Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Конкурентно блокує зворотну транскриптазу, вибірково інгібує реплікацію вірусної ДНК.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, які мають структурну подібність з нуклеотидними основами, що входять до складу  ДНК або РНК, що забезпечує властивість препаратів групи конкурентно блокувати фермент вірусу ВІЛ або вірусу гепатиту B,  зворотну транскриптазу та вибірково інгібувати реплікацію вірусної ДНК. До цієї групи належить перший препарат, що був затверджений для лікування СНІДу — зидовудин, зареєстрований у 1987 році. Більшість препаратів групи активні до вірусу ВІЛ І та ІІ типу, частина препаратів групи активна до вірусу гепатиту B.

Покази: лікування ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами; лікування ВІЛ-позитивнх вагітних жінок та новонароджених немовлят.

Альтернативні назви / синоніми: азидотимідин, ретровір.

Діюча речовина: зидовудин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та обмежені при застосуванні у людини не припускають зростання частоти вроджених вад при вживанні зидовудину в ранніх термінах вагітності, крім можливого зростання частоти вроджених вад серця.  Рекомендується призначати зидовудин ВІЛ-позитивним жінкам з 14 тижня вагітності для профілактики перинатальної трансмісії до новонародженого, якщо не використовуються інші високоактивні антиретровірусні препарати. Наслідком такого лікування може бути анемія у немовлят. Припускається невелике зростання частоти мітохондріальних захворювань у немовлят, які зазнали впливу препарату пренатально, але це не доведено. Якщо препарат призначено, то його не слід відміняти при настанні вагітності.

Зидовудин не призначається в комбінації із ставудином через можливість антагонізму.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів зидовудин проникає через плаценту на пізніх термінах вагітності, а концентрація препарату в плаценті та плоді перевищувала материнську через 4-6 годин після введення. При введенні вагітним щурам та кролям дози, яка в 30 разів перевищує рекомендовану для людини, не спостерігали зростання частоти вроджених вад розвитку, проте відмітили зростання постнатальної смертності з невідомих причин. Зменшення постнатального виживання виявляли при введенні зидовудину на 10 день гестації у щурів. Іншій групі дослідників не вдалося повторити цей результат, проте вони виявили зростання резорбції у щурів при введенні дози 150 мг/кг/день та зменшення ваги плодів у кролів при дозі 500 мг/кг/день. Концентрація препарату у самок при цих дослідженнях становила 234 та 150 у щурів та кролів відповідно від концентрації у людини при лікуванні.

Група дослідників повідомила, що материнська та плодова токсичність зидовудину у мишей може бути компенсована супутнім призначенням еритропоетину, вітаміну Е, інтерлейкіну-3.

Невелике дослідження у вагітних мавп (N=9), лікованих при вагітності зидовудином, не виявило токсичності при дозі 1,5 мг/кг кожні 4 години.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Клінічні дослідження підтвердили, що зидовудин проникає через плаценту в ІІІ триместрі. Введений матері зидовудин виявляється у печінці та м’язах плоду, але не у нервовій тканині. Трансфер через плаценту в ІІІ триместрі більш детально вивчали у 7 ВІЛ-інфікованих жінок. Фармакокінетичні параметри були однаковими як у вагітних, так і невагітних жінок. Концентрація в пуповинній крові варіювала у немовлят, але була на рівні материнської. Період напіврозпаду у новонароджених був довшим, від 6 до 25 годин.

У 1994 році повідомили наступні результати 104 вагітностей з вживанням зидовудину: 8 самовільних переривань, 8 медичних абортів, 8 вроджених вад (4 жінки вживали препарат в І триместрі, 4 – в ІІ-ІІІ триместрах). Ці вади не асоціюються з препаратом: множинні малі аномалії (низько розміщені вуха, ретрогнатія, гірсутизм, трикутне обличчя, голубі склери, сакральна ямка); множинні малі аномалії (не уточнюються); полідактилія кистей, розщілина губи та піднебіння; фетальний алкогольний синдром; дефект міжпередсердної перетинки асимптоматичний з деформацією грудної клітини; альбінізм з вродженим птозом, затримкою росту, маловіддям і нормальним каріотипом.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо зидовудину, то  він приймався в 9735 випадках, з них 3167 в І триместрі, 6568 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 264 вроджені вади (97 з впливом препарату в І триместрі, 167 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу та дефектами нервової трубки.

Також повідомляється про нормальні результати вагітностей з вживанням зидовудину протягом всієї або частини вагітності. Описано випадок глибокої анемії у немовляти, яке зазнало пренатального впливу зидовудину як побічний ефект впливу на кістковий мозок. Матері в цих випадках  були ВІЛ-позитивними кілька років до вагітності, немовлята були ВІЛ-негативними при обстеженні у віці від 6 до 32 місяців життя. Однак, вертикальна трансмісія продемонстрована незважаючи на лікування зидовудином. Є повідомлення про материнську та плодову анемію як потенційне ускладнення терапії. Так, одне з них інформує про 43 вагітних, лікованих зидовудином у 17 установах. 12 жінок отримували лікування в І триместрі, в цій групі вроджені вади не виявляли. Виявлено 3 вроджені вади у  загальній групі. В деяких новонароджених була анемія, ймовірно, пов’язана з недоношеністю. В двох новонароджених виявлена внутрішньоутробна затримка розвитку.

Дані французького перинатального проспективного когортного дослідження за 2010 рік продемонстрували статистично значиме зростання частоти вроджених вад серця серед немовлят, які зазнали впливу зидовудину в І триместрі. Серед 74 дітей з вродженими вадами серця найчастішими вадами були дефект міжшлуночкової перетинки (N=43), дефект міжпередсердної перетинки (N=13),  персистуюча артеріальна протока (N=9).

Інші дослідники також повідомляють про можливу асоціацію між зидовудином та вродженими вадами серця.

Згідно з найновішими даними, виявлено 49 випадків дефекту міжшлуночкової перетинки за допомогою ехокардіоскопії. Ці дефекти незначні, самостійно закриваються. У французькому дослідженні повідомлення про вроджені вади надходили від педіатрів, а не кардіологів, тому частота може бути завищена.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 2 новонароджених, які зазнали впливу зидовудину, вроджені вади не виявлені.

Дані нью-йоркської Medicaid (американська державна програма медичної допомоги малозабезпеченим) використали в публікації 2000 року, яка з’ясовувала наявність асоціації між пренатальним вживанням зидовудину та вродженими вадами розвитку. Було охоплено 1932 народжених живими дітей від ВІЛ-інфікованих жінок за період 1993-1996 років в штаті Нью-Йорк, 29,5% яких приймали зидовудин.  Частота вроджених вад становила 2,76 (95% ДІ 2,36-3,17) при порівнянні із загальною популяцією цього штату. При порівнянні групи зидовудину з контрольною, де не вживались медикаменти, частота вроджених вад склала 1,20 (95% ДІ 0,58-2,51) в І триместрі, 1,47 (95% ДІ 0,85-2,55) в ІІ триместрі та 1,84 (95% ДІ 1,04-3,25) в ІІІ триместрі. В групі зидовудину виявили підвищення частоти дефектів нервової трубки (7,98, 95% ДІ 1,56-37,46) виходячи з 4 випадків, проте такі дані потребують підтвердження.

Роль зидовудину в профілактиці вертикальної трансмісії ВІЛ була окреслена в лютому 1994 року, коли дослідження, фінансоване американським національним інститутом здоров’я щодо ефективності такого попередження було призупинено, оскільки проміжний аналіз показав суттєві переваги такого лікування для новонароджених. У ВІЛ-інфікованих жінок в багаторівневому дослідженні концентрація CD4 клітин¹ перевищувала 200/мл на початку. Вертикальну трансмісію зменшено на 2/3 і не виявлено несприятливих ефектів для плоду, крім незначного зниження рівня гемоглобіну. Це дослідження включало жінок в терміні 14–34 тижнів вагітності, які почали приймати зидовудин в різні періоди вагітності.  До пологів зидовудин призначили в дозі 100 мг 5 разів на день з додатковим внутрішньовенним введенням  в пологах в дозі 2 мг/кг в першу годину, потім 1 мг/кг/годину до народження дитини та постнатально немовляті в дозі 2 мг/кг перорально кожні 6 годин до 6 тижнів.  Початковий аналіз показав ефективність зидовудину у вагітних з відносно високим числом CD4–клітин. Наступні дослідження та аналіз попередніх даних показали, що вірусне навантаження в пологах значно знижується у жінок, яких лікують зидовудином, і це може бути ключовим у визначенні ризику вертикальної трансмісії. В одному з досліджень виявили, що кількість копій ВІЛ-1 РНК тісно корелює з ризиком трансмісії.

Докладні рекомендації щодо застосування зидовудину для зниження перинатальної передачі ВІЛ-інфекції розроблені американською суспільною службою охорони здоров’я (US Public Health Service) та британською  ВІЛ-асоціацією (British HIV Association).

Окреме менше дослідження продемонструвало аналогічну ефективність зидовудину при вагітності у жінок з найнижчим числом CD4 клітин.

У Таїланді вивчали проведення дешевшого короткого курсу лікування з 36 тижня і повідомили про ефективність в зниженні передачі ВІЛ-1.

Хоча окремі дані з експериментів на мишах припускають зростання частоти пухлин у потомства від пренатального лікування зидовудином, експерти американського національного інституту здоров’я не вважають цей теоретичний ризик достатнім, щоб не призначати зидовудин.

Лікування ВІЛ також включає режим ВААРТ (HAART) – комбінація 3 і більше різних препаратів (два нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази та інгібітори протеази², два  нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази та ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази³, або інші комбінації).

Одне з досліджень порівнювало несприятливі результати вагітностей серед ВІЛ-інфікованих жінок (N=516), які отримували або ВААРТ (N=192) або допологово зидовудин (N=324). Виявлено зростання частоти несприятливих наслідків, передчасних пологів, низької ваги новонароджених в групі ВААРТ.

Існує стурбованість щодо можливої мітохондріальної токсичності зидовудину з негативним впливом на розвиток плода, зокрема, функцію серцево-судинної системи.  Французькі дослідники виявили можливу мітохондріальну дисфункцію у 12 дітей з 2644 лікованих зидовудином та іншими нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Всі 12 дітей мали неврологічну симптоматику, 3 з них померли. Коментатори зазначили, що описи захворювань справді подібні до мітохондріальної дисфункції. Повідомлення про безпечність пренатально вживаного зидовудину є обнадійливими, але не настільки вивченими, щоб виключити рідкісні несприятливі наслідки. Дослідження 2012 року дійшло висновку, що якщо і існує ризик розвитку мітохондріальної дисфункції, то він становить менше 5%. Цей ризик не є великим порівняно зі значним зниженням перинатальної трансмісії ВІЛ завдяки зидовудину.

Інше французьке дослідження повідомляє про зростання ризику фебрильних судом внаслідок пренатального вживання нуклеозидних аналогів, а в більш ніж 50% випадків  це був зидовудин. Це дослідження не було спрямоване на визначення ризику таких судом. Вважається, що частота судом не перевищує цей показник в загальній популяції.

Одне з досліджень охопило близько 200 дітей для вивчення довготривалих наслідків пренатального лікування зидовудином. Середній вік дітей становив 4,2 роки (від 3,2 до 5,6). В порівнянні з контрольною групою не виявлено суттєвої різниці в функції лімфоцитів, вазі, рості, окружності голови. Не спостерігали випадків смерті від злоякісних утворень. В 2 дітей виявили незрозумілі незначні офтальмологічні порушення, які на момент виходу повідомлення у 1999 році ще не були уточнені.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що  при вагітності необхідно продовжувати лікування за винятком ефавірензу. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і незалежно від попередніх препаратів зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

У щурів зидовудин проникає в молоко. У людини концентрація препарату в молоці була низькою та нижче межі визначення у немовлят на грудному вигодовуванні. В одному з повідомлень за результатами спостереження за 2 матерями, співвідношення молоко:плазма виявлено на рівні 1,0. ВІЛ виявляється в грудному молоці уражених жінок і вважається, що грудне вигодовування спричиняє деякі випадки педіатричної інфекції.

Дослідження 2004 року повідомило, що жінки, які приймали зидовудин протягом 7 днів після пологів, мали нижчу концентрацію РНК ВІЛ-1 в молоці на 8 день лактації. Однак було виявлено, що концентрація вірусів в молоці швидко зростає в період між 8 та 45 днями лактації і тимчасово підвищується у жінок, яких лікують зидовудином. Після 45 дня не спостерігали різниці у вірусному навантаженні лікованих і нелікованих жінок, тому що тривале застосування монотерапії зидовудином асоціюється з  виникненням стійких штамів ВІЛ і не рекомендовано при лактації вживати тільки зидовудин. Наступні дослідження вивили стійкі штами ВІЛ при використанні альтернативних препаратів.

ВІЛ був знайдений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Зидовудин проникає в сперму. Визначали співвідношення концентрації зидовудину сперма:сироватка у 6 чоловіків, які приймали препарат в дозі 200 мг кожні 4-6 годин, яке становило від 1,3 до 20. Поширення ВІЛ-інфекції у чоловіків асоціювалось із зменшенням концентрації сперми та збільшенні кількості аномальної морфології сперматозоїдів. Ці зміни зменшуються на фоні лікування зидовудином. Присутність ВІЛ у секреті шийки матки та піхви суттєво не змінюється при призначенні зидовудину. При введенні самцям щурів зидовудину в дозі до 450 мг/кг/день не порушувало фертильності та не викликало аномалій у потомства.

 Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.10.2015 р.

Група/призначення:

Гормон передньої долі гіпофіза, фізіологічний стимулятор кори наднирників. Викликає посилення біосинтезу кортикостероїдних гормонів, головним чином глюкокортикоїдів, а також андрогенів.

Раніше кортикотропін широко застосовували для лікування ревматизму, інфекційних неспецифічних поліартритів, бронхіальної астми, гострого лімфобластного і мієлобластного лейкозів, нейродерміту, екземи, різних алергічних та інших захворювань. В даний час для цих цілей зазвичай застосовують глюкокортикоїди, а також нестероїдні препарати. В основному кортикотропін застосовують при вторинній гіпофункції кори наднирників для попередження атрофії наднирників та розвитку “синдрому відміни” після тривалого лікування кортикостероїдними препаратами. Разом з тим кортикотропін продовжує залишатися ефективним засобом для лікування вищезазначених захворювань.  Кортикотропін використовують також для дослідження функціонального стану гіпоталамо-гіпофізарно-наднирикової системи.

Альтернативні назви / синоніми: адренокортикотропний гормон.

Діюча речовина: кортикотропін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини, відсутні адекватні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини, ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Призначений вагітним кортикотропін не проникає через плаценту, але викликає підвищення рівня кортикостероїдів у матері, що може вплинути на процес формування піднебіння у плода, оскільки відомо, що кортикостероїди асоціюються саме з розщілинами піднебіння (див. статтю Гідрокортизон).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні мишам 5 мг кортикотропіну кожні 6 годин протягом 2-3 днів починаючи з 13 дня гестації спостерігали розщілини піднебіння.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація про застосування кортикотропіну при вагітності.

Проводились невеликі епідеміологічні дослідження, які не продемонстрували зростання частоти розщілин піднебіння або інших вроджених вад, асоційованих з материнським лікуванням кортикостероїдами. Інші епідеміологічні дослідження знайшли асоціацію між розщілинами обличчя та кортикостероїдами. Одне з них виявило асоціацію тільки при вживанні кортикостероїдів місцево. Аналіз тератологічних досліджень щодо кортикостероїдів дійшов висновку про відсутність зростання частоти вроджених вад розвитку, але асоціація з розщілинами обличчя  не може бути виключена.

Застосування препарату під час вигодовування:  відсутня інформація.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, какдидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.09.2015 р.

Група/призначення:

Гормони щитоподібної залози, тиреоїдні гормони. Синтетичний гормон щитовидної залози, лівообертаючий ізомер трийодтироніну (Т3).

Т3 — біологічно активна форма тиреоїдних гормонів щитоподібної залози. Від 1/3 до 1/5 загальної кількості тиреоїдних гормонів, що виробляються щитоподібною залозою, надходить у кров відразу у формі трийодтироніну. Решта 2/3-4/5 надходить в кров у формі біологічно малоактивного тироксину, що є фактично прогормоном. Але в периферичних тканинах тироксин за допомогою металоферментів селен-залежною монодейодиназою піддається дейодуванню, конвертується в трийодтиронін.

Покази: замісна терапія при гіпотиреозі будь-якого генезу (первинні та вторинні гіпотиреози, у тому числі після операцій з приводу зоба та після терапії радіоактивним йодом); профілактика рецидивів зоба після резекції щитоподібної залози з приводу еутиреоїдної струми; доброякісний еутиреоїдний зоб; супутня терапія при тиреостатичному лікуванні гіпертиреозу після досягнення еутиреоїдного функціонального стану; супресивна та замісна терапія при злоякісній пухлині щитоподібної залози, переважно після тиреоїдектомії; супресивний тест щитоподібної залози.

Альтернативні назви / синоніми:

Т3, трийодтиронін, цитомел.

Діюча речовина: Т3.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ліотиронін (Т3) сумісний  з усіма термінами вагітності. Не лікований або недолікований гіпотиреоз у матері асоціюється з низькою вагою, прееклампсією, відшаруванням плаценти та порушенням психоневрологічного розвитку дітей. Враховуючи дані отримані від експериментальних тварин та досвід, застосування у людини, не очікується, що трийодтиронін підвищує ризик вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Є кілька повідомлень про призначення вагітним експериментальним тваринам Т3. У вагітних морських свинок це спричиняло зоб, але не вроджені вади розвитку у потомства; у мишей – резорбцію кісток плодів.

Особливу увагу приділили з’ясуванню ролі екзогенних гормонів щитоподібної залози в дозріванні легенів у передчасно народжених плодів. Експерименти у тварин припустили, що ці гормони, включаючи Т3, підсилюють ефект кортикостероїдів у збільшенні розтяжності легенів та виживанні недоношених. Модель кролів була особливо корисною в демонстрації вигоди від призначення Т3 вагітним тваринам. Про можливі негативні наслідки такого лікування нічого невідомо.

Інформація щодо впливу на плід:

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) із залученням 34 вагітних з вживанням Т3 в І триместрі не виявив несприятливих наслідків та асоціацій з вродженими вадами.

Нелікований гіпотиреоз призводить до несприятливих результатів вагітності. Недостатня концентрація гормонів щитоподібної залози асоціюється з порушенням розвитку, ураженням нервової системи в неонатальному та дитячому віці (запам’ятовування, читання, увага, мова).

Застосування препарату під час вигодовування:

Дослідження щодо лактації у молочної худоби продемонструвало, що Т3 проникає в грудне молоко в невеликій кількості; співвідношення молоко: плазма складає 0,15-0,25. Телята таким чином отримували 4-5% Т3 з молоком.

Дослідження у людини підтвердили, що молоко містить малу кількість Т3, а співвідношення молоко:плазма складає 0,36. При дозріванні молока вміст Т3 збільшується. Тобто, грудне молоко не містить достатньої для немовлят кількості гормонів щитоподібної залози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Рецептори до Т3 знайдені в клітинах Сертолі у щурів, а додавання Т3 до культури клітин Сертолі* знижує продукцію андрогензв’язаного білка, що припускає певну роль гормону в регуляції функції клітин Сертолі. Екзогенний Т3 виявляли в спермі биків, але значення цієї знахідки незрозуміле.  У кролів гіпертиреоідизм, індукований введенням Т3 протягом 5 тижнів, знижував продукцію сперми без порушення лібідо, відновлення наступало через 13 тижнів.

У жінок.

Найкраще вивчено на прикладі свиней. Рецептори до Т3 виявлені в зернистих клітинах, де Т3 ймовірно, стимулює продукцію прогестерону, одночасно пригнічуючи активність ароматази. Даних про вплив екзогенного Т3 на репродуктивну функцію жінок немає.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.09.2015 р.

Група/призначення:

Гормони щитоподібної залози, тиреоїдні гормони. Це суміш Т3 (трийодтироніну) та Т4 (тироксину). Також див. статті L-тироксин та Ліотиронін.

Покази: замісна терапія при гіпотиреозі будь-якого генезу (первинні та вторинні гіпотиреози, у тому числі після операцій з приводу зоба та після терапії радіоактивним йодом); профілактика рецидивів зоба після резекції щитоподібної залози з приводу еутиреоїдної струми; доброякісний еутиреоїдний зоб; супутня терапія при тиреостатичному лікуванні гіпертиреозу після досягнення еутиреоїдного функціонального стану; супресивна та замісна терапія при злоякісній пухлині щитоподібної залози, переважно після тиреоїдектомії; супресивний тест щитоподібної залози.

Альтернативні назви / синоніми:

Ліотрикс, новотирал/новотірал.

Діюча речовина:

Левотироксин та ліотиронін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Тиреоїдин сумісний  з усіма термінами вагітності. Не лікований або недолікований гіпотиреоз у матері асоціюється з низькою вагою, прееклампсією, відшаруванням плаценти та порушенням психоневрологічного розвитку дітей. Повідомляється про вроджені вади розвитку при лікуванні тиреоїдином, проте, більш ймовірно, що вони викликані материнським гіпотиреозом або іншими факторами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Відсутня інформація про тиреоїдин (див. статті L-тироксин та Ліотиронін).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Ні Т3, ні Т4 не проникають через плаценту при фізіологічній концентрації в сироватці матері.

Однак, в одному повідомленні описуються 2 жінки, які при попередній вагітності народили по дитині з вродженим гіпотиреозом. При описуваних вагітностях їм призначили величезні дози тиреоїдину – 1600 мг/день і більше. Обидва немовлята при народженні були здоровими і автори припустили, що при вагітності вони отримали достатню кількість гормонів для попередження гіпотиреозу.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 44 новонароджених, які зазнали впливу тиреоїдину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (2,3%) велику вроджену ваду при очікуваних 2. Це була кардіоваскулярна вада при очікуваних 0,5.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про тиреоїдин (див. статті L-тироксин та Ліотиронін).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.09.2015 р.

Група/призначення:

Гіполіпідемічні засоби, препарати, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові, інгібітори ГМГ-КоА редуктази. Відноситься до групи статинів.

Статини — група гіполіпідемічних засобів, механізмом дії яких є пригнічення ферменту ГМГ-КоА редуктази, що каталізує початкові та проміжні стадії біосинтезу холестерину (перетворення ГМГ-КоА на меволат, попередник стеринів) у печінці, та призводить до зниження рівня холестерину та ліпопротеїнів низької щільності в крові і підвищення ліпопротеїнів високої щільності. Ловастатин – перший препарат цієї групи застосований клінічно.

Покази: первинна гіперхолестеринемія (гіперліпопротеінемія типів IIа та IIв) у пацієнтів при неефективності дієтотерапії та інших фармакологічних методів; для уповільнення процесу розвитку атеросклерозу коронарних судин.

Альтернативні назви / синоніми: мевакор.

Діюча речовина: ловастатин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Немає ніякої користі для жінки лікуватись ловастатином в період вагітності, а також, враховуючи дані від експериментальних тварин та кілька випадків застосування у людини, препарат слід уникати при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Препарат є тератогенним у мишей та щурів, спричинюючи зниження ваги та скелетні аномалії. У щурів при дозі 60 мг/кг/день в період ембріогенезу ловастатин викликає помірне зростання частоти скелетних аномалій та гастрошизису. Тератогенний ефект мевінолінової кислоти (ловастатину) усувався призначенням мевалонової кислоти, але не холестерину. Цей факт припускає роль мевалонової кислоти (метаболіту, наближеного до холестерину) в нормальному розвитку. При додаткових дослідженнях над щурами скелетні аномалії виявлялись у щуренят, які знаходились внутрішньоутробно під впливом ловастатину в дозах 100 мг/кг/день та вищих. Дослідники вважають, що це насамперед є відображенням материнської токсичності.

У кролів доза ≤15 мг/кг/день, яка втричі перевищує рекомендовану для людини, не викликала тератогенних ефектів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 1996 році опублікували, а у 2005 році оновили  результати спостереження за вагітностями з вживанням ловастатину та симвастатину, проведені виробником. Мова йде про 477 випадків вживання препаратів в І триместрі, 386 були аналізовані проспективно (67 ловастатин, 319 симвастатин), 91 – ретроспективно (38 ловастатин, 53 симвастатин). Відомими є результати 225 проспективних спостережень (58%): вроджені вади розвитку в 5 народжених живими дітей та 1 мертвонародженого (всі з групи симвастатину); 18 спонтанних переривань; 49 медичних абортів; 4 випадки неонатальної смерті; 148 народжених живими без вроджених вад. Всі показники, за винятком випадків неонатальної смерті, відповідали загально популяційним. Серед померлих були дитина з трисомією 18 та  потиличним шнуром (nuchal cord, обвиття пуповини навколо шиї на 360 градусів).

Описано 13 випадків вроджених вад розвитку серед групи ретроспективного аналізу (7 ловастатин, 6 симвастатин). Щодо ловастатину, то це були наступні вроджені вади розвитку (в дужках вказана доза препарату та термін впливу в тижнях від дати останньої менструації):

• дефекти міжпередсердної та міжшлуночкової перетинок, гіпоплазія аорти, дитина померла на 32 день (40 мг; 0-5 тижнів);
• ознаки асоціації VACTERL* з іншими аномаліями, мати також одночасно приймала декстра амфетамін (психостимулятор) (10 мг; 6-11 тижнів);
• розщілина хребта, переривання за медичними показами (20 мг; І триместр);
• рудиментарний великий палець кисті, дефекти черепа (40 мг; 0-4 тижні);
• “виражена деформація” (доза та термін впливу невідомі);
• дефект нервової трубки відкритий, дуплікація спинного мозку, розщілина піднебіння, переривання вагітності за медичними показами (20 мг; 0-18 тижнів);
• деформація правого вуха, мікротія, атрезія слухового проходу (синдром мікротії-атрезії) (доза невідома, 0-8 тижнів).

Випадок асоціації VACTERL включений в ще одне повідомлення нижче.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 3 новонароджених, які зазнали впливу ловастатину  в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (33,3%) велику вроджену ваду при очікуваних 0 – кардіоваскулярну. При 8 вагітностях ловастатин впливав після І триместру без шкоди для плодів.

FDA отримала 3 ретроспективні повідомлення про наступні вроджені вади розвитку, які виникли від вживання ловастатину в І триместрі: гіпоплазія аорти, дефект міжшлуночкової перетинки, церебральна дисфункція (дитина померла); атрезія анусу, дисплазія нирки; вкорочене передпліччя, відсутній великий палець кисті, грудний сколіоз.

У 2004 році FDA отримала повідомлення про 20 несприятливих результатів серед 178 вагітностей на фоні лікування статинами в І триместрі. В ці повідомлення включені вищеперераховані вроджені вади.

Дві тератологічні інформаційні служби аналізували результати 58 вагітностей з вживанням статинів в І триместрі і не виявили зростання частоти вроджених вад розвитку.

Виробник мевакору додатково повідомив про 3 випадки вживання препарату в І триместрі, які закінчились народженням дітей з наступними вродженими вадами: коронарними дефектами, розщілиною хребта, голопрозенцефалією. Початкова публікація включала нормальні результати постмаркетингового спостереження за 52 народженнями з впливом ловастатину.  Серед цих вагітностей 39 зазнали впливу препарату в І триместрі. Згодом виробник додав інформацію про 67 випадків прийому ловастатину при вагітності, з низ 33 – ретроспективно. Вроджені вади не спостерігались у 34 проспективно аналізованих випадках, зареєстровано 1 самовільне переривання вагітності, 1 випадок неонатальної смерті. Серед ретроспективно аналізованих випадків виявлено 7 вроджених вад (ймовірно, це вищеперераховані вади).

Позаяк холестерин зв’язується з сигнальним білком (Sonic Hedgehog protein), який відіграє важливу роль в розвитку ембріону, було висловлено припущення, що зміни продукції холестерину, викликані препаратами цієї групи, можуть зашкодити нормальному розвитку ембріона. Дослідники з Національного інституту здоров’я США припустили, що можливий ризик розвитку голопрозенцефалії у плода викликаний змінами сигнального білка у щурів, які отримували препарати для зниження рівня холестерину. Одна група коментаторів поставила під сумнів такі припущення щодо голопрозенцефалії.

Лікування гіперліпідемії є тривалим і перерва на період вагітності та лактації суттєво не вплине на загальний стан. Тому не рекомендовано приймати статини, а значить і ловастатин в ці періоди.

Вживання при вагітності у жінок з вираженою сімейною гіперліпідемією не вивчали.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про лікування препаратом при лактації. Не рекомендується вживати препарат при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Оскільки ці препарати втручаються в біосинтез холестерину, то теоретично можливим є порушення також і біосинтезу статевих стероїдів. Вивчались ефекти лікування ловстатином 16 чоловіків з гіперліпідемією. Не виявлено змін концентрації в сироватці тестостерону, гонадотропінів, пролактину та зменшення розмірів яєчок.

Описано асоціацію між ловастатином та гіпоспермією. В цього пацієнта показники спермограми повернулись до норми після відміни препарату. Цей факт потребує додаткових досліджень.

Повідомлення про порушення біосинтезу статевих стероїдів або інші репродуктивні ефекти при використанні ловастатину у жінок відсутні. Однак, дослідження in vitro з використанням тека-інтерстиціальних клітин яєчників щурів виявило, що статини, включаючи ловастатин,  значно знижують концентрацію андостендіону та андростерону. Не виявлено змін рівня прогестерону. Не зрозуміло, чи такі результати будуть актуальними для жінок в природніх умовах.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.09.2015 р.

Група/призначення:

Блокатори Н1-рецепторів другого покоління, тривалодіючий протиалергічний препарат, вибірково блокуючий периферичні гістамінові Н₁-рецептори. Має протиалергічну, антиексудативну, протисвербіжну дію. Зменшує проникність капілярів, знімає спазм гладкої мускулатури, запобігає розвитку набряку тканин.

Альтернативні назви / синоніми: кларитин.

Діюча речовина: лоратадин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини – дані, отримані від експериментальних тварин, припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

На основі експериментальних даних на тваринах та повідомлень про застосування у людини малоймовірним видається підвищення ризику несприятливого результату вагітності. Тим більше, що всі антигістамінні препарати не вважаються великими тератогенами для людини. Якщо при вагітності потрібно призначити пероральний антигістамінний препарат, то перевагу слід віддати препаратам першого покоління, таким як хлорфенірамін або тріпеленамін. Незважаючи на теоретичні припущення, малоймовірно, що вживання лоратадину при лактації може зашкодити дитині.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Введення лоратадину вагітним щурам та кролям не продемонструвало зростання вроджених вад при дозі до 96 мг/кг/день, згідно з інструкцією до препарату. Ця доза в 75 та 150 разів перевищує рекомендовану для людини (у цих двох видів тварин, з врахуванням площі поверхні тіла). Щодо фертильності щурів: у самців знижувалась при дозі 64 мг/кг/день і не змінювалась при дозі 24 мг/кг/день; у самок не виявлено змін. В інструкції також зазначається, що лікування вагітних щурів дозою до 24 мг/кг/день на метилцелюлозі (в 26 разів перевищує дозу людини) не призводило до негативного впливу на розвиток ембріонів, включаючи оцінку сексуального розвитку, оскільки треба було прояснити дані попередніх повідомлень, які вказували на зростання частоти гіпоспадії під впливом лоратадину. Подальше дослідження на мишах з використанням сиропу лоратадину в менших дозах показало зростання частоти гіпоспадії. Виробник пояснює таке явище можливою видоспеціфічністю дії препарату.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Питання можливої залежності розвитку гіпоспадії від пренатального вживання лоратадину розглядалося в 4-х епідеміологічних дослідженнях. За даними шведського дослідження частота гіпоспадії вдвічі перевищила загальнопопуляційний рівень в групі, де приймався лоратадин. Це дослідження мало ряд конструктивних обмежень, зокрема відсутність інформації про сімейний анамнез стосовно гіпоспадії. Наступне проспективне дослідження виявило 142 жінок, які приймали лоратадин при вагітності. Серед 5 дітей з великими вадами розвитку, що народилися у цих жінок, жодна не мала гіпоспадію.

У 2004 році оприлюднено інформацію Національного проекту попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) щодо дослідження 563 хлопчиків з гіпоспадією та контрольної групи з 1444 дівчаток. Вживання лоратадину було виявлено тільки у 1,7% обстежених, також не було виявлено залежності між вживанням антигістамінних препаратів та гіпоспадією. Подальший аналіз цієї бази даних на предмет можливої асоціації між вживанням лоратадину і розвитком гіпоспадії не знайшов підтвердження.

Проводилась експертиза випадків гіпоспадії у данських реєстрах вроджених вад з аналізом призначення медикаментів в кожному випадку в узгодженні з контрольною групою. Цей аналіз не виявив значущий зв’язок між вживанням вагітною лоратадину та гіпоспадією у новонародженого.

Інформаційна тератологічна служба повідомила про результати вагітностей у 210 жінок, які приймали лоратадин, 163 з яких вживали препарат у І триместрі. У 4-х дітей виявлено наступні вроджені вади розвитку: синдром Туретта*, лицеву гемангіому, неопущені яєчка з дефектом міжшлуночкової перетинки, дефект міжшлуночкової перетинки. Переривання вагітності мало місце у 11,4%. Цей показник перевищував аналогічний в контрольній групі жінок, які приймали інші антигістамінні препарати, що можна пояснити старшим віком та ранньою реєстрацією при вагітності лоратадинової групи. Англійське дослідження повідомляє про 16 вагітностей пов’язаних з вживанням лоратадину в І триместрі. Всі вони закінчилися народженням здорових дітей.

У 1996 році ФДА (FDA) отримала 6 повідомлень про наступні вроджені вади розвитку: 2 випадки розщілини піднебіння, по одному випадку мікротії та мікрофтальмії одночасно, глухоти, дисплазії трикуспідального клапана, діафрагмальної кили. Ці дані недозволили знайти зв’язок між вживанням лоратадину і цими вадами.

Застосування препарату під час вигодовування:

При призначенні лоратадину в період лактації було відмічено, що концентрація його в молоці така, як в плазмі матері. Активний метаболіт лоратадину дескарбоетоксилоратидин також виявляється в молоці аналогічно до лоратадину. Встановлено, що малюк перебуваючи на грудному годуванні отримує 0,46% материнської дози лоратадину. Проводилось опитування жінок, які лікували лоратадином сезонну алергію або застуду і в цей час годували дітей грудним молоком. 22,6% опитаних мам відмітили у немовлят дратівливість, сонливість або зменшення періоду сну. Ці явища не стали приводом для мам звернутися до лікаря. В іншому дослідженні прийому антигістамінних препаратів при лактації, проведеному цією ж командою, виявлено незначні побічні реакції в 9,4%, які не потребували медичної допомоги. В 6 з 8 повідомлень таким побічним ефектами була дратівливість дитини.

Враховуючи антихолінергічну дію можна теоретично припустити, що антигістамінні препарати знижують продукцію грудного молока. Якщо такий ефект буде підтверджено практичними даними, то слід буде рекомендувати припинити лікування, щоб зберегти грудне вигодовування (поки що підтвердження цьому немає).

Американська академія педіатрії відносить лоратадин до препаратів, які сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 24.06.2015 р.
Оновлено 09.09.2015 р.

Група/призначення:

Гормони щитоподібної залози, тиреоїдні гормони. L-тироксин – синтетичний лівообертаючий ізомер тироксину, за своєю дією ідентичний існуючому в природі гормону щитоподібної залози; після часткового перетворення в ліотиронін, переважно в печінці та нирках, та переходу у клітини організму він впливає на розвиток, зростання та обмін речовин.

Покази: замісна терапія при гіпотиреозі будь-якого генезу (первинні та вторинні гіпотиреози, у тому числі після операцій з приводу зоба та після терапії радіоактивним йодом); профілактика рецидивів зоба після резекції щитоподібної залози з приводу еутиреоїдної струми; доброякісний еутиреоїдний зоб; супутня терапія при тиреостатичному лікуванні гіпертиреозу після досягнення еутиреоїдного функціонального стану; супресивна та замісна терапія при злоякісній пухлині щитоподібної залози, переважно після тиреоїдектомії; супресивний тест щитоподібної залози.

Альтернативні назви / синоніми:

L-тирокс, баготирокс, еутирокс, тиворал, левотироксин, тироксин.

Діюча речовина: левотироксин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Левотироксин (Т4) сумісний  з усіма термінами вагітності. Не лікований або недолікований гіпотиреоз у матері асоціюється з низькою вагою, прееклампсією, відшаруванням плаценти та порушенням психоневрологічного розвитку дітей.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження у експериментальних тварин асоціюють цей гормон з порушенням розвитку кришталика очей у щурів, розвитку кінцівок у мишей та ЦНС у шиншили. На противагу цим даним, у кролів та морських свинок подібних відхилень не спостерігали.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Рев’ю 1994 року повідомило про проникнення Т4 через плаценту.

Доступні кілька повідомлень про вроджені вади у немовлят після вживання матерями препарату при вагітності, однак, в більшості з цих випадків жінки паралельно приймали інші препарати, часто антитиреоїдні. У випадках лікування тироксином або висушеним екстрактом щитоподвбної залози органами, які вражались були очі та ЦНС.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 554 новонароджених, які зазнали впливу левотироксину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 25 (4,5%) великих вроджених вад при очікуваних 24. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 5/6 вроджені вади серцево-судинної системи, 1/2 полідактилія, 0/0,3 розщілина хребта, 0/1 розщілина обличчя, 1/1 редукційна вада кінцівки, 1/1 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Спільний перинатальний проект  (Collaborative Perinatal Project) не виявив суттєвої асоціації між впливом тироксину в І триместрі або в будь-якому періоді вагітності.

Дослідження національного проекту запобігання вроджених вад розвитку (National Birth Defects Prevention Study),  велике популяційне дослідження випадок-контроль ,  повідомило про підвищений ризик для гідроцефалії (співвідношення шансів 3,1; 95% ДІ 1,6-5,2), коли тироксин приймали в периконцепційний період. Автори зазначають, що це могло бути результатом неадекватного лікування (аномальні рівні гормону).

Дослідження із залученням 8543 жінок із замісною терапією в період вагітності на основі Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Register) збирало проспективну інформацію про вживання препарату. Не виявлено асоціації з низькою вагою, низькою оцінкою за шкалою Апгар, респіраторними порушеннями, жовтяницею, порушеннями ЦНС при порівнянні із загальною популяцією. Зазначено зростання частоти прееклампсії та незначно передчасних пологів і великих для гестаційного віку плодів. Також повідомляється про статистично суттєве, але не значне зростання частоти вроджених вад у немовлят, чиї матері приймали тироксин на ранніх термінах вагітності (співвідношення шансів 1,19, 95% ДІ 1,06-1,33).  Серед груп вад з підвищеним ризиком були «якісь серцево-судинні вади» (співвідношення шансів 1,25, 95% ДІ 1,05-1,49) та «важкі вади нирок» (співвідношення шансів 2,04, 95% ДІ 1,09-3,58). У 12 немовлят з вадами нирок були різні вади, що знижує ймовірність причинно-наслідкового зв’язку. Інші дослідження таких даних не підтвердили. Хвороби щитоподібної залози виявили у 8 новонароджених, що є вищим від очікуваних 0,2.

Обстежували 25 немовлят з аутосомно-рецесивним вродженим гіпотиреозом. Рівень тиреоїдного гормону в крові пуповини становив від 35 до 70 нмол/л. Оскільки ці новонароджені не можуть синтезувати власний гормон, він міг проникнути лише від матері. Далі обстежували 15 новонароджених з агенезією щитоподібної залози. Середній період напіврозпаду Т4 у немовлят становить всього 3,6 днів, значить рівень Т4 буде нижче рівня визначення між 8 та 19 днями після народження. Хоча виміряна кількість Т4 була нижчою за нормальний рівень (80-170 нмол/л), цього достатньо,  щоб захистити новонародженого від порушення розумового розвитку. Можливим механізмом цієї захисної дії може бути збільшення перетворення Т4 у Т3 в корі головного мозку плодів з гіпотиреозом.

Нелікований гіпотиреоз призводить до несприятливих результатів вагітності. Недостатня концентрація гормонів щитоподвбної залози асоціюється з порушенням розвитку, ураженням нервової системи в неонатальному та дитячому віці (запам’ятовування, читання, увага, мова).

При вагітності зростає рівень естрогензалежного тироксин-глобуліну, що знижує наявність вільного тироксину, який в нормі індукує компенсаторне зростання продукції тироксину. У жінок з первинним гіпотиреозом при вагітності дозу тироксину треба підвищувати на 30-50%. Концентрацію тиротропіну в сироватці слід контролювати кожні 6-8 тижнів для корекції дози препарату. Для моніторингу такої терапії використовується комп’ютерний запис кардіотокографічного дослідження.

Тироксин призначають пренатально для індукції дозрівання легень та лікування гіпотиреозу та зоба у плодів. Дослідження 18 дітей віком 5-6 років, чиї матері отримали тироксин інтраамніотично в кінці вагітності, не виявило порушень психомоторного розвитку. В той час як призначення тироксину недоношеним дітям не покращує результати неврологічного розвитку у віці 24 місяців.

Застосування препарату під час вигодовування:

В нормі грудне молоко містить тироксин в невеликій кількості. На основі невеликої кількості випадків виявлено, що діти з вродженим гіпотиреозом не можуть отримати достатню кількість гормону з грудного молока. Поглинання тироксину з молока таке незначне, що грудне вигодовування не впливає на результати неонатального скринінгу на вроджений гіпотиреоз.

При іншому дослідженні 5 матерів повідомили про те, що вони вживали левотироксин в період лактації. При цьому не було виявлено несприятливих наслідків у немовлят (інформацію отримували від жінок по телефону).

Визначали рівень Т4 в молоці 19 здорових еутиреоїдних жінок, які не приймали при вагітності тироксин. Середня концентрація в 1 тиждень після пологів становила 3,8 нг/мл, між 8 та 48 днями рівень піднявся до 48,7 нг/мл, а потім знизився до 11,1 нг/мл після 50 дня. При найвищому рівні Т4 щоденна екскреція є на рівні рекомендованої дози для немовлят з гіпотиреозом. Навіть повідомляється про відсутність щитоподібної залози у немовляти, яку виявили після припинення грудного вигодовування у віці 10 місяців.  Розвиток був на рівні 97 перцентиля, а зони росту – на рівні новонародженого. В цьому дослідженні середні рівні Т4 в грудному молоці в останньому триместрі (12 пацієнток) та через 48 годин після пологів (22 пацієнтки) становили 14 та 7 нг/мл відповідно.

Кілька досліджень не виявили різниці між рівнем Т4 у немовлят на грудному та штучному вигодовуванні.

Американська академія педіатрії відносить L-тироксин до препаратів, сумісних з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.09.2015 р.

Група/призначення:

Гіполіпідемічні засоби, препарати, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові, інгібітори ГМГ-КоА редуктази. Відноситься до групи статинів.

Статини — група гіполіпідемічних засобів, механізмом дії яких є пригнічення ферменту ГМГ – КоА редуктази, що каталізує початкові та проміжні стадії біосинтезу холестерину (перетворення ГМГ – КоА на меволат — попередник стеринів) у печінці, та призводить до зниження рівня холестерину та ліпопротеїнів низької щільності в крові і підвищення ліпопротеїнів високої щільності. Ловастатин – перший препарат цієї групи застосований клінічно.

Покази: гіперхолестеринемія за відсутності ефекту від дієтотерапії, комбінована гіперхолестеринемія і тригліцеридемія (ІІА-ІІВ ступеня), ішемічна хвороба серця, профілактика інфаркту міокарда та інсульту, атеросклероз.

Альтернативні назви / синоніми:

Зокор, симвакол, симвастол, симвор, симгал, симло, синвінолін.

Виторин – комбінований препарат симвастатину та езетімібу (гіполіпідемічний засіб, селективний інгібітор абсорбції холестерину та деяких рослинних стиролів в тонкому кишечнику). В 2006 році FDA внесла зміни в інструкцію, оскільки за результатами досліджень препарат є ефективнішим від всіх інших статинів у зниженні холестерину ліпопротеїдів низької щільності. Покази: первинна гіперхолестеринемія, гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. При вагітності та лактації протипоказаний.

Інеджі – комбінований препарат симвастатину та езетімібу (гіполіпідемічний засіб, селективний інгібітор абсорбції холестерину та деяких рослинних стиролів в тонкому кишечнику). Покази: первинна гіперхолестеринемія, гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. При вагітності та лактації протипоказаний.

Діюча речовина: симвастатин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані отримані в експериментальних тварин та обмежена інформація про застосування у людини не виявили значного ризику для плоду. Проте немає ніякої користі та потреби для жінки лікуватись статинами (симвастатином) в період вагітності, оскільки ця терапія довготривала, а холестерин відіграє певну роль в розвитку ембріону. Якщо жінка приймала симвастатин до вагітності, то слід це лікування припинити перед вагітністю та на весь період вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експерименти з міченим симвастатином, який вводився щурам при вагітності та лактації, продемонстрував невеликий трансфер препарату до ембріону. Концентрація препарату у тканинах плода, плаценті та амніотичній рідині відповідала концентрації його в тканинах материнського організму. Концентрація міченого препарату в молоці складала від 20 до 54% концентрації в плазмі матері.

Тератологічні дослідження у щурів та кролів не виявили зростання частоти вроджених вад від симвастатину. У щурів доза до 25 мг/кг/день спричиняла незначне зменшення ваги. У кролів при дозі 10 мг/кг/день не спостерігали ембріотоксичності або токсичності для матері.

При попередньому дослідженні при введенні вагітним щурам 40 мг/кг/день симвастатину у щуренят були транзиторні порушення при проведенні тесту у водному лабіринті (Morris water navigation task, Morris water maze). При введенні симвастатину перед пологами і далі в період лактації у щуренят не виявляли відхилень в розвитку і проведенні тесту з водним лабіринтом також, хоча їхня вага була трошки зменшена при дозах до 25 мг/кг/день.

При введенні симвастатину пренатально або дорослим особинам щурів в дозах до 25 мг/кг/день фертильність та репродуктивна поведінка не порушувались.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 1996 році опублікували, а у 2005 році оновили  результати спостереження за вагітностями з вживанням ловастатину та симвастатину, проведені виробником. Йдеться про 477 випадків вживання препаратів в І триместрі, 386 були аналізовані проспективно (67 ловастатин, 319 симвастатин), 91 – ретроспективно (38 ловастатин, 53 симвастатин). Відомими є результати 225 проспективних спостережень (58%): вроджені вади розвитку в 5 народжених живими дітей та 1 мертвонародженого (всі з групи симвастатину); 18 спонтанних переривань; 49 медичних абортів; 4 випадки неонатальної смерті; 148 народжених живими без вроджених вад. Всі показники, за винятком випадків неонатальної смерті, відповідали загально популяційним. Серед померлих були дитина з трисомією 18 та  потиличним шнуром (nuchal cord, обвиття пуповини навколо шиї на 360 градусів).

Вроджені вади розвитку були наступними (в дужках вказана доза препарату та термін впливу в тижнях від дати останньої менструації):

• постаксіальна полідактилія (15 мг/день; 3-4 тижні);
• розщілина губи (20 мг/день; 0-12 тижнів);
• головчата гіпоспадія (10 мг/день; 2-6 тижнів);
• трисомія 18, дитина померла, інша дитина з двійні здорова (10 мг/день; 0-7 тижнів);
• атрезія дванадцятипалої кишки (20 мг/день; 0-8 тижнів);
• збалансована транслокація між І та ІІ хромосомами, дитина виглядала нормальною, мати також лікувала гіпертензію (20 мг/день; 3-5 тижнів).

Взагалі такі вади розвитку як полідактилія, розщілина губи та гіпоспадія зустрічаються відносно часто. Тільки постаксіальна полідактилія асоціюється з вродженим порушенням обміну холестерину. Хромосомна патологія також була відкинута, як спричинена симвастатином.

Описано 13 випадків вроджених вад розвитку серед групи ретроспективного аналізу (7 ловастатин, 6 симвастатин). Щодо симвастатину, то це були наступні вроджені вади розвитку (в дужках вказана доза препарату та термін впливу в тижнях від дати останньої менструації):

• “великі вроджені вади”, переривання за медичними показами (доза невідома, І триместр);
• триплоїдія, самовільне переривання (20 мг; 0-9 тижнів);
• однобічна розщілина губи (10 мг; 2-6 тижнів);
• аплазія тарзальної кістки правої нижньої кінцівки, гіпоплазія стопи, рівномірне вкорочення великої та малої гомілкової кісток (20 мг; 0-4 тижні);
• клишоногість (10 мг; І триместр);
• ознаки асоціації VACTERL* з іншими аномаліями (10 мг; 2-12 тижнів);

Додатковий аналіз 319 вагітностей з впливом симвастатину не продемонстрував зростання частоти несприятливих результатів вагітностей в порівнянні із загальною популяцією за даними CDC. Випадки дітей з вродженими вадами не припускають наявність характерних аномалій чи синдромів в результаті вживання симвастатину. В літературних джерелах повідомляється ще про 4 випадки: вроджена гіпоплазія щитоподібної залози (N=1); порушений неврологічний розвиток включаючи судоми (N=2); внутрішньоутробна затримка розвитку у недоношеного новонародженого, аномалії краніофаціальні, ЦНС, шкіри, кінцівок, скелетної системи та статевих органів (N=1).

Одна з тератологічних інформаційних служб вивчала вплив симвастатину  у І триместрі в рамках вивчення дії інгібіторів ГМГ-КоА редуктази в загальному.  Результати для окремих препаратів не повідомлялись.

Інша тератологічна інформаційна служба повідомила про відсутність зростання вроджених вад та самовільного переривання вагітності при вживанні наступних препаратів: симвастатин (N=124), аторвастатин (N=67), правастатин (N=32), розувастатин (N=18), флувастатин (N=7), церивастатин (N=1). Відмічено збільшення частоти передчасних пологів, що може бути результатом основного захворювання матерів.

Тератологічна служба Англії спостерігала за 19 випадками, в 7 з яких вживався симвастатин в І триместрі з наступними результатами: 2 самовільні переривання, 3 здорові новонароджені, 2 немовлята з вродженими вадами:

• затримка внутрішньоутробного розвитку, сакральна ямка – одночасний вплив симвастатину, еналаприлу (інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту, гіпотензивний засіб), лабеталолу (бета-адреноблокатор) та ніфедипіну (антагоніст іонів кальцію);
• помірна позиційна клишоногість.

Повідомлення 2005 року описує результат вагітності 33-річної жінки, яка приймала симвастатин протягом перших 8 місяців незапланованої вагітності. Жінка страждала наступними захворюваннями: гіперхолестеринемія, гіпертензія, патологічне ожиріння,  цукровий діабет ІІ типу. Крім симвастатину жінка приймала глімепірид (антидіабетичний препарат для діабету ІІ типу), орлістат (гіполіпідемічний засіб для лікування ожиріння), раніприл (інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту для лікування гіпертензії), тіоколхікозид (міорелаксант), метформін (протидіабетичний препарат для діабету ІІ типу), ципрофлоксацин та аспірин. Як тільки діагностували вагітність у терміні 8 тижнів, жінка припинила прийом всіх препаратів і почала лікуватись метилдопою (гіпотензивний препарат, який впливає на судинорухові центри головного мозку)  та інсуліном. У терміні 38 тижнів народилась дівчинка 3470 грам з оцінкою за шкалою Апгар 5 та 7 балів на 1-й і 5-й хвилинах відповідно. Дитина не мало вроджених вад розвитку.

Позаяк холестерин зв’язується з сигнальним білком (Sonic Hedgehog protein), який відіграє важливу роль в розвитку ембріону, було висловлене припущення, що зміни продукції холестерину, викликані препаратами цієї групи, можуть зашкодити нормальному розвитку ембріона.

Лікування гіперліпідемії є тривалим і перерва на період вагітності та лактації суттєво не вплине на загальний стан. Тому не рекомендовано приймати статини, а значить і симвастатин, в ці періоди.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про лікування симвастатином  при лактації. Не рекомендується вживати препарат при лактації.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Існує стурбованість, що оскільки ці препарати втручаються в біосинтез холестерину, то теоретично можливим є порушення також і біосинтезу статевих стероїдів. При введенні самкам щурів симвастатину виявлено зниження синтезу стероїдів в яєчниках без супутнього зниження рівня гормонів у плазмі. За допомогою дієти у самців щурів викликали гіперхолестеринемію і виявили порушення фертильності, сперматозоїдів (semen end points) та гістології яєчок. Призначення симвастатину в дозі 1 мг/кг/день покращило ці показники сперми, але не до контрольного рівня. При цьому лікуванні рівень холестерину також не доведено до контрольного.

При концентраціях, вищих від отримуваних при лікуванні, в гомогенатах яєчок людини виявили порушення синтезу андрогенів. Це, ймовірно, пов’язано з пригніченням 17-кетостероїдних оксіредуктаз симвастатином.

Як зазначалось вище, такі гонадальні ефекти у самок та самців щурів не асоціювались з порушенням фертильності. Дослідження зі статинами в невеликій групі чоловіків не виявили порушення функцій гіпофізу, яєчок та якість сперми.

При подвійному сліпому дослідженні з використанням плацебо протягом 6 місяців не виявлено істотного впливу симвастатину на еректильну функцію.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.09.2015 р.

Група/призначення:

Протигрибковий засіб для системного застосування. Покази: грибкові інфекції шкіри, волосся і нігтів, дерматомікози тулуба, гомілок, ступні і волосяної частини голови; оніхомікоз (грибкова інфекція нігтів), спричинений грибами дерматофітами. При застосуванні внутрішньо препарат накопичується в шкірі, волоссі і нігтях у концентраціях, що забезпечують фунгіцидну дію.

Альтернативні назви / синоніми: тербінафін.

Діюча речовина: тербінафін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Враховуючи дані отримані від експериментальних тварин  та невелику кількість повідомлень про використання у людини, препарат при використанні під час вагітності не повинен збільшувати ризик вроджених вад у плода. Проте найбезпечнішим було б розпочинати лікування поза вагітністю.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Препарат не призводить до зростання вроджених вад у потомства щурів при дозах до 260 мг/кг/день та кролів при дозах до 200 мг/кг/день. При культивуванні ембріонів щурів виявлено, що, в порівнянні з іншими протигрибковими препаратами, ламізил має нижчий потенціал спричинення порушень розвитку плоду, а  ембріотоксичність виникає при концентрації в 2000 разів вищій за ту, яка досягається в крові людини при прийомі терапевтичної дози.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи ламізил проникає через плаценту, проте його молекулярна вага це припускає.

У період між 1996 та 2002 роками виробник отримав 55  безпосередніх повідомлень про пероральне використання препарату вагітними. Серед відомих результатів були наступні: 26 народжених живими, 8 самовільних переривань, 6 медичних абортів, 2 вроджені вади розвитку, 1 неонатальна смерть недоношеного новонародженого.

Проводилось проспективне спостереження за 54 жінками, які звернулись в канадську інформаційну систему вагітних з приводу вживання тербінафіну при вагітності. З них 26 приймали препарат перорально, 23 – місцево. 24 жінки приймали препарат в І триместрі. Середня тривалість вживання препарату становила 32 дні. Результати цих вагітностей наступні: 50 народжених живими (92,6%), 3 самовільні переривання (5,5%), 1 медичний аборт. Серед народжених живими зареєстрований 1 випадок великої вродженої вади. Ці показники аналогічні загально популяційним.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Інструкція до препарату інформує, що в експериментальних тварин продукт проникав в грудне молоко після перорального вживання. Співвідношення концентрації молоко:плазма складає 7,1, тобто препарат може накопичуватись в молоці.

Щодо людини, то на сьогодні не має опублікованих даних про токсичність препарату при грудному вигодовуванні. Згідно з даними LACTMED, виробник інформує про 2 жінок, які прийняли одиничну дозу 500 мг після 8-годинного голодування. Грудне молоко збирали кожні 6 годин наступні 72 години. Через 18 годин препарат в молоці не виявлявся. На основі цих даних підраховано, що дитина, яка перебуває виключно на грудному вигодовуванні, отримає 3,8% материнської дози препарату. При місцевому застосуванні препарат погано всмоктується і малоймовірно, щоб дитина зазнала його впливу, хіба що він буде наноситись на соски грудей або буде контакт з нанесеним на шкіру ламізилом. Жоден з цих варіантів не рекомендується.

На сьогодні діючою є рекомендація відмови від грудного вигодування у випадку лікування ламізилом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Оцінювали наслідки лікування ламізилом здорових чоловіків. Не було виявлено зміни концентрації тестостерону в сироватці.

Інструкція до препарату інформує про пероральне введення препарату кролям та щурам в дозах, які у 12 та 23 рази перевищують рекомендовану для людини без порушень фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.09.2015 р.

Група/призначення:

Гіполіпідемічний засіб, селективний інгібітор абсорбції холестерину та деяких рослинних стиролів в тонкому кишечнику. Покази: первинна гіперхолестеринемія, гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія.

Альтернативні назви / синоніми: зетіа.

Виторин – комбінований препарат: езетіміб та симвастатин (гіполіпідемічний засіб, препарат, що знижуює рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові, інгібітор ГМГ-КоА редуктази, відноситься до групи статинів*). У 2006 році FDA внесла зміни в інструкцію, оскільки за результатами досліджень препарат є ефективнішим за всі інші статини у зниженні холестерину ліпопротеїдів низької щільності. Покази: первинна гіперхолестеринемія, гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. При вагітності і лактації протипоказаний.

Інеджі – комбінований препарат: езетіміб та симвастатин (гіполіпідемічний засіб, препарат, що знижуює рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові, інгібітор ГМГ-КоА редуктази, відноситься до групи статинів). Покази: первинна гіперхолестеринемія, гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. При вагітності і лактації протипоказаний.

Діюча речовина: езетіміб.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають середній ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Немає ніякої користі та потреби для жінки лікувати гіперхолестеринемію в період вагітності, оскільки ця терапія довготривала, а холестерин відіграє певну роль в розвитку ембріону. Якщо все ж таки жінка потребує лікування при вагітності, то кращим вибором буде саме езетіміб, а не статини, які протипоказані при вагітності, чи фенофібрат (препарат  з гіполіпідемічною, урикозуричною, антиагрегаційною діями, діє на рецептори, які активуються пероксисомними проліфераторами (Peroxisome proliferator–activated receptors, PPARs)).

Інструкція до препарату інформує, що на основі даних, отриманих від експериментальних тварин, не очікується зростання частоти вроджених вад розвитку при лікуванні езетімібом при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією езетіміб проникає через плаценту у щурів та кролів. Введення вагітним щурам та кролям дози до 1000 мг/кг/день викликало малі скелетні зміни (додаткова пара грудних ребер, відсутня осифікація шийних хребців, вкорочення ребер), а ця доза перевищує рекомендовану для людини в 10 разів та в 150 разів, у щурів та кролів відповідно. При нижчій дозі 500 мг/кг/день в обох видів тварин не спостерігали несприятливих наслідків. Одночасне призначення статинів дозволяло знижувати дозу, при якій виявляли наслідки у плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація про вплив на плід.

Невідомо, чи езетіміб проникає через плаценту, але його молекулярна вага, довгий період напіввиведення припускає трансфер препарату до плаценти, проте високий рівень зв’язування з білками повинен це обмежувати.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про лікування езетімібом при лактації. Згідно з інструкцією препарат проникає в грудне молоко у щурів без несприятливих наслідків. Молекулярна вага препарату та довгий період напіввиведення припускають проникнення в грудне молоко, проте високий рівень зв’язування з білками (>90%) повинен обмежувати кількість, що потрапляє в молоко.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією препарат в дозі 1000 мг/кг/день не впливав не фертильність самок та самців щурів. Інформація про вплив у людини відсутня.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.09.2015 р.