ФЕНОФІБРАТ

Група/призначення: гіполіпідемічні препарати.

Альтернативні назви / синоніми: фенофібролова кислота.

Діюча речовина: фенофібрат.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні 3 повідомлення про використання фенофібрату при вагітності у людини. Таким чином, практична відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє оцінити вплив препарату, а дані від експериментальних тварин викликають стурбованість щодо того, чи варто використовувати препарат при вагітності тривало. Як і з іншими протиліпідемічними препаратами не має користі від призначення фенофібрату вагітним. Єдиним показом може бути попередження та лікування панкреатиту, асоційованого з гіперліпідемією. В останньому випадку жінку слід інформувати про обмежений досвід використання цього препарату.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Препарат продемонстрував ембріоцидний та тератогенний ефекти у вагітних щурів, які отримували дозу, яка у 7-10 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.  На фоні 9-кратної дози, введеної до та протягом всієї вагітності щурам виникала репродуктивна токсичність у вигляді затримки пологів (100%), зростання частоти постімплантаційних втрат (60%), зменшення числа посліду, зниження ваги новонароджених, підвищення частоти розщілини хребта, зниження виживання дитинчат (40% при народженні, 4% в неонатальному періоді, 0% на момент відлучення). Аналогічні знахідки виявляли на фоні 7-кратної рекомендованій для людини дози, введеної з 15 дня вагітності і до відлучення дитинчат. При введенні в період органогенезу вагітним щурам дози, яка в 10 разів перевищувала рекомендовану для людини, спостерігали підвищення частоти вроджених вад, включно з куполоподібною головою, згорбленими плечима, округлим тілом, аномальною грудною кліткою, кіфозом, зупинкою росту плодів, подовженням грудних ребер, деформацією грудини, додатковим отвором піднебіння, деформованими хребцями, додатковими ребрами. Ембріоцидні ефекти також спостерігали у кролів. Дози, які у 9 та 18 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини спричиняли аборти в 10% і 20%, відповідно. На фоні 18-кратної дози 7% плодів гинуло.

Фенофібрат не продемонстрував мутагенності в 4 різних тестах, але проявив карциногенність у щурів, істотно підвищуючи частоту карциноми печінки, карциноми і аденоми підшлункової залози, доброякісних інтерстиціальних пухлин яєчок в залежності від дози. Деякі з цих пухлин (ацинарні аденоми підшлункової залози та інтерстиціальні пухлини яєчок) також знаходили у другого штаму щурів при використанні нижчих доз.

Інформація щодо впливу на плід:

Фенофібрат є проліками*, які швидко гідролізуються естеразами після перорального введення до активного метаболіту – фенофібролової кислоти, яка, в свою чергу, метаболізується до неактивних метаболітів. Фенофібролова кислота призначається як допоміжне лікування первинної гіперхолестеринемії або змішаної дисліпопротеїнемії  та гіпертригліцеридемії.  Фенофібролова кислота щільно зв’язується з білками плазми (біля 99%), період напіввиведення становить 20 годин.

Невідомо, чи фенофібрат або фенофібролова кислота проникають через плаценту у людини. Фенофібрат не виявляється в плазмі, бо швидко метаболізується. Молекулярна вага фенофібролової кислоти та подовжений період напіввиведення припускають плацентарний трансфер, але високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме кількість, яка потрапить до ембріону/плода.

Наводимо інформацію про 3 випадки лікування вагітних фенофібратом:

1) Повідомлення 2011 року інформує про використання фенофібрату в ІІІ триместрі. Так, у 30-річної жінки з коректно лікованим гіпотиреозом у терміні 32 тижнів діагностували панкреатит, асоційований з гіпертригліцеридемією. Дієта не допомогла у контролі дисліпідемії, тому призначено фенофібрат (доза не відома). На 35 тижні попереджено рецидив панкреатиту, в спонтанних пологах народився здоровий хлопчик вагою 2452 грами, з нормальною оцінкою за шкалою Апгар.

2) 30-річній жінці з високим рівнем тригліцеридів призначили фенофібрат в дозі 267 мг/день. Через рік діагностували не плановану вагітність на 8 тижні і відмінили фенофірат. На 36 тижні шляхом кесаревого розтину народився здоровий хлопчик вагою 3200 грам (75-й перцентиль) з нормальною оцінкою за шкалою Апгар. В дитини не виявлено вроджених вад, при спостереженні до віку 1 року відхилень не виявляли.

3) Повідомлення 2015 року описало результат вагітності з впливом фенофібрату на ранніх термінах. 40-річна жінка приймала фенофібрат з приводу гострого панкреатиту внаслідок гіперліпідемії за 5 місяців до вагітності. Вона також приймала карбімазол з приводу хвороба Грейвса (дифузний токсичний зоб). Жінка припинила прийом феофібрату як тільки було діагностовано вагітність (термін невідомий). У терміні 15 тижнів діагностували гострий панкреатит, а у 18 тижнів – внутрішньоутробну загибель плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання фенофібрату при лактації у людини. Молекулярна вага активного метаболіту припускає проникнення до грудного молока. Вплив на немовля невідомий. Не рекомендується грудне вигодовування у випадку лікування матері фенофібратом через потенційну токсичність.

Рівень холестерину в грудному молоці дуже стабільний, навіть у жінок з гіперхолестеринемією і суттєво не змінюється з дієтою чи нутрітивним статусом матері, припускаючи, що, принаймні, частково синтезується в молочній залозі. Проте невідомо, чи фібрати можуть змінювати жировий склад грудного молока. Немовлята потребують велику кількість холестерину, бо він є критичним для правильного розвитку нервової системи, мембран клітин, також він є попередником ряду вітамінів і гормонів. Тому, допоки не буде отримано більше даних доцільною у випадку виключно грудного вигодовування.

Виробник рекомендує уникати грудного вигодовування у випадку лікування фенофібратом і ще протягом 5 днів після останньої дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Сайт «Is it compatible with breastfeeding?» Асоціації сприяння культурним та науковим дослідженням грудного вигодовування (http://e-lactancia.org/breastfeeding/fenofibrate/product/).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501636/).

Адаптовано 27.07.2020 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.07.2020 р.