Група/призначення:

Барбітурати. Це барбітурат короткої дії, вводиться в якості ад’юнкт анестетика (ввідний наркоз) при хірургічних втручаннях, включаючи кесарів розтин.

Вважається, що 1-2% вагітних проходять якусь хірургічну процедуру, крім кесаревого розтину. Більш широко застосовується інший барбітурат – тіопентал.

Альтернативні назви / синоніми: веронал, метогекситал.

Діюча речовина: барбітал.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Призначається при кесаревому розтині та для електроконвульсивної терапії (метод лікування психічних захворювань). Препарат може викликати вповільнення серцебиття, пригнічення дихання та седацію у новонародженого. Практично відсутні повідомлення про використання в І триместрі.  Дослідження у тварин не продемонстрували несприятливого впливу на плід.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В інструкції до препарату повідомляється, що при тератологічних дослідженнях у щурів та кролів з дозами, які в 4 та в 7 разів перевищували рекомендовану для людини, не виявлено аномалій у плодів. Однак, дослідження з одночасним або попереднім введенням амідопірину (нестероїдний протизапальний засіб) вагітним мишам продемонстрували значно вищий рівень вроджених вад та загибелі плодів, ніж при введенні самого амідопірину.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Барбітал проникає до плаценти і неонатальна седація виникає при призначенні в пологах.

Жінкам при кесаревому розтині вводили внутрішньовенно 1 мг/кг барбіталу.  Через 5 хвилин після введення середня концентрація у вені пуповини складала 0,02 мкг/мл. При цьому не спостерігали несприятливих наслідків у новонароджених.

У повідомленні 2000 року описується дослідження на перфузованій плаценті для вивчення двонаправленого трансферу (мати-плід та плід-мати) барбіталу. Хоча зв’язування з білками суттєво впливало на рівень трансферу, барбітал швидко проникав через плаценту в обох напрямках.

Дослідження 1974 року оцінювало вплив 2 доз барбіталу (1,0 та 1,4 мг/кг) у 26 жінок при плановому кесаревому розтині. В групі, яка отримувала нижчу дозу, менша кількість немовлят потребувала допоміжної вентиляції, швидше встановлювалось регулярне дихання, зареєстровані вищі показники за шкалою Апгар. При вищій дозі барбіталу спостерігали вищий рівень ацидемії у немовлят.

Рев’ю 2009 року щодо електроконвульсивної терапії при вагітності зазначає, що найчастіше для такого лікування використовується барбітал. При цьому не відмічали тератогенності, але спостерігали уповільнення серцебиття та седацію у новонароджених. Цей ефект можна мінімізувати використанням менших доз препарату (0,5-1 мг/кг).

Застосування препарату під час вигодовування:

Немовля на грудному вигодовуванні отримує 1% материнської дози препарату протягом 24 годин після введення матері. Ця доза не може зашкодити дитині.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.01.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.02.2016 р.

Група/призначення:

Барбітурат, снодійний, заспокійливий засіб.

Альтернативні назви / синоніми: амітал.

Діюча речовина: амобарбітал.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; відсутні відповідні дані у тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вплив в період органогенезу призводить до виникнення структурних аномалій. У новонароджених препарат повільно виводиться. При можливості рекомендується уникати призначення амобарбіталу в І триместрі та перед пологами.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Описано близько 43 випадків передозування вагітними амобарбіталу (доза вища за звичайну пероральну в 6-62 разів), зазвичай, в комбінації з іншими препаратами. В 12 з цих випадків передозування відбулося в І триместрі. Серед вагітностей з впливом амобарбіталу в терміні перших 14 днів або перших 56 днів вагітності не спостерігали підвищення частоти вроджених вад. Зареєстровано, принаймні, 9 випадків фетальної загибелі, а частота вроджених вад не була підвищеною. При порівнянні дітей, які зазнали такого пренатального впливу з їхніми сибсами (братами та сестрами), не виявлено значної різниці середньої ваги новонароджених, гестаційного віку в пологах та IQ.  В іншому повідомленні цих же авторів про використання комбінації препаратів для спроби суїциду в терміні 14-20 тижнів вагітності виявлено асоціюацію з підвищеним ризиком затримки розумового розвитку, але такої асоціації не виявлено для самого амобарбіталу.

Дослідження з охопленням 1369 пацієнток, які приймали різні препарати, виявило 273 жінок, що вживали амобарбітал в І триместрі. 95 жінок народили дітей з малими та великими вродженими вадами. Вади, які асоціювались з барбітуратами в загальному, були наступними:

• Аненцефалія
• Вроджена вада серця
• Важкі деформації кінцівок
• Розщілина губи та піднебіння
• Інтерсексуальність
• Папілома чола
• Гідроцеле
• Вроджений вивих стегна
• Деформація м’яких тканин шиї
• Гіпоспадія
• Додаткова вушна раковина
• Полідактилія
• Невуси

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина  і виявив 298 випадків прийому амобарбіталу в І триместрі. При цьому виявлено можливу асоціацію з наступними вадами: кардіоваскулярними (7 випадків), полідактилією у чорношкірих (2 випадки серед 29-ти чорношкірих), аномаліями сечостатевої системи, але не гіпоспадією (3 випадки), паховою килою (9 випадків), клишоногістю (4 випадки). В будь-якому терміні вагітності 867 жінок приймали препарат.

На противагу вищенаведеним даним, дослідження 1964 року з охопленням 187 вагітних, які приймали різні препарати, включно з амобарбіталом, виявило частоту вроджених вад на рівні 3,1%, що відповідає загальнопопуляційним даним.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація, але, як і з іншими барбітуратами, виведення в новонароджених відбувається значно повільніше, ніж в дорослих. Невеликі концентрації в молоці можуть призводити до накопичення та седації у немовлят.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.01.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.02.2016 р.

Група/призначення:

Місцево анестезуючий препарат.

Покази: спинномозкова анестезія в хірургії; блокади трійчастого нерву, крижового, плечового сплетінь, соромітного нерву; парацервікальна, міжреберна, каудальна анестезія та епідуральна анестезія при кесаревому розтині; анестезія при вправленні суглобів.

Альтернативні назви / синоніми: маркаїн.

Діюча речовина: бупівакаїн.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Системне лікування вагітних щурів та кролів порушує ембріональний розвиток. Але це не є типовим клінічним застосуванням. Використання бупівакаїну для епідуральної анестезії не дає побічних ефектів. Відсутня інформація про тератогенний вплив препарату. Бупівакаїн частіше використовують в період пологів для епідуральної або спінальної анестезії, тому всі доступні публікації описують вплив препарату на пізніх термінах вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні внутрішньовенно вагітним вівцям бупівакаїн швидко приникав до плода, де концентрація досягала 1/3 материнської. При такому введенні спостерігали зворотне пригнічення серцевого ритму у плода та кровотоку в пуповині без зміни плацентарного газообміну. При дослідженні in vitro високі концентрації препарату призводили до звуження артерій та вен пуповини. Дослідження за допомогою доплера не виявили зниження кровотоку в пупковій вені або аорті плода. Інструкція до препарату інформує, що при введенні бупівакаїну вагітним щурам та кролям в дозах, які в 9 та 5 разів перевищують рекомендовану для людини, спостерігали зниження виживання плодів та ембріолетальність.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Якщо вагітні отримували бупівакаїн для епідуральної або спінальної анестезії, то у плодів виявляли препарат в кількості 1/3-1/4 від материнської. Новіші дослідження з контролюванням вільного та зв’язаного препарату повідомили середнє співвідношення  пупкова вена : материнська плазма 1,12 для загального препарату та 1,29 для вільного.

Парацервікальна блокада місцевими анестетиками, включно з бупівакаїном, під час пологів асоціювалась з брадикардією у плода. Одне повідомлення виявило зменшення аортального кровотоку у плода у 2 з 3 випадків такої маніпуляції. Однак, інше дослідження не виявило зниження плацентарного міжворсинчатого кровотоку навіть у випадках брадикардії. Третє повідомлення інформує про короткочасне підвищення судинного опору в артеріях пуповини (діагностовано методом імпульсного кольорового доплеру), що супроводжувало брадикардію.  Частота брадикардії плоду варіювала з дозою бупівакаїну. При введенні 5 мл 0,5% бупівакаїну брадикардію відмічали тільки в 1 плода з 62.

Дослідження 2003 року порівнювало частоту патологічного скорочення серця плода у жінок, які отримували бупівакаїн для епідуральної анестезії з тими, кому вводили безперервну меперидинову аналгезію (наркотичний анальгетик). Було виявлено, що матково-плацентарна недостатність внаслідок епідуральної симпатичної блокади виникала  у 4 (2%) з 200 випадків такої анестезії і це відповідало частоті, виявленій при введенні меперидину.

Дослідження 2011 року, проведене в Нідерландах, не виявило асоціації між епідуральною анестезією бупівакаїном в пологах та аномаліями на електрокардіограмах плодів.

Хоча епідуральна анестезія асоціюється з порушеннями при нейроповедінковому тестуванні немовлят дослідження дії бупівакаїну не продемонструвало виникнення таких змін або такі зміни були транзиторними та помірно вираженими. Непрямим ефектом епідуральної анестезії з використанням бупівакаїну та лідокаїну (місцево анестезуючий препарат) є втрата контролю терморегуляції та можлива  гіпертермія у плода при тривалих пологах.

Застосування препарату під час вигодовування:

Деякі епідуральні анестетики асоціюються з наростанням концентрації білірубіну у новонароджених, однак, такий ефект не характерний для бупівакаїну.

Бупівакаїн проникає в грудне молоко. Якщо жінки в період лактації отримували бупівакаїн протягом 5 днів через інтраплевральний катетер, концентрація в грудному молоці досягала максимуму моментально, а в материнській плазмі – через 47 годин після початку інфузії. Бупівакаїн не виявлявся в грудному молоці взагалі, поведінкових змін не спостерігали.

Французькі дослідники повідомили про 22 жінок, які отримали епідурально лідокаїн 2% та бупівакаїн 0,5% для знеболювання при кесарському розтині. Середня концентрація бупівакаїну в грудному молоці становила 90 мкг/л через 2 години після пологів, 60 мкг/л через 4 та 40 мкг/л через 12 годин після пологів. У немовлят не відмічали несприятливих наслідків. У 20 жінок, які отримали епідурально бупівакаїн або левобупівакаїн перед кесарським розтином виявили, що концентрація обох препаратів була подібною та однаково знижувалась в молоці та плазмі після пологів і була практично не визначуваною через 24 години. Співвідношення молоко:плазма становило 0,34 для левобупвакаїну та 0,37 для бупівакаїну.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.02.2016 р.

Група /призначення:

Седативний, антиконвульсант, снодійний. Антагоніст фолієвої кислоти.

Альтернативні назви / синоніми: люмінал.

Діюча речовина (-ни): фенобарбітал.

Рекомендації при вагітності:

Не рекомендується як седативний чи снодійний засіб, однак ризик відміни як антиконвульсанта при епілепсії  переважає ризик формування вроджених вад.

Рекомендації при лактації:

Небезпечний при годуванні грудьми  (потенційно токсичний).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

З метою седації не рекомендується, хоча седативні дози не викликають, як правило, структурних аномалій. Однак, вони можуть спричинити геморагічний синдром і звикання, що супроводжується синдромом відміни у новонародженого. При тривалому застосуванні як антиконвульсанта, необхідно зважувати ризик тератогенності, тобто формування великих і малих вроджених вад, проти ризику для матері та ризику ушкодження плода під час приступу конвульсій у вагітної. Вважається, що останній переважає у випадку відміни препарата. З урахуванням співвідношення ризик: користь перевагу віддають продовженню прийому препарата на найменшому рівні дозування, який контролює (тобто, не допускає або мінімізує) конвульсії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:  

Має менше значення, так як відомо достатньо клінічних спостережень та досліджень. Ефект пренатального  дозо- та статево-залежний ефект на біоелектричну активність мозку. Доза 40 мг/кг/добу виявляла довготривалий ефект на потомство у вигляді затримки статевого дозрівання, порушення статевої гормональної сфери. Ці зміни продовжувалися до дорослого життя, що вказує на можливість перинатального застосування фенобарбітала спричиняти статеві дисфункції і неплідність у зрілих тварин.

Інформація щодо впливу на плід:

На сьогодні існує багато свідчень про тератоґенну дію фенобарбітала, самого або в комбінації з фенітоїном та іншими антиконвульсантами. Згідно з даними літератури, вагітна жінка, хвора епілепсією, яка приймає фенобарбітал в комбінації з іншими антиконвульсантами, має в 2-3 рази вищий ризик народити дитину з вродженими аномаліями в порівнянні з загальною популяцією.

Ряд досліджень, зокрема, проспективне дослідження 2001 року, доводять, що саме антиконвульсанти є причиною народження дітей з вродженими вадами вагітними з епілепсією, лікованими протисудомними препаратами. Діти, які отримували in utero фенобарбітал, сам або в комбінації з карбамазепіном, зазнають порушення пізнавального розвитку в порівнянні з дітьми неепілептичних матерів. Згідно з дослідженнями, проведеними серед фінських дітей, індекс інтелектуального розвитку був достовірно знижений серед дітей епілептичних матерів, які отримували антиконвульсанти, в т.ч. фенобарбітал, в порівнянні з дітьми контрольної групи.  Інтелектуальні індекси були значно знижені у тих дітей, які демонстрували 7 і більше «малих» аномалій. Дослідження 2000 р виявило зниження обводу голови (33,8 см) у новонароджених, матері яких отримували під час вагітності комбінацію фенобарбітала з фенітоїном. Доведено асоціацію кардіоваскулярних аномалій та розщеплення губи і піднебіння з перинатальною експозицією на фенобарбітал. Фенобарбітал,як і ряд інших антиконвульсантів, належить до антагоністів фолієвої кислоти, які пришвидшують її розпад в організмі.

Фенобарбітал може викликати ранню геморагічну хворобу новонародженого, що, імовірно, можна пояснити активацією ряду мікросомальних ензимів печінки плода, що, в свою чергу, знижує і так низький рівень вітаміну К.

Застосування препарату під час вигодовування (короткий висновок):

Фенобарбітал проникає в грудне молоко. Співвідношення концентрації молоко : плазма становить 0,4-0,6. Через повільніше виведення фенобарбіталу з організму немовляти можливе його накопичення, так що рівень препарата в крові немовляти може перевищити рівень в крові матері. Рекомендується, по можливості, проводити моніторинг рівня фенобарбіталу в крові немовляти на грудному годуванні у випадку необхідності прийому матір’ю з протисудомною метою. Раптове відлучення від грудного годування в цьому випадку може викликати синдром відміни у немовляти, що супроводжується збудженням, підвищеною рефлекторною збудливістю,а також може проявлятися приступами конвульсій у дитини. Призначення фенобарбіталу дитині припиняє симптоми.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): 

В деяких дослідженнях фенобарбітал викликав розлади репродуктивної функції у самців щурів, що супроводжувалося зниженням рівня тестостерону. В той же час, відсутні дані щодо впливу фенобабіталу на репродуктивну функцію у людей.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 09.11.2015 р.:
Ю.С. Коржинський, доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри педіатрії та неонатології факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.

Переглянуто редакційною колегією 03.02.2015 р.

Група/призначення:

Місцево анестезуючий препарат.

Покази: місцева анестезія в хірургії, офтальмології, оториноларингологіїї та стоматології. Також використовується для лікування шлуночкових аритмій, в тому числі аритмій плода. Болюсне* введення безпосередньо плода може використовуватись для переривання вагітності.

Альтернативні назви / синоніми: ксилокаїн.

Діюча речовина: лідокаїн.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Більшість повідомлень описують використання лідокаїну в пологах. Репродуктивні дослідження у щурів при використанні доз, які в 6,6 разів перевищують рекомендовані для людини не виявили негативного впливу на плід.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тривале введення щурам в дозах до 72 мг/кг/день при одному дослідженні та 100-500 мг/кг/день при іншому не асоціювалось із значними  репродуктивними та тератогенними ефектами. Порушення поведінки відмічали при дозі 6 мг/кг, введеній на 6 день гестації. Експериментальні дослідження плодів ягнят виявили, що клінічно прийнятна концентрація лідокаїну в плазмі може порушити кардіоваскулярну відповідь на асфіксію у недоношеного плода. Клінічне значення цієї знахідки в питанні анестезії при передчасних пологах залишається неясним. Експерименти на тваринах та дослідження in vitro також відмітили, що вплив високих концентрацій лідокаїну та інших місцевих анестетиків на плід може порушити плин крові в матці та викликати судоми у плода. Однак, тільки одне клінічне дослідження щодо вживання лідокаїну як анестетика або антиаритмічного препарату припустило, що подібні наслідки спостерігаються і у людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень. Лідокаїн швидко проникає через плаценту і виявляється в крові плода через декілька хвилин після призначення матері. Після внутрішньовенної та епідуральної анестезії співвідношення пуповина:плазма матері становило 0,50 та 0,70 відповідно. 25 жінкам безпосередньо перед пологами доза 2-3 мг/кг вводилась внутрішньовенно інфузійно (100 мг/хвилину). У 9 пацієнток, які отримали 3 мг/кг співвідношення пуповина:плазма матері склало 0,55. Як плід, так і новонароджений можуть метаболізувати лідокаїн. Період напіввиведення лідокаїну у немовляти після епідуральної анестезії становить в середньому 3 години. Після місцевої промежинної інфільтрації для епізіотомії лідокаїн виявлявся в сечі новонародженого, принаймні, 48 годин після пологів. Повідомляється, що діти матерів, яким призначали тривалі люмбальні блокади лідокаїном, демонстрували значно змінені показники при тестуванні  м’язових  сили та тонусу в порівнянні з контрольною групою. Результати інших тестів не відрізнялись. На противагу цьому, 4 інші дослідження не виявили несприятливих наслідків епідуральної анестезії лідокаїном. Лідокаїн при високій концентрації в крові призводить до пригнічення ЦНС. Серед 8 немовлят з рівнем лідокаїну понад 2,5 мкг/мл у 4 оцінка за шкалою Апгар була меншою або становила 6 балів, а 3- з рівнем понад 3 мкг/мл були помірно пригніченими при народженні.  При дослідженні 1973 року спостерігали по 3 випадки тахікардії та брадикардії у плодів після парацервікальної блокади лідокаїном 12 жінкам в пологах. Автори не змогли визначити, чи такі наслідки виникли від прямої дії лідокаїну.  В одного немовляти випадкова пряма ін’єкція в шкіру черепа під час локальної анестезії для епізіотомії призвела до апное, гіпотонії, фіксованого розширення зіниць протягом 15 хвилин після народження. Викликані лідокаїном судоми з’вились на 1 годині життя. Концентрація лідокаїну в сироватці немовляти через 2 години становила 14 мкг/мл. Частота серцевих скорочень була 180 ударів на хвилину. Завдяки успішному лікуванню при фізичному та неврологічному обстеженні не виявлено відхилень у віці 3 днів та 7 місяців. Лідокаїн є препаратом вибору для лікування шлуночкової аритмії. Повідомлення 1984 року описує випадок лікування терапевтичними дозами лідокаїну (100 мг внутрішньовенно, далі інфузія 4 мг/хвилину) жінки, реанімованої після зупинки серця у терміні 18 тижнів вагітності. Нормальна дитина народилась на 38 тижні. Неврологічний розвиток не був порушеним у віці 17 місяців життя, а ріст -нижчим за 10 перцентиль.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, в 293 випадках приймався лідокаїн в І триместрі, не виявлено доказів асоціації з великими вродженими вадами. Вищий за очікуваний ризик виявлено для вад органів дихання (3 випадки), пухлин (2 випадки), пахової кили (8 випадків). Проте статистична значимість цих знахідок невідома і потребує  додаткового підтвердження. В  947 випадках лідокаїн вживався в будь-якому терміні вагітності. В цій групі не виявлено асоціації з великими або малими аномаліями, а також окремими вадами.

У приблизно 3% жінок, які отримали спинальну анестезію лідокаїном спостерігали транзиторну неврологічну симптоматику, яка маніфестувала болем в спині з іррадіацією до ніг. Ці симптоми зникали спонтанно через 48 годин.

Непрямим ефектом епідуральної анестезії з використанням лідокаїну є втрата контролю терморегуляції та можлива гіпертермія у плода при тривалих пологах.

Застосування препарату під час вигодовування:

Проникнення лідокаїну в грудне молоко продемонстровано у невеликої кількості жінок. Ці випадки включають стоматологічні процедури, ліпосакцію, епідуральну анестезію, контроль шлуночкової аритмії. При використанні для епідуральної анестезії у 27 жінок співвідношення молоко:плазма становило 1,07. За винятком можливої алергічної реакції невелика кількість лідокаїну та його метаболітів, які отримає немовля, малоймовірно призведе до несприятливих наслідків.

Американська академія педіатрії вважає лідокаїн в цілому сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.02.2016 р.

Група/призначення: Aminipterin.

Антинеопластичний препарат, антагоніст фолієвої кислоти.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: аміноптерин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При вагітності асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад. Цей препарат є тератогеном при вживанні в І триместрі, в ІІ триместрі порушує фізичний та розумовий розвиток.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При дослідженні у мишей не спостерігали впливу на запліднені яйцеклітини та імплантацію. У кролів продемонстровано, що токсичність аміноптерину можна зменшити використанням фолінієвої кислоти (лейковерину) – проміжного продукту в метаболізмі фолієвої кислоти.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Використання аміноптерину як абортивного засобу описано в ранні 1950 роки. Повідомлялось про 19 вагітностей з прийомом загальної дози 10 мг в терміні 4-12 тижнів вагітності.  Наступний аналіз цих випадків окреслив критичний період впливу препарату – 6-8 тижнів. При цьому у плодів описували наступні аномалії:

Також повідомляється про нормальні результати вагітностей після невдалої спроби аборту аміноптерином. Визначено ризик вроджених вад при вживанні аміноптерину як 1:2 (Schardein).

Метотрексат – метильоване похідне аміноптерину має подібні тератогенні ефекти і частіше призначається при вагітності.

Рев’ю 2012 року щодо впливу аміноптерину та метотрексату при вагітності, використавши диспропорційний аналіз, підтримало асоціацію між цими препаратами та дефектами кінцівок, легеневим стенозом та краніосиностозом.

Вживання в ІІ та  триместрах не призводить до виникнення вроджених вад.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація.  Вплив на немовля невідомий, але є потенційно токсичним.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.01.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.02.2016 р.

Група/призначення:

Антигістамінний препарат, Н₁-блокатор.

Покази: симптоматичне лікування тривожних станів у дорослих; як седативний засіб у період премедикації; симптоматична терапія свербежу.

До цієї групи також належать наступні Н1-блокатори, які призначають і в якості антиеметиків: буклізин, циклізин, меклозин.

Альтернативні назви / синоніми: атаракс, вістарил.

Діюча речовина: гідроксизин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

У гризунів гідроксизин при вагітності асоціюється з несприятливими результатами: структурними аномаліями та загибеллю плодів. Проте досвід застосування у людини припускає низький ризик. Синдром відміни та судоми описані у двох новонароджених, які зазнали впливу перед пологами. Виробник рекомендує уникати призначення гідроксизину на ранніх термінах вагітності через відсутність клінічного досвіду. Основний великий метаболіт гідроксизину  – цетиризин (атигістамінний препарат).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів гідроксизин та інші антигістамінні препарати, включно з меклозином та буклізином, спричиняли деформацію піднебіння та скелету при призначенні в чутливі періоди розвитку. Гідроксизин асоціювався з вродженими вадами у потомства гончих собак, а доза від 5,5 мг/кг – з абортами у свиней та мавп. Метаболіт гідроксизину норхлорциклизин  є токсичним і проникає до плода у щурів.

Гризуни не зовсім придатна модель для вивчення впливу гідроксизину та інших антигістамінних препаратів, оскільки останні звужують артеріоли у цих тварин, але розширюють їх у людини. Вважається, що причиною індукованих препаратом орофаціальних розщілин є набряк плода, спричинений антигістамінними препаратами.

У кролів препарат не виявився тератогенним.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи гідроксизин проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Повідомляється про відсутність різниці результатів вагітностей у 100 пацієнток, лікованих гідроксизином (перорально 50 мг/день) від токсикозу  та нелікованих жінок.

Жінка, яка приймала 60 мг/день гідроксизину протягом ІІІ триместру народила здорову дитину.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина; у 50 випадках приймався гідроксизин в І триместрі, в 187 – в будь-який період вагітності. Виходячи з 5 випадків вроджених вад виявлено можливу асоціацію між прийомом гідроксизину в І триместрі та вродженими вадами.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229 101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 828 новонароджених з  впливом гідроксизину  в І триместрі вагітності. Зареєстровано 48 (5,8%) великих вроджених вад при очікуваних 42. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 9/8 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/2 полідактилія, 1/0,4 розщілина хребта, 3/1 орофаціальні розщілини, 2/1 редукційні вади кінцівок, 0/2 гіпоспадія. Припускається ймовірна асоціація  тільки з орофаціальними розщілинами, але слід враховувати інші фактори, такі як захворювання матері, прийом інших препаратів, випадковість.

Не виявлено зростання частоти великих та малих вад в повідомленні щодо 53 жінок, які приймали гідроксизин. При дослідженні з охопленням 37 вагітних з впливом гідроксизину виявлено одну мертвонароджену дитину з аплазією нирок та вкороченням стегна та великої гомілкової кістки.

Повідомляється про синдром відміни у новонародженого з пренатальним впливом гідроксизину в дозі 600 мг/день. Жінка з важкою екземою та астмою також отримувала фенобарбітал в дозі 240 мг/день (протисудомний препарат) протягом 4 днів, потім 60 мг/день через помірну прееклампсію за 3 тижні до пологів. У новонародженого спостерігали наступні симптоми, частина з яких з’явились на 15 хвилині життя: пронизливий крик, знервованість, клонічні рухи верхніх кінцівок, дратівливість та погане харчування. Ця клініка тривала протягом 4 тижнів і  повністю зникла через 2 тижні після лікування фенобарбіталом та метскополаміном.   Дитина не мала відхилень у віці 9 місяців життя. Хоча не можна виключити синдром відміни спричинений фенобарбіталом, автори вважають, що вищеописані зміни у немовляти виникли внаслідок пренатального впливу гідроксизину.

В повідомленні 1996 року описується лікування 80 жінок з важким токсикозом (hyperemesis gravidarum) наступними препаратами: дифенгідраміном (антигістамінний препарат), дроперидолом (анпсихотичний препарат), метоклопрамідом (стимулятор перистальтики), гідроксизином (антигістамінний препарат). Середній термін початку лікування складав 10,9 тижнів. Пацієнтки отримували гідроксизин в дозі 200 мг/день протягом тижня після  виписки зі стаціонару, а 12 жінок (15%) – потребували 2 курсу терапії через повернення симптомів. Троє з матерів (всі ліковані в ІІ триместрі) народили дітей з наступними вродженими вадами: синдромом Поланда*, фетальним алкогольним синдромом, гідроцефалією та гіпоплазією правої церебральної гемісфери.  Тільки 3 аномалія може бути потенційно викликана препаратом, але, більш ймовірно, це було результатом внутрішньоутробного васкулярного або інфекційного впливу.

Дослідження 2000 року повідомляє про лікування токсикозу у 28 госпіталізованих жінок дроперидолом (антипсихотичний препарат) та дифенгідраміном (антигістамінний препарат). Результати вагітностей порівняли з даними від 54 жінок контрольної групи, лікованих звичайними антиеметиками. Після виписки призначено метоклопрамід (стимулятор перистальтики) перорально та гідроксизин. В основній та контрольній групах лікування розпочинали в приблизно однаковому терміні – 9,9 та 11,1 тижнів, відповідно. В основній групі токсикоз був   важчим, що припускається з врахуванням середньої втрати ваги 2,7 проти 0, 81 кг в контрольній групі та трохи нижчого рівня калію – 3,4 проти 3,5 ммоль/л. При порівнянні з контрольною групою, в групі  дроперидолу був коротший період госпіталізації (3,53 проти 2,82-х днів, р=0,023), менше повторів (38,9% проти 14,3%, р=0,025), менша кількість епізодів денної нудоти та блювоти (р<0,001 для обох станів). Не було виявлено статистичної різниці (р>0,05) наступних показників між основною та контрольною групами: спонтанних абортів (0 проти 2 (4,3%), медичних абортів  (3 (12%) проти 3 (6,5%), оцінки за шкалою Апгар на 1, 5, 10 хвилинах, віку при народженні (37,3 проти 37,9 тижнів), ваги при народженні (3114 проти 3347 грам). В контрольній групі зареєстровано 1 випадок (2,4%) великої вродженої вади з невідомої причини – плід з акардією з трійні та 1 новонароджений з генетичним дефектом (синдром Тернера, хромосомна патологія). В групі дроперідолу (анпсихотичний препарат) також  виявили 1 велику ваду (4,4%) з непоясненою причиною – двобічний гідронефроз та 2 генетичні дефекти (транслокація між 3 та 7 хромосомами і тирозинемію).

Проспективне контрольоване дослідження, результати якого були опубліковані у 1997 році, оцінювало ймовірний тератогенний ризик гідроксизину та цетиризину (антигістамінний препарат). Порівнювали 120 вагітностей (2 пари близнюків) з впливом  гідроксизину (N=81) та цетиризину (N=39) при вагітності з 110 вагітностями контрольної групи. Препарати приймались в І триместрі в 53 випадках (63%) гідроксизину та 37 (95%) цетиризину для різних цілей: риніт, кропив’янка, свербіж, непритомність, тощо. Зареєстровано 14 спонтанних абортів: в групі гідроксизину – 3, цетиризину – 6, контрольній -5; 11 медичних абортів: в групі гідроксизину – 6, в контрольній – 5. Серед народжених живими не виявлено статистично значимої різниці між групами в наступних показниках: вага при народженні, гестаційний вік при народженні, частота кесаревого розтину, неонатальний дистрес. В групі гідроксизину серед народжених живими зареєстровано 2 великі вроджені вади: дефект міжшлуночкової перетинки  та складну вроджену ваду серця (також пренатальний вплив карбамазепіну (протисудомний препарат).  Третє немовля, яке зазнало впливу гідроксизину після періоду органогенезу також мало дефект міжшлуночкової перетинки. В 4 немовлят з групи гідроксизину виявили наступні малі аномалії: гідроцеле, пахову килу, гіпотиреоідизм (мама також приймала пропілтіоурацил (антитиреоїдний препарат), косоокість. В групі цетиризину при впливі в період органогенезу виявлено 2 аномалії: ектопію нирки та крипторхізм. В контрольній групі великих вад не виявлено, але в 5 дітей діагностували малі аномалії (з точки зору авторів дослідження): вивих стегна, дефіцит гормону росту, коротку вуздечку язика, 2 невідомі вади.   Статистичної різниці між групами не виявлено.

Стаття 1996 року порівнювала раніше опублковані результати вагітностей щодо вроджених вад  при впливі різних антигістамінних препаратів І та ІІ покоління. Виходячи з  995 народжених живими, які зазнали пренатального впливу гідроксизину, відносний ризик будь-якої вродженої вади склав від 1,2 (95%, ДІ 0,4-0,9) до 3,4 (95%, ДІ 1,6-17,9). Автори дійшли висновку, що препаратом вибору при вагітності для перорального введення є хлорфенірамін, а при потребі парентерального лікування – дифенгідрамін.

У 2005 році повідомили про судоми у новонародженого, мама якого приймала гідроксизин на пізніх термінах вагітності. 36-річна жінка почала приймати препарат в дозі 150 мг/день через тривожний стан на 35 тижні вагітності. Через 4 тижні проведено плановий кесаревий розтин з народженням хлопчика вагою 4,120 кг, оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів на 1 та 5 хвилинах, відповідно. Через 4 години після народження з’явились клонічні рухи верхніх кінцівок, які поширились на все тіло і вилились у тоніко-клонічні судоми тривалістю 4 хвилини. Концентрація гідроксизину в плазмі матері через 6 годин після пологів становила 7,3 нг/мл (терапевтична концентрація – 50-90 нг/мл), а у немовляти – 7,4 та 2,3 нг/мл через 6 та 24 години, відповідно. У віці 6 місяців дитина нормально розвивалась.

Продемонстровано ефективність та безпечність гідроксизину для зниження тривоги в пологах. Дослідження 1978 року не виявило впливу на тривалість пологів та оцінку за шкалою Апгар новонароджених, але доза 75 мг, введена внутрішньовенно, значно знижувала частоту серцевих скорочень у 10 з 16 плодів протягом 25 хвилин після введення.  Призначення гідроксизину безпосередньо перед пологами знижує агрегацію тромбоцитів у новонароджених, але клінічне значення цього явища невідоме.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи гідроксизин проникає в грудне молоко, але його молекулярна вага це припускає.

Інструкція до препарату рекомендує уникати його призначення при грудному вигодовуванні без інформації про можливі наслідки.

Дослідження у жінок, які приймали антигістамінні препарати від сезонної алергії  або застуди в період лактації помічали дратівливість, сонливість, скорочення сну у 22,6% немовлят. Про вплив окремих препаратів не повідомляється. Жоден з побічних ефектів не був настільки вираженим, щоб мама зверталась за медичною допомогою. При іншому дослідженні цих же авторів 9,4% матерів, які приймали антигістамінні препарати,  повідомили про мінімальні реакції у новонароджених, які не потребували медичної допомоги.  Найчастіше зустрічалась дратівливість (6 з 8 повідомлень).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 02.02.2016 р.

Група/призначення:

Похідне бензодіазепіну короткої дії, снодійний засіб.

Покази: короткочасні і минущі порушення сну; тривалі порушення сну (коротким курсом у складі комбінованої терапії).

Альтернативні назви / синоніми: хальціон.

Діюча речовина: тріазолам.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

На основі даних від експериментальних тварин не очікується зростання частоти вроджених вад розвитку. При вагітності та лактації перевагу слід надавати більш вивченим бензодазепінам, як, наприклад, клоназепаму та лоразепаму.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тріазолам не підвищує частоти вроджених вад у щурів та кролів, однак, при застосуванні високих доз у кролів, спостерігали зниження виживання та ваги плодів. Інструкція до препарату попереджає про необхідність його відміни у випадку вагітності.  Це застереження базується радше на стурбованості щодо впливу групи бензодазепнів в цілому, ніж самого тріазоламу.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи тріазолам проникає через плаценту, однак, інші бензодіазепіни, такі як діазепам вільно проникають і акумулюються у плода. Тому плацентарний трансфер очікується і для тріазоламу.

В середині 1988 року виробник отримав понад 100 повідомлень про пренатальний вплив тріазоламу. 1/7 частина жінок були втрачені з подальшого спостереження. У випадках, де результати вагітностей були відомі більш, ніж половина дітей народились здоровими, доношеними. Про частину цих випадків  повідомлено у 1987 році разом з випадками впливу алпразоламу (бензодіазепін короткої дії). Ці два джерела разом повідомляють про 5 наступних випадків вроджених вад розвитку при прийомі тріазоламу пренатально: 1) додатковий палець лівої стопи та розщілина язичка; 2) неповне закриття овального отвору (закрився спонтанно); 3) мала для гестаційного віку дитина з тазовою ектопією нирки; 4) дефект міжшлуночкової перетинки та ймовірна коарктація аорти (вплив багатьох препаратів з тріазоламом включно); 5) недоношена дитина з малою вагою, дефектом міжшлуночкової перетинки, стенозом легеневої артерії, внутрішньо мозковими крововиливами, гідроцефалією, апное, брадикардією, анемією, жовтяницею та судомами (прийом однієї таблетки в дозі 0,125 мг на 1-2-му тижнях гестації).

Виробник отримав поодинокі повідомлення про наступні вади, пов’язані як з впливом тріазоламу, так і алпразоламу при вагітності: стеноз пілоруса, дефект мовлення, пупкова кила, інверсія щиколотки, клишоногість.

Повідомляється про 3 випадки токсичності без вроджених вад у немовлят: 1) тахікардія, брадикардія, респіраторні паузи, гіпотонія, гіпотермія, сонливість, в’ялість; симптоми зникли після кількаденної терапії (мати приймала багато медикаментів при вагітності); 2) дистрес плода, який потребував термінового кесарського розтину та реанімації новонародженого; також обвиття пуповини навколо шиї плода, судомна активність, генералізована атрофія кори (тріазолам та інший не уточнений бензодіазепін на ранніх термінах вагітності та на останньому тижні, дитина одужала і при обстеженні у 6 місяців була здоровою); 3) брадикардія, нездужання, ціаноз, лейкопенія, жувальні рухи у віці 4 днів життя (вплив у ІІІ триместрі, симптоми зникли у віці 1-го тижня).

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 138 новонароджених, які зазнали впливу ністатину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 7 (5,1%) великих вроджених вад при очікуваних 6. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 1/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 1/0,5 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0,5 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Повідомлення про жінку, яка покінчила життя самогубством передозуванням  тріазоламу за 7 годин до народження дитини,  опубліковано під заголовком «Тріазоламова інтоксикація у новонародженого – перше повідомлення». Немовля народилось на 33 тижні вагітності вагою 1872 грам. Немовля отримало інтенсивну терапію для лікування респіраторного дистресу та слабкого спонтанного дихання. Дитину виписали з відділення інтенсивної терапії  у віці 2 місяців. При обстеженні у віці 4 місяців відмітили нормальний рівень розвитку дитини. Неонатальні ускладнення не можна пов’язати тільки з тріазоламом.

Застосування препарату під час вигодовування:

В інструкції до препарату вказано, що у щурів тріазолам та його метаболіти проникають в грудне молоко. При телефонному опитуванні 124 жінок, які приймали бензодіазепіни при лактації, в одному випадку це був тріазолам, ускладнення не спостерігались.  Хоча вплив тіазоламу при грудному вигодовуванні невідомий, американська академія педіатрії відносить подібні препарати до таких, що викликають стурбованість.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про 26-річного чоловіка з шизофренією, лікованого тріазоламом, левомепромазином (антипсихотичний засіб), трифлуоперазином (нейролептик), біпериденом (протипаркінсонічний засіб), в якого виявлено аспермію при нормальній концентрації гормонів в крові. Через 6 місяців після припинення прийому тріазоламу кількість сперматозоїдів досягла 151 млн/мл. Припускається, що тріазолам є першопричиною аспермії, але причинно-наслідковий зв’язок не доведено.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 28.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.02.2016 р.

Група/призначення:

Протисудомний засіб.

Покази: епілепсія різного генезу, великі судомні напади.  

Це структурний аналог фенобарбіталу, метаболізується до фенобарбіталу. Може бути ефективним при судомах, резистентних до останнього. Примідон – антагоніст фолієвої кислоти.

Альтернативні назви / синоніми:

Гексамідин, мозолін, примаклон, сертан, дезоксифенобарбітон.

Діюча речовина: примідон.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Примідон метаболізується до фенобарбіталу і обидва ці препарати асоціюються з підвищеним ризиком вроджених вад. Додавання фолієвої кислоти матері та лікування вітаміном К₁ перед пологами рекомендується, хоча докази доцільності призначення останнього обмежені. Немовлят, які зазнали впливу примідону при лактації слід моніторувати на предмет седації та визначати концентрацію примідону та фенобарбіталу в крові.  При дозах 500-2000 мг/день досягається концентрація в крові на рівні 5-10 мкг/мл. При вагітності суттєво не змінюється фармакокінетика примідону, хоча може знижуватись швидкість метаболізму до фенобарбіталу. Невідомо, чи така зміна асоціюється з клінічно важливими змінами активності препарату. Жінка з епілепсією, яка отримує протисудомне лікування, має вищий, в порівнянні із загально-популяційним, ризик народження дитини з вродженими вадами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Невідомо, чи сам примідон може бути відповідальним за виникнення вроджених вад.  В експериментах на гризунах пероральне призначення примідону в дозі між 0,7 та 17,5 від терапевтичної дози для людини асоціювалось зі зростанням частоти вроджених вад, включаючи розщілину піднебіння, вади очей, скелетні деформації. Нижчі дози призводять до деяких токсичних наслідків, але не до формування вроджених вад.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Різні повідомлення інформують про 323 немовлят, які зазнали пренатального впливу примідону в І триместрі. Виявлено 41 вроджену ваду, з них 3 у випадку вживання мамою тільки самого примідону. У цих 3 дітей описали ознаки, подібні до фетального гідантоїнового синдрому. Одне з повідомлень інформує про 2 братів, чия мама приймала примідон при 2 вагітностях. У хлопчика, який зазнав впливу материнської дози 1000 мг/день,  описали наступні ознаки, подібні до фетального гідантоїнового синдрому: брахіцефалію, гіпертелоризм, епікант, брахідактилію з малими нігтевими пластинками. Старший брат, який зазнав впливу материнської дози 750 мг/день, не був ураженим.

Інші повідомлення із залученням відносно невеликої кількості випадків інформують про частоту вроджених вад в межах 3 – 14%. В групі з 147 вагітних, які приймали примідон в комбінації з іншими протисудомними препаратами виявили 24 дітей з наступними вродженими вадами: менінгоцеле (1 випадок), розщілина губи (4), розщілина губи та піднебіння (6), вади серця  (8), зменшення окружності голови (5). Тільки частота розщілин губи та піднебіння перевищувала очікуваний популяційний рівень.

Інший аналіз випадків асоціював примідон зі зменшенням окружності голови.

Популяційне дослідження в Угорщині з нагляду за вродженими вадами (Hungarian Case-Control Surveillance system) виявило асоціацію між вживанням примідону та інших протисудомних препаратів при вагітності та вродженими вадами (співвідношення шансів 7,1, 95% ДІ 2,7-18,3), але не з вживанням тільки примідону (2,0, 95% ДІ 0,4-9,7). Ці дані увійшли до рев’ю за 1991 рік.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 36 новонароджених, які зазнали впливу примідону в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (2,8%) велику вроджену ваду при очікуваних 2. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад: вроджені вади серцево-судинної системи, полідактилія, розщілина хребта, розщілина обличчя, редукційна вада кінцівки, гіпоспадія, серед яких аномалій не виявлено.

Велике мультицентрове дослідження випадок-контроль оцінювало наслідки впливу в ІІ та ІІІ триместрах препаратів, антагоністів фолієвої кислоти (опубліковано у 2000 році). В основу взято дані за період 1979-1998 років з 80 пологових закладів та лікарень третього рівня надання допомоги. Матері були опитані через 6 місяців після пологів відносно прийому ліків при вагітності. Антагоністи фолієвої кислоти були розділені на 2 групи: 1) інгібітори дигідрофолатредуктази (аміноптерин (цитостатик), метотрексат (антинеопластичний засіб), сульфасалазин (сульфаніламідний препарат), піріметамін (антималярійний засіб), тріамтерен (калійзберігаючий діуретик), триметоприм (протимікробний засіб); 2) препарати, що впливають на інші ферменти фолатного метаболізму, порушують абсорбцію фолатів або прискорюють розщеплення фолатів (карбамазепін, фенітоїн, примідон,  фенобарбітал – всі протисудомні препарати). В групу для аналізу включили 3870 немовлят з кардіоваскулярними вадами, 1962 з розщілинами обличчя, 1100 з вадами сечової системи. Були виключені синдромальні вроджені вади, випадки дефектів нервової трубки (частоту яких знижує вживання жінкою фолієвої кислоти). До контрольної групи включили 8387 дітей з іншими, не фолат залежними вродженими вадами, хромосомними та генетичними дефектами.   В контрольній групі ризик вроджених вад не мав би знижуватись від вживання фолієвої кислоти, в жодному випадку в цій групі не приймались антагоністи фолієвої кислоти.  В першій групі відносний ризик кардіоваскулярних дефектів та розщілин обличчя склав 3,4, (95% ДІ 1,8-6,4) і 2,6 (95% ДІ 1,1-6,1), відповідно. В другій групі відносний ризик кардіоваскулярних вад, вад сечової системи та розщілин обличчя складав 2,2 (95% ДІ 1,4-3,5), 2,5 (95% ДІ 1,2-5,0) та 2,5 (95% ДІ 1,5-4,2), відповідно. Вживання матерями мультивітамінів з фолієвою кислотою (як правило, 0,4 мг) знизило ризик вроджених вад в першій групі, а в другій – ні.

У 1999 році опублікували результати проспективного спостереження за 517 вагітними з епілепсією починаючи з 1977 року в одному італійському центрі. Виключивши генетичні та хромосомні дефекти всі вади класифікували як важкі, середньої важкості структурні дефекти і деформації. Малі аномалії не брали до уваги. З аналізу також виключили спонтанні (N=38) та медичні (N=20) аборти, а також 7 вагітних, які народили в інших закладах. З 452 вагітностей антиконвульсанти приймали при 427, причому у 313 випадках це була монотерапія наступними препаратами: примідон (35), клоназепам (6), карбамазепін (113), фенобарбітал (83), вальпроєва кислота (44), фенітоїн (31), інший (1). Серед 25 вагітностей без вживання антиконвульсантів не виявили вроджених вад. Всього виявлено 42 вроджені вади (9,3%), з них 24 (5,3%) важкі, 10 (2,2%) середньої важкості, 8 (1,8%) деформації. У групі примідону діагностовано 3 вроджені вади: 2 (5,7%) важкі (дефект серцевої перетинки і гіпоспадія) та 1 (2,8%) середньої важкості (крипторхізм та пахова кила). Автори дійшли висновку, що антиконвульсанти є первинним фактором ризику вроджених вад.

Реєстр вагітностей з вживанням ламітриджину (протисудомний препарат), заснований виробником у 1997 році, закритий у 2010 році (Lamotrigine Pregnancy Registry) проспективно спостерігав за 9 вагітностями з впливом в І триместрі ламотриджину та примідону з або без інших препаратів і оприлюднив наступні результати цих вагітностей: 7 народжених живими без вроджених вад, 1 медичний аборт, 1 вроджена вада.

Також повідомляється про інші можливі ускладнення при вживанні примідону в період вагітності. Неврологічні прояви у новонародженого, такі як гіперактивність та пухлини асоціюються з цим препаратом. Повідомляється про геморагічну хворобу новонароджених, пов’язану з вживанням тільки примідону або в комбінації з іншими протисудомними. Пригнічення залежних від вітаміну К₁ факторів згортання крові є можливим механізмом геморагії. Тому рекомендується вводити вітамін К₁ перорально в дозі 10 мг/день в останні 4 тижні вагітності жінкам, які вживають примідон або інші антиконвульсанти, що містять печінкові ферменти (фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін, окскарбазепін, топірамат) та немовляті одразу після народження. Однак, докази доцільності такої рекомендації є обмеженими.

Створено реєстри для спостереження за результатами вагітності, коли примідон та інш антиконвульсанти призначають для лікування епілепсії (http://www.massgeneral.org/aed).

Застосування препарату під час вигодовування:

Примідон та його метаболіти проникають до грудного молока. Співвідношення молоко: плазма для примідону становить 0,48-0,81.   Немовля отримає 13-26% материнської денної дози, з корекцією на вагу.  У деяких немовлят, чиї мами в період лактації отримували примідон, спостерігали седацію, гіпотонію, проблеми з годуванням. Повідомлення 2012 року описує немовля, в якого розвинулись абстинентні судоми через день після припинення грудного вигодовування, при його відновленні судоми зникли. Американська академія педіатрії рекомендує з обережністю підходити до лактації при вживанні жінкою примідону через побічні ефекти у деяких немовлят. Робоча група ВООЗ з лактації вважає вживання цього препарату небезпечним, але додає, що при великому бажанні грудного вигодовування необхідно спостерігати за немовлям щодо вищенаведених побічних наслідків. Одне рев’ю пропонує відмовитись від грудного вигодовування для мінімізації впливу препарату на немовля.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): інформація відсутня.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 31.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.02.2015 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст-антагоніст. Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфіноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: нубаїн.  

Діюча речовина: налбуфін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Враховуючи дані від експериментальних тварин не очікується зростання ризику вроджених вад при призначенні препарату на ранніх термінах вагітності. Налбуфін, як правило, призначають в пологах. Як і для інших наркотичних речовин, високі дози або хронічне вживання перед пологами та в пологах призводить до неонатальної депресії або синдрому відміни, подібні до описаних для меперидину.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Тваринам призначали дози, які в 14 та 31 раз перевищували рекомендовані для людини, відповідно. При цьому не спостерігали порушень фертильності та шкоди для плодів. Призначення щурам дози у 8-17 разів вищої від рекомендованої для людини в третій половині вагітності та при лактації зменшувало як вагу плодів, так і їхнє виживання.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Налбуфін проникає до плаценти. Після внутрішньом’язового введення матері концентрація в пуповині становить 80% від концентрації у венозній крові матері. В іншому дослідженні виявили, що після внутрішньом’язової ін’єкції концентрація в крові плоду коливається в межах від 1/3 материнської до в 6 разів вищої від неї.

Після внутрішньовенного введення препарат швидко розподіляється (протягом 20 хвилин),  а період напіввиведення становить 2,4 години. 5 жінкам в активних пологах вводили внутрішньовенний болюс* в дозі 20 мг і визначили співвідношення концентрації препарату в пуповині до материнської – 0,37-6,03. У 28 породілль, лікованих налбуфіном внутрішньом’язево та /або внутрішньовенно в пологах отримали зразки крові через 30-150 хвилин після пологів. Концентрація налбуфіну коливалась від 5,0 до 79,2 нг/мл в материнській плазмі та від 3,0 до 46,6 нг/мл в плазмі пуповини. Концентрація налбуфіну високо корелювала з його дозою. Середнє співвідношення плід:мати становило 0,74 і не корелювало з призначеною дозою. При обстеженні 2 новонароджених розрахували період напіввиведення – 4,1 година.

Після призначення налбуфіну у плода може виникати брадикардія. Одне дослідження повідомляє про зниження частоти серцевого ритму у 54% випадків вживання налбуфіну, але тільки в одного немовляти зареєстрували низькі показники за шкалою Апгар при народженні.

Використання налбуфіну в пологах, згідно з окремими повідомленнями, не асоціюється з пригніченням дихання у новонароджених або порушенням нейроповедінкового статусу при порівнянні з меперидином. Однак, частина повідомлень описує транзиторну респіраторну депресію у немовлят, а деякі дослідження виявили зміни при нейроповедінковому тестуванні та порушення серцевого ритму після внутрішньовенного введення налбуфіну в більшій мірі, ніж при внутрішньовенному введенні меперидину або епідуральній анестезії бупівакаїном (місцево анестезуючий препарат).

Вважається, що опіоїди здатні пригнічувати дихання у новонароджених та тимчасово змінювати результати нейроповедінкового тестування. Ці препарати, включно з налбуфіном, також можуть пригнічувати дихання матері, призводячи до ацидемії у матері та плода. Деякі клініцисти рекомендують постнатальне внутрішньом’язеве введення налоксону (наркотичний анальгетик, анатагоніст) немовляті для попередження кардіореспіраторної депресії в дитини після призначення налбуфіну матері.

В короткому коментарі комітету з акушерської практики американської колегії акушерів та гінекологів за 2007 рік проголошується, що отримані дані не є достатніми для внесення змін  до протоколу застосування налбуфіну  в пологах.

Застосування препарату під час вигодовування:

Налбуфін проникає в грудне молоко в невеликій кількості з досягненням концентрації на рівні материнської плазми. Один розрахунок виявив, що немовля на грудному вигодовуванні отримає 2,3 мкг препарату протягом 24 годин. При дослідженні у групі з 14 жінок в період лактації підрахували  середню та максимальну дози, які отримає немовля за день – 7,0 та 9,0 мкг/кг/день, а відносна доза становить 0,59% від корегованої на вагу материнської.

Ці дані дозволяють припустити, що при лікуванні болю в матері після пологів  налбуфіном не очікується несприятливих наслідків у немовлят.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 31.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.02.2016 р.