протягом 9 тижнів спостерігали вакуолізацію епідідімуса. При дозах, що вдвічі перевищували рекомендовану для людини, виявляли збільшення ваги епідідімуса та зменшення кількості сперматозоїдів. При дослідженні у собак тривалістю 39 тижнів з дозами, які в 2 та 7 разів перевищували рекомендовані для людини, спостерігали атрофію сім’явиносної протоки та зменшення кількості сперматозоїдів в епідідімусі. Фертильність в цих видів тварин не була порушена.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.09.2015 р.

Група/призначення:

Антидепресанти. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Покази до призначення: депресія, обесивно-компульсивні розлади.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну — сучасні антидепресанти третього покоління, що відрізняються ефективністю і мінімумом можливих побічних ефектів. Тривалість курсу лікування складає щонайменше шість місяців. Саме стільки часу потрібно в середньому для повного придушення симптомів депресивного розладу. Механізм дії СІЗЗС – інгібування зворотного захоплення (reuptake) серотоніну, що призводить до збільшення кількості серотоніну в синаптичній щілині. Крім того, вони мають вторинні фармакологічні якості, які проявляються в меншій мірі: інгібування зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну, пряма стимуляція серотонінових 5-HT_2С-рецепторів, інгібування мускарінових холінорецепторів. Кожний окремий препарат цієї групи має індивідуальні вторинні властивості.

Інші препарати цієї групи: циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, сертралін, пароксетин.

Альтернативні назви / синоніми: лувокс, депривокс.

Діюча речовина: флувоксамін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини передбачають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини, потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежені дані як від експериментальних тварин, так і про використання у людини не передбачають підвищеного ризику вроджених вад розвитку. Однак, вживання препаратів цієї групи в пізніх термінах вагітності асоціюється з певними порушеннями, а саме: самовільними викиднями, низькою вагою при народженні, передчасними пологами, неонатальним серотоніновим синдромом*, синдромом відміни, можливими тривалими нейроповедінковими порушеннями в неонатальному періоді, респіраторним дистресом, персистуючою легеневою гіпертензією, руховими розладами, гастроінтестинальними ознаками.Довготривалі спостереження за станом нервової системи показали, що пренатальний вплив інгібіторів зворотного захоплення серотоніну не є настільки негативним, як материнська депресія.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату у щурів та кролів при введенні дози 80 та 40 мг/кг/день відповідно не спостерігали зростання частоти вроджених вад розвитку. Ця доза вдвічі перевищує рекомендовану для людини, виходячи з розрахунку мг на площу поверхні та в 100-50 раз, якщо виходити з розрахунку на вагу. У щурів зазначали зменшення виживання потомства при дозі 80 мг/кг/день та зменшення ваги при найнижчій дозі 5 мг/кг/день. Материнська токсичність може призводити до несприятливих наслідків препарату. При дозі 80 мг/кг/день не порушувалась репродуктивна функція у самок та самців щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Інгібітори зворотного захоплення серотоніну мають деякі спільні фармакологічні функції, а також і відмінності. Вважається, що краще кожний препарат розглядати окремо, порівнюючи з іншими з групи.

Проникнення через плаценту.

Флувоксамін та його метаболіти проникають через плаценту. Це продемонстровано у доношеного новонародженого, який зазнав впливу препарату в ІІІ триместрі. Співвідношення концентрації препарату в пуповинній крові та материнській крові складало 0,78.

Загальна характеристика групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну.

У 1998 році опублікували результати  проспективного спостереження за 267 вагітними, які приймали в І триместрі один або більше препаратів групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Це були наступні препарати: флувоксамін (N=26), пароксетин (N=97), сертралін (N=147). В контрольну групу увійшло 267 жінок, які приймали нетератогенні препарати. В більшості випадків результати вагітностей визначали через 6-9 місяців після пологів. Не виявлено суттєвої різниці у кількості народжених живими, спонтанних та медичних абортів, мертвонароджень, великих вроджених вад, ваги та гестаційного віку новонароджених. В обох групах виявлено по 9 вроджених вад розвитку (не уточнюються). Результати однакові у жінок, які приймали антидепресанти протягом вагітності, та тих, що приймали їх тільки в І триместрі. Всі жінки основної групи приймали препарати в період органогенезу.

Популяційне когортне дослідження на основі Данського національного реєстру народжень  (Danish National Birth Registry) виявило 1051 жінку, яка отримала хоча б один рецепт на препарат групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну за період від  1991 до 2003 років в терміні від одного місяця до зачаття і до кінця І триместру вагітності. Об’єднані дані для всіх препаратів показали скоригований відносний ризик всіх вроджених вад на рівні 1,34 (95% ДІ 1,00-1,79). Вибірка була занадто малою, щоб розрахувати ризик окремо для кожного препарату.

Ретроспективне популяційне фінське дослідження з охопленням 1782 жінок, які отримали рецепти на інгібітори зворотного захоплення серотоніну безпосередньо перед або під час вагітності, провело порівняння з контрольною групою жінок, які не отримували рецептів на жоден медикамент. 229 жінок отримували рецепти протягом всієї вагітності. Аналіз включав наступні інгібітори зворотного захоплення серотоніну: циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралін, флувоксамін. При вживанні в І триместрі не виявлено підвищеного ризику вроджених вад розвитку. Прийом в ІІІ триместрі асоціювався з підвищенням частоти лікування новонароджених у відділеннях інтенсивної терапії, однак цей ризик корилює з курінням, рівень якого серед жінок, що приймають інгібітори зворотного захоплення серотоніну, вдвічі вищий в порівнянні з контрольною групою жінок. Обмеженнями цього дослідження є неврахування наступних моментів: прийому інших препаратів, в тому числі наркотиків, материнського захворювання, експозиції вживання нікотину та алкоголю.

Канадське ретроспективне когортне дослідження із залученням 972 жінок, які отримали хоча б один рецепт на циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралін, флувоксамін за 12 місяців до пологів, не виявило зростання частоти вроджених вад, але було зростання ризику низької ваги при народженні, передчасних пологів, неонатальної смерті, судом. Проте це дослідження не враховувало інших факторів, наприклад, куріння.

Дослідження з використанням даних Шведського національного реєстру народжень (Swedish National Birth Registry) повідомляє про 49 випадків впливу флувоксаміну в І триместрі та 7 – в ІІ чи ІІІ триместрах за період 1996-2011 років на основі повідомлень жінок. Проте дані про всі інгібітори зворотного захоплення серотоніну подавались разом, без конкретизації по флувоксаміну.

Проспективне дослідження 2003 року оцінювало результати 138 вагітностей, при яких жінки вживали інгібітори зворотного захоплення серотоніну при вагітності. Це були наступні препарати: флуоксетин (N=73), сертралін (N=36), пароксетин (N=19), циталопрам (N=7), флувоксамін (N=3). Більшість жінок (62%) лікувались протягом вагітності і 95% –  в пологах. Ускладнення спостерігали у 28 немовлят, а саме: передчасні пологи (9), аспірація меконієм, потиличний шнур (nuchal cord, обвиття пуповини навколо шиї на 360 градусів), гіпотонія, мала вага. Малу вагу мали 4 немовлят (2,9%), всі з групи флуоксетину, який матері приймали в дозах 40-80 мг/день протягом вагітності. Були виявлені також наступні вроджені вади: хвороба Гіршпрунга в 1 дитини, порожнина прозорої перетинки (cavum septi pellucidi). Достовірність інформації про наявність порожнини прозорої перетинки в одного немовляти є сумнівною, оскільки ця вада майже завжди виявляється у новонароджених і зникає в перші кілька місяців життя.

Дослідження випадок-контроль, проведене центром контролю та попередження захворювань (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) у 2005 році, повідомило, що вживання будь-якого інгібітора зворотного захоплення серотоніну підвищує ризик аненцефалії, краніосиностозу та омфалоцеле. Автори вважають це дослідження обмеженим малою кількістю дітей в кожній групі вроджених вад (5-7), великою кількістю порівнянь.

Дослідження випадок-контроль проведене в Квебеку вивчало частоту спонтанних абортів у жінок, які отримали хоча б один рецепт на антидепресанти при вагітності. Було зроблено висновок про підвищений ризик самовільного переривання вагітності при лікуванні пароксетином. Обмеженнями даного дослідження була відсутність корекції на вживання тютюну, алкоголю, заборонених препаратів та важкість психічного захворювання матері. Ці ж дослідники, спираючись на реєстр всіх вагітностей в Квебеку за період 1997-2003 років, вивчали залежність вроджених вад розвитку від вживання пароксетину при вагітності. Виявлено 101 новонародженого з вродженими вадами, з яких 24 – вроджені вади серця серед 1403 жінок, які вживали 1 антидепресант в І триместрі. Інгібітори зворотного захоплення серотоніну не підвищували ризик вроджених аномалій в порівнянні з іншими антидепресантами.

Ще одне данське дослідження з використанням реєстру виявило, що діти жінок, які отримали рецепт на інгібітори зворотного захоплення серотоніну в І триместрі мали підвищений ризик формування вроджених вад серця і деяких певних вад серця. Дані, аналогічні отриманим, при аналізі групи жінок, що отримали рецепти на препарати за 3 і більше місяців до вагітності, але не при вагітності. Автори вважають, що стан матері (захворювання) може бути маркером підвищеного ризику, а не вплив препаратів.

Фінське дослідження використало базу даних про виписані рецепти, щоб виявити жінок з передбачуваним препаратів групи  інгібіторів зворотного захоплення серотоніну на ранніх термінах вагітності та реєстри вроджених вад розвитку для з’ясування результатів вагітностей. Це дослідження виявило, що фетальний алкогольний синдром серед дітей, які зазнали при вагітності впливу препаратів групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, зустрічається в 10 раз частіше, ніж в контрольній групі. Відсутність адекватної корекції на прийом інших ліків, алкоголю, тютюну  обмежує інтерпретацію результатів.

Результати байесівського аналізу з використанням розширеної бази даних американського національного дослідження щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study, NBDPS) з 10 штатів із залученням 17952 матерів немовлят з вродженими вадами розвитку та 9857 без вроджених вад, які народилися за період з 1997 до 2009 років, опубліковано у 2015 році. Проаналізовано вплив циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину, сертраліну при вживанні за місяць до та до 3 місяця вагітності. Дані скориговані за етнічною належністю матері, освітою, курінням та вагою до вагітності (ожирінням). За даними літератури 14 категорій вроджених вад розвитку асоціюють з інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. Завданням даного дослідження було з’ясувати, чи ця інформація підтверджуються даними NBDPS. NBDPS містить інформацію про 30 категорій великих вроджених вад розвитку. Були розглянуті наступні з них згідно з МКХ-9: дефекти нервової трубки (740-742.0), аненцефалія (740), всі дефекти перетинок (745), дефект міжшлуночкової перетинки (745.4), обструкція вихідного тракту правого шлуночка (746-746.1), розщілина піднебіння (749), розщілина губи з або без розщілини піднебіння (749.2-749.4), атрезія стравоходу (750.3), атрезія анусу (751.23-751.24), гіпоспадія (752.6), редукційні вади кінцівок (755.2), краніосиностоз (756), гастрошиз (756.71), омфалоцеле (756.70). Деякі вади не були включені, як наприклад полікистоз нирок, бо реєстр NBDPS не містить таких даних. Всі 38009 жінок, які народили в період між 1997 та 2009 роками, були опитані NBDPS. З аналізу виключили жінок з діабетом (N=719), з вживанням відомих тератогенів (N=65) та жінок з депресією, тривожними станами, біполярним та обесивно-компульсивним розладами, які не лікувалися антидепресантами (N=30). Після виключення вроджених вад, які не асоціюються з вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, остаточний аналіз охопив 17293 випадки впливу препаратів, з них: 659 випадків вживання циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину чи серталіну, 9559 випадків з контрольної групи (препарати не вживалися) та 298 випадків контрольної групи, де приймався тільки один з препаратів цієї групи.  Згідно з отриманими даними найчастіше вживався сертралін, приблизно 40% жінок з групи контролю, які повідомили про прийом інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. При порівнянні вживання препаратів не виявлено різниці в розподілі жінок за віком, за винятком сертраліну, яким частіше лікувалися старші жінки. Щодо циталопраму та есциталопрану, то їх почали вживати з 2000 та 2002 років відповідно і споживання його зростає, на відміну від флуоксетину, рівень вживання якого знижується, правда, не так швидко, як пароксетину; рівень вживання сертраліну є відносно незмінним. Аналіз не виявив асоціації між вживанням мамою циталопраму або есциталопраму   в якості монотерапії з вродженими вадами, за винятком граничної асоціації між  циталопрамом та дефектами нервової трубки.  Щодо флуоксетину, показана асоціація з дефектом міжшлуночкової перетинки, обструкцією вихідного тракту правого шлуночка та краніосиностозом. Пароксетин асоціюється з 5-ма вродженими вадами: аненцефалією, дефектом міжпередсердної перетинки, обструкцією вихідного тракту правого шлуночка, гастрошизом та офалоцеле. Сертралін, найчастіше вживаний препарат цієї групи, не асоціюється з вищенаведеними вадами розвитку. Обмеженням даного дослідження є неврахування даних про захворювання матері, що вважається важливим. Переваги даного аналізу над проведеними раніше: інформація базується на опитуванні жінок, а не на факті виписаних рецептів, оскільки 30% жінок припиняють прийом препаратів після встановлення вагітності, а це неможливо з’ясувати при аналізі вже виписаних рецептів.

Асоціація між інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та вродженими вадами серця здається правдоподібною та обґрунтованою з біологічної точки зору, оскільки серотонін відіграє ключову роль в розвитку серця в ембріональному періоді.

Вплив флувоксаміну при вагітності.

У 1996 році Європейська мережа тератологічних інформаційних служб (The European Network of the Teratology Information Services (ENTIS) повідомила результати 689 вагітностей з впливом антидепресантів. Флувоксамін приймався при 67 вагітностях з наступними результатами: 9 добровільних переривань (1 плід з вродженою вадою), 6 самовільних переривань, 2 мертвонародження, 1 дитина з вродженою вадою, 47 здорових немовлят (з них 2 недоношені), 2 дитини з неонатальними порушеннями (синдром відміни, ціаноз). Всього виявлено 3 вроджені вади розвитку з вживанням флувоксаміну та інших препаратів у І триместрі та довше: 1) мультикістоз лівої нирки, правобічний мегауретер з нирковою недостатністю та гідроцефалією; 2) діафрагмальна кила; 3) агенезія мозолистого тіла.

У 1998 році повідомили результати вагітностей при обстеженні, яке проводилось шляхом опитування лікарів загальної практики в Англії щодо жінок, яким було призначено ≥1 медикаменту, який нещодавно на той час з’явився на ринку. В І триместрі флувоксамін  приймався в 21 випадку. Результати цих вагітностей включали наступне: 1 ектопічна вагітність, 5 спонтанні переривання, 2 медичні аборти (1 плід з хромосомною аномалією – 47,ХХХ), 1 внутрішньоутробна загибель плоду, 9 доношених новонароджених, 1 передчасні пологи (двійня), 3 невідомих результати. Зареєстровані 2 вроджені вади розвитку: вроджений стридор та вада шлунково-кишкового тракту (ентерогенна киста).

Наступне повідомлення інформує про проспективне спостереження за 26 жінками, які звернулись в тератологічну інформаційну службу з приводу вживання флувоксаміну. Частота вроджених вад розвитку в цій групі відповідала показнику контрольної групи без вживання препарату. Інформацію про результати вагітностей отримували від матерів.

Ще одне повідомлення інформує про відсутність вроджених вад у 11 немовлят, чиї мами приймали флувоксамін в І триместрі вагітності.

У 2006 році повідомили про 33-річну жінку з важкою психотичною депресією, яку лікували 200 мг/день флувоксаміну та 400 мг/день кветіапіну (нейролептик). Народилась здорова дівчинка вагою 2600 грам, ростом 49 см, з оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів на 1-й та 5-й хвилинах відповідно. При обстеженні у віці 3 місяців дитина була здоровою. Проспективне когортне дослідження аналізувало велику групу вагітних, які вживали антидепресанти в І триместрі для з’ясування асоціації з вродженими вадами. Це база даних канадської служби Motherisk  – 928 випадків. Контрольну групу склали 928 вагітних подібних за віком, вживанням тютюну та алкоголю і без вживання антидепресантів та відомих тератогенів. Флувоксамін приймали 52 вагітні. В групі прийому антидепресантів виявлено 24 (2,5%) великих вроджених вад, в контрольній – 25 (2,6%). В групі флувоксаміну зареєстровано 2 вади: дефект міжпередсердної перетинки та пупкова кила.

Вплив на плід та новонародженого.

Багато повідомлень стосуються несприятливих ефектів у новонароджених, які пренатально зазнали впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, включаючи окремі випадки, проспективні дослідження, дослідження випадок-контроль та аналіз великої бази даних ВООЗ щодо побічної дії ліків.

Ці ефекти є наступними: респіраторний дистрес,  знервованість, дратівливість, блювання, судоми. Як правило, ці симптоми м’які і зникають через 2 тижні.

У 2005 році вивчали факти наявності неонатального синдрому відміни у зв’язку з вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну в пізніх термінах вагітності. Цьому передувала домовленість FDA та виробника про зміни в інструкції щодо неонатального синдрому.  Аналіз окремих випадків (N=18), серій випадків (N=131) та когортних досліджень (N=9) показав, що вживання препаратів в пізніх термінах вагітності викликає загальний ризик 3,0 (95%, ДІ 2,0-4,4) для неонатального синдрому в порівнянні з впливом на ранніх стадіях вагітності. Мова йде про наступні препарати у окремих випадках, серіях випадків, когортних дослідженнях: пароксетин (N=97), флуоксетин (N=18), сертралін (N=16), циталопрам (N=12), венлафаксин (інгібітор зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну) (N=4), флувоксамін (N=2). Типовий неонатальний синдром включав порушення з боку нервової, дихальної та травної систем, які були помірно вираженими і проходили через 2 тижні. Проте в 1 з 313 немовлят виникли серйозні прояви: судоми, дегідратація, надмірна втрата ваги, гіперпірексія, необхідність інтубації. Випадків неонатальної смерті внаслідок синдрому не спостерігали.

Два спостереження повідомляють про зростання частоти персистуючої легеневої гіпертензії внаслідок антенатального впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, хоча інші дослідження такого ефекту не зазначають.

У липні 2006 року FDA випустив рекомендації (засторогу) для громадської системи охорони здоров’я щодо зв’язку між пренатальним вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та персистуючою легеневою гіпертензією у новонароджених. А в черговому випуску 2011 року щодо безпеки вживання лікарських препаратів (an FDA Drug Safety Communication) відмовились від цього попередження відносно інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. FDA проголосило, що початкова засторога у 2006 році щодо потенційного ризику базувалась на результатах одного опублікованого дослідження. З того часу суперечливі результати нових досліджень не прояснили наявність ризику виникнення легеневої гіпертензії при вживанні інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Проаналізувавши результати нових досліджень, FDA дійшов висновку, що враховуючи суперечливість даних різних досліджень зарано робити будь-який висновок про можливий зв’язок між вживанням цих препаратів при вагітності та легеневою гіпертензією у новонародженого. Після появи цієї заяви FDA міжнародне дослідження на основі аналізу призначень (рецептів) інгібіторів зворотного захоплення серотоніну повідомило про невелике, але статистично суттєве підвищення частоти персистуючої легеневої гіпертензії у новонароджених від жінок, на яких зареєстровані рецепти на ці препарати (2,1, 95% ДІ 1,5-3,0).

Ретроспективне когортне дослідження вивчало вплив інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та венлафаксину в ІІІ триметрі  із залученням 21 недоношеного та 55 доношених новонароджених. Випадково підібрана контрольна група включала 90 новонароджених, чиї матері не приймали антидепресантів, психотропних препаратів, бензодіазепінів на момент пологів. Частота передчасних пологів значно перевищувала цей показник в контрольній групі: 27,6 проти 8,9%. Щодо антидепресантів, то це були наступні препарати та добові дози: пароксетин (46; 5-40 мг), флуоксетин (10; 10-40 мг), венлафаксин (9; 74-150 мг), циталопрам (6; 10-30), сертралін (3; 125-150 мг), флувоксамін (2; 50-150 мг). В порівнянні з контрольною групою немовлят, відмічено порушення з боку нервової системи: аномальні рухи, дрижання, спазми, збудження, гіпотонія, гіпертонія, дратівливість, безсоння; з боку респіраторної системи: втягнення, апное/брадикардія, тахіпное; а також тахікардія, блювота, жовтяниця. В основній групі найчастіше зустрічались зміни з боку ЦНС ( 63,2%) та органів дихання (40,8%), які виникали протягом першого дня життя і тривали до 3 днів. Тривалість госпіталізації серед недоношених дітей з основної групи була довшою за цей показник також серед недоношених в контрольній групі: 14,5 проти 3,7 днів. В кожній групі зареєстровано по 6 дітей з вродженими вадами (не уточнено).

У 2003 році при одному з досліджень вивчали ефекти інгібіторів зворотного захоплення серотоніну на неврологічний розвиток 31 дитини з середнім віком 12,9 місяців з пренатальним впливом пароксетину. Це були наступні препарати: сертралін (N=15), пароксетин (N=8), флуоксетин (N=7), флувоксамін (N=1). Порівняння проводилось з 13 дітьми віком в середньому 17,7 місяців, матері яких мають депресію, але вирішили не лікуватися при вагітності. Всі матері притримувались здорового способу життя. Препарати впливали на плід в І триместрі в 71% випадків, в ІІІ триместрі – в 74%, протягом вагітності в 45%. Тривалість грудного вигодовування в основній групі та контрольній склала 6,4 та 8,5 місяців відповідно. 28 жінок (90%) годували дітей, з них 17 з основної групи, які приймали препарати (10 сертралін, 4 пароксетин, 3 флуоксетин) та 11 (85%) з контрольної групи, 3 з яких приймали сертралін. Не виявлено суттєвої різниці між двома групами за наступними показниками: гестаційний вік при народженні, передчасні пологи, вага та ріст новонароджених і при подальшому спостереженні розподіл за статтю, прибавка ваги та росту за перцентилями. 7 немовлят з основної групи (23%) потребували інтенсивної терапії новонароджених (NICU admissions –  Neonatal Intensive-Care Unit Admission of Infants with Very Low Birth Weight) через наступні стани: респіраторний дистрес (6 дітей), аспірація меконієм (4), серцевий шум (1), в той час як в контрольній групі жодного випадку таких ускладнень не виявлено.  Наступні обстеження проводили невропатолог, психолог та дизморфолог, якому не повідомляли про статус стосовно вживання препаратів. Оцінка за шкало Апгар на 1 та 5 хвилинах була нижчою в основній групі в порівняні з контрольною (7,0 та 8,2 і 8,4 та 9,0 відповідно). В обох групах виявлено по одній великій вродженій ваді: малий асимптоматичний дефект міжшлуночкової перетинки в основній групі та двобічна атрезія слізних протоків, яка потребувала хірургічного лікування (контрольна група). Результати тестів психічного розвитку були подібними в обох групах, але спостерігалась легка затримка психомоторного розвитку, зниження дрібної моторики.

В Британській Колумбії Канади проводилось дослідження для з’ясування ризику неонатальних ускладнень від депресії окремо від такого ж ризику внаслідок пренатального впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну з використанням даних щодо всіх народжених живими за період від 1998 до 2001 років (N=119547). Порівнювались новонароджені матерів з депресією, які приймали інгібітори зворотного захоплення серотоніну (N=1451), з дітьми матерів з депресією, які не приймали ці препарати (N=14234) та контрольна група дітей здорових жінок (N=92192). В цьому дослідженні аналізували наступні інгібітори зворотного захоплення серотоніну: пароксетин (44,7%), флуоксетин (27,2%), сертралін (25,6%), флувоксамін (4,6%), циталопрам (3,3%). Оцінка схильності (propensity score) була використана в якості проксі-серверу (proxy) важкості материнського захворювання. Проводилось коригування даних за віком матері, вживанням інших призначених медикаментів, кесарським розтином. Не проводилось коригування стосовно вживання заборонених препаратів, алкоголю, тютюну, не призначених медикаментів, харчових добавок. У рамках цього дослідження інгібітори зворотного захоплення серотоніну асоціювались з підвищеним ризиком респіраторного дистресу від 7 до 14% та передчасних пологів  – від 6 до 9%. Вага новонародженого <10-го перецентиля частіше спостерігалась у матерів з депресією і незначно змінювалась при терапії інгібіторами зворотного захоплення серотоніну.  З цими препаратами пов’язують збільшення періоду перебування в лікарні на півдня та збільшення частоти таких ускладнень як проблеми годування,  жовтяниця, судоми.

При порівнянні з використанням оцінки схильності жінок, що приймали і не приймали інгібітори зворотного захоплення серотоніну, виявлено, що лікування цими препаратами асоціювалось тільки з 3% зростанням частоти дітей з низькою вагою та 5% зростанням частоти респіраторного дистресу. Наступне дослідження з використанням цих же даних з додаванням народжених живими до березня 2002 року та коригування на важкість захворювання матерів виявило, що припинення вживання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну за 2 тижні до пологів не знижує ризику неонатальних ускладнень. Автори припустили, що такі ускладнення можуть не бути відображенням токсичності або синдрому відміни. В іншому дослідженні щодо впливу антенатальної депресії на стрес виховання та ризик постнатальної депресії було виявлено, що недостатнє лікування інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (в тому числі пароксетином) має негативний ефект. Автори підкреслюють необхідність лікування в період ремісії та рекомендують при необхідності збільшувати дози антидепресантів і продовжувати лікування до кінця вагітності.

Мета-аналіз клінічних випробувань за період 1990-2005 років щодо вживання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну було опубліковано у 2006 році. Це були наступні препарати: циталопрам, флуоксетин, флувоксамін, пароксетин, сертралін. Аналізували частоту великих та малих вроджених вад, кардіоваскулярних дефектів та самовільних переривань. Співвідношення шансів в цих 4 категоріях було наступним з 95%, ДІ: 1,394 (0,906-2,145), 0,97 (0,13-6,93), 1,193 (0,531-2,677) та 1,7 (1,28-2,25) відповідно. Тільки ризик самовільного переривання вагітності був значно підвищеним.

Описані симптоми, які виникають  у новонароджених від впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, здаються не настільки частими та серйозними, щоб жінка припиняла лікування цими препаратами, якщо вони потрібні при її захворюванні.

Дослідження випадок-контроль з використанням медичних карток повідомило про асоціацію між призначенням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (флуоксетин, пароксетин, сертралін, циталопрам, флувоксамін) та розладами спектру аутизму у дітей. Ці знахідки не були статистично суттєвими при поправці на демографічні дані, включаючи психічне захворювання матері за винятком впливу препаратів в І триместрі (скоригований показник 3,5, 95% ДІ 1,5-7,9). Також не враховувались: вік батька дитини, психічні розлади, вживання тютюну, алкоголю, незаконних наркотиків, наявність в родині інших хворих дітей та відомі причини аутизму.

Застосування препарату під час вигодовування:

Проводилось вимірювання концентрації  флувоксаміну в грудному молоці у 4 жінок для виявлення співвідношення концентрації в молоці та плазмі – 0,3-1,34. Немовля отримує дозу 0,5-1,38% материнської. Вимірювальні концентрації препарату не визначалися у 8 немовлят, чиї матері при лактації приймали флувоксамін. Однак, більш детальний аналіз виявив одного новонародженого з рівнем препарату в сироватці 45% від материнської. Жодне з повідомлень не виявило можливих несприятливих наслідків у немовлят. Розвиток у віці 4, 21 та 36 місяців в 4 обстежених дітей відповідав віковій нормі. Немовля, яке перебуваючи на змішаному вигодовуванні знаходилось під впливом  флувоксаміну та кветіапіну при вагітності та лактації, не мало проявів несприятливого впливу лікування.

Служба LactMed повідомляє, що материнська доза до 300 мг/день спричиняє низький рівень препарату в грудному молоці, але не викликає несприятливі наслідки у немовлят, особливо, старших за 2 місяці.

Повідомляється про 23-річну жінку вагою70 кг на 12 тиждень після пологів, яка отримувала флувоксамін для лікування післяпологової депресії по 100 мг двічі на день (2,86 мг/кг/день). Через 2 тижні після початку лікування вимірювали рівні препарату в грудному молоці та сироватці через 5 годин після прийому дози і вони складали 0,09 та 0,31 мкг/мл відповідно. Тобто, немовля отримує 0,5% материнської добової дози.

Коротке повідомлення 1997 року описує вимірювання рівня флувоксаміну через 3 години після прийому ранкової дози (100 мг/день – 1,43 мг/кг/день). Концентрація в плазмі та молоці була 0,17 та 0,05 мкг/мл, а співвідношення молоко:плазма склало 0,29.  Підрахована доза для немовляти складала трошки менше 0,0075 мг/кг/день (0,5% материнської добової дози). Через 3-4 тижні після початку лікування грудне вигодовування припинили. У віці 21 тижня немовля було здоровим.

Повідомляється про 31 жінку через 3 місяці після пологів, яка приймала стабільну дозу флувоксаміну 100 мг двічі на день. Кожну годину протягом 12 годин після прийому препарату збирали зразки сироватки та переднього молока. Середнє співвідношення молоко:плазма складало 1,32. Доза, отримана дитиною, склала 48 мкг/кг/день або 1,58% материнської. У жінок, які приймають інгібітори зворотного захоплення серотоніну при лактації переднє молоко містить меншу кількість препарату, ніж заднє, бо заднє молоко містить більше жирів, а ці препарати є жиророзчинними. Оскільки при цьому дослідженні відбирали для контролю тільки переднє молоко, то насправді співвідношення концентрації в молоці та плазмі та доза, отримана немовлям, повинні бути більшими.

Наступне повідомлення 2000 року описує 26-річну жінку, яка розпочала приймати флувоксамін на 19 день після пологів через виражений обесивно-компульсивний розлад. Через 8 тижнів при дозі 25 мг тричі на день було відібрано 6 зразків молока протягом 24 годин (перед кожною дозою і кожним кормлінням). В той же час відбирали і зразки крові матері та новонародженого (10 годин після дози та 2-3 години після останнього годування). Концентрація флувоксаміну в молоці складала 24-40 нг/мл протягом всього періоду, а концентрація в сироватці матері та дитини – 20 та 9 нг/мл відповідно. Дитина отримувала 6 мкг/кг/день або 0,62% материнської дози і нормально розвивалася при спостереженні до 4 місяців.

У 1999 році огляд вживання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну дійшов висновку, що якщо жінка потребує лікування з приводу післяпологової депресії, стану, який потребує швидкого ефекту від антидепресантів, то користь від лікування переважає над ризиком для немовляти. Однак, на сьогодні невідомі довгострокові нейроповедінкові наслідки для дітей від лікування мамою в період лактації. Тобто, такі несприятливі наслідки не спостерігалися, але це потребує поглибленого дообстеження. Тому не слід відкидати  припинення або зменшення частоти грудного годування. Уникнення годування протягом 4 годин після прийому препарату зменшить вплив на немовля. Проте ефективність такої стратегії знижується через довгий період напіввиведення всіх препаратів цієї групи.

Американська академія відносить інгібітори зворотного захоплення серотоніну до препаратів, вплив яких при лактації невідомий, але викликає стурбованість.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну дуже часто призначаються. Датська база даних повідомляє, що їх приймали майбутні батьки [чоловіки] за 6 місяців до запліднення – 13,6 на 1000. Якщо врахувати, що сперматогенез триває приблизно 74 дні, ці чоловіки стали батьками понад 300 дітей. Наслідки такого батьківського впливу на результати вагітностей достеменно невідомі, це буде завданням наступних досліджень.

Призначення флувоксаміну жінці, яка приймала також локсапін (трициклічний антидепресант), асоціювалося з аменореєю, галактореєю та гіперпролактинемією. Ці явища зникли після припинення вживання флувоксаміну. Постійне підвищення рівня пролактину спостерігали у 2 здорових чоловіків без клінічних наслідків. Гінекомастія без гіперпролактинемії описана у підлітка, який приймав флувоксамін та рисперидон (нейролептик).  Гіперпролактинемія асоціюється з сексуальною дисфункцією та неплідністю, хоча неплідність не спостерігалась при вживанні флувоксаміну. З флувоксаміном та іншими антидепресантами пов’язують затримку оргазму, аноргазмію, зниження лібідо. В одному з досліджень флувоксамін не виявився ефективнішим за плацебо при лікуванні циклічних розладів настрою у жінок до менопаузи.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
4. Reefhuis J, Devine O, Friedman JM, Louik C, Honein MA; National Birth Defects Prevention Study. Specific SSRIs and birth defects: bayesian analysis to interpret new data in the context of previous reports. BMJ. 2015 Jul 8;351:h3190.

Адаптовано 18.07.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.09.2015 р.

Група/призначення:

Гормони гіпофіза та гіпоталамуса. Препарати гормонів для системного застосування. Вазопресин* та його аналоги.

Десмопресину ацетат – синтетичний аналог натурального гормону задньої долі гіпофізу, аргінін-вазопресину (антидіуретичний гормон). Порівняно з вазопресином, десмопресин виявляє менш виражену дію на гладкі м’язи судин і внутрішніх органів при більш вираженій антидіуретичній активності, що обумовлено змінами в структурі молекули десмопресину порівняно з молекулою природного вазопресину: дезамінування 1-цистеїну і заміна 8-L-аргініну на 8-D-аргінін (DDAVP).

Покази: діагностика і лікування нецукрового діабету**; тимчасова поліурія та полідипсія після операцій в ділянці гіпофіза; допоміжне лікування енурезу; проведення проби на концентраційну здатність нирок без спраги. Оскільки десмопресин сприяє вивільненню факторів згортання крові, він використовується для лікування помірно вираженої гемофілії та хвороби Віллебрандта (геморагічний діатез з аутосомно-домінантним типом успадкувань).

Нецукровий діабет рідко виникає при вагітності в результаті надмірної продукції вазопресинази плацентою. Десмопресин резистентний до гормонів плаценти і тому ефективний при лікуванні.

Альтернативні назви / синоніми:

Уропрес, адіупресин, Д-воід, мінірин, мінірин мелт, Н-десмопресин.

Діюча речовина: десмопресину ацетат.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин передбачають низький ризик.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Інформація про лікування вагітних жінок десмопресином обмежена. Десмопресин погано проникає через плаценту. Повідомлення досить суперечливі, але в цілому вважається, що препарат не викликає несприятливих наслідків у плодів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів  з дозами, які перевищували рекомендовану для людини в 0,1-38 разів, без шкоди для плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Ряд повідомлень та ретроспективні когортні дослідження щодо використання десмопресину при вагітності не виявили несприятливого впливу на нащадків. Однак тільки 6 повідомлень описують вживання препарату в І триместрі.

Повідомляється про 3 випадки вроджених вад розвитку, коли десмопресин приймався для лікування нецукрового діабету протягом вагітності. Це були наступні аномалії: синдром Дауна, важка вроджена вада серця, затримка розвитку.

У 1998 році повідомлено про 53 випадки вживання десмопресину в будь-які терміни вагітності для лікування нецукрового діабету. Несприятливих результатів не виявлено в жодному випадку.

Також повідомляється про немовля з дефектом міжрпередсердної перетинки серед 29 дітей з впливом десмопресину, проте роль препарату в даному випадку не була доведена.

Один з авторів після перегляду літератури та опису всіх доступних повідомлень в базі даних Medline дійшов висновку, що десмопресин при використанні при вагітності здається безпечним як для матері, так і для дитини.

Внаслідок материнського антидіуретичного ефекту дані, отримані в експериментальних тварин, передбачають, що десмопресин може викликати гіпонатріемію у плода  якщо не обмежувати споживання води матір’ю під час лікування.

Застосування препарату під час вигодовування:

Десмопресин слабо проникає в грудне молоко і не наносить шкоди немовлятам.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування сперми мишей іn vitro десмопресином знижувало рухливість та функції.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.09.2015 р.

Група/призначення:

Гормони гіпофіза та гіпоталамуса. Препарати гормонів для системного застосування. Гормони задньої частки гіпофіза.

Вазопресин, або антидіуретичний гормон (АДГ) — це гормон гіпоталамусу, який накопичується в задній долі гіпофізу (нейрогіпофіз) і звідти потрапляє в кровоносну систему. Збільшує реабсорбцію води нирками і таким чином підвищує концентрацію сечі та зменшує її об’єм. Також має ряд ефектів на кровоносні судини і головний мозок. Складається з 9 амінокислот: Cys–Tyr–Phe–Gln–Asn-Cys-Pro-(Arg абоLys)-Gly. У більшості ссавців в позиції 8 знаходиться аргінін (аргінін-вазопресин, AVP), у свиней та деяких споріднених видів – лізин (лізин-вазопресин, LVP).

Покази: лікування нецукрового діабету* (за винятком діабету нефрогенного походження); зупинка кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу.

Згідно з іноземними джерелами застосовувався для лікування нецукрового діабету в минулому, а зараз призначається його аналог десмопресин (DDAVP).

Альтернативні назви / синоніми:

Антидіуретичний гормон, прожекта.

Діюча речовина: вазопресин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При введенні вагітним щурам та мишам може викликати некроз кінцівок ембріонів внаслідок вазоконстрикторної дії.  Дані про лікування вагітних жінок вазопресином відсутні, як і інформація про пов’язані з ним вроджені вади розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Побічні ефекти вазопресину в експериментальних тварин давно відомі. Це некроз та ампутація дистальних структур (пальців, язика, морди та хвоста). При детальному обстеженні кінцівок плодів виявлено вазоконстрикцію у відповідь на вазопресин, що вважається причиною вищезгаданих ускладнень. Ін’єкції вазопресину вагітним мавпам та щурам також викликали зменшення плацентарного кровотоку з наступними брадикардією та гіпотонією плодів. Лікування вазопресином кролів в середині вагітності спричиняло загибель плодів та аборти, ймовірно також за рахунок зменшення плацентарного кровотоку, хоча результати недавніх досліджень мікроциркуляції в матці щурів  не продемонстрували такого ефекту вазопресину. При дослідженнях у тварин використовувались дози від 0,1 до 2 одиниць/тварину, доза для людини складає від 5 до 10 одиниць. При перерахунку на мг/кг експериментальні дози були не набагато вищими від рекомендованих для людини. При деяких експериментах вазопресин вводили інтраамніотично, що могло створити вищу концентрацію, ніж при введенні в м’які тканини матері. При введенні в мікрограмах вагітним щурам AVP та LVP (аргінін-вазопресин та лізин-вазопресин) не виникало відхилень при проведенні поведінкових тестів потомству і, навпаки, відмічали покращення результатів тестування у щуренят, які зазнали впливу вазопресину. У плодів овець AVP пригнічував трансфер вільної води до вівці та знижував осмолярність. Інфузія вазопресину вагітним мишам викликала розлади з ознаками прееклампсії. Автори дослідження припустили, що підвищення рівня ендогенного вазопресину відіграє ключову роль у виникненні прееклампсії при вагітності у людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Рецептори вазопресину знаходяться в м’язах матки людини і, можливо, не відрізняються від рецепторів окситоцину (синтетичний пептидний гормон задньої долі гіпофізу, стимулює скорочення гладких м’язів матки і міоепітеліальних клітин молочної залози). Вазопресин також викликає скорочення матки у менструюючих жінок, можливо, за рахунок збільшення продукції простагландінів. Наявність рецепторів вазопресину в піхві, міометрії та яйцепроводі в таких експериментальних тварин, як кролі, припускає можливу роль вазопресину в регуляції рухливості статевих шляхів. Вважається, що нейромедіаторна роль вазопресину не поширюється на нейрогуморальну регуляцію вивільнення гонадотропінів у жінок: призначення LVP не порушує базальний або стимульований гонадтропін-релізінг гормоном лютеїнізуючий гормон та фолікулостимулюючий гормон, згідно  з результатами одного дослідження.

Рівень вазопресину зростає перед пологами та в самих пологах, а екзогенний вазопресин іноді призводить до скорочень матки. В ІІІ триместрі та в пологах спостерігали втричі вищий рівень циркулюючого ендогенного вазопресину в порівнянні з невагітними жінками. Рідко виявляється індукція маткової активності при введенні вазопресину внутрішньом’язово та інтраназально.  Внутрішньовенне введення десмопресину, який зазвичай вводиться інтраназально, також викликає скорочення матки.

Повідомлення 1995 року інформує про використання десмопресину при вагітності у 42 жінок з нецукровим діабетом, 29 з яких отримували препарат протягом всієї вагітності. Одна з пацієнток до 6 місяців отримувала вазопресин, а потім перейшла на десмопресин, народила дитину з дефектом міжшлуночкової перетинки, відкритою артеріальною протокою та поперечними складками, яка померла у віці 14 років через гіпофізарне захворювання. Вага 3 немовлят, які зазнавали впливу десмопресину,  протягом всієї вагітності  виходила за межі (2-є з малою вагою, 1 з великою).  Автори дійшли висновку, що вживання десмопресину при вагітності не пов’язано з підвищеним ризиком для плода.

Повідомляється про випадок нецукрового діабету, який розвинувся у 14-річної дівчини у терміні 33 тижнів вагітності з проявами маловіддя (індекс амніотичної рідини складав 0). Вагітну лікували десмопресином інтраназально (10 мкг двічі на день), в результаті чого швидко ліквідували маловіддя. У терміні 38 тижнів вагітності народився здоровий хлопчик вагою 2700 грам.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Рівень вазопресину зростає у відповідь на грудне вигодовування(вдвічі більший рівень). Жінки з нецукровим діабетом, яких лікували  AVP або LVP, годували немовлят без побічних ефектів для останніх.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Вазопресин викликає скорочення простати у морських свинок, щурів, собак та чоловіків, а рецептори вазопресину наявні у сім’яних пухирцях свиней, що може свідчити про його роль в рухливості чоловічого статевого тракту. Вазопресин також підвищує стероїдогенез в яєчках (первинно до прегненолону) у щурів, а деякі вчені припускають, що це відіграє фізіологічну роль у дозріванні яєчок. У мишей порушувались функції сперми після інкубації з агоністом рецепторів вазопресину деаміно [Cys 1, D-ArgS] вазопресином, а саме: зниження рухливості, капацитації (здатність проникати в яйцеклітину), акросомної реакції (це  викид протеолітичних ферментів, які містяться в акросомі сперматозоїда, в результаті чого відбувається розчинення оболонок яйцеклітини  в місці найбільшого скупчення сперматозоїдів) та порушення розвитку ембріону.

Інформація про можливу репродуктивну токсичність асоційовану з введенням екзогенного вазопресину інтактним експериментальним тваринам або чоловікам  відсутня.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.09.2015 р.