Група/призначення:

Похідне бензодіазепіну, протисудомний засіб. Хімічно близький до діазепаму.

Покази: епілепсія у дітей і дорослих; petit mal та міоклонічна епілепсія,також призначається як седативно–гіпнотичний засіб для лікування безсоння, занепокоєння, нападів паніки.

Альтернативні назви / синоніми: клонопін, рівотрил.

Діюча речовина: клоназепам.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

На основі даних від експериментальних тварин та досвіду застосування у людини не очікується зростання частоти вроджених вад розвитку. Досвід застосування в І триместрі обмежується 71 випадком з діагностованою 1 вродженою вадою. Тому необхідно проводити додаткові дослідження. Доки не буде отримана інформація про реальні наслідки впливу препарату при вагітності, найбезпечнішою рекомендацією є уникнення призначення клоназепаму в І триместрі, проте, якщо препарат вже приймався жінкою, його не слід відміняти з настанням вагітності. При вживанні разом з інгібіторами зворотного захоплення серотоніну зростає ризик транзиторних неонатальних ускладнень (антидепресанти ІІІ покоління: циталопрам, есциталопрам, пароксетин, сертралін, флувоксамін, флуоксетин).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тестуванні у мишей та щурів не виявлено зростання частоти вроджених вад розвитку при дозах, які в 4 та в 20 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, відповідно. Група дослідників повідомила про зростання на 2,7% частоти «незначних»  вроджених вад (таких як розширення шлуночків головного мозку) при введенні клоназепаму вагітним мишам. Дослідження у щурів припускають, що пренатальний вплив клоназепаму  та інших бензодіазепінів може викликати стійке пригнічення клітинної імунної відповіді. Ймовірним механізмом такої дії може бути взаємодія препарату з гіпофізарно-наднирниковою системою матері та плода. Клінічне значення цих знахідок невідоме.

Щодо досліджень у кролів при різних дозах спостерігали наступні вроджені вади:  розщілина піднебіння, відкрита повіка, злиття сегментів грудини, дефекти кінцівок. При дозах, вдвічі вищих за ті, що призводили до редукційних вад кінцівок спостерігали затримку внутрішньоутробного розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження в невеликій групі з 150 пацієнток з порівнянням з контрольною групою жінок без епілепсії не виявило впливу антиконвульсантів, в тому числі клоназепаму в 5 випадках на наступні показники: гестаційну гіпертензію, альбумінурію, передчасні перейми, кровотечі, передчасні пологи, тривалість пологів, кровотечу в пологах, кесарський розтин, вакуум-екстракцію.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 19 новонароджених, які зазнали впливу клоназепаму в І триместрі вагітності. Зареєстровано 3 (15,8%) великі вроджені вади при очікуваній 1. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 2/0,2 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

У 1999 році опублікували результати проспективного спостереження за 517 вагітними з епілепсією починаючи з 1977 року в одному італійському центрі. Виключивши генетичні та хромосомні дефекти всі вади класифікували як важкі, середньої важкості структурні дефекти і деформації. Малі аномалії не брали до уваги. З аналізу також виключили спонтанні (N=38) та медичні (N=20) аборти, а також 7 вагітних, які народили в інших закладах. З 452 вагітностей антиконвульсанти приймали при 427, причому у 313 випадках це була монотерапія наступними препаратами: клоназепам (6), карбамазепін (113), фенобарбітал (83), вальпроєва кислота (44), примідон (35), фенітоїн (31), інший (1). Серед 25 вагітностей без вживання антиконвульсантів не виявили вроджених вад. Всього виявлено 42 вроджені вади (9,3%), з них 24 (5,3%) важкі, 10 (2,2%) середньої важкості, 8 (1,8%) деформації.  У групі клоназепаму не діагностовано вроджених вад. Автори дійшли висновку, що антиконвульсанти є первинним фактором ризику вроджених вад.

У 2001 році повідомили про результати 38 вагітностей жінок, які приймали клоназепам при вагітності для лікування панічного розладу. 29 жінок приймали препарат в період зачаття, а 27 – в пологах. Оцінка новонароджених за шкалою  Апгар коливалась в межах норми. Лікарняні записи доступні щодо 27 немовлят, з яких  17 зазнали впливу препарату в пологах. У цих 27 дітей не спостерігали неонатального синдрому відміни, ані вроджених вад, але в 2 немовлят виявили «малі аномалії»: гідроцеле, поодиноку пупкову артерію. В одного новонародженого виявили не уточнене серцеве захворювання, але мама не приймала клоназепам в І триместрі.

База даних Угорського наглядового дослідження випадок-контроль щодо вроджених вад (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) за період 1980-1996-х років була використана у 2002 році для оцінки тератогенності 5 бензодіазепінів: клоназепаму, алпразоламу, медазепаму, нітразепаму, тофізопаму. 22865 жінок народили дітей з вродженими вадами, з них 52 (0,25%) приймали який-небудь препарат групи бензодіазепінів при вагітності.  Клоназепам протягом вагітності приймали в 4 випадках, при яких діагностовано наступні вади: розщілина губи/або піднебіння, вроджена вада серця, гіпоспадія, множинні вади. Хоча дані обмежені, не було виявлено тератогенного впливу як клоназепаму, так і інших бензодіазепінів.

У дослідженні випадок-контроль з охопленням 10698 немовлят з вродженими вадами виявлено, що вживання клоназепаму при вагітності не спостерігалось частіше, ніж очікувалось. Повідомляється про 3 наступні випадки вроджених вад серед 38 народжених живими дітей, які зазнали впливу клоназепаму: 1) крипторхізм, 2) двобічні пахові кили, 3) дефект міжшлуночкової перетинки та пахова кила. Мама третього немовляти також приймала фенобарбітал та карбамазепін.

Проспективне дослідження групи 69 жінок, які звернулись до тератологічної інформаційної служби в зв’язку з прийманням  клоназепаму при вагітності, не виявило зростання частоти вроджених вад у немовлят.

5 досліджень охопили разом 96 вагітностей з впливом клоназепаму у І триместрі і виявили 1 випадок вроджених вад. Це були: тетрада Фалло, мікроцефалія, дизморфні риси обличчя (малі очі, птоз, стеноз зовнішнього слухового проходу), 11 пар ребер, затримка розвитку (ріст та окружність голови <5 перцентиля).

Дослідження на основі шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Registry) не виявило змін окружності голови 71 новонародженого, чиї мами приймали клоназепам в якості монотерапії при вагітності. При цьому не повідомляються термін вагітності,  дози препарату та тривалість лікування.

Медичний реєстр народжень Норвегії містить інформацію про 777785 пологів за період 1999-2011-х років та 1577 медичних переривань через вроджені та хромосомні дефекти, зареєстровані у 2006-2011-х роках. У 1989 жінок, які приймали антиконвульсанти, спостерігали 2600 пологів. Більшість жінок (N=2086) лікували епілепсію. Порівнювали результати вагітностей ще з двома групами: жінок без епілепсії та жінок з епілепсією без лікування (N=3773). Клоназепам в якості монотерапії приймало 113 жінок та 53 разом з іншими препаратами. Прийом клоназепаму не асоціювався з підвищеним ризиком вроджених вад, при монотерапії 2 вроджені вади (співвідношення шансів 0,65, 95% ДІ 0,16-2,62), при політерапії –  4 (3,11, 95% ДІ 1,12-8,63).

Неонатальні ускладнення.

При прийомі клоназепаму разом з пароксетином спостерігали підвищення концентрації останнього. Вважається, що клоназепам порушує метаболізм пароксетину, що і призводить до такого наслідку і, відповідно, до транзиторних неонатальних симптомів, включаючи помірний дистрес-синдром та гіпотонію.

Повідомляється про плід з діагностованою в ІІІ триместрі меконіальною кишковою непрохідністю, мама якого приймала  клоназепам протягом вагітності. Непрохідність зникла незабаром після народження.

Повідомляється про новонародженого з апное, гіпотонією, ціанозом у віці 6 годин життя, мама якого при вагітності приймала клоназепам. Концентрація клоназепаму в крові матері в пологах становила 0,032 мкг/мл (терапевтичний діапазон), в пуповині – 0,019 мкг/мл.

Створено реєстри для спостереження за результатами вагітності, коли клоназепам та інш антиконвульсанти призначають для лікування епілепсії (http://www.massgeneral.org/aed).

Застосування препарату під час вигодовування:

Клоназепам проникає в грудне молоко. В однієї жінки при лактації визначили співвідношення препарату в молоці та плазмі – 1:3. У 9 з 10 немовлят, які зазнали впливу при вагітності та лактації тільки клоназепаму (N=5, доза 0,5-1,5 мг/день) або клоназепаму разом з іншими психотропними препаратами (N=5, дози 0,25-2 мг/день), клоназепам в сироватці не визначався (менше за 5-14 нг/мл в залежності від показників лабораторії). У 10-го новонародженого при обстеженні у віці 1,9-ти тижнів концентрація в плазмі становила 22 нг/мл (материнська доза 0,5 мг/день).  Матері не повідомляли про ускладнення у новонароджених (більшість обстежували до 7-го тижня, одного – в 44 тижні). Ще одне немовля  з впливом тільки клоназепаму в період грудного вигодовування (0,75 мг/день) обстежувалось у 10,9 тижнів, рівень препарату в крові був нижчим за межу визначення, мама не повідомляла про ускладнення у  немовляти. Проводилось дослідження з охопленням 124 пар мати-дитина, виявлених при зверненні жінок в тератологічну інформаційну службу через вживання бензодіазепінів. Серед них в 22 випадках приймався клоназепам в період лактації. Мати однієї дитини скаржилась на помірну седацію дитини, хоча загальний період сну не відрізнявся між дітьми з впливом клоназепаму або інших бензодіазепінів.  Ця дитина зазнала як пренатального впливу, так і  при лактації наступних препаратів: клоназепаму 0,5 мг/день, флуразепаму 1 мг/день (бензодіазепін), рисперидону 0,75 мг/день (нейролептик), бупропіону 1 мг/день (антидепресант, селективний інгібітор нейронального захоплення катехоламінів).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При введенні підшкірно дорослим самцям щурів клоназепаму в дозі 1,8 мг/кг протягом 3 місяців спостерігали значне зменшення кількості сперматозоїдів в епдідімусі без порушення фертильності. Інформація про вплив на фертильність у людини відсутня.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 16.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.01.2016 р.

Група/призначення:

Похідне бензодіазепіну, снодійний засіб та транквілізатор.

Покази: порушення сну різного характеру, сомнамбулізм; неврози різного генезу і психопатії з перевагою тривоги; епілепсія у дітей від 4 місяців до 2 років; абстинентний синдром при алкоголізмі.

Альтернативні назви / синоніми: могадон.

Діюча речовина: нітразепам.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

 Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Спричиняє несприятливі ефекти у щурів, але не у мишей, при введенні в період вагітності. Припускається метаболічна активація у щурів. Щодо людини, то доступними є кілька повідомлень.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні щурам високих доз нітразепаму через гастральний зонд на 8-14 дні гестації спостерігали зростання частоти наступних вроджених вад: ектродактилії, розщілини піднебіння, омфалоцеле, аномалій хвоста.

При порівнянні токсичності 5 інших бензодіазепінів нітразепам визнано найактивнішим. Одне дослідження виявило, що призначення антибіотиків для пригнічення нітроредукції нітразепаму  кишковою мікрофлорою у щурів значно знижує тератогенний вплив бензодіазепінів. Ці дані припускають, що активність препарату залежить від метаболізму в кишечнику.

При наступних дослідженнях з вивчення метаболізму порівнювали тератогенні ефекти нітразепаму у щурів та мишей. Тератогенні дози для щурів  не спричиняли аномалій у мишей. Цю різницю можна пояснити швидким утворенням ацетильованих метаболітів у щурів, хоча, невідомо, чи ці метаболіти були активними.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Інформація про використання нітразепаму при вагітності обмежена. Одне повідомлення описує дитину з вадами серця від мами, яка приймала при вагітності нітразепам та інші препарати, включаючи літій (антипсихотичний засіб).

Інший випадок описує немовля з розщілиною губи та піднебіння від мами, яка приймала нітразепам та етазолам (інше похідне бензодіазепіну) до та після останньої менструації.

Група дослідників виявила 12 вагітностей з впливом нітразепаму без підвищеного ризику несприятливих результатів.

В 6 з 25 народжених живими немовлят, чиї мами передозували нітразепам при вагітності, виявили вроджені вади розвитку. В 3 випадках діагностовано пахову килу, коли жінки приймали препарат на 12, 29 та 30 тижнях вагітності, відповідно.  Автори дійшли висновку, що ці дефекти не пов’язані з впливом нітразепаму.

Серед 1201 немовляти, які зазнали пренатального впливу нітразепаму не виявили зростання частоти розщілин обличчя або множинних вроджених вад.

Дослідження в Угорщині в проекті з нагляду за вродженими вадами при аналізі випадок-контроль (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) за період 1980-1996 років оцінювали тератогенність 5 бензодіазепінів: клоназепаму, алпразоламу, медазепаму, нітразепаму, тофізопаму. Не було виявлено зростання частоти вроджених вад. За період 1963-1990 років 107 жінок здійснили спробу суїциду високими дозами тільки нітразепаму (середня доза 204 мг) або в комбінації з іншими препаратами. Багато з цих жінок палили та зловживали алкоголем.  У 13 з 43 народжених живими дітей діагностували вроджені вади розвитку, крім того в двох з них також і фетальний алкогольний синдром. При порівнянні з  3 з 29 сибсів, які склали контрольну групу співвідношення шансів склало 3,8 (95% ДІ 1,0-14,6). Автори вважають, що сибси також зазнали подібного впливу факторів середовища, таких як алкоголь, тютюн, вживання заборонених препаратів, психічні захворювання, низький соціально-економічний рівень , але невисокі  дози нітразепаму.  Передозування відбувалось не в періоди формування вроджених вад.

Нітрозепам проникає до плаценти повільніше, ніж діазепам (транквілізатор групи бензодазепінів). Повідомляється про 2 жінок, які приймали нітразепам при вагітності. Одна дитина була загальмована, іншу описали як “в’ялу”*. Мати другої дитини також приймала діазепам.

Застосування препарату під час вигодовування:

Нітразепам проникає в грудне молоко в невеликій кількості. У невеликій кількості випадків підрахували співвідношення препарату в молоці та плазмі, воно склало 0,28 після прийому мамою препарату протягом 5 днів. Немовля на грудному вигодовуванні отримає 2,3-3,6% материнської дози з корекцією на вагу. Рівень нітразоламу в плазмі немовляти був нижчим за рівень визначення на 5 день прийому препарату мамою. У немовлят не спостерігали побічних ефектів. Робоча група ВООЗ з грудного вигодовування дійшла висновку, що короткотривале вживання нітразепаму при лактації видається безпечним.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Нітразепам призводить до аномалій голівки сперматозоїдів у мишей та щурів, тестикулярної токсичності  зі зниженням фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 16.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.01.2016 р.

Група/призначення:

Антипсихотичний засіб, нейролептик фенотіазинового ряду, має антипсихотичну, аналгетичну та помірну протиблювотну дію; купірує психомоторне збудження, виявляє седативний ефект, має антидепресивну, адреноблокуючу, помірну холіноблокуючу та антигістамінну активність.

Покази: гострі психотичні стани, що супроводжуються психомоторним збудженням та сильною тривогою: гострі напади шизофренії, інші тяжкі психічні стани. Ад’ювантна терапія при хронічних психозах: хронічна шизофренія, хронічні галюцинаторні психози.

Альтернативні назви / синоніми:

Тизерцин, метотримепразин, нозинан, синоган, мінозинан, неозин, верактил.

Діюча речовина: левомепромазин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

 Відсутня інформація про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Повідомляється як про нормальні, так і про порушені результати вагітностей після лікування левомепромазином. Відсутні контрольовані дослідження у людини. Вважається, що інші фенотіазини, в тому числі хлорпромазин при використанні час від часу невисоких доз не підвищують ризику вроджених вад.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Левомепромазин не викликав тератогенних ефектів у щурів при дозах до 50 мг/кг.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи левомепромазин проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає. Відомо, що інші фенотіазіни швидко проникають до плаценти.

Повідомляється про призначення препарату 6 жінкам для лікування блювоти вагітних в дозі 6,25 мг/кг/день. Терапію розпочали у терміні 6 тижнів вагітності 1 пацієнтці, 9-11 тижнів – 4, близько 26 тижнів – 6. Одне немовля народилось мертвим, 5 – без відхилень при народженні.

Одне проспективне дослідження порівнювало результати вагітностей 315 жінок, які приймали фенотіазини в І триместрі та 11099 жінок контрольної групи. В основній групі виявлено 11 вроджених вад (3,5%) проти 178 (1,6%) в контрольній групі. В основній групі левомепромазин приймали 18 жінок, 2 з яких народили дітей з вродженими вадами: гідроцефалією та неуточненою вадою серця. Ці дані не дозволяють дійти висновку про причинно-наслідковий зв’язок.

2 дослідження щодо призначення левомепромазину в якомусь періоді вагітності не виявили несприятливих наслідків лікування, за винятком транзиторного тремору у немовляти, яке зазнало впливу в пологах. Концентрація препарату у вені пуповини становила чверть материнської в цьому випадку.

Повідомляється про дитину з декстрокардією та коарктацією аорти, мама якої приймала левомепромазин, нітразепам (похідне бензодіазепіну, снодійний засіб та транквілізатор), літій (антипсихотичний засіб) в період вагітності.

Повідомляється про використання препарату для акушерської аналгезії без видимих побічних ефектів (понад 800 випадків), але при застосуванні фенотіазінів можливі неонатальні ускладнення, такі як пригнічення дихання та екстрапірамідні явища.

Застосування препарату під час вигодовування:  відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Повідомляється про чоловіка з шизофренією, в якого виявили ретроградну еякуляцію на фоні лікування левомепромазином та оланзапіном (антипсихотичний засіб). Зміни пройшли після зниження дози левомепромазину при сталій дозі оланзапіну. Автори вважають, що ці зміни пов’язані з альфа-1-адренергічним антагонізмом левомепромазину.

У жінок.

Внутрішньошлуночкове введення препарату самкам щурів блокує овуляцію, ймовірно, через адренергічний антагонізм. Такий спосіб введення не застосовується у людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 16.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.01.2016 р.

Група/призначення:

Транквілізатор групи бензодіазепінів із  седативною дією.

Покази: неврози і психопатії, що супроводжуються занепокоєнням, страхом, емоційним напруженням, депресивним і іпохондричним синдромом. Неврастенія, інволюційна депресія. Безсоння.

Темазепам є метаболітом діазепаму (транквілізатор групи бензодіазепінів).

Альтернативні назви / синоніми: ресторіл.

Діюча речовина: темазепам.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин не продемонстрували зростання частоти вроджених вад розвитку. Обмежені дані про використання у людини припускають асоціацію з розщілинами обличчя, але такі знахідки  потребують підтвердження. Одне дослідження повідомляє про мертвонароджену доношену дитину, мама якої приймала комбінацію темазепаму та дифенгідраміну (димедрол, антигістамінний препарат). Прийом бензодіазепінів на пізніх термінах вагітності може асоціюватися з побічними наслідками у новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Інструкція до препарату повідомляє, що дослідження у щурів продемонструвало зростання резорбції плодів при материнській дозі 30 мг/кг/день та зростання постнатальної смертності при материнській дозі 60 мг/кг/день, а також рудиментарні ребра, що визнали варіантом норми.  При введенні вагітним кролям темазепаму спостерігали зрослі або асиметричні ребра та екзенцефалію при дозі 40 мг/кг/день.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Інструкція до препарату вказує, що він є протипоказаним при вагітності, на основі даних щодо наслідків впливу інших бензодіазепінів. Деякі дослідники асоціюювали вживання в І триместрі діазепаму та хлордіазепоксиду (бензодіазепін тривалої дії) з підвищеним ризиком вроджених вад, особливо, розщілини піднебіння. Новіші дослідження з оцінки впливу цих препаратів не підтримують такої асоціації.

Існує стурбованість щодо прийому темазепаму в ІІІ триместрі стосовно впливу на немовля. У дітей, народжених жінками які зловживають діазепамом, може проявитися синдром відміни, м’язова гіпотонія, пригнічення смоктання, ціаноз, порушення терморегуляції.

Плацентарний трансфер темазепаму виявлено на ранніх термінах вагітності.

Одне повідомлення описує можливу перинатальну токсичність при призначенні темазепаму в комбінації з дифенгідраміном перед пологами. 28-річна жінка прийняла 50 мг дифенілгідраміну для лікування лущення шкіри за 1-1/2 години до прийому 30 мг темазепаму від безсоння. Приблизно через 3 години після вживання темазепаму, коли очікувався пік його концентрації в крові, жінка прокинулась через різкі рухи плода, які тривали кілька хвилин і раптово припинились.  Дівчинка з нормальною частотою серцевих скорочень в попередній день, народилась мертвою через 4 години. Ці ж автори повідомили, що комбінація дифенгідраміну та темазепаму у кролів підвищувала смертність плодів.  Вони припустили, що це, можливо, пов’язано з пригніченням темазепамом метаболізму дифенілгідраміну.

В новішому дослідженні повідомляється про немовля з асфіксією, ціанозом, гематомами, кровоточивістю  від невеликих пошкоджень, мама якого приймала темазепам в комбінації з кломіпраміном (трициклічний антидепресант та інгібітор зворотного захоплення серотоніну) протягом вагітності. Значення цього поодинокого випадку невідоме.

Дослідження у Великій Британії оцінювало вплив анксіолтиків та снодійних препаратів у  І триместрі за період 1990-2010 років і не виявило зростання частоти вроджених вад розвитку при вживанні темазепаму. Частота вроджених вад склала 2,9% у групі з 379 дітей, чиї матері отримали рецепт на темазепам (співвідношення шансів 1,07, 95% ДІ 0,49-2,37).

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 146 новонароджених, які зазнали впливу темазепаму в І триместрі вагітності. Зареєстровано 6 (4,1%) великих вроджених вад при очікуваних 6. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 1/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 2/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія. Хоча 2 розщілини припускають асоціацію з препаратом, необхідно враховувати материнське захворювання, вживання інших препаратів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Темазепам проникає в грудне молоко. Співвідношення молоко: плазма складало 0,1-0,2 у 10 жінок, які приймали препарат в дозі 10-20 мг за 15 днів до пологів, принаймні, 2 дні як снодійне.

В ретроспективному дослідженні, здійсненому при телефонному опитуванні 124 матерів, які отримували бензодіазепіни при грудному вигодовуванні, і, можливо, приймали при вагітності, не отримано інформації про пригнічення у невеликої кількості немовлят (<10), які зазнали впливу темазепаму при грудному вигодовуванні. Багато жінок в цьому дослідженні також приймали інші препарати. Робоча група ВООЗ з лактації дійшла висновку, що матері, які приймають час від часу невеликі дози бензодіазепінів можуть безпечно годувати немовлят.

Американська академія педіатрії вважає наслідки впливу темазепаму на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомими, але такими, що викликає стурбованість.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.01.2016 р.

Група/призначення:

Похідне бензодіазепіну, транквілізатор.

Покази: стан тривоги, порушення сну при невротичних розладах, психовегетативні або психосоматичні розлади, епілепсія (як додатковий засіб в комбінації з протисудомними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: фрізіум.

Діюча речовина: клобазам.

Рекомендації при вагітності:

 Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

На основі даних від експериментальних тварин не очікується зростання частоти вроджених вад розвитку. Повідомляється про неонатальний синдром відміни.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження проводились у щурів та кролів з материнською дозою до 750 та 50 мг/кг/день, відповідно. Такі токсичні для матері дози не підвищували ризику вроджених вад, але у кролів призводили до зростання частоти загибелі плодів.  При введенні щурам до 750 мг/кг/день на пізніх термінах вагітності та при лактації не спостерігали побічних наслідків. У поколіннях F1 та F2 не відмічали порушень фертильності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про народження здорових дітей жінками з судомними синдромами, які при вагітності приймали клобазам. Також повідомляється про дітей з різними вродженими вадами (розщілина хребта, мікроцефалія, гідроцефалія, затримка розумового розвитку, синдром дефіциту увагу, персистуючий фетальний кровообіг), чиї мами лікувались різними препаратами включно з клобазамом. Ці дані не є інформативними щодо впливу клобазаму на ризик виникнення вроджених вад.

Повідомляється про неонатальний синдром відміни після пренатального впливу клобазаму, що характерно для всіх бензодіазепінів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з повідомленням Lactmed (Drugs and Lactation Database,  A Toxnet  Database – Toxicology Data NETwork) клобазам та його активний метаболіт N-дисметилклобазам присутні в грудному молоці. Підраховано, що немовля на грудному вигодовуванні отримає 4,6-7,5% материнської дози.

Повідомляється про відсутність несприятливих ефектів у 11 немовлят на грудному вигодовуванні, мами яких приймали леветирацетам (протисудомний засіб), включно з одним випадком прийому клобазаму та інших препаратів.

Серед 18 новонароджених з впливом леветирацетаму у 2, які також зазнали впливу клобазаму, спостерігали транзиторні ускладнення. В одному випадку це була втрата ваги на 15 день за рахунок ослабленого годування, в іншому – блювота, втрата ваги, седація на 25 день, що зникла після припинення грудного вигодовування.

Відсутня інформація про концентрацію препарату в сироватці новонароджених, які перебувають на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування самок та самців щурів дозами до 750 мг/кг/день не продемонструвало несприятливого впливу на парування або фертильність.

При іншому дослідженні виявили, що призначення клобазаму зменшувало репродуктивну поведінку на 47% та 73% у тварин, яким вводили 2,5 та 5 мг/кг клобазаму, відповідно. В обох групах виявили зниження рівнів естрадіолу та прогестерону в плазмі.

Відсутня інформація про вплив на репродуктивну функцію у людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.01.2016 р.

Група/призначення:

Транквілізатор групи бензодіазепінів тривалої дії.

Покази: короткочасне симптоматичне лікування тривожних симптомів: тривожні симптоми, що супроводжують психоорганічні розлади; що супроводжують психотичні симптоми; з порушенням сну; підвищений м’язовий тонус різного ґенезу; симптоматичне лікування синдрому алкогольної абстиненції.

Альтернативні назви / синоніми: еленіум.

Діюча речовина: хлордіазепоксид.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані про використання препарату при вагітності суперечливі. Ризик виникнення вроджених вад видається низьким. При прийомі хлордіазепоксиду перед пологами може виникати неонатальний синдром відміни. Якщо захворювання матері вимагає лікування при вагітності, слід призначати найнижчі можливі дози. Більш того, протипоказаною є різка відміна препарату. Більший досвід накопичено щодо лікування при вагітності іншими бензодіазепінами: лоразепамом, алпразоламом, клоназепамом.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тестуванні у хом’яків високих доз хлордіазепоксиду спостерігали аномалії ЦНС в одному дослідженні та множинні вади в інших. Призначення мишам при вагітності призводило до формування розщілин піднебіння, щурам – скелетних аномалій, включно з черепом та грудиною. Інше дослідження не виявило зростання вроджених вад у щурів, лікованих хлордіазепоксидом в дозі 100 мг/кг.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про невеликі неврологічні порушення у немовляти, мама якого приймала при вагітності хлордіазепоксид.

Епідеміологічне дослідження з охопленням 19044 народжених живими асоціювало хлордіазепоксид з підвищенням великих вроджених вад в чотири рази. 172 жінки приймали препарат перші 42 дні вагітності. В цій групі спостерігали наступні вроджені вади розвитку: розумова відсталість (не завжди включається в групу вроджених вад), спастична диплегія та глухота, мікроцефалія та когнітивний дефіцит, атрезія 12-ти палої кишки, дивертикул Меккеля.

Дослідження з порівнянням 390 немовлят з вродженими вадами серця  та 1254 дітей без вроджених вад виявило вищу частоту вживання медикаментів, в тому числі, хлордіазепоксиду, в основній групі.

На противагу цьому, інші дослідження не підтверджують зв’язку препарату з підвищеним ризиком вроджених вад та смертності.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, з яких у 257 випадках приймався хлордіазепоксид в І триместрі. Не виявлено асоціації з великими вадами та окремими дефектами.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 788 новонароджених, які зазнали впливу хлордіазепоксиду в І триместрі вагітності. Зареєстровано 44 (5,6%) великих вроджених вад при очікуваній 34. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 10/7 вроджені вади серцево-судинної системи, 3/2 полідактилія, 0/0,5 розщілина хребта, 2/1 розщілина обличчя, 1/1 редукційна вада кінцівки, 2/2 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Дослідження 1992 року повідомляє про зловживання бензодіазепінами при вагітності за даними Michigan Medicaid (американська державна програма медичної допомоги малозабезпеченим) за період 1980-1983 років. 2048 жінок із загальної кількості 104339 приймали бензодіазепіни, а 80 з них отримали 10 та більше рецептів на ці препарати. Ці 80 жінок також зловживали алкоголем та іншими препаратами. Результати вагітностей наступні: 3 випадки внутрішньоутробної загибелі плодів, 2 випадки неонатальної смерті дітей з вродженими вадами, 64- діти, які вижили, 11 невідомих результатів вагітностей.  Серед 64 немовлят 6 мали вроджені вади. Автори дійшли висновку, що висока частота вроджених вад розвитку пов’язана із зловживанням алкоголем та багатьма препаратами і не може залежати тільки від прийому бензодіазепінів.

Інші дослідження не виявили зростання частоти вроджених вад у немовлят 380 жінок, які приймали хлордіазепоксид на ранніх термінах вагітності.

Також повідомляється про 88 жінок, які приймали хлордіазепоксид (20-300 мг) при спробі суїциду при вагітності за період 1960-1993 роках в Угорщині. 15 з них також приймали інші препарати, як правило, бензодіазепіни. Результати цих вагітностей були наступними: 35 перерваних вагітностей, 14 самовільних викиднів, 2 вагітності не залучені до аналізу, 35 народжених живими дітей. Цих дітей порівнювали з їхніми братами та сестрами, які народилися від вагітностей без впливу хлордіазепоксиду. Не було виявлено статистичної різниці між двома групами у частоті вроджених вад. Автори повідомили про значно вищу частоту низької ваги при народженні у дітей з пренатальним впливом хлордіазепоксиду. В 19 випадках приймався тільки цей препарат. Когнітивний статус та результати поведінкового тестування 31 дитини з впливом хлордіазепоксиду не припускає нейротоксичні наслідки.

Хлордіазепоксид проникає до плаценти і при призначенні перед пологами може асоціюватися з гіпотонією, гіпотермією, загальною депресією, труднощами з годуванням у немовлят. Симптоми синдрому відміни у вигляді тремтіння та дратівливості відносяться до випадків тривалого вживання хлордіазепоксиду при вагітності, хоча ці симптоми не з’являються  до 26 дня життя.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає проникнення його в грудне молоко. Оскільки інші бензодіазепіни проникають в грудне молоко і можуть накопичуватися у новонароджених. Зважаючи на такі ефекти призначення хлордіазепоксиду слід уникати при вагітності.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Хлордіазепоксид пригнічує еякуляцію у щурів. Також повідомляється про випадок порушення еякуляції у чоловіка.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат ммедичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.01.2016 р.

Група/призначення:

Транквілізатор групи бензодіазепінів із  седативною дією.

Покази: неврози, неврозоподібні і психозоподібні розлади, при наявності тривоги, страху, підвищеної дратівливості, порушення сну, сенесто-іпохондричні розлади і нав’язливі стани, особливо якщо хворі погано переносять інші транквілізатори.

Оксазепам є метаболітом діазепаму, празепаму, темазепаму (транквілізатори групи бензодіазепінів).

Альтернативні назви / синоніми: тазепам.

Діюча речовина: оксазепам.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин не припускають зростання частоти вроджених вад розвитку. Досвід використання у людини також не припускає підвищеного ризику вроджених вад. Тривале використання при вагітності або перед пологами може спричинити неонатальний синдром відміни, подібний до описаного при прийомі діазепаму. Найбезпечнішою рекомендацією є уникати призначення оксазепаму при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення вагітним щурам на 8-14 дні гестації дози 100 мг/кг не призвело до несприятливих репродуктивних наслідків. Експерименти у мишей та кролів не продемонстрували тератогенних ефектів. У щурів та мишей спостерігали нейроповедінкові наслідки.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про 8 дітей з дизморфіями від жінок, які, ймовірно, приймали діазепам або оксазепам у високих дозах при вагітності. Лицьові дизморфії та неврологічні аномалії були основними відхиленнями у цих дітей. Вплив бензодіазепінів встановлювали дослідженням зразків крові, отриманих на ранніх термінах вагітності і збережених, хоча 3 жінки заперечили прийом будь-яких препаратів в період вагітності. Залишається невирішеним питання про прийом жінками одночасно інших препаратів при вагітності, що не вивчалось при дослідженні, бо бралися до уваги тільки бензодіазепіни. Основними відхиленнями були лицеві дизморфії та неврологічні розлади. Один з дослідників зауважив, що за описом та фотографіями цих немовлят можна припускати наявність у них синдрому Целвегера*. Інша група дослідників припустила, що деякі немовлята можуть мати синдром Мебіуса**.

Тератологічна інформаційна служба повідомляє, що частота вроджених вад серед 355 немовлят, чиї матері приймали бензодіазепіни при вагітності, в більшості випадків у І триместрі, не перевищувала очікуваної. 89 цих жінок приймали оксазепам і жодне з їхніх немовлят не мало вроджених вад.

Аналіз даних Шведського медичного реєстру новонароджених (Swedish Medical Birth Register) на основі вивчення інформації про призначення оксазепаму вагітним у період між 1996 та 2011 роками виявив 843 дітей, які, як передбачається згідно виписаних жінкам рецептів,  зазнали впливу  препарату в І триместрі. Не виявлено істотного збільшення частоти “великих” вад розвитку та серцевих аномалій.  Результати враховували паління, індекс маси тіла, вік, сімейний статус, рік народження.

Продемонстровано трансплацентарний пасаж оксазепаму в ІІ та ІІІ триместрах. Співвідношення пуповина:материнська сироватка становить 0,6 в ІІ триместрі та 1,1 в пологах.

Повідомляється про неонатальний синдром відміни у немовляти, яке зазнало впливу оксазепаму в дозі 30 мг/день, принаймні, наприкінці вагітності. Немовля не знаходилось на грудному вигодовуванні.

У дітей, народжених жінками, які приймали інший препарат групи бензодіазепінів – діазепам – можуть діагностувати абстинентний синдром, навіть, при відміні препарату у немовляти може спостерігатись м’язова гіпотонія. Однак, повторні невеликі дози оксазепаму (30-45 мг/день) у 6 випадках не призвели до виникнення гіпотонії. Це може бути пов’язано з відсутністю активного метаболіту оксазепаму та відносно коротким періодом напіврозпаду. Відсутня інформація про довготривалі нейроповедінкові наслідки пренатального впливу оксазепаму.

Створено реєстр для моніторингу результатів вагітностей, при яких оксазепам призначався для контролю епілепсії – http://www.massgeneral.org/aed.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невелика кількість оксазепаму та зв’язаного оксазепаму виявляється в грудному молоці. Відсутня інформація про концентрацію препарату в крові новонародженого, який знаходиться на грудному вигодовуванні.

В ретроспективному дослідженні, здійсненому при телефонному опитуванні 124 матерів, які отримували бензодіазепіни при грудному вигодовуванні і можливо, приймали при вагітності, не отримано інформації про пригнічення у невеликої кількості немовлят (<10), які зазнали впливу оксазепаму при грудному вигодовуванні. Багато жінок в цьому дослідженні також приймали інші препарати.

Продемонстровано, що інші бензодіазепіни також проникають в грудне молоко (діазепам, лоразепам, клоназепам). Накопичення цих препаратів у немовлят може викликати слабке смоктання та сонливість, тому повторне вживання бензодіазепінів при лактації в цілому не рекомендується. Якщо мама потребує тривалого лікування бензодіазепінами, необхідно слідкувати за можливими бензодіазепіновими ефектами у немовлят. Робоча група ВООЗ з лактації дійшла висновку, що матері, які приймають час від часу невеликі дози бензодіазепінів, можуть безпечно годувати немовлят.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація про репродуктивні ефекти у жінок. У чоловіків бензодіазепіни можуть викликати порушення еякуляцї та затримку оргазму. Враховуючи такі побічні ефекти лоразепаму його призначають для лікування передчасної еякуляції.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.01.2016 р.

Група/призначення:

Транквілізатор групи бензодіазепінів із седативною дією.

Покази: тривожні розлади, змішані тривожно-депресивні розлади, невротичні реактивно-депресивні розлади, панічні розлади; лікування епілептичного статусу.

Альтернативні назви / синоніми:  атіван.

Діюча речовина:  лоразепам.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин не припускають, що клінічне призначення лоразепаму підвищує ризик вроджених вад розвитку. Однак, одне дослідження виявило значиму асоціацію з атрезією ануса.

Призначення перед пологами може призводити до м’язової гіпотонії (floppy infant syndrome) та седативного ефекту у новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей, щурів, двох видів кролів. Призначення лоразепаму мишам та щурам при вагітності не асоціювалось із зростанням частоти вроджених вад, за винятком одного дослідження у мишей з використанням доз, які в 400 раз перевищують рекомендовану для людини, при якому виявили підвищену частоту розщілини піднебіння. У кролів спостерігали випадкове, незалежне від дози виникнення вроджених вад (редукцію тарзальних, великогомілкових, метатарзальних кісток, мальротацію кінцівок, гастрошизис, деформацію черепа, мікрофтальмію), але такі дефекти спорадично виникали і в контрольній групі. Резорбція плодів та підвищення частоти втрати плодів виникали у кролів при пероральних (40 мг/кг) та внутрішньовенних (4 мг/кг) і вищих дозах.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Лоразепам проникає через плаценту повільніше, ніж діазепам (транквілізатор групи бензодіазепінів) з досягненням концентрації в пуповині на рівні материнської сироватки. Препарат метаболізується плодом.

Як і при вживанні деяких інших бензодіазепінів високі внутрішньовенні дози лоразепаму асоціюються з синдромом м’язової гіпотонії (“floppy infant”). У немовляти можуть виникати: респіраторна депресія, слабке смоктання, гіпотермія. Виведення препарату у немовляти менш швидке, ніж у дорослого; концентрація зв’язаного лоразепаму в сечі може визначатися протягом 7 днів після народження.

У 1996 році повідомили про в цілому здорового новонародженого хлопчика, який зазнав пренатального впливу лоразепаму (7,5-12,5 мг/день) та клозапіну (200-300 мг/день, атиповий антипсихотичний препарат), в якого після пологів на 38 тижні розвинувся транзиторний помірний синдром “floppy infant”. Мати отримувала таке лікування від шизофренії. Гіпотонія, спричинена лоразепамом, оскільки відсутня інформація про такі ефекти у випадку прийому тільки клозапіну при вагітності, зникла через 5 днів.

Дослідження 1999 року інформує про виявлену асоціацію між лоразепамом та атрезією ануса. Використавши дані Французького реєстру народжень дослідники повідомили про зростання частоти атрезії ануса серед дітей, які зазнали пренатального впливу бензодіазепінів, причому 5 з 6 випадків пов’язані з лоразепамом. Результати цього дослідження вважаються радше гіпотезою, ніж доведеним фактом.

Лоразепам призначають в пологах для потенціювання дії наркотичних анальгетиків.

Одна група дослідників виявила 112 вагітностей з прийомом лоразепаму в певні періоди вагітності, при цьому не було виявлено зростання частоти вроджених вад у немовлят. У 2 дітей з цієї групи діагностовано вроджені вади розвитку: стеноз легеневої артерії та гідронефроз.

Створено реєстр для моніторингу результатів вагітностей, при яких лоразепам призначався для контролю епілепсії – http://www.massgeneral.org/aed.

Застосування препарату під час вигодовування:

Лоразепам проникає в грудне молоко. Одне немовля, чия мама до пологів приймала високі дози лоразепаму для лікування важкої гестаційної гіпертензії (доза невідома), а також в період лактації протягом 5 днів (5 мг/день) не продемонструвало седативного ефекту. В ретроспективному дослідженні, здійсненому при телефонному опитуванні 124 матерів, які отримували бензодіазепіни при грудному вигодовуванні і можливо, приймали при вагітності, не отримано інформації про пригнічення у 64 немовлят, які зазнали впливу лоразепаму при грудному вигодовуванні.

Робоча група ВООЗ по лактації вважає короткостроковий прийом лоразепаму при лактації “ймовірно безпечним”. Американська академія педіатрії вважає наслідки впливу лоразепаму на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомими, але такими, що викликають стурбованість при тривалому застосуванні.

Призначення лоразепаму недоношеним та доношеним немовлятам для седації перед механічною вентиляцією може призводити до оборотних клонічних рухів, тому він не рекомендується для рутинного використання у немовлят.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація про репродуктивні ефекти у жінок. У чоловіків бензодіазепіни можуть викликати порушення еякуляцї та затримку оргазму. Враховуючи такі побічні ефекти лоразепаму його призначають для лікування передчасної еякуляції.

Адаптовано за матеріалами:

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.01.2016 р.

Група/призначення:

Транквілізатор групи бензодіазепінів із  седативною дією.

Покази: неврози, неврозоподібні і психозоподібні розлади, при наявності тривоги, страху, підвищеної дратівливості, порушення сну.

Альтернативні назви / синоніми: деметрин.

Діюча речовина: празепам.

Рекомендації при вагітності:

 Обмежені дані про застосування у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання празепаму при вагітності мало вивчене. Інші бензодіазепіни асоціюються з транзиторними неонатальними ускладненнями. Більше досвіду накопичено щодо вживання при вагітності інших бензодіазепінів: лоразепаму, алпразоламу, клоназепаму, діазепаму.

  Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні вагітним щурам високих доз препарату спостерігали зростання частоти набряків та вкорочення хвостів у потомства. Нижчі дози не призводили до тератогенних наслідків у кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Використання цього препарату при вагітності у людини не вивчалось.

Інструкція до препарату вказує, що він протипоказаний при вагітності, на основі даних щодо наслідків впливу інших бензодіазепінів.

Повідомляється про 2 немовлят з вродженими вадами, чиї матері приймали празепам та інші препарати в період вагітності. Це були наступні вади: 1) двобічна клишоногість, 2) синдром Арлекіно* з множинними вадами.  Ці ізольовані випадки не дали змоги встановити причинно-наслідкового зв’язку.

Застосування препарату під час вигодовування:

Основний метаболіт празепаму десметилдіазепам, який є також основним активним метаболітом діазепаму, виявляється в грудному молоці. Робоча група ВООЗ з лактації вважає, що немовля на грудному вигодовуванні отримає приблизно 1,5% материнської дози препарату. Робоча група ВООЗ з лактації дійшла висновку, що матері, які приймають час від часу невеликі дози празепаму можуть безпечно годувати немовлят. Відсутня інформація про ризик для немовляти при пролонгованому прийомі препарату.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.01.2016 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст  та протикашльовий засіб. Це проліки* морфіну. Кодеїн метаболізується до морфіну в печінці ферментом Р450 гену CYP2D6**. Приблизно 6-10% європейської популяції має слабо функціонуючий CYP2D6 і кодеїн практично неефективний для аналгезії у цих пацієнтів. Окремі медикаменти є інгібіторами CYP2D6 і знижують або повністю усувають ефект кодеїну. Найвідомішими з таких препаратів є деякі інгібітори зворотного захоплення серотоніну – флуоксетин та циталопрам.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: метилморфін.

Діюча речовина: кодеїн.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з експериментів на тваринах не очікується зростання частоти вроджених вад при вживанні кодеїну. Повідомлення про вроджені вади у людини при пренатальному впливі кодеїну суперечливі. Неонатальний синдром відміни може виникнути при використанні на пізніх термінах вагітності. Швидкий метаболізм кодеїну може призвести до небезпечної концентрації в молоці морфіну в меншої кількості жінок. При лактації перевагу слід надавати морфіну при необхідності анальгезії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тератологічних дослідження у хом’яків та мишей виявлена асоціація із скелетними аномаліями. Інше дослідження не виявило значного зростання аномалій у потомства хом’яків та мишей, натомість проявлялась токсичність у хом’яків у вигляді зменшення ваги тіла при дозі 100 мг/кг/день. При призначенні кодеїну вагітним щурам чи кролям не спостерігали зростання частоти вроджених вад. При високих дозах у щурів (120 мг/кг/день) виникала материнська токсичність, що проявлялось зниженням ваги плодів та зростанням частоти резорбції плодів. Високі дози у кролів (30 мг/кг/день) не демонстрували негативного впливу на вагітних та потомство.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, в 563 випадках приймався кодеїн в І триместрі, в 2522 – в будь-якому терміні вагітності. В жодній з груп не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами в цілому. Знайдено можливі асоціації між вживанням кодеїну в І триместрі та 6 наступними вадами: органів дихання (8 випадків),  сечостатевої системи (не гіпоспадія, 7 випадків), синдром Дауна (1), пухлини (4), пупкова кила (3), пахова кила (12). При впливі в будь-якому терміні вагітності виявлено можливі асоціації з 4 вадами: гідроцефалія (7), пілоростеноз (8), пупкова кила (7), пахова кила (51). Всі асоціації, виявлені в цьому дослідженні, потребують незалежного підтвердження.

У дослідженні з порівнянням 1427 дітей з вродженими вадами та 3001 з контрольної групи щодо вживання наркотичних анальгетиків в І триместрі, в основному – кодеїну, виявлено асоціації з паховими килами, вадами серця та судин, розщілинами губи та піднебіння, вивихом кульшового суглобу, іншими вадами кістково-м’язової системи.  Прийом в ІІ триместрі асоціювався з дефектами шлунково-кишкового тракту. Відсутність характерних вад не дозволяє зробити висновок про те, що  саме кодеїн їх спричинив.

Велике ретроспективне фінське дослідження стосовно вживання опіоїдів (в основному, кодеїну) в І триместрі виявило асоціацію з розщілинами губи та піднебіння.

Дослідження з охопленням 390 немовлят з вродженими вадами серця та 1254 здорових з контрольної групи повідомляє про вищий рівень вживання медикаментів, в тому числі кодеїну, в основній групі.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 7640  новонароджених, які зазнали впливу кодеїну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 375 (4,9%) великих вроджених вад при очікуваних 325. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 74/76 вроджені вади серцево-судинної системи, 25/22 полідактилія, 4/4 розщілина хребта, 14/13 розщілина обличчя, 15/13 редукційна вада кінцівки, 14/18 гіпоспадія. Асоціацію можна припустити тільки із загальною кількістю вроджених вад, але інші фактори, такі як  материнське захворювання, вживання інших препаратів, випадковість.

Дослідження з використанням Норвезького медичного реєстру народжень виявило вживання кодеїну при 2666 вагітностях до відомого результату вагітності. Не виявлено зростання частоти вроджених вад в цілому та за окремими категоріями.

Дослідження випадок-контроль у групі 141 новонародженого з вродженими вадами серця не виявило залежності від вживання кодеїну в І триместрі.

Інше дослідження випадок-контроль не виявило значимої асоціації з материнським прийомом кодеїну в І триместрі у групі  538 плодів та немовлят з дефектами нервової трубки.

Дослідження епідеміологічного центру бостонського університету (Slone Epidemiology Center Birth Defects) повідомило про асоціацію між вживанням кодеїну в І триместрі та дефектами нервової трубки, хоча асоціація не була статистично значимою (співвідношення шансів 2,5, 95% ДІ 1,0-6,3). Подібна та статистично значима асоціація була виявлена в групі вживання будь-яких опіоїдів (2,2, 95% ДІ 1,2-4,2).

Повідомлення 2003 року інформує про асоціацію між опіоїд-залежними матерями та косоокістю у їхніх немовлят. За 18-місячний період (1998-2000 роки) народилось 72 дітей у залежних матерів, 50 з них лікували з приводу неонатального абстинентного синдрому. При вагітності матері приймали наступні препарати: 57% тільки метадон, 30% – метадон та героїн, 8% – тільки героїн, 4% – морфін або кодеїн. В деяких випадках також приймались бензодіазепіни та амфетаміни. Дослідники змогли контактувати з мамами 49 немовлят, 29 з яких пройшли повне офтальмологічне обстеження. Інші 20 жінок контактували по телефону. Середній вік 49 дітей складав 6-39 місяців. Косоокість виявили у 7 (14%) немовлят, а в інших 14% була в анамнезі косоокість. Середній вік виявлення косоокості у 14 випадках складав 8,5 місяців. Частота страбізму в 10 разів перевищувала загально-популяційний рівень.

Якщо залежні від кодеїну жінки, а також жінки, які не мають такої залежності, приймають кодеїн та кодеїн-вмісні препарати перед пологами у немовлят спостерігають неонатальний синдром відміни, який характеризується тремором,  знервованістю, проносом, слабким диханням.

В пологах кодеїн може викликати респіраторну депресію у немовляти, яка усувається призначенням антагоніста налоксона.

Перший відомий випадок кодеїнової залежності описали у 1965 році. Жінка приймала препарат із вмістом кодеїну – 360-480 мг/день за 8 тижнів до пологів. Інше повідомлення інформує про неонатальний синдром відміни у 2 немовлят жінок без залежності. Одна жінка отримувала ліки за 3 тижні до пологів, за 2 тижні до пологів приймала 6 таблеток на день (48 мг/кодеїну/день). Друга жінка отримувала 90-120 мг кодеїну на день протягом останніх 10 днів вагітності. Типові ознаки неонатального синдрому відміни діагностували в обох немовлят, але не у їхніх матерів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Кодеїн та його метаболіт морфін проникають в грудне молоко  і можуть викликати пригнічення немовляти. У деяких індивідів морфін може утворюватись дуже швидко через генетичну схильність. У 2006 році описали опіоїдну інтоксикацію новонародженого, чия мама була надшвидким метаболізатором кодеїну.  Кількість морфіну в грудному молоці виявилась летальною для немовляти на 11 день життя, хоча коментатори не знайшли переконливих причинно-наслідкових фармакологічних доказів. Частота осіб з надшвидким метаболізмом як генетичний варіант широко варіює: від 1% в деяких скандинавських країнах до 29% в Ефіопії.

Якщо матері не метаболізують кодеїн швидко, то при отриманні ними дози <240 мг/день кількість кодеїну та морфіну, яка проникає в грудне молоко, не потребує відмови від грудного вигодовування.

При потребі аналгезії у період лактації перевагу слід надавати морфіну через відсутність впливу генетичних варіацій на метаболізм.

У групі 7804 жінок, які отримували рецепт на кодеїн протягом 7 днів після виписки з пологового відділення, при порівнянні з такою самою кількістю жінок контрольної групи не виявили асоціації з несприятливими наслідками у немовлят (0,95, 95% ДІ 0,81-1,11). При цьому дослідженні не аналізували стан грудного вигодовування. Було припущено, що неонатальний ризик зростає у немовлят, чиї мами приймають кодеїн багаторазово і, принаймні, 4 дні поспіль.

Хоча американська академія педіатрії класифікує кодеїн як препарат, сумісний з грудним вигодовуванням, вищенаведені дані свідчать про його небезпечність в деяких випадках, особливо при прийомі довше ніж 1-2 дні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.01.2016 р.