Група/призначення:

Бета-адреноміметики (син. бета-адреностимулятори, бета-агоністи, β-адреностимулятори).

Альтернативні назви / синоніми: рітодрін.

Діюча речовина: ритодрин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ритодрин призначається для лікування загрози передчасних пологів. Хоча вважається, що препарат не призводить до зростання частоти вроджених вад, але досвід застосування до 20-го тижня вагітності дуже обмежений, тому відсутні повідомлення про вживання  в І триместрі. Виробник вважає ритодрин протипоказаним до 20-го тижня вагітності. Вилучений з фармацевтичного ринку США у 2000 році.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження у щурів та кролів виявили, що токсична доза для матері є ембіотоксичною. Крім того, високі дози ритодрину асоціюються з вродженими вадами розвитку у кролів. Як і всі симпатоміметики, ритодрин призводить до зростання частоти кардіоваскулярних вад у курячих ембріонів. Цей ефект пом’якшується одночасним призначенням бета-блокаторів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Ритодрин швидко проникає до плаценти, концентрація в пуповинній крові коливається від 26 до 117% від материнської. Визначили середнє співвідношення концентрації в пуповині до концентрації в материнській венозній крові у 8 з 9 жінок, які народили після 32-го тижня – 0,67.

Дослідження з використанням перфузованої плаценти людини продемонстрували вільний перехід препарату на сторону плоду. Визначали концентрацію препарату в 28 парах мати-дитина, які отримували внутрішньовенно ритодрин для попередження передчасних пологів і у яких ці пологи почалися, незважаючи на терапію. Співвідношення рівня в пуповині до крові матері склало  1,17 (0,79-2,24). Крім того, рівень ритодрину понад 10 мг/мл в зразках венозної крові як матері, так і дитини спостерігали ще протягом 5 годин після припинення терапії, а протягом ще 16,5 годин препарат виявлявся в крові (у вені пуповини рівень ритодрину становив 7 нг/мл).

Кілька рев’ю повідомляють про вплив препарату на жінку, плід та новонародженого. При внутрішньовенному введенні ритодрину часто виникають ускладнення у жінок, особливо, якщо дозу швидко збільшують. Найсерйознішими побічними ефектами є наступні:  тахікардія, набряк легень, ішемія міокарду, аритмія, гіперглікемія з наступним підвищенням рівня інсуліну, гіпокаліемія. Описані наступні електрокардіографічні зміни у жінок: депресія сегменту ST, зміни T-хвилі, подовження інтервалу QT.

У жінки з трійнею після кесаревого розтину виникла важка гіпоглікемія, вторинна до гіперінсулінемії. Жінка приймала ритодрин профілактично перорально з 15-го до 32-го тижнів вагітності, а потім внутрішньовенно або у високих дозах перорально наступні 12 днів. Пологи проведено у терміні 34 тижнів. Симптоми гіпоглікемії аж до непритомності наступили через 24 години після пологів, при цьому рівень глюкози становив 20 мг/дл, інсуліну – 19,4 Од/л. Через 5 днів рівень глюкози повернувся до норми. Інші причини гіперінсулнемії були виключені.

При прийомі ритодрину часто виникають важкі ускладнення з боку плода та новонародженого. Найчастішим проявом токсичності є тахікардія (до 200 ударів на хвилину).

Повідомляється про аритмію у 3 новонароджених, які зазнали пренатального впливу внутрішньовенного ритодрину. В одного немовляти проявилась пароксизмальна суправентрикулярна тахікардія до 300 ударів на хвилину з ціанозом та недостатністю правих відділів, що виникало через 10 хвилин, 42 години та 60 годин після народження. Через хвилину після кожного нападу ритм повертався до синусового. Дигіталізація (лікування діоксином) тривала до 2 місяців життя для попередження наступних епізодів аритмії у немовляти. Другий випадок не потребував лікування. В цього новонародженого епізоди тахіаритмії вперше проявилися на 11-й годині життя і потім зменшувались по частоті до 24 години життя, без повторів. В третьому випадку новонароджений з двійні з водянкою мав при народженні фібриляцію передсердь та застійну серцеву недостатність, найбільш ймовірно через лікування матері ритодрином внутрішньовенно.

Диспропорційну (асиметричну) септальну гіпертрофію лівого шлуночка (disproportionate septal hypertrophy, DSH), що визначається як відношення товщини міжшлуночкової перетинки (septal thickness, ST) до задньої стінки лівого шлуночка (posterior left ventricular wall thickness, PW) – ST/PW >1,3  (норма 1,1-1,2) виявляли у дітей, які зазнали пренатального впливу ритодрину довше, ніж 2 тижні. При порівнянні з 22 дітьми контрольної групи середнє  ST/PW співвідношення у всіх дітей, які зазнали впливу ритодрину (N=41) та у тих, які зазнали такого впливу понад 2 тижні (N=22) було значно підвищеним. Прийом ритодрину менше 2 тижнів не призводив до DSH. Однак, значне витончення задньої стінки спостерігали у всіх немовлят з впливом препарату (середня тривалість лікування 16,2 дні (1-49 днів). В немовлят, матері яких лікувались понад 2 тижні DSH виникала від наростаючого  внутрішньошлуночкового потовщення перетинки та витончення задньої стінки. Як співвідношення ST/PW, так і потовщення перетинки високо корелювали з тривалістю лікування ритодрином. Правий систолічний часовий інтервал був також значно вищим у немовлят ритодринової групи при порівнянні з контрольною. Ехокардіографічні зміни тримались до 3 місяців. Оскільки не було виявлено статистично значимої різниці в частоті смертності між ритодриновою та контрольною групами, клінічне значення вищенаведених знахідок не зрозуміле.

Ритодрин може призводити до транзиторної гіперглікемії у матері та плода з наступним підвищенням рівня інсуліну в сироватці. Якщо пологи наступають до усунення цих змін (зазвичай 42-78 годин), у новонародженого може виникати гіпоглікемія. Повідомляється про важкий кетоацидоз у матері із загибеллю плода: жінка з інсулінозалежним діабетом отримувала ритодрин внутрішньовенно до 0,3 мг/хвилину для попередження передчасних пологів на 28 тижні вагітності. До початку лікування серцевий ритм плода був нормальним. Через 26 годин від початку терапії у матері розвинувся кетоацидоз, а ще через 6 годин серцебиття плода не визначалося. У мертвонародженого плода вагою 970 грам виявили cheilognathouranoschisis (розщілину губи, щелепи та піднебіння) без інших змін з боку плодау або плаценти.

На початку 1990- х років результати канадського багатоцентрового дослідження відродили давню полеміку щодо безпеки та ефективності ритодрину в якості токолітика. Продемонстровано ефективність препарату у зниженні частоти пологів протягом 48 годин після лікування внутрішньовенно ритодрином. Наступне введення перорального ритодрину не було визнано ефективним.

Дослідження 1989-го року порівнювало призначення індометацину (нестероїдний протизапальний препарат, див. відповідну статтю) на 48 годин з внутрішньовенним введенням ритодрину (початкова доза 50 μg/хвилину, потім титрування в залежності від відповіді, максимально до 350 мкг/хвилину) для лікування 106 жінок з передчасними пологами з інтактними мембранами у терміні до 32 тижнів. 54 жінки отримували ритодрин, а 52 – індометацин. У 13 жінок (24%) групи ритодрину спостерігали наступні побічні наслідки дії препарату, які потребували його відміни та призначення магнезії сульфату (проносний та жовчогінний засіб): аритмію (N=1), грудні болі (N=2), тахікардію (N=3), гіпотензію (N=7). В групі індометацину побічних реакцій не відзначали. Всього побічні ефекти виявлено у 39 жінок (72%) ритодринової групи та у 6 жінок (11,5%) індометацинової групи. Результати вагітностей в обох групах були подібними. Серед тих, що народили через 48 годин після початку терапії, середній рівень глюкози в ритодриновій групі (N=9) був значно вищим, ніж в індометациновій (N=8) – 198 мг/дл проти 80 мг/дл, відповідно. Не спостерігали передчасного закриття артеріальної протоки та легеневої гіпертензії.  Зменшення кількості навколоплідних вод відзначали у 3 жінок ритодринової групи (5,6%) та 6- індометацинової (11,5%). Вартість токолізису індометацином у 17 разів нижча за проведену з використанням ритодрину.

Ритодрин-залежна неонатальна гіпоглікемія здається залежною від шляху введення препарату. При подвійному сліпому дослідженні порівнювали 17 жінок, яких лікували внутрішньовенним введенням ритодрину з наступним пероральним прийомом в середньому 9 днів  з 18 жінками контрольної групи, які приймали плацебо 10 днів. Не було виявлено істотної різниці між групами до 12-ї години життя новонароджених щодо частоти серцевих скорочень, кров’яного тиску (вимірювали на 12-24 годинах життя), артеріального чи венозного рН, рівнів інсуліну та глюкози. На противагу цьому, була виявлена неонатальна гіпоглікемія (<45 мг/дл) у 32% (17 з 53) новонароджених, які зазнали впливу внутрішньовенного  ритодрину до 12 годин життя проти 15% (8 з 54) жінок контрольної групи. В середньому гіпоглікемія починалась на 1-й годині життя. Дослідження із залученням 82 немовлят, чиї матері пренатально отримували ритодрин, з або без пероральної терапії, в середньому 28,5 днів порівнювало їх з контрольною групою і не виявило статистично значимої різниці наступних параметрів: рН в пуповинній крові, оцінки за шкалою Апгар, окружності голови, неврологічного стану. В ритодриновій групі спостерігали неонатальну жовтяницю, а в контрольній – жодного випадку, але рівень білірубіну був подібним в обох групах – >5,2 мг/дл (28 та 23, відповідно). Дослідники не змогли визначити, чи ритодрин призводить до жовтяниці.

Рев’ю 1988-го року проаналізувало 12 опублікованих та 4 неопублікованих методологічно прийнятних контрольованих досліджень щодо токолітичної терапії бета-симпатоміметиками. Вживання ритодрину описано в 12 дослідженнях (8 опублікованих та 4 неопубліковані). Дослідження з вживанням ритодрину охопили 412 лікованих та 329 жінок контрольної групи. Результати аналізували наступним чином: 1) пологи через 12 годин від початку лікування; 2) пологи через 48 годин; 3) пологи до повних 37-ми тижнів вагітності; 4) вага при народженні до 2500 грам; 5) респіраторний дистрес синдром або респіраторні проблеми; 6) перинатальна загибель. Ритодрин визнаний ефективним для попередження передчасних пологів в порівнянні з плацебо та іншими нетоколітичними препаратами. Частота передчасних пологів та низької ваги при народженні знижувалась, але це не стосувалось важких респіраторних  розладів та смертності.

При дослідженні 20 дітей, які зазнали пренатального впливу ритодрину в терміні 24-34 тижнів вагітності не виявили істотної різниці з контрольною групою в наступних показниках: вага та ріст, неврологічні параметри, психологічне тестування. Однак, оцінки при тестуванні були гіршими навіть після корекції на соціально-економічний статус. Проте, більшість дітей контрольної групи народжені не передчасно, що теж впливає на показники.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Покази до призначення ритодрину припускають малу ймовірність повідомлень про застосування його при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 30.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.04.2016 р.

Група/призначення:

Бета-адреноміметики (син. бета-адреностимулятори, бета-агоністи, β-адреностимулятори) для лікування бронхіальної астми.

Альтернативні назви / синоніми:

Албутерол, вентолін, волмакс.

Діюча речовина: сальбутамол.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сальбутамол не призводить до структурних аномалій, але при тривалому прийомі препарату спостерігається асоціація з функціональними та нейроповедінковими розладами. Як і інші бета-міметики, препарат викликає тахікардію та гіперглікемію у матері та плода.  Незважаючи на це, препарат не слід відміняти з настанням вагітності, але слід уникати його надмірного призначення. Американський національний інститут здоров’я (NIH) у 2004 році порекомендував  сальбутамол як препарат вибору серед  бета-агоністів для лікування астми при вагітності. Також призначається для попередження передчасних пологів. Див. також статті Ритодрин та Тербуталін (бета-адреноміметики).

Застосовується в якості токолітичного препарату на пізніх термінах вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Повідомляється про різні побічні ефекти при призначенні препарату підшкірно вагітним мишам, включно з розщілиною піднебіння при дозі 0,4 від рекомендованої для людини. Згідно з інструкцією до препарату при введенні вагітним кролям перорально 50 мг/кг/день у 7 з 19 плодів (37%) виявляли краніошизис (незрощення черепа). Така доза у 25 разів перевищує максимальну рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

При подвійному сліпому дослідженні з охопленням 144 жінок з двійнями, 74 з яких лікували сальбутамолом, а 70 – плацебо, не виявили різниці між групами у тривалості гестації, ваги новонароджених, результатах вагітностей для плодів за винятком того, що менша кількість плодів в групі сальбутамолу мала респіраторний дистрес.

При експериментах in vitro з використанням перфузованої людської плаценти продемонстровано, що 2,8% препарату проникало до плода, але при цьому методі було використано тільки 5% площі плаценти.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками виявлено 1090 новонароджених, які зазнали впливу сальбутамолу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 48 (4,4%) великих вроджених вад при очікуваних 43. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 9/11 вроджені вади серцево-судинної системи, 6/3 полідактилія, 2/0,6 розщілина хребта, 2/2 орофаціальні розщілини, 1/2 редукційна вада кінцівки, 0/3 гіпоспадія. Можлива певна асоціація з полідактилією, але слід враховувати вплив інших факторів: захворювання матері, прийом інших препаратів, випадковість.

Коротке повідомлення 1980 року описує пацієнтку, ліковану постійним внутрішньовенним введенням сальбутамолу протягом 17 тижнів (катетер в правій підключичній вені). Нормальний хлопчик народився через пару годин після припинення введення препарату.

У 1982 році повідомили про прийом сальбутамолу двома жінками з  недостатністю шийки матки з 14 тижня вагітності до пологів. Обидві пацієнтки  народили здорових дітей.

Несприятливі наслідки для плода та матері при  лікуванні сальбутамолом є вторинними до кардіоваскулярного та метаболічного впливу препарату. Сальбутамол може призводити до тахікардії у плода та матері, у плода понад 160 ударів за хвилину. Повідомляється про значне зниження артеріального тиску у матерів, як систолічного так і діастолічного, понад 30 мм рт.ст. В одному випадку виявили максимальне зниження діастолічного тиску на 24 мм рт.ст. (34%) і при цьому підйом систолічного тиску. Іншими побічними наслідками впливу сальбутамолу  є гостра серцева недостатність, набряк легень та смерть.

Як і інші бета-адреноміметики сальбутамол може призводити до гіперглікемії у матері та плода з подальшим підвищенням рівня інсуліну.

Проводилось порівняння групи з 20 жінок в передчасних пологах, яких лікували сальбутамолом (4 мг кожні 4 години кілька тижнів) з контрольною групою жінок без загрози передчасних пологів. Середній гестаційний вік на момент пологів в основній та контрольній групах становив 36,4 та 37 тижнів, відповідно. Не виявлено істотної різниці між групами  щодо рівнів у пуповині інсуліну, трийодтироніну (Т3), тироксину (Т4), тиреотропного гормону (ТТГ). Однак, рівень соматотропного гормону був значно вищим в основній групі, ніж в контрольній (36,5 проти 17,4 нг/мл, відповідно, р<0,001). Дослідники не виявили причини такого зростання.

Сальбутамол знижує частоту дистрес-синдрому в новонароджених, як і інші адреноміметики.

Коротке повідомлення 1994 року описує застосування бета-адреноміметиків (албутеролу (N=1) та ритодрину (N=7) у 8 немовлят з 16 з ретинопатією, пов’язаною з недоношеністю. В контрольній групі з ретинопатією тільки 1 дитина з 16 зазнала пренатального впливу рітодрину. Автори припустили, що бета-адреноміметики компрометують внутрішньоутробну перфузію сітківки ока, що призводить до ішемії та офтальмологічних ускладнень.

Повідомляється про вплив інгаляційного сальбутамолу на гемодинаміку матері та дитини. 12 вагітних з бронхіальною астмою у терміні між 33-м та 39-м тижнями отримували 2 глибокі інгаляції 0,05% розчину згідно з інструкцією. Не було виявлено впливу на гемодинаміку плода та матері.

На противагу цьому, повідомлення 1997 року описує тахікардію у плода при випадковому прийомі мамою подвійної дози інгаляційного сальбутамолу більше 24 годин. Серцебиття у плода зафіксовано на рівні 200 ударів на хвилину, у матері – 90-100 ударів на хвилину. Зареєстровано фібриляцію передсердь у плода з частотою 420 ударів на хвилину при ехокардіографії.  Через 8 годин відбулось спонтанне повернення до нормального ритму. Жінка народила здорову дитину без ускладнень протягом 4 днів перед випискою додому.

В повідомленні 2009 року проаналізовано ймовірність токсичності бета-2-агоністів при вагітності, особливо тербуталіну та ритодрину при призначенні у якості токолітичних засобів та сальбутамолу для лікування астми. Виходячи з даних отриманих від тварин та досвіду застосування у людини, автори дійшли висновку, що  бета-2-агоністи асоціюються при тривалому пренатальному впливі з підвищеним ризиком розладів спектру аутизму, психічних розладів, нездатності до навчання. Також у дітей був підвищений ризик гіпертензії та прискорення серцевого ритму. Механізмом таких наслідків видається зниження парасимпатичної активності, що призводить до зростання симпатичної. Автори вважають, що застосування сальбутамолу в І та ІІ триместрах помірно підвищує ризик виникнення розладів спектру аутизму. Дослідники вважають, що слід уникати надмірного  використання сальбутамолу.

При дослідженні у групі 180 жінок, які вживали інгаляційні бета симпатоміметики, а 180 з них –  І триместрі не виявили зростання частоти вроджених вад або несприятливих наслідків вагітності, пов’язаних з лікуванням. Більшість жінок приймали метапротеренол (алупент), хоча ізоетарин, адреналін, ізопротеренол та сальбутамол також приймались.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Registry) повідомив про асоціацію між вживанням сальбутамолу при вагітності та вродженими вадами серця (відносний ризик 1,38, 95% ДІ 1,12-1,70).

Дослідження випадок-контроль проекту National Birth Defects Prevention Study повідомляє про асоціацію сальбутамолу на ранніх стадіях вагітності з орофаціальними розщілинами. Співвідношення шансів для ізольованої розщілини губи становить 1,79 (95% ДІ 1,07-2,99) на основі 18 випадків, для ізольованої розщілини піднебіння  – 1,65 (95% ДІ 1,06-2,58) на основі 25 випадків. Не було виявлено значимої асоціації з розщілиною губи, поєднаною з розщілиною піднебіння.

Сальбутамол успішно застосовується в ІІ та ІІІ триместрах для лікування блокади серця у плоду.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Препарат подібної дії  тербуталін вважається сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією, сальбутамол не порушує фертильності у щурів при дозах до 50 мг/кг/день (в 15 разів вища за рекомендовану для людини).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 30.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.04.2016 р.

Бронхіальна астма (БА) – це хронічне запалення дихальних шляхів, що супроводжується змінами чутливості та реактивності бронхів і проявляється нападом ядухи, астматичним станом або, за відсутності таких, симптомами дихального дискомфорту (нападоподібний кашель, дистанційні хрипи та задишка); окрім цього, характерна зворотна обструкція на фоні спадкової схильності до алергічних захворювань без легеневих ознак алергії, еозинофілії крові та/або еозинофілії в харкотинні. Таким чином, сучасне визначення бронхіальної астми містить основні положення, які відображають запальну природу захворювання, основний патофізіологічний механізм – гіперреактивність бронхів та основні клінічні прояви – симптоми обструкції дихальних шляхів.

Синонім: астма та вагітність, бронхіальна астма.

Астма під час вагітності (короткий висновок):  

Супровід астми при вагітності включає медикаментозне лікування, яке найкраще контролює перебіг захворювання у конкретної пацієнтки. Неможливо передбачити важкість перебігу астми при вагітності. Приблизно в третини жінок стан покращується, в третини – не змінюється в порівнянні з клінічними проявами до вагітності, а в однієї третини жінок перебіг астми погіршується. Видається, що чим важчий перебіг захворювання в період запліднення, тим більша ймовірність погіршення стану протягом вагітності. Тому важливим є контроль астми з вибором адекватного лікування перед вагітністю.

Згідно спільної заяви американської колегії акушерів та гінекологів та американської колегії щодо алергії, астми та імунології  від 2000 року беклометазон та будесонід (глюкокортикоїди) визнані інгаляційними кортикостероїдами вибору для лікування астми при вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Деякі дослідження припустили зростання частоти вроджених вад при астмі у матері, в той час, як інші не вважають, що такий ризик існує. При цих дослідженнях було важко визначити, чи проблеми виникають від захворювання матері, чи від лікування, призначеного їй або інших факторів. Якщо вагітна має проблеми з диханням, вона отримуватиме менше кисню. Це може призвести до зменшення кількості кисню, який надходить до плода. Низький рівень кисню, в свою чергу, викличе порушення розвитку органів останнього. Якщо і існує ризик від самої астми, він здається дуже низьким. Переважна більшість жінок з астмою народжують дітей без вроджених вад розвитку.

Згідно деяких джерел несприятливий вплив внаслідок астми спостерігається при 8% вагітностей. Приблизно третина жінок з астмою при вагітності залишається стабільною, третина відмічає покращення перебігу, а у третини стан погіршується.  Нелікована астма підвищує ризик передчасних пологів, прееклампсії, вагінальних кровотеч, індукованої вагітністю гіпертензії.

Астма у матері, особливо неадекватно лікована, асоціюється з вищим рівнем ускладнень вагітності, такими як проблеми з плацентою, артеріальною гіпертензією, передчасними пологами, вищою частотою кесаревого розтину, низькою вагою новонароджених.

Переваги лікування астми під час вагітності, як правило, перевищують потенційні ризики лікування.

Лікування.

Більшість препаратів для лікування астми не продемонстрували шкідливості для плода, який розвивається. Інгалятори швидкої дії (такі як сальбутамол) та інгаляційні кортикостероїди вважаються препаратами вибору для лікування астми в період вагітності. Інгаляційно введені препарати всмоктуються в меншій кількості, ніж пероральні, отже, плід зазнає меншого впливу. У багатьох випадках інгалятори швидкої дії та інгаляційні кортикостероїди є дуже ефективними у вагітних.

Деякі дослідження припускають підвищення ризику розщілини губи з або без розщілини піднебіння при прийомі кортикостероїдів перорально в І триместрі. Виходячи з наявних даних, якщо і існує ризик орофаціальних розщілин, то він здається низьким  – меншим від 1%.

З пероральними кортикостероїдами також асоціюють низьку вагу при народженні, але достеменно невідомо, чи причиною є препарати, материнське захворювання або комбінація обох факторів.

Астма під час вигодовування: 

Більшість препаратів для лікування астми сумісні з грудним вигодовуванням. Так, кількість  інгаляторів швидкої дії та інгаляційних кортикостероїдів є такою малою, що не може зашкодити немовляті.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Деякі дослідження продемонстрували, що жінки з астмою важче вагітніють. Так, в групі з 995 жінок, затримка вагітності спостерігалась у 27% в порівнянні з 21,6% жінок без астми, що є істотною різницею. При лікуванні астми вагітність наступала скоріше у 23,8% проти 30,5% у нелікованих жінок. Однак, жінки з бронхіальною астмою народжують в середньому таку ж кількість дітей, як і здорові.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
4. Asthma increases the time it takes for a woman to get pregnant, a study has shown. Available at: http://www.nursingtimes.net/clinical-subjects/asthma/asthma-may-affect-female-fertility-study-shows/5065354.fullarticle.

Адаптовано 26.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 14.04.2016 р.

Група/призначення:

Метилксантин, бронходилятатор та спазмолітик. Покази: обструктивні захворювання дихальних шляхів, бронхіальна астма.

Амінофілін – це метилксантин, отриманий з  комплексу теофілін – етилендіамін*. Теофілін – метилксантин, бронходилятатор та спазмолітик.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: амінофілін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Одне ретроспективне дослідження відзначає можливу асоціацію амінофіліну з клишоногістю та деформацією грудної клітини (pectus excavatum). Інші дослідження у людини не виявили зростання частоти вроджених вад при вживанні амінофіліну або інших метилксантинів.

Угорське дослідження випадок-контроль щодо спостереження за вродженими вадами аналізувало результати вагітностей з впливом амінофіліну, виходячи з повідомлень матерів. Було припущено асоціацію між прийомом препарату в І триместрі та кістково-м’язовими вадами, зокрема клишоногістю та деформацією грудної клітини (pectus excavatum) та розщілиною піднебіння. Інші дослідження такої асоціації не підтверджують.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Введення високих доз вагітним щурам призводило до незначного збільшення частоти деформації пальців.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 1240 новонароджених, які зазнали впливу теофіліну та 36 – амінофіліну  в І триместрі вагітності. Зареєстровано 68 (5,5%) великих вроджених вад при очікуваних 53 в групі теофіліну та 1 (2,8%) велику ваду при очікуваних 2 в групі амінофіліну. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 20/12 вроджені вади серцево-судинної системи, 5/4 полідактилія, 2/0,5 розщілина хребта, 5/1 орофаціальні розщілини, 0/2 редукційна вада кінцівки, 2/3 гіпоспадія. Три групи вроджених вад (кардіоваскулярні, орофаціальні розщілини, розщілина хребта) припускають асоціацію з препаратом, хоча інші фактори можуть впливати, такі як материнське захворювання, прийом інших препаратів, випадковість. В групі амінофіліну зареєстрована полідактилія.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 193 пари мати-дитина з прийомом теофіліну або амінофіліну в І триместрі. Не виявлено асоціації з вродженими вадами.

У пацієнток з ризиком передчасних пологів амінофілін виявився ефективним у зниженні перинатальної смертності та частоти респіраторного дистрес-синдрому. При нерандомізованому дослідженні порівнювали дію амінофіліну (250 мг внутрішньом’язово кожні 12 годин, максимально 3 дні) з беклометазоном (глюкокортикоїд, препарат для лікування бронхіальної астми) – 4 мг внутрішньом’язево кожні 8 годин, 2 дні. Пацієнтки з групи амінофіліну не отримували кортикостероїдів через діабет (4 пацієнтки), гіпертензію (10 пацієнток), розрив мембран понад 24 години (4 пацієнтки). Групи амінофіліну та беклометазону були порівняльними щодо тривалості гестації (32,5 проти 32,1 тижня), співвдношення статей немовлят (хлопчики: дівчата  – 10,8 проти 8,8), оцінкою за шкалою Апгар (7,7 проти 7,6), ваги при народженні (1720 проти 1690 грам), проміжком часу від початку лікування до пологів (73 проти 68 годин). Респіраторний дистрес-синдром спостерігали в 11% (2 з 18) дітей амінофілінової групи та в жодної дитини з групи кортикостероїдів (0 з 16). Було виявлено істотну різницю в частоті неонатальної інфекції – 8 з 16 (50%) в групі беклометазону та жоден випадок в групі амінофіліну.

Повідомляється про зменшення частоти прееклампсії у жінок з астмою, лікованих амінофіліном. Прееклампсію діагностували у 1,2% (1 з 85) пацієнток, лікованих теофіліном та у 8,8% (6 з 68) жінок з астмою, нелікованих препаратом.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Метилксантини проникають до грудного молока.

Американська академія педіатрії класифікує теофілін, інший метилксантин, як сумісний з грудним вигодовуванням, але зазначає можливий побічний наслідок – дратівливість.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Амінофілін збільшує рухливість сперматозоїдів у чоловіків з астеноспермією.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 04.04.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.04.2016 р.

Група/призначення:  

Глюкокортикоїди. Інгаляційний препарат для лікування бронхіальної астми.

Альтернативні назви / синоніми:

Беклазон-еко, беклофорт, кленіл, ванцерил.

Діюча речовина: беклометазон.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Призначення глюкокортикоїдів при вагітності в деяких дослідженнях асоціюється з ризиком розщілини піднебіння і затримки росту плода. Такі ускладнення радше зустрічаються при системному застосуванні, ніж інгаляційному. Згідно спільної заяви американської колегії акушерів та гінекологів та американської колегії щодо алергії, астми та імунології  від 2000-го року беклометазон та будесонід  (глюкокортикоїд) визнані інгаляційними кортикостероїдами вибору для лікування астми при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тестуванні у мишей та кролів спостерігали токсичність у вигляді зростання частоти резорбції плодів та розщілин губи/піднебіння, як і при використанні інших кортикостероїдів. При введенні високих доз вагітним мавпам інгаляційно та з харчуванням щурам спостерігали, що зменшення виживання плодів та їхньої ваги асоціювалось з материнською токсичністю, але при цьому не виявляли зростання частоти вроджених вад.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Коротке повідомлення 1975 року інформує про 7 здорових немовлят, матері яких лікувались беклометазоном інгаляційно понад 6 місяців.

Також повідомляється про  45 вагітностей у 40 жінок, які отримували беклометазон. Доза коливалась від 4 до 16 інгаляцій в день (в середньому 9,5), при кожній інгаляції  виділяється 42 мкг препарату. Спостерігали проспективно за 33 вагітностями, з них 3 закінчились абортом, як вважається, не через бронхіальну астму. 42 вагітності закінчились народженням 43 живих немовлят. У 6 немовлят була мала вага при народженні, включно з 3 передчасно народженими (до 37-го тижня). Не спостерігали недостатності наднирників у немовлят. В одного доношеного новонародженого виявили вроджену ваду серця (подвійний дефект міжшлуночкової перетинки, артеріальна протока, субаортальний стеноз). Мама лікувала астму також і преднізолоном, теофіліном (диуретик, кардіостимулянт, бронходилятатор), епінефрином (адреналін, симпатоміметик, бронходилятатор, не глікозидний кардіотонічний засіб). Окрім того, мати страждала цукровим діабетом та шизофренією, в зв’язку з чим приймала флуфеназин (антипсихотичний препарат) та інсулін. Відомо, що вади серця у плоду асоціюються з діабетом у матері.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 395 новонароджених, які зазнали впливу беклометазону в І триместрі вагітності. Зареєстровано 16 (4,1%) великих вроджених вад при очікуваних 16. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад: серцево-судинної системи, полідактилії, розщілини хребта, орофаціальних розщілин, редукційних вад кінцівок, гіпоспадії. В цих групах не виявлено жодного випадку.  Отримані дані не підтримують асоціацію між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Проспективне подвійне сліпе, подвійно плацебо-контрольоване рандомізоване дослідження 2004 року порівнювало вживання беклометазону (194 жінки) та теофіліну (191 жінка) для лікування помірно вираженої астми при вагітності. Середній гестаційний вік в обох групах при рандомізації становив 20 тижнів. Не виявлено значимої різниці між двома групами в частоті загострення захворювання, але набагато менше жінок припинили прийом бекламетазону через побічні ефекти. Також не спостерігали різниці при аналізі результатів вагітностей.

Дослідження 2004 року аналізувало вплив інгаляційних кортикостероїдів на зменшення ваги при народженні, передчасні пологи, вроджені вади у вагітних з астмою. Це були наступні препарати: беклометазон (N=277),  флутиказон (N=132), тріамцинолон (N=81), будесонід (N=43), флунізолід (N=25). При порівнянні із загально- популяційними даними не виявлено зростання частоти немовлят з малою вагою, малих для гестаційного віку,  передчасно народжених та з вродженими вадами розвитку.

У 2007 році повідомили про лікування беклометазоном інгаляційно  29 вагітних без негативних наслідків для плодів та жінок.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Register) не виявив зростання частоти вроджених вад у дітей 602 жінок, як лікувались беклометазоном при вагітності.

Дослідження випадок-контроль проекту щодо запобігання вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) охопило дітей з певними вродженими вадами (діафрагмальна кила, атрезія стравоходу, атрезія тонкого кишківника, аноректальна атрезія, дефекти нервової трубки, омфалоцеле, вади кінцівок) для вивчення зв’язку з препаратами для лікування астми. Серед матерів дітей з однією з вад 0,43% приймали беклометазон в порівнянні з 0,17% матерів контрольної групи. Спостерігали незначно вищу частоту вживання протизапальних препаратів матерями дітей з аноректальтною атрезією та протизапальних препаратів разом з бронходилятаторами в групі омфалоцеле.

Нелікована астма при вагітності шкодить як матері, так і плоду, тому ймовірний ризик від беклометазону при вагітності є меншим, ніж госпіталізація при загостренні астми та лікування системними кортикостероїдами.

Продемонстровано, що інгаляційне введення беклометазону є настільки ж ефективним як і перорально введений преднізон при контролі симптомів астми з легким  та помірним перебігом.  Щоденна доза 400 мкг інгаляційного препарату (2 вдохи 4 рази на день) приблизно дорівнює 7,5 мг преднізону при лікуванні астми. При важчій формі астми призначення беклометазону дозволяє знизити дозу преднізону.

Данське національне когортне дослідження народжень (Danish National Birth Cohort) повідомляє про значне зростання ризику виникнення ендокринних та метаболічних порушень у дітей при використанні інгаляційних глюкокортикоїдів. В цьому дослідженні тільки 5,4% зазнали впливу беклометазону при вагітності.  Не виявлено жодного іншого несприятливого наслідку вживання інгаляційних глюкокортикоїдів пренатально.

Одне дослідження повідомляє, що частота побічних наслідків від використання інгаляційного беклометазону була значно нижчою за таку при призначенні системних кортикостероїдів для лікування астми. Однак, у 45-77% пацієнток, які лікувались беклометазоном, розвивався асимптомний орофарингеальний кандидоз, в зв’язку з чим рекомендується полоскати рот після кожної інгаляції.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи беклометазон проникає в грудне молоко. Оскільки інші кортикостероїди проникають в невеликій кількості до грудного молока, очікується, що беклометазон також потрапляє в молоко. Повідомляється про 3 жінок, які приймали беклометазон в період лактації, без інформації щодо впливу на плід.

Американська академія педіатрії вважає системні кортикостероїди сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату при введенні беклометазону вагітним щурам знижувався рівень запліднення при пероральних дозах, які у 390 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини (мг на м²). При застосуванні 1/10 частини дози не спостерігали впливу на фертильність.

У собак при пероральнй дозі 0,5 мг/кг/день (в 40 разів перевищує максимальну рекомендовану для людини добову інтраназальну дозу) спостерігали пригнічення естрального циклу. Але при введенні дози 0,33 мг/кг/день протягом 12 місяців не виявляли жодних змін.

Вплив беклометазону на фертильність у людини невідомий.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 26.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.04.2016 р.

Група/призначення:

Метилксантин, бронходилятатор та спазмолітик. Покази: обструктивні захворювання дихальних шляхів, бронхіальна астма.

Альтернативні назви / синоніми:

Еуфілін, неофілін, теопек, теотард, юніконтин.

Діюча речовина: теофілін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Теофілін – це препарат вибору для лікування астми та обструктивних захворювань дихальних шляхів при вагітності. Відсутні повідомлення про асоціацію теофіліну з вродженими вадами. В печінці плода метаболізується до кофеїну (психомоторний стимулятор).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення теофіліну вагітним мишам призводить до розщілини піднебіння та дефектів пальців. Високі дози теофіліну також  викликали розщілину піднебіння у кролів. У щурів таких тератогенних ефектів не спостерігали. Доза, яка не викликала токсичності у мишей та щурів, була приблизно в 10-30 разів вищою від рекомендованої для людини. Тривале введення високих доз теофіліну негативно впливало на фертильність у самок та самців гризунів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 1240 новонароджених, які зазнали впливу теофіліну та 36 – амінофіліну (метилксантин, бронходилятатор та спазмолітик) в І триместрі вагітності. Зареєстровано 68 (5,5%) великих вроджених вад при очікуваних 53 в групі теофіліну та 1 (2,8%) велику ваду при очікуваних 2 в групі амінофіліну. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 20/12 вроджені вади серцево-судинної системи, 5/4 полідактилія, 2/0,5 розщілина хребта, 5/1 орофаціальні розщілини, 0/2 редукційна вада кінцівки, 2/3 гіпоспадія. Три групи вроджених вад (кардіоваскулярні, орофаціальні розщілини, розщілина хребта) припускають асоціацію з препаратом, хоча інші фактори можуть впливати, такі як материнське захворювання, прийом інших препаратів, випадковість. В групі амінофіліну зареєстрована полідактилія.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 193 пари мати-дитина з прийомом теофіліну або амнофіліну в І триместрі. Не виявлено асоціації з вродженими вадами.

Теофілін проникає до плаценти і у новонароджених визначається терапевтична концентрація препарату в сироватці. У немовлят спостерігаються тахікардія, дратівливість, блювота. Такі ефекти більш ймовірні у випадку концентрації препарату в матері в пологах вищої від терапевтичного рівня  (терапевтичний рівень становить 8-20 мкг/мл). Концентрація в пуповині практично збігається з рівнем в сироватці матері.

У пацієнток з ризиком передчасних пологів амінофілін виявився ефективним у зниженні перинатальної смертності та частоти респраторного дистрес-синдрому. При нерандомізованому дослідженні порівнювали дію амінофіліну (250 мг внутрішньом’язово кожні 12 годин, максимально 3 дні) з беклометазоном (глюкокортикоїд, препарат для лікування бронхіальної астми) – 4 мг внутрішньом’язово кожні 8 годин, 2 дні. Пацієнтки з групи амінофіліну не отримували кортикостероїди через діабет (4 пацієнтки), гіпертензію (10 пацієнток), розрив мембран понад 24 години (4 пацієнтки). Групи амінофіліну та беклометазону були порівняльними щодо тривалості гестації (32,5 проти 32,1 тижня), співвідношення статей немовлят (хлопчики: дівчата  – 10,8 проти 8,8), оцінкою за шкалою Апгар (7,7 проти 7,6), ваги при народженні (1720 проти 1690 грам), проміжком часу від початку лікування до пологів (73 проти 68 годин). Респіраторний дистрес-синдром спостерігали в 11% (2 з 18) дітей амінофілінової групи та в жодної дитини з групи кортикостероїдів (0 з 16). Було виявлено істотну різницю в частоті неонатальної інфекції – 8 з 16 (50%) в групі беклометазону та жодний випадок в групі амінофіліну.

Повідомляється про зменшення частоти прееклампсії у жінок з астмою, лікованих амінофіліном. Прееклампсію діагностували у 1,2% (1 з 85) у пацієнток, лікованих теофіліном та у 8,8% (6 з 68) жінок з астмою, нелікованих препаратом.

Повідомляється про жінку, яка для лікування астми приймала високі дози теофіліну, ефедрину (симпатоміметик), фенобарбіталу (антиконвульсант, снодійний препарат), дифенгідраміну  (антигістамінний препарат) і народила мертвонароджену дитину з триплоїдією. Хоча важко довести вплив препаратів на формування хромосомного порушення, при тестуванні in vitro теофілін призводив до ламкості хромосом в лімфоцитах людини. Однак, клінічна значимість цих знахідок сумнівна.

Повідомляється про синдром відміни теофіліну в новонародженого, який зазнав впливу препарату протягом вагітності. Приступи апное виникли через 28 годин після народження і стан погіршувався наступні 4 дні. Покращення наступило від терапії теофіліном.

Останні дослідження виявили зменшення кліренсу теофіліну в ІІІ триместрі (20-53%). У двох жінок спостерігали токсичність, яка потребувала зниження дози.

Застосування препарату під час вигодовування:

Теофілін проникає в грудне молоко, співвідношення молоко:плазма становить 0,73.  Хоча, менше, ніж 1% материнської дози теофіліну проникає до немовляти, підвищена чутливість до препарату викликає токсичні ефекти у новонародженого, включно з блювотою, порушенням харчування, знервованістю, аритмією.

Американська академія педіатрії класифікує теофілін як препарат сумісний з грудним вигодовуванням, але зазначає можливий побічний наслідок – дратівливість.

Деякі лікарі пропонують жінкам годувати дитину безпосередньо перед прийомом дози препарату для зменшення впливу на немовля.

Коментарі 2004 року щодо лікування астми при вагітності та лактації включили теофілін до рекомендованих препаратів, із засторогою про необхідність моніторингу для підтримки концентрації в сироватці, подібної до рекомендованої при вагітності (5-12 мкг/мл).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про вживання теофіліну для покращення якості сперми.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0

Адаптовано 04.04.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.04.2016 р.

Група/призначення:

 Антипсихотичний препарат, похідне тіоксантену, антагоніст дофамінових рецепторів.

Покази: шизофренія.

Альтернативні назви / синоніми: флюанксол, депіксол.

Діюча речовина: флупентиксол.

Рекомендації при вагітності:

 Обмежені дані про застосування у людини; відсутні співставні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

 Обмежені дані про застосування у людини ;потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні 2 повідомлення про використання флупентиксолу при вагітності у людини, при яких порушень розвитку не відмічали.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів повідомляється про трансфер препарату до плаценти. В одному досліджень у щурів доза до 3 мг/кг/день  не асоціювалась з несприятливими результатами вагітностей.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежений досвід застосування у людини.

Флупентиксол проникає до плаценти з досягненням концентрації у плода на рівні 25% від материнської. Концентрація в амніотичній рідині подібна до такої в пуповині.

Повідомляється про вживання 1 мг/день флупентиксолу  в ІІ та ІІІ триместрах жінкою з пограничною психотичною депресією.  У новонародженого не виявили відхилень.

У 2011 році FDA оновив інформацію в інструкціях до антипсихотичних препаратів стосовно вагітності, підкресливши ризик неонатальних ускладнень при вживанні в ІІІ триместрі. Ці ускладнення включають наступне: екстрапірамідні знаки (аномальні м’язові мимовільні рухи) внаслідок блокади дофаміну та седації, труднощі при диханні та годуванні, збудження, тремор, аномально знижений або підвищений м’язовий тонус. FDA визначає ці симптоми як “синдром відміни”, але ці ознаки також можуть означати побічні ефекти (токсичність) від залишкового впливу препарату. Ці ускладнення можуть зникати спонтанно або вимагати додаткової стаціонарної допомоги.

Створено національні реєстри щодо вживання антипсихотичних препаратів при вагітності:  в США на базі массачусетського загального госпіталю (National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics – http://www.womensmentalhealth.org/pregnancyregistry/) та Австралії (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00686946).

Застосування препарату під час вигодовування:

Флупентиксол у щурів порушує окситоцин-залежне вивільнення молока.

Концентрація в грудному молоці у людини подібна до концентрації в материнській плазмі, співвідношення молоко:плазма склало 1,3. Немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні отримає при корекції на вагу 0,5-0,8% материнської дози. Не повідомляється про несприятливі наслідки впливу таких низьких доз у 4 немовлят.

Турбуючись щодо потенційного впливу антипсихотичних препаратів на нервову систему, що розвивається, робоча група ВООЗ не рекомендує призначати такі препарати як флуопентиксол при лактації “якщо клінічні покази до застосування не є переконливими”.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При призначенні флупентиксолу щурам спостерігали репродуктивні наслідки, пов’язані з  антагонізмом до дофамінових рецепторів.

Введення самцям щурів препарату в пре оптичну область гіпоталамусу порушувало сексуальну поведінку, однак, такий шлях введення не може корелювати з лікуванням у людини. Призначення флупентиксолу самкам щурів може порушувати цикл тічки.

Лікування флупентиксолом (5-15 мг/день) при невеликому дослідженні у людини супроводжувалось підвищенням концентрації пролактину в сироватці.

Відомо, що інші антипсихотичні препарати викликають стійку гіперпролактинемію, яка може асоціюватися з галактореєю,  порушенням менструацій та неплідністю.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0

Адаптовано 15.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 25.03.2016 р.

Група/призначення:

Галюциноген. Напівсинтетична психоактивна речовина з родини лізергамідів. Рекреаційний препарат.

Альтернативні назви / синоніми: лізергід.

Діюча речовина:

Діетиламід d-лізергінової кислоти.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні дані свідчать, що вживання чистого  діетиламіду d-лізергінової кислоти не призводить до хромосомних аномалій, спонтанних абортів, вроджених вад. Відсутня інформація про аномалії плода при призначенні чистого ЛСД під медичним наглядом. Попередні повідомлення про вроджені вади стосуються пацієнтів, які нелегально приймали ЛСД та інші заборонені препарати, а також зазнали впливу інших факторів. Довготривалі спостереження за дітьми, які зазнали пренатального впливу ЛСД не проводились.

Особи, які зловживають ЛСД,  паралельно приймають інші речовини та препарати, такі як марихуана, опіати, алкоголь, амфетаміни, барбітурати, кокаїн, тощо. Тому практично неможливо проаналізувати вплив самого ЛСД. Доступні кілька випадків прийому препарату під медичним наглядом.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження у щурів та кролів не продемонстрували несприятливих наслідків, за винятком загибелі плодів при високих дозах. Однак, у різних штамів мишей та хом’яків призначення ЛСД асоціювалось із зростанням частоти вроджених вад центральної нервової системи та очей.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи ЛСД проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає. У мишей продемонстровано пасаж ЛСД до плаценти з досягненням концентрації на ранніх термінах вагітності в 5 разів вищої, ніж на пізніх термінах.

Стурбованість щодо впливу ЛСД на плід насамперед виникає стосовно пошкодження хромосом, підвищення ризику вроджених вад та спонтанних абортів.

У 1967 році вперше заявили про здатність ЛСД спричиняти хромосомні аномалії.  Оскільки такі аномалії можуть призвести до карциногенних, мутагенних, тератогенних ефектів у нинішньому або наступних поколіннях, наступні 7 років були опубліковані результати 25 досліджень. Ці дані узагальнені в 3 рев’ю, опублікованих у 1970 роки. При застосуванні чистого ЛСД хромосомні розриви спостерігали у 14%, при вживанні забороненого ЛСД  – 49%, але в цій групі жінки також вживали інші препарати і такий результат не можна пояснити тільки впливом самого ЛСД.

Дослідження 1974 року з охопленням 50 пацієнтів психіатрії, які отримували під контролем чистий ЛСД з різними інтервалами не виявило пошкодження хромосом. Проводили хромосомний аналіз в групі цих пацієнтів та в контрольній групі, аналогічній за параметрами без впливу ЛСД. Між двома групами не виявлено значимої різниці в частоті хромосомних аномалій.

Також повідомляється про 2 жінок, які отримували чистий ЛСД з медичною ціллю перед вагітністю. У здорових дітей не виявили ознак порушення хромосом.

У 1070 році опублікували результати досліджень щодо можливої індукції перинатальних втрат ЛСД. Це дослідження включило 148 вагітностей (81 пацієнтку), серед яких або батько (N=60), або мама (N=21) приймали ЛСД. При 12 вагітностях вплив відбувався до та під час вагітності. Серед 136 вагітностей, при яких вплив відбувався тільки перед заплідненням, в 118 випадках призначався ЛСД (медична група), а при 18 – приймався ЛСД як за медичним призначенням, так і як рекреаційний (комбінована група). Частота спонтанних абортів в обох групах склала 14% (17 з 118) та 28% (5 з 18), відповідно. При 83 вагітностях тільки батько приймав ЛСД. Якщо виключити ці вагітності, то частота самовільних втрат становила 26% (11 з 43) та 40% (4 з 10) в медичній та комбінованій групах, відповідно.  Серед тих 12 вагітностей, де ЛСД приймався до та при вагітності 3 були в медичній групі та 9- в комбінованій. В цих випадках частота спонтанних абортів була 33% (1 з 3) та 56% (5 з 9). Однак, в комбінованій групі була зарахована 1 жінка з 5 абортами і 1 народженою живою дитиною; якщо її виключити з аналізу, то частота втрат буде нульовою. В медичній групі кількість перинатальних втрат була високою (26%, 12 з 46). Однак, 25 вагітностей протікали на фоні психотерапії, а 21 – як експеримент з ЛСД. Кількість спонтанних переривань в психотерапевтичній групі була вдвічі вищою, ніж в експериментальній – 36% (N=9) та 14% (N=3), відповідно.

Перше повідомлення про вроджені вади розвитку, асоційовані з ЛСД з’явились 1967 році. Це був мегаколон, правда, в медичній літературі цей випадок ніколи не згадувався.  Також у 1967 році  в медичній літературі повідомляється про перший випадок вродженої вади – дівчинка з синдромом однобічної аплазії малогомілкової кістки.  Мама приймала ЛСД 4 рази між 25 та 98 днями вагітності, тобто одна з доз приймалась в період найактивнішої диференціації нижньої кінцівки. Ознаки синдрому включали наступне: аплазію малогомілкової кістки, переднє випинання вкороченої великогомілкової кістки, вкорочення та вивих стегна.

У 1968 році повідомили про другий випадок дефекту кінцівок при вживанні ЛСД. Дитина з відсутністю  руки у мами, яка приймала ЛСД до та на ранніх термінах вагітності, а також палила марихуану, в І триместрі лікувала нудоту дицикломіном (антихолінергічний засіб), доксиламіном (блокатор H₁-гістамінових рецепторів), піридоксином (вітамін В₆).

У 1969 році повідомили про немовля з дефектами кінцівок внаслідок вживання мамою ЛСД та марихуани. Це були наступні дефекти: синдактилія правої кисті з вкороченням пальців, відсутність фаланги пальця лівої кисті, клишоногість зліва. Ці автори повідомили про немовля з редукційними вадами (відсутність 3-го пальця лівої руки, 3-го пальця лівої стопи). Проте дехто вважає, що такі дефекти могли бути результатом амніотичних перетяжок.

Дефекти кінцівок та затримку внутрішньоутробного розвитку спостерігали у дитини, мама якої вживала ЛСД, марихуану, метадон (наркотичний анальгетик), тютюн, погано харчувалась. Аномалії включали: часткову адактилію кистей і стоп, синдактилію інших пальців, дефекти розвитку ніг та передпліччя.

Дослідження з охопленням 140 жінок, які вживали ЛСД та марихуану при 148 вагітностях виявило великі вроджені вади у 8 з 83 народжених живими та у 4 ембріонів серед 14 індукованих абортів. Частота вроджених вад була 8,1% (12 з 148) і, можливо, вища, якби всі переривання були враховані. Тільки 1 дитина серед народжених живими мала дефекти кінцівок (відсутність обох стоп), закриту розщілину хребта та гемангіоми. Інші 7 вад в групі народжених живими були наступними: мієломенінгоцеле з гідроцефалією в 3 дітей (в одному випадку також клишоногість); тетрада Фалло; гідроцефалія; нейробластома правої нирки та гідроцефалія; застійна серцева недостатність.

У хлопчика, мама якого приймала ЛСД до та при вагітності, діагностовано дефект кінцівок серед наступних багатьох вад: відсутня ліва рука, синдактилія, аненцефалія з ектопічною плацентою, розщілина губи та піднебіння, колобома райдужки, катаракта, помутніння рогівки з васкуляризацією.

Вроджені вади розвитку діагностували у 11 серед 120 немовлят, народжених живими (за результатами дослідження, яке наводилось раніше відносно самовільних переривань). У 9 з 11 випадках це були дефекти кінцівок (в більшості випадків легкі дефекти, які корегували спеціальним взуттям). Здається, жодна з цих вад не асоціюється з прийомом ЛСД.

Випадки вроджених вад очей. У немовляти, мама якого приймала ЛСД, марихуану, мепробамат (транквілізатор), амфетаміни, гідрохлортіазид протягом вагітності виявили генералізовану гіпотонію, пронизливий крик, брахіцефалію з широкими черепними швами,  двобічні кефалогематоми, зменшене праве око з катарактою, перекривання другого та третього пальців ноги. 2 інші випадки вроджених вад очей описали у 1978 та 1980 роках. Недоношена дівчинка народилась у 16-річної мами, яка приймала в І триместрі ЛСД, кокаїн, героїн. Дитина померла через годину після народження і мала мікрофтальм, внутрішньоочний хрящ, катаракту, гіперпластичний кришталик, дисплазію сітківки. Крім цього – гіпоплазію лівої легені, дефект діафрагми. Другий випадок – недоношена дівчинка у матері, яку спостерігали в програмі метадону, яка також вживала ЛСД. У немовляти була ізольована лівобічна анофтальмія.

Різноманітні вроджені вади описали після пренатального впливу ЛСД.

• 1) Повна екстрофія сечового міхура, епіспадія, двобічні пахові кили (мама приймала ЛСД (12-15 разів в терміні за 2 місяці до запліднення – 2,5 місяців вагітності), марихуану, мефентермін;
• 2) Дівчинка з множинними вадами: коротка шия, зменшення лівої половини грудної клітини, опуклий живіт через виражений тораколюмбарний лордоз, тораколюмбарний рахішизис, довгі пальці, клишоногість, дефекти сечової системи та головного мозку (дитина померла у віці 41 дня життя; мама приймала ЛСД в період запліднення). Оскільки цей випадок незвичних дефектів  – спондилоторакальна дисплазія – синдром Ярхо-Левіна (Jarcho-Levin) успадковується аутосомно-рецесивно, його важко асоціювати з ЛСД.
• 3) Дівчинка з множинними вадами, співставними з трисомією по 13-й хромосомі (D/D транслокація) – мама приймала ЛСД за 9 місяців до вагітності, а також вживала марихуану, барбітурати, амфетаміни протягом вагітності і, можливо, до вагітності.

У 1971 році  описали 47 немовлят, батьки яких приймали ЛСД. У 30 випадках це були матері, які крім того приймали інші препарати. У 8 немовлят (17%) зареєстровані наступні вади: тимчасова втрата слуху та дефект міжшлуночкової перетинки; коркова сліпота; трахеоезофагеальний свищ; вроджена вада серця (не уточнена); вроджена нейробластома; спастична диплегія; судоми (2 випадки).

На противагу цьому, ряд досліджень щодо материнського та батьківського вживання ЛСД дійшов висновку про відсутність причинного зв’язку між ЛСД та вродженими вадами.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутній досвід застосування у людини.

Молекулярна вага ЛСД припускає проникнення в грудне молоко. Оскільки ЛСД впливає навіть при дуже низьких концентраціях, він заборонений при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

 Особи, які вживають ЛСД в якості рекреаційних ліків, з більшою ймовірністю також приймають коноплю, алкоголь, тютюн, не дотримуються здорового способу життя. Тому дуже важко ідентифікувати специфічні репродуктивні наслідки будь-якого рекреаційного препарату.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.03.2016 р.

Група/призначення:

Антихолінергічний засіб, який блокує переважно периферичні холінореактивні системи, спазмолітик.

Альтернативні назви / синоніми: триган, бентил.

Діюча речовина: дицикломін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Не припускається ризику для плода та новонародженого при вживанні дицикломіну в період вагітності. Рев’ю 1990 року щодо оцінки тератогенного впливу широко вживаних медикаментів визначило відсутність ризику при прийомі дицикломіну. Між 1956 та 1976 роками входив до складу бендектину (антиеметик) в дозі 10 мг, разом з доксиламіном 10 мг (антигістамінний препарат з седативним ефектом) та піридоксином 10 мг (вітамін В₆).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При дослідженнях з самим дицикломіном або у складі бендектину не виявлено доказів порушення фертильності або несприятливого впливу на плід. Одне дослідження не виявило зростання вроджених вад розвитку у щурів та кролів при введенні дицикломіну в період органогенезу.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 1024 випадках приймався дицикломін в І триместрі. Це був найчастіше вживаний парасимпатолітик при цьому дослідженні. Виявлено статистично значиму асоціацію (стандартизований відносний ризик 1,46 (SRR) з малими аномаліями у 21 дитини. Інші вроджені вади з  SRR >1,5 були наступними: полідактилія в темношкірих (SRR 1,89, N=6, 277 темношкірих жінок), макроцефалія (SRR 8,8, N=3), діафрагмальна кила (SRR 12,0, N=3), клишоногість (SRR 1,8, N=7). В будь-якому терміні вагітності 1593 жінки приймали дицикломін, виявлено підвищений SRR для макроцефалії (6,2, N=3) та деформація грудної клітини (pectus excavatum) (1,8, N=9). Однак, автори стверджують, що такі дані, особливо отримані у жінок, які приймали дицикломін після І триместру, потребують додаткового дослідження.

Ретроспективне дослідження, результати якого були опубліковані у 1971 році охопило 1200 жінок для аналізу зв’язку між прийомом медикаментів та вродженими вадами. Було виявлено, що значно менше матерів, які народили дітей з великими вродженими вадами, приймали антиеметики  протягом перших 56 днів вагітності при порівнянні з контрольною групою вагітних. Дицикломін був четвертим найбільш вживаним антиеметиком.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 642 новонароджених, які зазнали впливу дицикломіну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 31 (4,8%) великих вроджених вад при очікуваних 27. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 5/6 вроджені вади серцево-судинної системи, 3/1 полідактилія, 0/0,5 розщілина хребта, 1/1 орофаціальні розщілини, 0/1 редукційні вади кінцівок, 0/2 гіпоспадія. Тільки щодо полідактилії можлива асоціація, проте слід враховувати інші фактори: захворювання матері, вживання інших препаратів, випадковість.

Повідомляється про синдром відміни у новонародженого з пренатальним впливом дицикломіну, але, більш ймовірно, такі симптоми виникли від прийому мамою нітразепаму (снодійний засіб та транквілізатор) протягом останніх двох тижнів вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про проникнення дицикломіну до грудного молока. Виробник повідомляє про співвідношення молоко:плазма на рівні 2,2. Повідомляється про випадок апное у немовляти віком 12 днів, чия мама приймала дицикломін. Після цієї події матері призначили 20 мг дицикломіну і рекомендували припинити грудне вигодовування на 24 години. Концентрація дицикломіну в плазмі та молоці через 2 години після дози становила 59 нг/мл та 131 нг/мл, співвідношення молоко:плазма – 2,2, відповідно. Хоча причинного зв’язку між препаратом та апное не було встановлено, подібний несприятливий ефект (апное) виникав при призначенні дицикломіну безпосередньо немовлятам. Враховуючи такі ефекти найбезпечнішою рекомендацією є уникнення призначення дицикломіну при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету 

Переглянуто редакційною колегією 03.03.2016 р.

Група/призначення:

Антигістамінний препарат, Н1-блокатор ІІ покоління.

Альтернативні назви / синоніми: пірібензамін.

Комбінований препарат: віосепт (мазь; склад: тріпеленаміну гідрохлорид, кліохінол, доміфену бромід).

Діюча речовина: тріпеленамін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежений досвід застосування у людини припускає низький ризик.  В цілому антигістамінні препарати визнані сумісними з вагітністю.

Одне епідеміологічне дослідження асоціює прийом антигістамінних препаратів як групи протягом останніх двох тижнів вагітності з ретролентальною фіброплазією* у недоношених немовлят.

Одним із способів зловживання наркотичними препаратами є внутрішньовенне введення пентазоцину (наркотичний анальгетик, агоніст-антагоніст,)   в суміші з тріпеленаміном (суміш називають T’s and Blues).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При лікуванні вагітних щурів тріпеленаміном/пентазоцином через шлунковий зонд спостерігали зменшення ваги  та малі поведінкові порушення у потомства.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування у людини обмежений.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 100 випадках приймався тріпеленамін в І триместрі, в 490 – в будь-який період вагітності. В жодній з груп не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами.

Вплив тріпеленаміну/пентазоцину описано в статті Пентазоцин.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Виробник вважає тріпеленамін протипоказаним при лактації, ймовірно через “вищий ризик антигістамнних препаратів для немовлят в цілому, а також для новонароджених та недоношених дітей, зокрема”.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 09.03.2016 р.