БЕНДЕКТИН

Група/призначення:

Антиеметик (протиблювотний препарат).

Покази: токсикоз вагітних / нудота та блювота вагітних.

Це комбінований препарат. До складу входить доксиламін (антигістамінний препарат з седативним ефектом) та піридоксин (віт. В₆). Призначався в США до 1983 року для лікування токсикозу вагітних. Між 1956 та 1976 роками до складу бендектину також входив дицикломін  – 10 мг (спазмолітик). У Великій Британії продовжували призначати бендектин під назвою дебендокс, в Канаді – діклектин (з 1978-го року). У квітні 2013 року FDA схвалила препарат діклегіс (доксиламіну сукцинат 10 мг та піридоксину гідрохлорид 10 мг) для лікування токсикозу/нудоти та блювоти вагітних.

За період 1956-1983 років понад 33 мільйони жінок у всьому світі приймали бендектин. У 1970 роках були відкриті судові позови до виробника препарату щодо спричинення ним вроджених вад. Однак, наукових доказів такого впливу не було. У 1983 році виробництво бендектину зупинили через збільшення судових витрат, а не тому що препарат був коли-небудь визнаний небезпечним для вживання при вагітності.

Альтернативні назви / синоніми:

Дебендокс (Debendox), діклектин (Diclectin), діклегіс (Diclegis).

Діюча речовина:   

Доксиламіну сукцинат 10 мг та піридоксину гідрохлорид 10 мг.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з результатів експериментів у тварин та досвіду застосування при вагітності у людини комбінації доксиламін/піридоксин не очікується зростання частоти вроджених вад, в тому числі при вживанні в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В цілому, доступні дані від експериментальних тварин щодо бендектину та самого доксиламіну не продемонстрували асоціації з несприятливими результатами вагітностей. Хоча дослідження in vitro з культивованими ембріональними тканинами виявили, що доксиламін може порушувати формування хряща. Детальне дослідження в експериментальних тварин   не продемонструвало тератогенного впливу доксиламіну навіть при токсичних для матері дозах, які в 2-3 рази перевищували рекомендовану для людини (800 мг/кг/день). При високих токсичних для матері дозах спостерігали мінімальні скелетні зміни, включно з вкороченням 13 ребра, ламкістю скелету. Ці знахідки корелюють із загальною токсичністю і виникають від впливу будь-якого препарату.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Доступно багато  доказів відсутності асоціації між бендектином при вагітності та вродженими вадами. Дослідження 2009 року продемонструвало відсутність будь-яких довготривалих наслідків для розвитку головного мозку дітей віком 3-7 років, які зазнали пренатального впливу діклектину. Ця ж група авторів підтвердила свій висновок у 2014 році.

Надавались повідомлення про більш ніж 160 випадків вроджених вад до медичних джерел або до FDA «як спричинені бендектином» або асоційовані з його прийомом в І триместрі. Ці дефекти залучили: хребет, кінцівки, серце, розщілину губи або піднебіння. Дослідження 1983 року знайшло асоціацію між дебендоксом (трикомпонентний препарат) та розщілиною губи та /або піднебіння, хоча автори не виключають випадковості такої асоціації.

У 1983 році повідомили про можливу асоціацію між доксиламіном/піридоксином та діафрагмальною килою. Однак, при подальшому дослідженні автори визнали необхідність незалежного підтвердження. Велике дослідження випадок-контроль із залученням немовлят, які зазнали пренатального впливу комбінації препаратів, виявило незначно підвищений відносний ризик вроджених вад (1,40). Ризик вдвічі підвищувався (2,91), якщо мама також палила. Також було виявлено підвищений ризик вад серцевих клапанів (2,99).

При дослідженні 1985 року при порівнянні 298 випадків впливу доксиламіну (бендектину) з 738 з контрольної групи було виявлено мінімальний зв’язок з вродженими вадами серця.

Одне з вищенаведених досліджень виявило асоціацію між бендектином та стенозом пілоруса (відносний ризик 4,33-5,24) – чотирикратне збільшення. Аналогічно,  бостонський спільний проект нагляду за вживанням медикаментів (Boston Collaborative Drug Surveillance Programs) повідомив FDA попередні дані про зростання ризику в 2,7 разів. На противагу цьому дослідження випадок-контроль 1983 року не виявило асоціації з вадою. Оцінюючи результати цих 3 досліджень FDA визнало ці дані найкращими з доступних з цього питання, але дійшло висновку про відсутність зв’язку стенозу пілоруса з бендектином. На додаток FDA коментує, що якщо й існує асоціація з цією вадою, то вона не є обов’язковим доказом впливу препарату, оскільки можуть впливати токсикоз та можливий стан, який його спричинив. Дослідження 1984 року, результати якого не увійшли до аналізу FDA, виявило можливу асоціацію зі стенозом пілоруса, але не змогло оцінити вплив інших факторів. При порівнянні з контрольною групою співвідношення шансів для стенозу пілоруса в групі прийому бендектину склало 2,5 (95% ДІ 1,2-5,2). Автори вважають. Що ця асоціація не є доведеною. Цікаво, що енциклопедія вроджених вад (Birth Defects Encyclopedia) вважає етиологію стенозу пілоруса (тобто, вродженого гіпертрофічного стенозу пілоруса) ймовірно полігенною та залежною від статі з частотою 1:250 народжень (1:200 хлопчиків та 1:1000 дівчат).

Проводилось порівняння 29 жінок, лікованих комбінацією доксиламіну/піридоксину, та 29 – метоклопрамідом (церукалом; стимулятор перистальтики); ефективність була порівняльною, ріст та розвиток немовлят –  нормальним.

Доказів безпечності доксиламіну/піридоксину при вагітності є достатньо. В статті 1983 року зроблено огляд ряду досліджень. Не було виявлено зв’язку між комбінацією препаратів та вагою і ростом новонароджених, окружністю голови, гестаційним віком, вродженими вадами чи іншими несприятливими результатами вагітностей. Від редакції додано, що бендектин не відповідає жодному критерію для визнання тератогеном.

Результати Північно-каліфорнійського постійного дослідження вроджених вад (Northern California Kaiser Permanente Birth Defects Study) були опубліковані у 1989 році. Проводилось проспективне дослідження щодо 58 категорій вроджених вад у 31564 немовлят, мами яких приймали бендектин. Співвідношення шансів для  будь-якої вродженої вади склало 1,0 (95% ДІ 0,8-1,4). Три категорії вроджених вад статистично асоціювались з препаратом: мікроцефалія (5,3, 95% ДІ 1,8-15,6), вроджена катаракта (5,3, 95% ДІ 1,2-24,3), аномалії легенів (4,6, 95% ДІ 1,9-10,9). Проте автори проаналізували результати попередніх досліджень без вживання бендектину і виявили значну асоціацію мікроцефалії та вродженої катаракти  з блювотою при вагітності. Таким чином, автори дійшли висновку про  відсутність асоціації бендектину в І триместрі з вродженими вадами.

Мета-аналіз 17 досліджень з вживанням бендектину при вагітності опубліковано у 1988 році. Співвідношення шансів 1,01 (95%, ДІ 0,66-1,55) при всіх дослідженнях визначає відсутність зв’язку бендектину з вродженими вадами. Надалі дослідження поділили на 2 типи: когортні та випадок-контроль і знову не виявили зв’язку з вродженими вадами. Інший мета-аналіз, опублікований у 1994 році, проаналізував 16 когортних  та 11 досліджень випадок-контроль, які повідомили про вроджені вади розвитку у дітей з пренатальним впливом бендектину в І триместрі. Відносний ризик для будь-якої вади склав 0,95 (95% ДІ 0,88-1,34), ризик для окремих дефектів був наступним: вроджених вад серця  0,90 (95% ДІ 0,77-1,05), центральної нервової системи 1,0 (95% ДІ 0,83-1,20), дефектів нервової трубки 0,99 (95% ДІ 0,76-1,29), редукційних вад кінцівок 1,12 (95% ДІ 0,83-1,48), геніталій 0,98 (95% ДІ 0,79-1,22), розщілин обличчя 0,81 (95% ДІ 0,64-1,03), пілоростенозу 1,04 (95% ДІ 0,85-1,29). Ці дані свідчать про малу ймовірність асоціації між вживанням бендектину в І триместрі та вродженими вадами.

У 1995 році опубліковано широкий аналіз медичної літератури щодо прийому бендектину  та результатів вагітностей. Не виявлено доказів тератогенності бендектину у тварин та людини. Однак, в медичній літературі продовжувались дебати між вченими, які вважали бендектин безпечним та тими, що вважали препарат відповідальним за дефекти кінцівок.

Популяційне дослідження випадок-контроль, яке проводилось у 1982-1983 роках в Атланті (Atlanta Birth Defects Case-Control Study), результати якого були опубліковані у 1999 році виявило захисний ефект бендектину на формування вроджених вад серця. Призначення антиеметичних препаратів, особливо бендектину (дво- або трикомпонентного) при помірній та  вираженій нудоті на ранніх термінах вагітності асоціювалося з низьким ризиком вроджених вад серця в порівнянні з групою вагітних без нудоти (співвідношення шансів 0,67, 95% ДІ 0,50-0,92) та вагітних з нудотою без лікування (0,70, 95% ДІ 0,50-0,94). Автори дійшли висновку, що гормони вагітності, інші фактори або компонент бендектину (найбільш ймовірно, піридоксин) можуть бути важливими для нормального розвитку серця.

Незважаючи на чисельні докази на підтримку безпечності комбінації доксиламіну/придоксину при вагітності, негативні публічні відгуки та судові процеси  навколо бендектину вплинули на використання такої комбінації в інших країнах. Стаття 1995 року переглянула історію бендектину в США і порівняла з подібним канадським препаратом діклектином. Оперативна група Канадського департаменту здоров’я та добробуту (Canadian Department of Health and Welfare) вважає діклектин препаратом вибору для лікування блювоти вагітних і він призначений для такого вживання. Правда, він призначається рідше, ніж інший антигістамінний препарат –  дименгідрінат, який специфічно не призначений для вживання при вагітності. Причиною цього є страх перед можливою тератогенністю та наступними судовими процесами.

Екологічний аналіз бендектину 2003 року не виявив доказів тератогенності останнього. Він містив історичне рев’ю та рекомендацію повернути таку комбінацію препаратів на фармацевтичний ринок  США.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутній досвід використання як самого доксиламіну, так і в комбінації з піридоксином при грудному вигодовуванні. Піридоксин проникає в грудне молоко, але не становить загрози для немовляти. Доксиламін призначається не тільки як антиеметик, але і як снодійний, заспокійливий засіб. Його молекулярна вага припускає проникнення в грудне молоко. Вплив доксиламіну невідомий, але як і для інших антигістамінних препаратів викликає стурбованість. Один з кількох виробників препарату стверджує, що він протипоказаний при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 15.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.03.2016 р.