Група/призначення:

Вітаміни; комбіновані полівітамінні препарати. Вітаміни – це компоненти ферментативних систем, які беруть участь в основних окисно-відновних процесах, що проходять в організмі, регулюють обмін білків, вуглеводів та жирів.

Альтернативні назви / синоніми: полівітаміни.

Діюча речовина:  

Типові мультивітаміни містять вітаміни А, D, Е, С та вітаміни групи В (В₁ (тіамін), В₂ (рибофлавін), В₃ (ніацин), В₅ (пантотенова кислота), В₆ (піридоксин), В₁₂)  і фолієву кислоту. До складу можуть також входити мінерали, наприклад залізо, кальцій.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вітаміни рекомендовані при вагітності, особливо в перші тижні. Вважається, що вітаміни з вмістом фолієвої кислоти запобігають певним вадам розвитку, особливо дефектам нервової трубки, розщілинам губи та/або піднебіння. Найкращою рекомендацією є прийом фолатвмісних вітамінів до вагітності та перші місяці вагітності.

Американська академія наук з 1989 року рекомендує наступні дози дієтичних надбавок для вагітних (RDA):

Жиророзчинні вітаміни А, D та Е можуть бути токсичними або тератогенними при високих дозах. Водорозчинні вітаміни С та групи В в цілому вважаються безпечними в рекомендованих дозах за деякими винятками. Дефіцит вітамінів також може бути тератогенним. Вітамін  К є важливим, він не входить до складу мультивітамінів, оскільки в достатній кількості потрапляє з продуктами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

 Дослідження у тварин проводились у 1930-1940 роках і продемонстрували, що, як дефіцит, так і надлишок, можуть призводити до аномалій у плода.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

З 1958 року почали спостерігати за впливом вітамінів при вагітності у людини. Дискутувалась роль вітамінів у попередженні певних вроджених вад. В центрі уваги численних досліджень були дефекти нервової трубки та розщілини губи та піднебіння. Згодом звернули увагу на редукційні вади кінцівок.

Дослідження аналізували роль факторів навколишнього середовища, вітамінів групи В для попередження повторних випадків розщілин губи та/або піднебіння (РГі/абоП). В тому ж році опублікували результати дослідження з охопленням 87 жінок, які при попередніх вагітностях  народили дітей з розщілинами РГі/абоП: 48 жінок  не приймали вітаміни і при 78 вагітностях народили 4 дітей з РГі/абоП; 39 жінок отримували мультивітаміни і ін’єкції вітамінів групи В у І триместрі – 39 вагітностей без таких вад. Дослідження з аналогічним дизайном виявило частоту РГі/абоП на рівні 1,9% (3 з 56) при прийомі вітамінів та 5,7% (22 з 383) в контрольній групі. Різниця не була статистично значимою. Однак, інші дослідники у 1964 році не виявили доказів попередження РГі/абоП прийомом вітамінів. Також у 1964 році повідомляється про результати вагітностей 594 жінок, які народили дітей з РГі/абоП при попередніх вагітностях. Надалі групу розширили до 645 вагітностей з публікацією у 1976 році. 417 жінок не отримували вітамінних добавок і народили 20 (4,8%) немовлят з орофаціальними розщілинами. 228 жінок отримували вітаміни групи В та вітамін С до або протягом І триместру. В цій групі народилось 7 (3,1%) дітей з такими вадами. Різниця між групами була незначимою. Інші дослідники виявили тільки один випадок розщілини у групі з 85 жінок, які приймали вітамінні добавки: мультивітаміни та 10 мг фолієвої кислоти щодня. При 206 вагітностях жінок, які не приймали вітаміни, виявлено 15 випадків розщілин. Різниця між групами була значимою. Один з дослідників припустив, що вітамін А в мультивітамінних комплексах призвів до розщілини піднебіння.

Роль вітамінних надбавок в попередженні дефектів нервової трубки (ДНТ).

Серія статей 1976-1983 років від британських дослідників аналізувала вплив мультивітамінних добавок в групі жінок, які народили 1 або більше дітей з ДНТ. В цьому дослідженні до ДНТ включили аненцефалію, енцефалоцеле, черепне менінгоцеле, ініенцефалію, мієлоцеле, мієломенінгоцеле, менінгоцеле, а виключили ізольовану гідроцефалію, закриту розщілину хребта (spina bifida occulta). Було виявлено знижені рівні фолатів у сироватці та еритроцитах, вітаміну С в лейкоцитах, індекс сатурації рибофлавіном в І триместрі у 6 жінок, які народили дітей з ДНТ. При порівнянні з контрольною групою без прийому вітамінів виявлено значну різницю рівнів фолатів в еритроцитах та вітаміну С в лейкоцитах. Рівень вітаміну А в сироватці був порівняльним в обох групах. Основна група отримувала мультивітаміни із залізом та кальцієм за 28 днів до запліднення до терміну 2-ї  пропущеної менструації (після періоду закриття нервової трубки).  Жінки приймали наступні дози вітамінів:

Результати вищенаведених досліджень підсумовані у 1983 році стосовно плодів та новонароджених:

Хоча ці дані припускають захисну роль вітамінних добавок, автори дослідження надали ще 3 пояснення: 1) група низького ризику формувалась самостійно; 2) в основній групі перервано більше вагітностей з ДНТ, ніж в контрольній; 3) інші фактори вплинули на зниження частоти ДНТ.

Дослідження 1980 року виявило, що жінки, які добре збалансовано харчуються мають нижчу частоту та повторний ризик народження дітей з ДНТ. Тобто, існує думка, що повноцінне харчування може попередити деякі ДНТ. Інші дослідники зауважили, що у жінок, які отримували вітамінні надбавки в повному об’ємі (N=83), не  було повторних випадків ДНТ, а в тих, які не отримували вітамінів (N=141) – 4 повторні випадки ДНТ. Цікаво, що за 6 років до цього коротке повідомлення інформувало про те, що матері, які народили дітей з аненцефалією та розщілиною хребта споживали більше вітамінів та заліза.

Дослідження 1986 року проаналізувало попередні результати, враховуючі тривалі дебати щодо доцільності вітамінних надбавок і відмітило 6 наступних факторів, які можуть вплинути на  рівень повторного ризику ДНТ: 1) 2 і більше випадків ДНТ при попередніх вагітностях; 2) проживання в Північній Ірландії; 3) спонтанний аборт безпосередньо перед досліджуваною вагітністю; 4) менше 2 місяців між досліджуваною вагітністю та абортом; 5) соціальний стан; 6) переривання вагітності безпосередньо перед досліджуваною вагітністю. Відносний ризик був підвищеним тільки для перших 4 факторів і значно підвищеним у випадку попередніх 2 і більше випадків ДНТ. Крім того, жоден з 4 факторів не припускає зростання повторного ризику більше, ніж на 4% у жінок, які не отримували вітамінів в порівнянні з тими, хто приймав. Результати виявили, що жоден з цих факторів значно не вплинув на різницю ризиків між двома групами, таким чином ця різниця викликана вживанням мультивітамінів.

Кілька новіших досліджень також з’ясовували вплив мультивітамінів на частоту ДНТ. Популяційне дослідження випадок-контроль оцінювало асоціацію між преконцепційним вживанням (3 місяці до та після запліднення) мультивітамінів та частотою ДНТ. До групи включили 347 як народжених живими, так і мертвонароджених дітей з аненцефалією та розщілиною хребта за період  1968-1980 років в Атланті. До контрольної групи увійшли 2829 немовлят без вроджених вад. Вживання мультивітамінів та вплив інших факторів з’ясовували шляхом опитування через 2-16 років після пологів. Захисний вплив преконцепційного вживання мультивітамінів проти ДНТ  виявлено при порівнянні з контрольною групою. Встановлено відносний ризик для всіх ДНТ – 0,41 (95% ДІ 0,26-0,66), для аненцефалії 0,47 (95% 0,25-0,91), розщілини хребта 0,37 (95% ДІ 0,19-0,70). Співвідношення шансів для європейської раси було статистично значимим. Крім аненцефалії у європейської раси (0,68, 95% ДІ 0,35-1,34) подібні результати отримано при використанні в якості контролю дітей з іншими, ніж ДНТ вродженими вадами. Хоча результати свідчать про захисну роль мультивітамінів, автори не змогли визначитися, чи цей ефект був пов’язаний з вітамінами, чи з невідомими характеристиками споживачів вітамінів.

Кілька досліджень стосуються підвищеного ризику ДНТ у дітей матерів, яким проводилось хірургічне лікування ожиріння (див. статтю Баріатрична хірургія), оскільки після цього може погіршитись повноцінність харчування, можливий дефіцит вітаміну В₁₂, фолієвої кислоти, заліза, кальцію. Так, одне дослідження виявило зростання ризику ДНТ в 12 разів в порівнянні із загальною популяцією (0,15%).

У 1989 році повідомили результати британського клінічного дослідження в Йоркширі. Були включені жінки, які народили одну або більше дітей з ДНТ, не були вагітними на час обстеження, планували наступну вагітність. Матерям запропонували приймати вітаміни як мінімум за 4 тижні до запліднення та до другої затриманої менструації. 148 матерів дотримались рекомендації і серед 150 немовлят та плодів був 1 (0,7%) випадок ДНТ. В групі з 315 жінок, які не приймали вітаміни серед 320 немовлят та плодів виявлено  18 (5,6%) випадків ДНТ. Різниця між групами була значимою. На додаток, у 37 жінок, які приймали вітаміни коротший період, не виявлено плодів та дітей з ДНТ. Підсумовуючи ці дані та від попередніх досліджень, виявлено тільки 1 повторний випадок ДНТ серед 315 дітей та плодів від 274 матерів, які отримували вітаміни в повному об’ємі. У групі 58 жінок, як отримували вітаміни частково, не виявлено випадків ДНТ.

Дослідження 1989 року, проведене в Каліфорнії та Іллінойсі, проаналізувало 3 наступні групи пацієнток для визначення наявності захисного ефекту мультивітамінів проти ДНТ: 1) в анамнезі дитина /плід з ДНТ (N=571); 2) контрольна група 1 – мертвонародження або інші, ніж ДНТ вади (N=546); 3) контрольна група 2 – матері дітей без вроджених вад (N= 573). До групи ДНТ включили наступні стани:  аненцефалію, менінгоцеле, мієломенінгоцеле, енцефалоцеле, рахішизис, ініенцефалія, ліпоменінгоцеле. Це дослідження не змогло продемонструвати, що прийом як мультивітамінів, так і фолатів знижує частоту ДНТ.

На противагу вищенаведеним даним, дослідження, проведене в Бостоні у 1989 році виявило значний вплив мультивітамінів із вмістом фолієвої кислоти на частоту ДНТ. Отримано інформацію щодо споживання вітамінів та результати вагітностей від 22715 жінок. Матерів опитували при обстеженні на рівень альфа-фетопротеїну або при проведенні амніоцентезу, причому, в більшості випадків, до отримання результатів цих обстежень. Всього ДНТ зареєстровано у плодів 49 жінок (2,2:1000). Серед цих випадків 3 серед 107 жінок з ДНТ при попередніх вагітностях (28,0:1000),  2 випадки серед 489 жінок з випадками ДНТ в родині, але не у їхніх дітей (4,1:1000). Після виключення 87 жінок з невідомим анамнезом щодо ДНТ, частота ДНТ склала 44 на 22093 (2,0:1000). Серед 3157 жінок, які не приймали фолатвмісні мультивітаміни,  виявлено 11 випадків ДНТ – 3,5:1000, серед тих, що приймали вітаміни перші 6 тижнів вагітності виявлено 10 випадків, серед 10713 жінок – 0,9:1000. В цих двох групах співвідношення шансів склало 0,27 (95% ДІ 0,12-0,59). Серед 926 жінок, які приймали не фолатвмісні вітаміни протягом перших 6 тижнів, виявлено 3 випадки  – співвідношення шансів 3,2. В групі 7795 жінок, які почали приймати вітаміни з вмістом фолієвої кислоти після 7 тижня вагітності виявлено 25 випадків ДНТ (3,2:1000, співвідношення шансів 0,92) і не виявлено ДНТ в групі 66 жінок, які в цей період почали приймати мультивітаміни без фолієвої кислоти. Це дослідження виявило значне зниження частоти ДНТ при прийомі фолатвмісних мультивітамінів протягом перших 6 тижнів вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Вітаміни присутні в грудному молоці.

Американська академія наук рекомендує наступні дози дієтичних надбавок при грудному вигодовуванні (RDA) перші 6 місяців:

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 02.03.2016 р.

Група/призначення:

Антиеметик (протиблювотний препарат).

Покази: токсикоз вагітних / нудота та блювота вагітних.

Це комбінований препарат. До складу входить доксиламін (антигістамінний препарат з седативним ефектом) та піридоксин (віт. В₆). Призначався в США до 1983 року для лікування токсикозу вагітних. Між 1956 та 1976 роками до складу бендектину також входив дицикломін  – 10 мг (спазмолітик). У Великій Британії продовжували призначати бендектин під назвою дебендокс, в Канаді – діклектин (з 1978-го року). У квітні 2013 року FDA схвалила препарат діклегіс (доксиламіну сукцинат 10 мг та піридоксину гідрохлорид 10 мг) для лікування токсикозу/нудоти та блювоти вагітних.

За період 1956-1983 років понад 33 мільйони жінок у всьому світі приймали бендектин. У 1970 роках були відкриті судові позови до виробника препарату щодо спричинення ним вроджених вад. Однак, наукових доказів такого впливу не було. У 1983 році виробництво бендектину зупинили через збільшення судових витрат, а не тому що препарат був коли-небудь визнаний небезпечним для вживання при вагітності.

Альтернативні назви / синоніми:

Дебендокс (Debendox), діклектин (Diclectin), діклегіс (Diclegis).

Діюча речовина:   

Доксиламіну сукцинат 10 мг та піридоксину гідрохлорид 10 мг.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з результатів експериментів у тварин та досвіду застосування при вагітності у людини комбінації доксиламін/піридоксин не очікується зростання частоти вроджених вад, в тому числі при вживанні в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В цілому, доступні дані від експериментальних тварин щодо бендектину та самого доксиламіну не продемонстрували асоціації з несприятливими результатами вагітностей. Хоча дослідження in vitro з культивованими ембріональними тканинами виявили, що доксиламін може порушувати формування хряща. Детальне дослідження в експериментальних тварин   не продемонструвало тератогенного впливу доксиламіну навіть при токсичних для матері дозах, які в 2-3 рази перевищували рекомендовану для людини (800 мг/кг/день). При високих токсичних для матері дозах спостерігали мінімальні скелетні зміни, включно з вкороченням 13 ребра, ламкістю скелету. Ці знахідки корелюють із загальною токсичністю і виникають від впливу будь-якого препарату.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Доступно багато  доказів відсутності асоціації між бендектином при вагітності та вродженими вадами. Дослідження 2009 року продемонструвало відсутність будь-яких довготривалих наслідків для розвитку головного мозку дітей віком 3-7 років, які зазнали пренатального впливу діклектину. Ця ж група авторів підтвердила свій висновок у 2014 році.

Надавались повідомлення про більш ніж 160 випадків вроджених вад до медичних джерел або до FDA «як спричинені бендектином» або асоційовані з його прийомом в І триместрі. Ці дефекти залучили: хребет, кінцівки, серце, розщілину губи або піднебіння. Дослідження 1983 року знайшло асоціацію між дебендоксом (трикомпонентний препарат) та розщілиною губи та /або піднебіння, хоча автори не виключають випадковості такої асоціації.

У 1983 році повідомили про можливу асоціацію між доксиламіном/піридоксином та діафрагмальною килою. Однак, при подальшому дослідженні автори визнали необхідність незалежного підтвердження. Велике дослідження випадок-контроль із залученням немовлят, які зазнали пренатального впливу комбінації препаратів, виявило незначно підвищений відносний ризик вроджених вад (1,40). Ризик вдвічі підвищувався (2,91), якщо мама також палила. Також було виявлено підвищений ризик вад серцевих клапанів (2,99).

При дослідженні 1985 року при порівнянні 298 випадків впливу доксиламіну (бендектину) з 738 з контрольної групи було виявлено мінімальний зв’язок з вродженими вадами серця.

Одне з вищенаведених досліджень виявило асоціацію між бендектином та стенозом пілоруса (відносний ризик 4,33-5,24) – чотирикратне збільшення. Аналогічно,  бостонський спільний проект нагляду за вживанням медикаментів (Boston Collaborative Drug Surveillance Programs) повідомив FDA попередні дані про зростання ризику в 2,7 разів. На противагу цьому дослідження випадок-контроль 1983 року не виявило асоціації з вадою. Оцінюючи результати цих 3 досліджень FDA визнало ці дані найкращими з доступних з цього питання, але дійшло висновку про відсутність зв’язку стенозу пілоруса з бендектином. На додаток FDA коментує, що якщо й існує асоціація з цією вадою, то вона не є обов’язковим доказом впливу препарату, оскільки можуть впливати токсикоз та можливий стан, який його спричинив. Дослідження 1984 року, результати якого не увійшли до аналізу FDA, виявило можливу асоціацію зі стенозом пілоруса, але не змогло оцінити вплив інших факторів. При порівнянні з контрольною групою співвідношення шансів для стенозу пілоруса в групі прийому бендектину склало 2,5 (95% ДІ 1,2-5,2). Автори вважають. Що ця асоціація не є доведеною. Цікаво, що енциклопедія вроджених вад (Birth Defects Encyclopedia) вважає етиологію стенозу пілоруса (тобто, вродженого гіпертрофічного стенозу пілоруса) ймовірно полігенною та залежною від статі з частотою 1:250 народжень (1:200 хлопчиків та 1:1000 дівчат).

Проводилось порівняння 29 жінок, лікованих комбінацією доксиламіну/піридоксину, та 29 – метоклопрамідом (церукалом; стимулятор перистальтики); ефективність була порівняльною, ріст та розвиток немовлят –  нормальним.

Доказів безпечності доксиламіну/піридоксину при вагітності є достатньо. В статті 1983 року зроблено огляд ряду досліджень. Не було виявлено зв’язку між комбінацією препаратів та вагою і ростом новонароджених, окружністю голови, гестаційним віком, вродженими вадами чи іншими несприятливими результатами вагітностей. Від редакції додано, що бендектин не відповідає жодному критерію для визнання тератогеном.

Результати Північно-каліфорнійського постійного дослідження вроджених вад (Northern California Kaiser Permanente Birth Defects Study) були опубліковані у 1989 році. Проводилось проспективне дослідження щодо 58 категорій вроджених вад у 31564 немовлят, мами яких приймали бендектин. Співвідношення шансів для  будь-якої вродженої вади склало 1,0 (95% ДІ 0,8-1,4). Три категорії вроджених вад статистично асоціювались з препаратом: мікроцефалія (5,3, 95% ДІ 1,8-15,6), вроджена катаракта (5,3, 95% ДІ 1,2-24,3), аномалії легенів (4,6, 95% ДІ 1,9-10,9). Проте автори проаналізували результати попередніх досліджень без вживання бендектину і виявили значну асоціацію мікроцефалії та вродженої катаракти  з блювотою при вагітності. Таким чином, автори дійшли висновку про  відсутність асоціації бендектину в І триместрі з вродженими вадами.

Мета-аналіз 17 досліджень з вживанням бендектину при вагітності опубліковано у 1988 році. Співвідношення шансів 1,01 (95%, ДІ 0,66-1,55) при всіх дослідженнях визначає відсутність зв’язку бендектину з вродженими вадами. Надалі дослідження поділили на 2 типи: когортні та випадок-контроль і знову не виявили зв’язку з вродженими вадами. Інший мета-аналіз, опублікований у 1994 році, проаналізував 16 когортних  та 11 досліджень випадок-контроль, які повідомили про вроджені вади розвитку у дітей з пренатальним впливом бендектину в І триместрі. Відносний ризик для будь-якої вади склав 0,95 (95% ДІ 0,88-1,34), ризик для окремих дефектів був наступним: вроджених вад серця  0,90 (95% ДІ 0,77-1,05), центральної нервової системи 1,0 (95% ДІ 0,83-1,20), дефектів нервової трубки 0,99 (95% ДІ 0,76-1,29), редукційних вад кінцівок 1,12 (95% ДІ 0,83-1,48), геніталій 0,98 (95% ДІ 0,79-1,22), розщілин обличчя 0,81 (95% ДІ 0,64-1,03), пілоростенозу 1,04 (95% ДІ 0,85-1,29). Ці дані свідчать про малу ймовірність асоціації між вживанням бендектину в І триместрі та вродженими вадами.

У 1995 році опубліковано широкий аналіз медичної літератури щодо прийому бендектину  та результатів вагітностей. Не виявлено доказів тератогенності бендектину у тварин та людини. Однак, в медичній літературі продовжувались дебати між вченими, які вважали бендектин безпечним та тими, що вважали препарат відповідальним за дефекти кінцівок.

Популяційне дослідження випадок-контроль, яке проводилось у 1982-1983 роках в Атланті (Atlanta Birth Defects Case-Control Study), результати якого були опубліковані у 1999 році виявило захисний ефект бендектину на формування вроджених вад серця. Призначення антиеметичних препаратів, особливо бендектину (дво- або трикомпонентного) при помірній та  вираженій нудоті на ранніх термінах вагітності асоціювалося з низьким ризиком вроджених вад серця в порівнянні з групою вагітних без нудоти (співвідношення шансів 0,67, 95% ДІ 0,50-0,92) та вагітних з нудотою без лікування (0,70, 95% ДІ 0,50-0,94). Автори дійшли висновку, що гормони вагітності, інші фактори або компонент бендектину (найбільш ймовірно, піридоксин) можуть бути важливими для нормального розвитку серця.

Незважаючи на чисельні докази на підтримку безпечності комбінації доксиламіну/придоксину при вагітності, негативні публічні відгуки та судові процеси  навколо бендектину вплинули на використання такої комбінації в інших країнах. Стаття 1995 року переглянула історію бендектину в США і порівняла з подібним канадським препаратом діклектином. Оперативна група Канадського департаменту здоров’я та добробуту (Canadian Department of Health and Welfare) вважає діклектин препаратом вибору для лікування блювоти вагітних і він призначений для такого вживання. Правда, він призначається рідше, ніж інший антигістамінний препарат –  дименгідрінат, який специфічно не призначений для вживання при вагітності. Причиною цього є страх перед можливою тератогенністю та наступними судовими процесами.

Екологічний аналіз бендектину 2003 року не виявив доказів тератогенності останнього. Він містив історичне рев’ю та рекомендацію повернути таку комбінацію препаратів на фармацевтичний ринок  США.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутній досвід використання як самого доксиламіну, так і в комбінації з піридоксином при грудному вигодовуванні. Піридоксин проникає в грудне молоко, але не становить загрози для немовляти. Доксиламін призначається не тільки як антиеметик, але і як снодійний, заспокійливий засіб. Його молекулярна вага припускає проникнення в грудне молоко. Вплив доксиламіну невідомий, але як і для інших антигістамінних препаратів викликає стурбованість. Один з кількох виробників препарату стверджує, що він протипоказаний при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 15.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.03.2016 р.

Група/призначення:

Антигістамінний препарат ІІ покоління, селективний Н1-блокатор. Це основний великий метаболіт гідроксизину (антигістамінний препарат).

Також в якості антигістамінного препарату використовується енантіомер* цетиризину – левоцетиризин.

Альтернативні назви / синоніми: зіртек.

Діюча речовина: цетиризин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних, отриманих від експериментальних тварин, не очікується зростання частоти вроджених вад при вживанні цетиризину при вагітності. Антигістамінні препарати в цілому не вважаються тератогенними. При вагітності слід призначати антигістамінні препарати І покоління, такі як хлорфенірамін та тріпеленамін, особливо в І триместрі. При неможливості прийому цих препаратів альтернативою є цетиризин та лоратадин. Призначення цетиризину в якості антиеметика потребує подальших досліджень

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату, цетиризин не порушує фертильності у мишей при дозах до 64 мг/кг/день, які в 26 разів перевищують рекомендовані для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Призначення мишам, щурам та кролям доз, які у 40, 180 та 216 разів, відповідно, перевищують рекомендовані для людини, не підвищувало частоти вроджених вад у потомства. Повідомляється про відсутність зростання частоти вроджених вад у потомства щурів та кролів, лікованих цетиризином дозами, які в 500 раз перевищували рекомендовану для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи цетиризин проникає до плаценти, але молекулярна вага препарату це передбачає.

Проспективне контрольоване дослідження, результати якого були опубліковані у 1997 році оцінювало ймовірний тератогенний ризик цетиризину та гідроксизину. Порівнювали 120 вагітностей (2 пари близнюків) з впливом  гідроксизину (N=81) та цетиризину (N=39) при вагітності з 110 вагітностями контрольної групи. Препарати приймались в І триместрі в 53 випадках (63%) гідроксизину та 37 (95%) цетиризину для різних цілей: риніт, кропив’янка, свербіж, непритомність, тощо. Зареєстровано 14 спонтанних абортів: в групі гідроксизину – 3, цетиризину – 6, контрольній -5; 11 медичних абортів: в групі гідроксизину – 6, в контрольній – 5. Серед народжених живими не виявлено статистично значимої різниці між групами в наступних показниках: вага при народженні, гестаційний вік при народженні, частота кесаревого розтину, неонатальний дистрес. В групі цетиризину при впливі в період органогенезу виявлено 2 аномалії: ектопію нирки та крипторхізм. В групі гідроксизину серед народжених живими зареєстровано 2 великі вроджені вади: дефект міжшлуночкової перетинки  та складну вроджену ваду серця (також пренатальний вплив карбамазепіну (протисудомний препарат). Третє немовля, яке зазнало впливу гідроксизину після періоду органогенезу також мало дефект міжшлуночкової перетинки. В 4 немовлят з групи гідроксизину виявили наступні малі аномалії: гідроцеле, пахову килу, гіпотиреоідизм (мама також приймала пропілтіоурацил (антитиреоїдний препарат, ), косоокість. В контрольній групі великих вад не виявлено, але в 5 дітей діагностували малі аномалії (з точки зору авторів дослідження): вивих стегна, дефіцит гормону росту, коротку вуздечку язика, 2 невідомі вади.   Статистичної різниці між групами не виявлено.

Стаття 1996 року порівнювала раніше опубліковані результати вагітностей щодо вроджених вад  при впливі різних антигістамінних препаратів І та ІІ покоління. Підраховано відносний ризик будь-якої вродженої вади для цетиризину – 1,2 (95%, ДІ 0,1-11,7). Автори дійшли висновку, що препаратом вибору при вагітності для перорального введення є хлорфенірамін, а при потребі парентерального лікування – дифенгідрамін.

Когортне дослідження 1998 року використало базу рецептів, виписаних лікарями загальної практики в Англії більш, ніж на 1 з 34  нових препаратів. Інформація отримана шляхом анкетування лікарів через місяць після пологів. Вважається, що у 831 випадку (78%) один з препаратів приймали в І триметрі. Вроджені вади виявили у 14 (2,5%) одноплідних вагітностей серед 557 новонароджених (10 пар близнюків). Крім того, 2 вроджені вади виявили у абортованих плодів. Цетиризин приймали в І триместрі при 20 вагітностях з наступними результатами: 4 спонтанні аборти, 1 медичний аборт, 16 доношених новонароджених (1 пара близнюків). Хоча не було виявлено вроджених вад, дослідження не включало діагностику малих аномалій, також невідомо про великі вади, які пізно діагностуються, оскільки період опитування був обмеженим.

Публікація 2000 року інформує про антиеметичний ефект цетиризину. Так, 60 жінок приймали його в дозі 10 мг/день для лікування алергії при вагітності. Контрольна група вагітних приймала піридоксин (вітамін В₆) і не приймала антигістамінні препарати. В групі цетиризину відзначили значно нижчий рівень токсикозу (7% проти 37%, відповідно, р=0,0001). Результати цих вагітностей невідомі.

Одна з тератологічних інформаційних служб повідомляє про результати 144 вагітностей з впливом цетиризину  та 6 – левоцетиризину в І триместрі. При порівнянні з контрольною групою частота спонтанних абортів та вроджених вад не була підвищеною.

Дослідження з використанням даних шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Register) виявило 917 вагітностей з впливом цетиризину. Частота вроджених вад була на популяційному рівні.

Дослідження випадок-контроль від проекту щодо запобігання вроджених вад розвитку (National Birth Defects Prevention Study) не виявило значимої асоціації між цетиризином та орофаціальними розщілинами або гіпоспадією.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи цетиризин проникає в грудне молоко, але його молекулярна вага це припускає.

Інструкція до препарату повідомляє про зменшення набирання ваги мишенятами, яких годували матері, що отримували в 40 раз вищі за рекомендовані дози цетиризину або левоцетиризину.

Близько 3% материнської дози виявляються в молоці собак.

Інструкція стверджує, що у людини цетиризин проникає в грудне молоко, однак, інформація про концентрацію відсутня.

Виробник не рекомендує жінкам в період лактації приймати цетиризин без інформації про можливі наслідки впливу на немовля.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 22.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 03.03.2016 р.

Група/призначення:

Антигістамінний препарат, Н1-блокатор.

Покази: профілактика та симптоматичне лікування нудоти, блювоти і запаморочення.

До цієї групи також належать наступні Н1-блокатори, які призначають і в якості антиеметиків: буклізин, циклізин, гідроксизин.

Альтернативні назви / синоніми:

Антиверт, бонін, меклізін.

Діюча речовина: меклозин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Меклозин може призводити до розщілини піднебіння у щурів при використанні значно вищих за терапевтичні доз. Дані про використання у людини суперечливі щодо орофаціальних розщілин, але великі дослідження не виявили такої асоціації.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів при введенні доз, які у 25-50 раз перевищували рекомендовані для людини, спостерігали розщілину піднебіння та інші аномалії порожнини рота. У мишей, кролів, свиней та мавп вроджених вад не виявляли.

Метаболіт меклозину норхлорциклізин є активним тератогеном для плодів щурів. Вважається, що у щурів орофаціальні вади виникають внаслідок набряку, спричиненого меклозином.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Починаючи з 1962 року з’являлись повідомлення про вроджені вади у немовлят, матері яких приймали меклозин при вагітності. Найчастіше згадувалась розщілина піднебіння. Проте, не у всіх випадках препарат приймався саме в період органогенезу.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 1014 випадках приймався меклозин в І триместрі, в 1463 – в будь-який період вагітності. В жодній з груп не було виявлено асоціації з великими або малими вадами в цілому. Повідомляється про кілька наступних асоціацій з окремими вадами:

• Вади органів дихання (7 випадків)
• Дефекти ока та вуха (7 випадків)
• Пахова кила (18 випадків)
• Гіпоплазія серця (3 випадки)
• Гіпоплазія лівих відділів серця (3 випадки)

Враховуючи всі попередні дані FDA дійшло висновку про нетератогенність меклозину.

Друге велике дослідження з охопленням 613 випадків впливу меклозину в І триместрі підтримало такий висновок.

Нарешті, у повідомленні 1971 року зазначається, що значно менше немовлят з вродженими вадами зазнали впливу антиеметиків в І триместрі при порівнянні з контрольною групою. Меклозин був третім найбільш вживаним антиеметиком.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Registry) не виявив асоціації з жодним видом вроджених вад серед 16 000 вагітностей з впливом меклозину.

Дослідження 2009 року від проекту щодо попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) за період 1997-2003 років аналізувало можливість асоціації між прийомом 14 антигістамінних препаратів на ранніх термінах вагітності та 26 ізольованими вродженими вадами. Не виявлено асоціації з вродженими вадами.

Одне епідеміологічне дослідження асоціює прийом антигістамінних препаратів в цілому протягом останніх двох тижнів вагітності з ретролентальною фіброплазією* у недоношених немовлят.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація.

Дослідження у жінок, які приймали антигістамінні препарати від сезонної алергії  або застуди в період лактації, відзначали дратівливість, сонливість, вкорочення сну у 22,6% немовлят. Вплив окремих препаратів не повідомляється. Жоден з побічних ефектів не був настільки вираженим, щоб мама зверталась за медичною допомогою. При іншому дослідженні цих же авторів 9,4% матерів, які приймали антигістамінні препарати  повідомили про мінімальні реакції у новонароджених, які не потребували медичної допомоги.  Найчастіше зустрічалась дратівливість (6 з 8 повідомлень).

Тільки один препарат з великої групи антигістамінних препаратів  – клемастин/тавегіл асоціюється з токсичністю у немовлят.

Концентрація в молоці відома тільки для наступних препаратів: фексофенадину, лоратадину, терфенадину і вони визнанні американською академією педіатрії сумісними з грудним вигодовуванням.

Тому меклозин ймовірно є сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 22.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 03.03.2016 р.

Група/призначення:

Антигістамінний препарат, блокатор Н₁-рецепторів. Дифенгідрамін є антигстамінним препаратом І покоління.

Альтернативні назви / синоніми:

Димедрол, кальмабен, бенадрил.

Діюча речовина: дифенгідрамін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та досвід застосування у людини свідчать про безпечність дифенгідраміну при вагітності. Винятком є одне дослідження, яке зазначає асоціацію з розщілиною піднебіння. Крім того, якщо немовлята зазнають впливу за 2 тижні до народження, можливий ризик токсичності. Одне рев’ю дійшло висновку, що дифенгідрамін є препаратом вибору при необхідності призначення антигістамінних препаратів при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератогенні дослідження у щурів, мишей та кролів не припускають асоціації між дифенгідраміном та вродженими вадами. Група дослідників повідомляє про зростання частоти ламкості скелету у плодів щурів, лікованих при вагітності дозами препарату, які у 1,5-2,5 разів перевищували рекомендовану для людини. Інші автори повідомили про порушення постнатального розвитку та сексуальної поведінки дорослих щурів, на яких впливали високі дози препарату.

Плацентарний трансфер дифенгідраміну продемонстровано у овець. Детальні фармакокінетичні дослідження у цих тварин припустили, що препарат швидко абсорбується з крові до печінки плода. У плодів ягнят низькі концентрації дифенгідраміну чинили седативний вплив, а більш високі призводили до короткочасного прискорення дихання, гіпоксемії, ацидемії, тахікардії, змін при електрокортикографії. Вплив на нервову систему плода відзначали при концентрації в плазмі нижчій за ту, яка асоціюється з седацією у дорослих. При інфузії не спостерігали судомної активності, як це відбувалось при передозуванні дифенгідраміну у дітей.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження випадок-контроль щодо прийому дифенгідраміну в І триместрі, проведене в 1974 році виявило статистично значиму асоціацію з розщілинами піднебіння.

Було виявлено, що матері 599 дітей з орофаціальними розщілинами приймали дифенгідрамін в І триместрі частіше (20 випадків)  в порівнянні з контрольною групою з 590 дітей (6 випадків).

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 595 випадках приймався дифенгідрамін  в І триместрі, в 2948 – в будь-який період вагітності. Було виявлено наступні вади: сечостатевої системи (крім гіпоспадії) (N=5), гіпоспадію (N=3), дефекти очей та вух (N=3 ), синдроми (крім синдрому Дауна) (N=3), пахову кили (N=13), клишоногість (N=5), дефект міжшлуночкової перетинки (N=5), дефекти діафрагми (N=3).

Однак, дослідження 1971 року повідомляє, що значно менше немовлят з вродженими вадами зазнали пренатального впливу антигістамінних препаратів, ніж в контрольній групі. Дифенгідрамін був другим найбільш вживаним антигістамінним препаратом в цьому дослідженні. На додаток, дослідження 1985 року виявило 270 жінок, які приймали в І триместрі дифенгідрамін в загальній групі з 6509 вагітних. При цьому не виявлено асоціації з вродженими вадами.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 1461 новонародженого з  впливом дифенгідраміну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 80 (5,5%) великих вроджених вад при очікуваних 62. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 14/14 вроджені вади серцево-судинної системи, 9/4 полідактилія, 0/1 розщілина хребта, 3/2 орофаціальні розщілини, 1/2 редукційна вада кінцівки, 3/4 гіпоспадія. Припускаються ймовірні асоціації із загальною кількістю вроджених вад та полідактилією, але слід враховувати інші фактори, такі як захворювання матері, прийом інших препаратів, випадковість.

Повідомляється про синдром відміни у новонародженого, мама якого приймала 150 мг/день дифенгідраміну при вагітності. На 5 день життя з’явились генералізований тремор та діарея. Лікування фенобарбіталом (протисудомний препарат) покращило стан.

Повідомляється про мертвонароджену доношену дівчинку вагою 1000 грам, мама якої лікувала бронхіальну астму при вагітності наступними препаратами: дифенгідраміном, теофіліном (метилксантиновий стимулянт), ефедрином (симпатоміметик), фенобарбіталом (протисудомний препарат). Крім дефекту міжшлуночкової перетинки інших вад не виявлено. Однак, було виявлено повну триплоїдію (хромосомна патологія, 69 хромосом) в культурі лімфоцитів, що є незвичним, бо дуже мало таких плодів доживають до повного терміну вагітності. На основі цього випадку не можливо стверджувати про зв’язок між препаратом та хромосомною аномалією чи вродженою вадою.

В повідомленні 1996 року описується лікування 80 жінок з важким токсикозом (hyperemesis gravidarum ) наступними препаратами: дифенгідраміном, дроперидолом (антисихотичний препарат), метоклопрамідом  (стимулятор перистальтики), гідроксизином (антигістамінний препарат). Середній термін початку лікування становив 10,9 тижнів. Пацієнтки отримували дифенгідрамін в дозі 200 мг/день внутрішньовенно протягом 2-3 днів, а 12 жінок (15%) потребували 2 курсу терапії через повернення симптомів. Троє з матерів (всі ліковані в ІІ триместрі) народили дітей з наступними вродженими вадами: синдромом Поланда*, фетальним алкогольним синдромом, гідроцефалією та гіпоплазією правої церебральної гемісфери.  Тільки 3 аномалія може бути потенційно викликана препаратом, але, більш ймовірно, це було результатом внутрішньоутробного васкулярного або інфекційного впливу.

Дослідження 2000 року повідомляє про лікування токсикозу у 28 госпіталізованих жінок дроперидолом (антипсихотичний препарат) та дифенгідраміном. Результати вагітностей порівняли з даними від 54 жінок контрольної групи, лікованих звичайними антиеметиками. Після виписки призначено метоклопрамід (стимулятор перистальтики) перорально та гідроксизин (антигістамінний препарат). В основній та контрольній групах лікування розпочинали в приблизно однаковому терміні – 9,9 та 11,1 тижнів, відповідно. В основній групі токсикоз був   важчим, що припускається з врахуванням середньої втрати ваги 2,7 проти 0, 81 кг в контрольній групі та трохи нижчого рівня калію – 3,4 проти 3,5 ммоль/л. При порівнянні з контрольною групою в групі дроперидолу був коротший період госпіталізації (3,53 проти 2,82-х днів, р=0,023), менше повторів (38,9% проти 14,3%, р=0,025), менша кількість епізодів денної нудоти та блювоти (р<0,001 для обох станів). Не було виявлено статистичної різниці (р>0,05) наступних показників між основною та контрольною групами: спонтанні аборти (0 проти 2 (4,3%), медичні аборти  (3 (12%) проти 3 (6,5%), оцінка за шкалою Апгар на 1, 5, 10 хвилинах, вік при народженні (37,3 проти 37,9 тижнів), ваги при народженні (3114 проти 3347 грам). В контрольній групі зареєстровано 1 випадок (2,4%) великої вродженої вади з невідомо причиною – плід з акардією з трійні та 1 новонароджений з генетичним дефектом (синдром Тернера, хромосомна патологія). В групі дроперідолу також  виявили 1 велику ваду (4,4%) з не поясненою причиною – двобічний гідронефроз та 2 генетичні дефекти (транслокацію між 3 та 7 хромосомами і тирозинемію).

Повідомляється про потенційну взаємодію між дифенгідраміном та темазепамом (транквілізатор групи бензодіазепінів), яка призвела до народження мертвої дівчинки. Мама прийняла дифенгідрамін в дозі 50 мг від свербіння/лущення шкіри і приблизно через  півтори години прийняла 30 мг темазепаму від безсоння. Приблизно через 3 години жінка прокинулась через різкі рухи плода, які тривали кілька хвилин і раптово припинились.  Дівчинка з нормальною частотою серцевих скорочень в попередній день, народилась мертвою через 4 години. Аутопсія не виявила ні великих вад, ні мікроскопічних змін. Ці ж автори повідомили, що комбінація дифенгідраміну та темазепаму у кролів підвищувала смертність плодів.  Поодинці жодний з препаратів не призводив до загибелі плодів, але при комбінованому введені обох разом 51 (81%) плід з 63 народився мертвим або помер незабаром після народження. Припускається, що це може бути пов’язано з пригніченням темазепамом метаболізму дифенілгідраміну.

У 1980 році описали окситоцин-подібні властивості препарату при застосуванні в пологах. 50 жінок отримували 50 мг дифенгідраміну внутрішньовенно протягом 3,5 хвилин в дослідженні, при якому порівнювали вплив дифенгідраміну з дименгідринатом (антигістамінний препарат). Вплив на матку дифенгідраміну був подібним до спричинених дименгідрінатом, але не настільки вираженим. Хоча не було виявлено гіперстимуляції матки та дистресу плода, препарат не слід призначати для таких цілей через потенційні ускладнення.

Повідомляється про спробу суїциду 19-річною вагітною у терміні 26 тижнів. Вона прийняла 35 капсул дифенгідраміну та невідому кількість ацетамінофену (парацетамол). Жінка стала загальмованою, почалась блювота і з’явились болючі скорочення матки кожні 1-2 хвилини. Ці скорочення відповіли на внутрішньовенне введення  магнезії сульфату і через 5 годин після прийому активованого вугілля скорочень матки не виявляли. Результат вагітності невідомий.

Дослідження на основі повідомлень жінок про вживання медикаментів при вагітності виявило асоціацію між дифенгідраміном в І триместрі та наступними вадами: дефектами нервової трубки (співвідношення шансів 1,95, 95% ДІ 1,16-3,27), орофаціальними розщілинами (1,77, 95% ДІ 1,18-2, 65), розщілиною губи з або без розщілини піднебіння (1,91, 95% ДІ 1,23-2,98), дефектами кінцівок (2,23, 95% ДІ 1,10-4,53), краніосиностозом (2,47, 95% ДІ 1,48-4,10), гастрошизисом (1.99, 95% ДІ 1,03-3,83), обструкцією вихідного тракту правого шлуночка (1,94, 95% CI 1,14-3,29). Автори зазначають, що ці результати можуть генерувати гіпотези для наступних досліджень.

Дослідження випадок-контроль від проекту попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) не виявило значимої асоціації між вживанням дифенгідраміну при вагітності та розщілинами обличчя, дефектами нервової трубки і гіпоспадією.

Дослідження епідеміологічного центру Бостонського університету (Slone Epidemiology Center Birth Defects) не виявило підвищеного ризику великих вроджених вад при вживанні антигістамінних препаратів в І триместрі. Виявлено підвищення співвідношення шансів при вживанні дифенгідраміну з D-транспозицією магістральних судин (2,3, 95% ДІ 1,1-5,0).  Найчастіше вживаним антигістамінним препаратом серед матерів дітей без вроджених вад був дифенгідрамін (2,9%).

Одне епідеміологічне дослідження асоціює прийом антигістамінних препаратів в цілому протягом останніх двох тижнів вагітності з ретролентальною фіброплазією** у недоношених немовлят.

Застосування препарату під час вигодовування:

Дифенгідрамін проникає в грудне молоко, але рівень невідомий. Виробник рекомендує уникати таких агентів при лактації через «високий ризик взагалі і для недоношених особливо». Вважається, що антигістамінні препарати пригнічують лактацію, але при дослідженні у щурів високі дози дифенгідраміну не порушували продукції молока. Хоча концентрація дифенгідраміну в молоці була вищою, ніж в материнській плазмі, підраховано, що дитинчата отримали з молоком дозу меншу, ніж отримала мати.

Дослідження у жінок, які приймали антигістамінні препарати від сезонної алергії  або застуди в період лактації відзначали дратівливість, сонливість, вкорочення сну у 22,6% немовлят. Про вплив окремих препаратів не повідомляється. Жоден з побічних ефектів не був настільки вираженим, щоб мама зверталась за медичною допомогою. При іншому дослідженні цих же авторів 9,4% матерів, які приймали антигістамінні препарати  повідомили про мінімальні реакції у новонароджених, які не потребували медичної допомоги.  Найчастіше зустрічалась дратівливість (6 з 8 повідомлень).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 22.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.03.2016 р.

Група/призначення:

Антигістамінний препарат, антиеметик, препарат від захитування та нудоти.

Альтернативні назви / синоніми:

Дедалон, адразин, анаутин, андрамін, антемін, антивоміт, авіомарин, хлоранаутин, далдалон, дифенгідрамінтеоклат, драмамін, драміл, емедил, маревіт, менгідринат, наузеал, пермігал, теодрамін, травелін, вертизоран, вомідрин.

Це хлоротеофілінова сіль дифенгідраміну (антигістамінний препарат, блокатор Н₁-рецепторів).

Діюча речовина: дименгідринат.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В цілому антигістамінні препарати не призводять до підвищеного ризику вроджених вад. Однак, вплив перед пологами може призводити до ретролентальної фіброплазії* у недоношених новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах.

При дослідженні у щурів при введенні з їжею 75 мг/кг/день дименгідринату протягом вагітності не спостерігали зростання частоти вроджених вад.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

При проспективному дослідженні 1963 року порівнювали прийом дименгідринату в 3 групах пацієнток: 266 з вродженими вадами, 2 групи по 266 жінок без вроджених вад у дітей. Не виявлено різниці між групами.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина; у 319 випадках приймався дименгідринат в І триместрі, в 697 – в будь-якому терміні вагітності. Була припущена асоціація між кардіоваскулярними вадами (5 випадків) та паховою килою (8 випадків), що потребує додаткового дослідження.

Німецьке когортне дослідження виявило дітей 628 жінок, які приймали дименгідринат або один з трьох інших антиеметиків (меклозин, трифлупромазин, хлорфеноксамін) в І триместрі вагітності. Результати вагітностей порівнювали з контрольною групою з 628 жінок і не виявили зростання частоти вроджених вад.

Дослідження від Угорського реєстру вроджених вад Hungarian Congenital Abnormality Registry не виявило зростання вроджених вад при пренатальному прийомі дименгідринату.

Дослідження 2013 року повідомляє про підвищений ризик передчасних пологів у матерів з токсикозом (hyperemesis gravidarum), які повідомили про прийом в період вагітності препаратів, включно з дименгідринатом або іншими антигістамінними. Так, 64 жінки лікували цей стан до 13 тижня вагітності. В 3 немовлят виявили наступні  аномалії: широкі великі пальці стоп з додатковим пальцем, 2 випадки шкірних складок – преаурикулярна та сакральна. Як вважається, ці дефекти не пов’язані з лікуванням.

При призначенні в пологах дименгідринат може підвищувати скорочення матки. В минулому частина лікарів прагнула скоротити тривалість пологів призначенням дименгідринату. Використання дименгідринату в якості антиеметика при вагітності та пологах не рекомендоване однією групою дослідників через наявність препарату меклозин, який вважається більш ефективним.

Повідомляється про асоціацію між прийомом антигістамінних препаратів протягом останніх 2 тижнів вагітності та ретролентальною фіброплазією у недоношених немовлят.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи дименгідринат проникає в грудне молоко, але його молекулярна вага це припускає. Проводилось опитування матерів, які приймали антигістамінні препарати включно з дименгідринатом в період грудного вигодовування. Мінімальні несприятливі реакції у 9,4% немовлят не потребували медичної допомоги. Найчастішим ефектом згідно 6 з 8 повідомлень була дратівливість. При іншому дослідженні цих же авторів відзначали дратівливість, сонливість, скорочення сну у 22,6% немовлят, матері яких приймали антигістамінні препарати в період лактації. Жоден з побічних ефектів не був настільки вираженим, щоб мама зверталась за медичною допомогою. Теоретично антигістамінні препарати можуть пригнічувати продукцію молока через антихолнергічні властивості.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.03.2016 р.

Група/призначення:

Вітамін. Покази: гіповітаміноз B₆, викликаний неповноцінним харчуванням, довготривалою інфекцією, діареєю, ентеритом, спру, тривалим стресовим станом; синдромом мальабсорбції, станом після видалення великих ділянок кишечнику, гемодіалізом, у складі комплексної терапії неврологічних захворювань, піридоксин-залежні судоми.

Лікування токсикозу/нудоти та блювоти вагітних у складі комплексних препаратів: бендектин (дебендокс, діклектин, діклегіс).     

Це кофактор в метаболізмі деяких амінокислот, вуглеводів, жирів. Використовується в терапевтичних цілях для протидії антипіридоксиновому ефекту деяких препаратів, наприклад, ізоніазиду (антимікробний препарат для лікування та профілактики туберкульозу).

Найчастіше при вагітності призначається у складі полівітамінів в дозі 4 мг (див. статтю Мультивітаміни).

Альтернативні назви / синоніми:

Вітамін В₆. Комбіновані препарати: дебендокс, діклектин, діклегіс.

Діюча речовина:   піридоксин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Піридоксин є нормальним компонентом харчування. Відсутня інформація про надмірне споживання піридоксину при вагітності. Рекомендована добова доза піридоксину становить 1,9 мг/день при вагітності та 2,0 мг/день- в період лактації. Рекомендована максимальна доза в період вагітності та лактації  – 80 мг/день для жінок 18 років та молодших і 100 мг/день – для старших за 18 років.

У вагітних, які не приймають вітамінні добавки часто виникає дефіцит вітаміну В_6. Додавання перорального піридоксину зменшує, але не усуває такого дефіциту. Виражений дефіцит або порушений метаболізм вітаміну В₆ спричиняють конвульсії у плода та новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В експериментальних тварин виражений дефіцит вітаміну В₆ виявився тератогенним.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Піридоксин активно проникає до плода. Як і з іншими вітамінами групи В, концентрація вітаміну В₆ у плода та новонародженого вища за материнську і прямо пропорційна споживанню мамою. Концентрація піридоксину різниться в різних повідомленнях,  в залежності від нутрітивного статусу досліджуваної популяції та методів визначення. Як правило, наводиться наступне співвідношення у новонародженого та матері – 2,1 (22 – 87 нг/мл у новонародженого та 13-51 нг/мл у матерів).

При вагітності часто зустрічається дефіцит піридоксину без клінічних проявів. При вираженому дефіциті можливі орофаціальні ушкодження. Додавання мультивітамінів зменшує, але не завжди усуває гіповітаміноз.

Коротке повідомлення 1976 року інформує про плід з аненцефалією, мама якого приймала високі дози піридоксину та інших вітамінів і харчових добавок при лікуванні психіатричного захворювання, але зв’язок між вітаміном та вадою невідомий.

Повідомлення про наслідки для матері та плода дефіциту або надлишку піридоксину суперечливі і виглядають наступним чином:

• Гестаційна гіпертензія
• Гестаційний цукровий діабет
• Неонатальні судоми
• Нудота та блювота вагітних
• Вроджені вади
• Різноманітні ефекти

Гестаційна гіпертензія (ГГ).

Декілька дослідників повідомляють про спричинену дефіцитом піридоксину гестаційну гіпертензію, інші- не виявили такого зв’язку. Група дослідників продемонструвала, що жінки з  ГГ виділяють з сечею більшу кількість ксантуренової кислоти після отримання ударної дози dl-триптофану, ніж інші вагітні.

При іншому дослідженні порівнювали 410 жінок, лікованих піридоксином в дозі 10 мг/день, з 410 жінками контрольної групи. ГГ виникла у 18 (4,4%) нелікованих вагітних контрольної групи та 7 (1,7%) жінок, які отримували піридоксин; значна різниця.

При більш ранньому дослідженні не виявили значимої різниці між жінками з ГГ та з контрольної групи в екскреції з сечею 4-піридоксинової кислоти, метаболіту піридоксину, після ударної дози вітаміну В₆.

Деякі дослідники визначили нижчий рівень піридоксину у матерів з ГГ в порівнянні з жінками без ГГ. Різниця у рівнях між новонародженими від матерів з ГГ та без ГГ була значною – вдвічі вищою при гіпертензії.

Шведське дослідження 1961 року порівнювало рівень піридоксину в 10 жінок з ГГ  та 26- без ускладнень вагітності. Різниця в рівнях між двома групами була незначною: 25 та 33 нг/мл, відповідно.

Гестаційний цукровий діабет (ГЦД).

Вивчали рівні піридоксину в 14 вагітних з порушеним глюкозо-толерантним тестом, 13 з них мали піридоксиновий дефіцит.  Всім було призначено дієту – 100 мг піридоксину в день протягом 14 днів, після чого тільки в 2 діагностовано ГЦД.  Вважається, що ефект від такого лікування був незначним, хоча контрольна група не використовувалась.

Інша група вчених продублювала ці результати у 13 жінок  з аналогічною дозою піридоксину, без порівняння з контрольною групою. Однак, третє дослідження не змогло продемонструвати користі від вживання 100 мг піридоксину протягом 21 дня 4 пацієнтками з ГЦД.  Більше того, всі жінки народили великих для гестаційного віку немовлят  – очікувані ускладнення вагітності при діабеті. Серед 13 матерів з ГЦД, лікованих вищенаведеними дозами піридоксину, покращення перебігу діабету спостерігали у 2 жінок, погіршення – в 6, не було змін-в 5.

Неонатальні судоми.

Асоціація між неонатальними судомами та піридоксином вперше описана в середині 1950 років. Деякі діти не отримували достатньо піридоксину з харчуванням, внаслідок чого у них розвинулись резистентні до лікування судоми, чутливі тільки до піридоксину.

Публікація 1967 року проаналізувала це ускладнення немовлят і диференціювала 2 стани: піридоксинові дефіцит та залежність. Залишається відкритим запитання, чи такі стани індукуються внутрішньоутробно. Як зазначалось вище, дефіцит піридоксину часто зустрічається при вагітності, навіть у жінок, які добре харчуються, але плід акумулює вітамін навіть при гіповітамінозі у матері. Відсутні повідомлення про неонатальні судоми у немовлят, народжених жінками з дефіцитом вітаміну В₆.  З іншого боку, високі дози піридоксину на ранніх термінах вагітності, які приймала одна пацієнтка, як вважається, порушили нормальний метаболізм піридоксину і призвели до неонатальних судом у новонародженого.

Жінка, обидві вагітності якої були ускладнені hyperemesis gravidarum, отримувала часті ін’єкції піридоксину та тіаміну (вітамін В₁) по 50 мг. В першої дитини судоми почались на 4 годині життя і вона померла на 30 годині. У другої дитини помірне посмикування проявилось на 3 годині і прогресувало до виражених генералізованих судом на 5 день. Успішне лікування включало піридоксин, але згодом проявилася важка розумова відсталість. Автори стверджують, що у плодів, які зазнали пренатального впливу високих доз піридоксину, виникає адаптація ензимної системи для швидкого метаболізму вітаміну. Після пологів ця адаптація маніфестує у вигляді піридоксинової залежності та судом. Після цього опису з’явились повідомлення про більш ніж 50 випадків піридоксинової залежності і на сьогодні цей розлад вважається спадковим захворюванням з аутосомно-рецесивним типом успадкування. Деякі дослідники рекомендують для попередження таких судом матерям, які мають дитину з піридоксин-залежними судомами, приймати піридоксин при наступних вагітностях.

У 1967 році повідомили про 3 послідовні вагітності однієї жінки з внутрішньоутробно індукованими залежними судомами. Перші 2 немовлят померли на 7 тижні та 2 дні життя в результаті резистентних до лікування судом. При 3 вагітності внутрішньоматкові конвульсії припинилися після введення матері піридоксину в дозі 110 мг/день протягом 4 днів до пологів. Після народження немовля також лікували піридоксином. Судоми виникали тричі при відміні терапії і зменшувались після її відновлення.

У 1999 році повідомили про дівчинку з судомами з пізнім початком. Мама приймала піридоксину 80 мг/день протягом вагітності та з перервами при лактації між 1 та 10 тижнями життя дитини. У віці 4 днів життя у немовляти виникли 2 генералізовані клонічні напади. Далі, у віці 3,5 місяців немовля стало дратівливим та метушливим і зафіксували 12 нападів генералізованих судом, кожний тривалістю 2-5 хвилин, протягом 4 днів.  Лабораторні тести та електроенцефалографія у період між судомами були в межах норми. Одноразове внутрішньовенне введення піридоксину в дозі 100 мг звільнило дитину від судом на 3 тижні. Тоді виникали знову 3 напади протягом 4 днів і було введено перорально 100 мг піридоксину і надалі по 12,5 мг/ день. У віці 7 місяців дитина не мала судом, нормально розвивалась з моменту прийому перорального піридоксину.

Нудота та блювота вагітних / Токсикоз вагітних.

Вперше про призначення піридоксину при важкому токсикозі (hyperemesis gravidarum) повідомили у 1942 році. Окремі ін’єкції включали 10-100 мг, до 1500 мг. Задовільне полегшення наступало в більшості випадків. В одному дослідженні успішно лікували жінок внутрішньоутробним введенням 50-100 мг тричі на тиждень. Інше повідомлення інформує про пацієнтку з токсикозом, яка реагувала на внутрішньовенне введення високих доз вітамінів групи В, включаючи 50 мг піридоксину щодня протягом 3 днів. Набагато менші дози призначали в дослідженні з охопленням 17 пацієнток – внутрішньом’язово по 5 мг кожні 2-4 дні. Негайний результат спостерігали у 12 жінок і у всіх після другої дози. Пероральні дози 60-80 мг/день із загальною дозою 2500 мг призводили до часткового або повного полегшення явищ токсикозу у 68 пацієнток, 10 жінок потребували перорального та внутрішньом’язового введення піридоксину.  Дослідження з охопленням 62 жінок повідомляє про 95% рівень успішності лікування комбінацією піридоксину та екстрактом кори наднирників. Жодне з досліджень не було двічі сліпим або з контрольною групою.

Вивчався вплив піридоксину на концентрацію сечовини  в сироватці при токсикозі. У вагітних концентрація була нижча за нормальну в дорослих і ще нижчою у пацієнток з токсикозом. Піридоксин в дозі 40 мг/день перорально протягом 3 днів значно підвищив рівень сечовини тільки у жінок з токсикозом. При іншому дослідженні у вагітних з токсикозом підвищений рівень глутамінової кислоти нормалізувався з призначенням піридоксину. Однак, інші дослідники не виявили жодного впливу терапії піридоксином у 16 пацієнток. Проте, хоча при дослідженні і використовували плацебо, але воно не було сліпим, крім того, тільки в 1 з 16 вагітних була важка форма (hyperemesis gravitarum).

Два дослідження продемонстрували ефективність перорально призначеного піридоксину при токсикозі вагітності: 1) рандомізоване, з подвійним сліпим контролем та використанням плацебо виявило, що 25 мг піридоксину кожні 8 годин протягом 72 годин, призначеного 31 жінці приблизно у терміні 9,3 тижнів значно знижує прояви токсикозу (блювоту та нудоту); 2) призначення 10 мг піридоксину перорально  кожні 8 годин протягом 5 днів 167 жінкам в середньому терміні 10,9 тижнів призводило до значного зменшення нудоти та зменшення епізодів блювоти.

Вроджені вади розвитку.

Один з описаних випадків припускає зв’язок між високими дозами піридоксину та фокомелією (редукційна вада, природжений недорозвиток всіх або деяких кінцівок, при якому добре розвинені кисті і стопи (або гомілки і передпліччя) починаються безпосередньо від тулуба). Жінка вагою 47 кг протягом перших 7 місяців вагітності приймала щодня 50 мг піридоксину, невідомі дози лецитину та вітаміну В₁₂. Доношена дівчинка народилась з амелією лівої нижньої кінцівки на рівні коліна. Зв’язок вади з будь-яким з цих препаратів сумнівний. В свій час тривали наукові дебати відносно ймовірної тератогенності бендектину (комбінований препарат для лікування токсикозу, який міситить по 10 мг піридоксину та доксиламіну). Насьогодні доступно багато  доказів відсутності асоціації між бендектином при вагітності та вродженими вадами.

У щурів виявили захисний ефект піридоксину. При призначенні до та під час введення  бета-амінопропріонітрилу не виникали спричинені цим агентом розщілини піднебіння. Подібний захист можливий і у людини. При дослідженні випадок-контроль в 2 популяціях на Філіппінах виявлено, що у жінок, які народили дітей з розщілинами губи та /або піднебіння був виражений дефіцит піридоксину в порівнянні з контрольною групою. Асоціація була значнішою, якщо жінки також мали низькі рівні фолієвої кислоти.  Однак, асоціація фолати-розщілини була непослідовною і, як вважається, через відмінності піридоксинового статусу в двох досліджуваних популяціях. На противагу цьому, низький рівень піридоксину у матерів послідовно асоціювався з розщілинами обличчя.

Дослідження випадок-контроль проекту попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) не виявило асоціації між прийомом піридоксину для лікування токсикозу та розщілинами обличчя, дефектами нервової трубки, гіпоспадією.

Різноманітні ефекти.

Два дослідження не змогли знайти асоціації між низьким рівнем піридоксину та передчасними пологами.  Так само не виявлено асоціації з мертвонародженнями. Однак, оцінка за шкалою Апгар на 1 хвилині була значно пов’язана з низьким рівнем піридоксину у матері та плода. Не було виявлено асоціації між рівнем піридоксину та вагою новонароджених.

Застосування препарату під час вигодовування:

Під час грудного вигодовування концентрація піридоксину в молоці прямо пропорційна материнській дозі. У жінок з належним харчуванням концентрація піридоксину в грудному молоці коливається від 123 до 314 нг/мл. Повідомляється про пригнічення післяпологової лактації при прийомі піридоксину в дозах 200-600 мг/день. При інших дослідженнях не виявили такого впливу піридоксину. Дози близько 20 мг/день не впливають на лактацію.

Американська академія педіатрії вважає піридоксин сумісним з грудним вигодовуванням.

Рекомендована добова доза піридоксину становить 2,0 мг/день в період лактації. Якщо жінка з харчуванням отримує таку кількість, то вона не потребує додатково прийому піридоксину. Жінкам з неповноцінним харчуванням  слід призначати піридоксин.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

При прийомі кількох грамів протягом місяців та років піридоксин може призвести до атаксії та сенсорної нейропатії. Дози, які асоціювалися з нейротоксичними ефектами у щурів також спричиняли тестикулярну токсичність. Відсутні повідомлення про таку токсичність у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 02.03.2016 р.

Група/призначення:

Антигістамінний препарат з седативним ефектом.

Покази: порушення сну, алергічні реакції, шкірний свербіж, застудні захворювання та кашель (в складі комбінованих препаратів).

Найчастіше застосовувався при вагітності як компонент комбінованого препарату бендектину (доксиламін та піридоксин (вітамін В₆) – по 10 мг), який призначався в США до 1983 року для лікування токсикозу вагітних. Між 1956 та 1976 роками до складу бендектину також входив дицикломін  – 10 мг (спазмолітик). У Великій Британії продовжували призначати бендектин під назвою дебендокс, в Канаді – діклектин (з 1978 року).  У квітні 2013 року FDA схвалила препарат діклегіс (доксиламіну сукцинат 10 мг та піридоксину гідрохлорид 10 мг) для лікування токсикозу/нудоти та блювоти вагітних.

Альтернативні назви / синоніми:

Сонміл, доксиламіну сукцинат, донорміл. Комбіновані препарати: дебендокс (Debendox), діклектин (Diclectin), діклегіс (Diclegis).

Діюча речовина:   доксиламін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з результатів експериментів у тварин та досвіду застосування при вагітності у людини комбінації доксиламін/піридоксин не очікується зростання частоти вроджених вад, в тому числі при вживанні в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Хоча дослідження in vitro з культивованими ембріональними тканинами виявили, що доксиламін може порушувати формування хряща, детальне дослідження в експериментальних тварин не продемонструвало тератогенного впливу доксиламіну навіть при токсичних для матері дозах, які в 2-3 рази перевищували рекомендовану для людини. При високих токсичних для матері дозах спостерігали мінімальні скелетні зміни, включно з вкороченням 13 ребра, ламкістю скелету. Ці знахідки корелюють із загальною токсичністю і виникають від впливу будь-якого препарату.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Доступно багато  доказів відсутності асоціації між бендектином при вагітності та вродженими вадами. Аналогічного висновку можна дійти і відносно доксиламіну. Дослідження 2009 року продемонструвало відсутність будь-яких довготривалих наслідків для розвитку головного мозку дітей віком 3-7 років, які зазнали пренатального впливу діклектину. Ця ж група авторів підтвердила свій висновок у 2014 році.

Надавались повідомлення про більш ніж 160 випадків вроджених вад до медичних джерел або до FDA «як спричинені бендектином» або асоційовані з його прийомом в І триместрі. Ці дефекти залучили: хребет, кінцівки, серце, розщілину губи або піднебіння.

Дослідження 1983 року знайшло асоціацію між дебендоксом (трикомпонентний препарат) та розщілиною губи та /або піднебіння, хоча автори не виключають випадковості такої асоціації.

У 1983 році повідомили про можливу асоціацію між доксиламіном/піридоксином та діафрагмальною килою. Однак, при подальшому дослідженні автори визнали необхідність незалежного підтвердження. Велике дослідження випадок-контроль із залученням немовлят, які зазнали пренатального впливу комбінації препаратів, виявило незначно підвищений відносний ризик вроджених вад (1,40). Ризик вдвічі підвищувався (2,91), якщо мама також палила. Також було виявлено підвищений ризик вад серцевих клапанів (2,99).

При дослідженні 1985 року при порівнянні 298 випадків впливу доксиламіну (бендектину) з 738 з контрольної групи було виявлено мінімальний зв’язок з вродженими вадами серця.

Одне з вищенаведених досліджень виявило асоціацію між бендектином та пілоростенозом (відносний ризик 4,33-5,24) – чотирикратне збільшення. Аналогічно,  бостонський спільний проект нагляду за вживанням медикаментів (Boston Collaborative Drug Surveillance Programs) повідомив FDA попередні дані про зростання ризику в 2,7 разів. На противагу цьому, дослідження випадок-контроль 1983 року не виявило асоціації з вадою. Оцінюючи результати цих 3 досліджень FDA визнало ці дані найкращими з доступних з цього питання, але дійшло висновку про відсутність зв’язку пілоростенозу з бендектином. На додаток FDA коментує, що, якщо й існує асоціація з цією вадою, то вона не є обов’язковим доказом впливу препарату, оскільки можуть впливати токсикоз та можливий стан, який його спричинив. Дослідження 1984 року, результати якого не увійшли до аналізу FDA, виявило можливу асоціацію із пілоростенозом, але не змогло оцінити вплив інших факторів. При порівнянні з контрольною групою співвідношення шансів для стенозу пілоруса в групі прийом бендектину склало 2,5 (95% ДІ 1,2-5,2). Автори вважають, що ця асоціація не є доведеною. Цікаво, що енциклопедія вроджених вад (Birth Defects Encyclopedia) вважає етиологію пілоростенозу (тобто, вродженого гіпертрофічного стенозу пілоруса) як ймовірно полігенну та залежну від статі з частотою 1:250 народжень (1:200 хлопчиків та 1:1000 дівчат).

Доказів безпечності доксиламіну/піридоксину при вагітності є достатньо. В статті 1983 року зроблено огляд ряду досліджень. Не було виявлено зв’язку між комбінацією препаратів та вагою і ростом новонароджених, окружністю голови, гестаційним віком, вродженими вадами чи іншими несприятливими результатами вагітностей. Від редакції додано, що бендектин не відповідає жодному критерію для визнання тератогеном.

Результати Північно-каліфорнійського постійного дослідження вроджених вад (Northern California Kaiser Permanente Birth Defects Study) були опубліковані у 1989 році. Проводилось проспективне дослідження щодо 58 категорій вроджених вад  у  групі 31564 немовлят, мами яких приймали бендектин. Співвідношення шансів для будь-якої вродженої вади склало 1,0 (95% ДІ 0,8-1,4). Три категорії вроджених вад статистично асоціювались з препаратом: мікроцефалія (5,3, 95% ДІ 1,8-15,6), вроджена катаракта (5,3, 95% ДІ 1,2-24,3), аномалії легенів (4,6, 95% ДІ 1,9-10,9). Проте автори проаналізували результати попередніх досліджень без вживання бендектину і виявили значну асоціацію мікроцефалії та вродженої катаракти  з блювотою при вагітності. Таким чином, автори дійшли висновку про  відсутність асоціації бендектину в І триместрі з вродженими вадами.

Мета-аналіз 17 досліджень з вживанням бендектину при вагітності опубліковано у 1988 році. Співвідношення шансів 1,01 (95%, ДІ 0,66-1,55) при всіх дослідженнях визначає відсутність зв’язку бендектину з вродженими вадами. Надалі дослідження поділили на 2 типи: когортні та випадок-контроль і знову не виявили зв’язку з вродженими вадами. Інший мета-аналіз, опублікований у 1994 році, проаналізував 16 когортних та 11 досліджень випадок-контроль, які повідомили про вроджені вади розвитку у дітей з пренатальним впливом бендектину в І триместрі. Відносний ризик для будь-якої вади склав 0,95 (95% ДІ 0,88-1,34), ризик для окремих дефектів був наступним: вроджених вад серця  0,90 (95% ДІ 0,77-1,05), центральної нервової системи 1,0 (95% ДІ 0,83-1,20), дефектів нервової трубки 0,99 (95% ДІ 0,76-1,29), редукційних вад кінцівок 1,12 (95% ДІ 0,83-1,48), геніталій 0,98 (95% ДІ 0,79-1,22), розщілин обличчя 0,81 (95% ДІ 0,64-1,03), пілоростенозу 1,04 (95% ДІ 0,85-1,29). Ці дані свідчать про малу ймовірність асоціації між вживанням бендектину в І триместрі та вродженими вадами.

У 1995 році опубліковано широкий аналіз медичної літератури щодо прийому бендектину  та результатів вагітностей. Не виявлено доказів тератогенності бендектину у тварин та людини. Однак, в медичній літературі продовжувались дебати між вченими, які вважали бендектин безпечним, та тими, що вважали препарат відповідальним за дефекти кінцівок.

Популяційне дослідження випадок-контроль, яке проводилось у 1982-1983 роках в Атланті (Atlanta Birth Defects Case-Control Study), результати якого були опубліковані у 1999 році, виявило захисний ефект бендектину на формування вроджених вад серця. Призначення антиеметичних препаратів, особливо бендектину (дво- або трикомпонентного), при помірній та  вираженій нудоті на ранніх термінах вагітності асоціювалося з низьким ризиком вроджених вад серця в порівнянні з групою вагітних без нудоти (співвідношення шансів 0,67, 95% ДІ 0,50-0,92) та вагітних з нудотою без лікування (0,70, 95% ДІ 0,50-0,94). Автори дійшли висновку, що гормони вагітності, інші фактори або компонент бендектину (найбільш ймовірно, піридоксин) можуть бути важливими для нормального розвитку серця.

Незважаючи на чисельні докази на підтримку безпечності комбінації доксиламіну/піридоксину при вагітності негативні публічні відгуки та судові процеси  навколо бендектину вплинули на використання такої комбінації в інших країнах. Стаття 1995 року переглянула історію бендектину в США і порівняла з подібним канадським препаратом – діклектином. Оперативна група Канадського департаменту здоров’я та добробуту (Canadian Department of Health and Welfare) вважає діклектин препаратом вибору для лікування блювоти вагітних і він призначений для такого вживання. Правда, він призначається рідше, ніж інший антигістамінний препарат –  дименгідрінат, який специфічно не призначений для вживання при вагітності. Причиною цього є страх перед можливою тератогенністю та наступними судовими процесами.

Екологічний аналіз бендектину 2003 року не виявив доказів тератогенності останнього. Він містив історичне рев’ю та рекомендацію повернути таку комбінацію препаратів на фармацевтичний ринок  США.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутній досвід використання як самого доксиламіну, так і в комбінації з піридоксином при грудному вигодовуванні. Піридоксин проникає в грудне молоко, але не становить загрози для немовляти. Доксиламін призначається не тільки як антиеметик, але і як снодійний, заспокійливий засіб. Його молекулярна вага припускає проникнення в грудне молоко. Вплив доксиламіну невідомий, але як і для інших антигістамінних препаратів викликає стурбованість. Один з кількох виробників препарату стверджує, що він протипоказаний при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 15.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.03.2016 р.

Група/призначення:

Антигістамінний препарат, Н1-блокатор ІІ покоління.

Альтернативні назви / синоніми:

Бронал, гістадин, дейлерт, карадонел, тамагон, торфин, телдан, теридин, рапідал, рітер, трексил.

Діюча речовина: терфенадин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

 Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про зв’язок терфенадину з вродженими вадами. Дані від експериментальних тварин не припускають підвищення ризику. При одному з досліджень виявлено підвищення частоти полідактилії, що потребує додаткових досліджень. В цілому антигістамінні препарати визнані сумісними з вагітністю.

Одне епідеміологічне дослідження асоціює прийом антигістамінних препаратів як групи протягом останніх двох тижнів вагітності з ретролентальною фіброплазією* у недоношених немовлят.

Згідно з деякими джерелами терфенадин вилучено з фармацевтичного ринку у 1998 році. Його замістили фексофенадином (активний метаболіт терфенадину, антигістамінний препарат), який вважається менш кардіотиксичним.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Інструкція до препарату повідомляє про відсутність тератогенності при тестуванні у щурів при дозах в 63 та 125 разів вищих від рекомендованих для людини, проте при цьому  спостерігали материнську  ембріотоксичність і зростання частоти постімплантаційних втрат. Введення терфенадину в дозі 300 мг/кг/день щурам та 500 мг/кг/день кролям в період ембріогенезу не призводило до зростання частоти вроджених вад.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомлення 1994 року наводить результати проспективного дослідження з порівняння результатів 134 вагітностей з прийомом терфенадину в І та на початку ІІ триместрів з відповідною контрольною групою. 9 жінок (6,7%) були втрачені з-під нагляду. Серед 125 вагітностей спостерігали наступні результати: 98 (78,4%) нормальні новонароджені, 16 (12,8%) спонтанні аборти, 4 (3,2%) медичні аборти, 1 (0,8%) мертвонароджений, 6 (4,8%) з вродженими вадами. Це були наступні вроджені вади розвитку: трисомія по 21-й хромосомі (вік матері 41 рік), хромосомна аномалія (45,Х/46,ХУ), артеріальна протока, гемангіома, недорозвинена вушна раковина, вивих кульшових суглобів. Не виявлено різниці в частоті вроджених вад при порівнянні з контрольною групою.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 1034 новонароджених, які зазнали впливу терфенадину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 51 (4,9%) велику вроджену ваду при очікуваних 44. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 13/10 вроджені вади серцево-судинної системи, 12/3 полідактилія, 0/0,5 розщілина хребта, 2/2 орофаціальні розщілини, 3/2 редукційна вада кінцівки, 2/2 гіпоспадія. Можна припустити асоціацію з полідактилією, що потребує додаткового підтвердження.

Дослідження 2002 року не виявило тератогенності та зростання частоти несприятливих результатів вагітностей або ускладнень у новонароджених при лікуванні антигістамінними препаратами в І триместрі з приводу токсикозу вагітності (N=12394) та алергії (N=5041). Терфенадин приймали 1164 жінки.

Дослідження Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Registry) визначило частоту великих та малих вроджених вад у дітей 1164 жінок, які отримували терфенадин на ранніх термінах вагітності на рівні 3,22%, що не є значно вищим за загально популяційний показник – 3,16%.

При дослідженні з охопленням 118 вагітних з впливом терфенадину не виявлено зростання частоти ризику великих вроджених вад, передчасних пологів, низької ваги при народженні при порівнянні з вагітними контрольної групи.

Одна з тератологічних інформаційних служб спостерігала за 40 вагітностями з впливом терфенадину і виявила 1 дитину з вродженою дисплазією кульшового суглобу та 1 з двобічною паховою килою.

Застосування препарату під час вигодовування:

Проникнення терфенадину до грудного молока продемонстровано у 1995 році.  4 жінки в період лактації приймали терфенадин (60 мг кожні 12 годин 4 дози). Зразки молока та крові отримували після останньої дози в різний час протягом 30 годин. Максимальна концентрація активного метаболіту фексофенадину в плазмі та молоці склала 309 та 41 нг/мл, відповідно в середньому через 4 години після останньої дози. Співвідношення молоко: плазма склало 0,21. Максимальна доза, яку отримає немовля на грудному вигодовуванні, становить 0,45% від материнської, скоригованої на вагу.

Американська академія педіатрії вважає терфенадин сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 09.03.2016 р.

Група/призначення:

Антигістамінний препарат, Н1-блокатор ІІ покоління. Активний метаболіт терфенадину (антигістамінний препарат).

Альтернативні назви / синоніми:

Алексофаст, алерго, алтіва, алфаст, динокс, телфаст, тигофаст, фексомакс, фексофаст, фексофен.

Діюча речовина: фексофенадин.

Рекомендації при вагітності:

 Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування у людини дуже обмежений.  Дослідження у щурів виявили залежну від дози ембріо – та фетотоксичність. Кілька рев’ю вважають, що при потребі лікування в період вагітності слід призначати антигістамінні препарати І покоління, такі як хлорфенірамін чи тріпеленамін, особливо в І триместрі.  При неможливості призначення препаратів І покоління, прийнятними є цетиризин та лоратадин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати преклінічних тератологічних досліджень наводяться в інструкції. Фексофенадин не викликав зростання частоти порушень ембріонального розвитку у щурів та кролів при пероральних дозах до 300 мг/кг/день. Така доза спричиняла концентрацію препарату в плазмі в 4 та 37 разів вищу, ніж досягається у людини, у щурів та кролів, відповідно.

Зростання постімплантацйних втрат та зменшення імплантації, прибавки ваги дитинчат, виживання спостерігали у щурів при дозах 150 мг/кг/день, що в 3 рази перевищує рекомендовану для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування у людини дуже обмежений.

Невідомо, чи фексофенадин проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Дослідження, яке аналізувало результати вагітностей, при яких виписувались рецепти лікарями загальної практики у Великій Британії не виявило великих вроджених вад у 23 немовлят, чиї мами отримали рецепти на фексофенадин в І триместрі, хоча в однієї дитини відмітили “позиційну клишоногість”.

Дослідження проекту попередження вроджених вад розвитку (National Birth Defects Prevention Study) не виявило асоціації з великими вродженими вадами при 30 вагітностях з впливом фексофенадину в І триместрі.

Більший досвід накопичено стосовно терфенадину, метаболітом якого є фексофенадин.

Застосування препарату під час вигодовування:

Виходячи з молекулярної ваги фексофенадину очікується його проникнення до грудного молока.

4 жінки в період лактації приймали терфенадин (60 мг кожні 12 годин 4 дози). Зразки молока та крові отримували після останньої дози в різний час протягом 30 годин. Максимальна концентрація активного метаболіту фексофенадину в плазмі та молоці склала 309 та 41 нг/мл, відповідно в середньому через 4 години після останньої дози. Співвідношення молоко: плазма склало 0,21. Максимальна доза, яку отримає немовля на грудному вигодовуванні, становить 0,45% від материнської, скоригованої на вагу.

Американська академія педіатрії вважає фексофенадин сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 07.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.03.2016 р.