Група/призначення:

Місцево для хімічного пілінгу; показник забруднення питної води. Це повністю галогенований (за метальною групою) аналог оцтової кислоти, в якому 3 атоми водню метилової групи повністю заміщені атомами хлору.

Трихлороцтова кислота – це їдка речовина, яка застосовується місцево, часто для лікування бородавок, для пілингу в косметології. Трихлороцтова кислота також є забруднювачем питної води в деяких громадах. Через окислювальні властивості попадання сполуки в організм пов’язано з ризиком гемолізу в осіб з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Це основний метаболіт трихлоретилену; виявляється в амніотичній рідині вагітних мишей, які зазнали впливу трихлоретилену.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: трихлороцтова кислота.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані; впливає на ембріональний розвиток експериментальних тварин при надвисоких дозах.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Трихлороцтова кислота порушує розвиток ембріонів  в експериментальних тварин при впливі рівнів, у тисячі разів вищих за можливі у питній воді.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У мишей система in vivo для вивчення генотоксичності продемонструвала асоціацію трихлороцтової кислоти з підвищеним ризиком хромосомних аберацій кісткового мозку та аномалій голівки сперматозоїдів. При одному дослідженні вагітним щурам примусово через зонд вводили трихлороцтову кислоту, що призвело до залежного від дози зниження ваги та росту плодів і підвищення частоти аномалій серця та очей. Вплив на розвиток виникав при дозі 330 мг/кг/день – найнижча при цьому тестуванні. Материнську токсичність, яка проявлялась у вигляді зменшення ваги, відмічали при найвищих дозах. У щурів вивчали токсичний вплив сполуки на головний мозок з використанням дози біля 1000 мг/кг. У плодів щурів, які отримували дозу 2730 ppm (частин на мільйон, parts  per million) з питною водою відзначали істотне підвищення частоти вад серця (10,53%) при порівнянні з контрольними тваринами (2,15%). Високі дози трихлороцтової кислоти також підвищували рівень імплантації та резорбції при порівнянні з контролями. Аналогічне дослідження 2001 року у щурів використало дозу 300 мг/кг і не виявило підвищення частоти вроджених вад серця. Суміш галооцтової кислоти та тригалометанів – кінцевих продуктів дезінфекції, яку вводили з питною водою вагітним щурам призводило до зменшення ваги новонароджених після відлучення; цей рівень сполук в 2000 разів перевищував допустимий рівень забруднення, згідно даних Агентство охорони навколишнього середовища США (U.S. Environmental Protection Agency, EPA). Ця суміш кінцевих продуктів дезінфекції містила трихлороцтову кислоту в дозі до 27,42 мг/л.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project) повідомив про 405 народжень у жінок, яких лікували трихлороцтовою кислотою без підвищення частоти вроджених вад розвитку. Однак, тільки 2 жінки отримували таке лікування в І триместрі.

Французьке епідеміологічне дослідження 2012 року повідомило про істотну асоціацію між підвищеною концентрацією трихлороцтової кислоти в окремому зразку сечі при вагітності та підвищеним ризиком урогенітальних аномалій у новонароджених чоловічої статі.

Самоповідомлення окремих осіб припустили, що професійна діяльність, а не випадкові контакти  була джерелом впливу трихлороцтової кислоти. Аналіз базувався на невеликій кількості випадків і включав чисельні порівняння, що спонукало авторів дійти висновку про необхідність наступних досліджень щодо ризиків, пов’язаних з професійною діяльністю з впливом трихлороцтової кислоти. Аналіз наявності трихлороцтової кислоти та затримки внутрішньоутробного розвитку в цій групі осіб не виявив статистично значимої асоціації.

Китайське дослідження повідомило, що підвищення концентрації трихлороцтової кислоти у вагітних жінок асоціювалось зі зниженням ваги новонароджених. Медичний анамнез, соціальний статус, звички по використанню води цих жінок були недостатніми для з’ясування факторів, що можуть пояснити підвищення рівня трихлороцтової кислоти, але остання вважалась індикатором впливу кінцевих продуктів дезінфекції.

У 2001 році Агентство з охорони навколишнього середовища США (U.S. Environmental Protection Agency, EPA) встановило максимальний рівень забруднення трихлороцтовою кислотою питної води – 0,02 мг/л. Така концентрація призведе до добового споживання з питною водою 0,04 мг або 0,0007 мг/кг/день жінкою вагою 60 кг.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 29.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.01.2018 р.

Група/призначення:

Хлорорганічний розчинник, застосовується при сухій хімічній чистці та для обезжирювання металів.

Тетрахлоретилен абсорбується легенями та шкірою і повільно виводиться з біологічним періодом напіввиведення понад 120 годин. Концентрація в повітрі на окремих підприємствах, які займаються хімічною чисткою сягає 200-4000 мг/м³. Адміністрація з питань безпеки та гігієни праці – OSHA (Occupational Safety and Health Administration) допустимою межею експозиції встановила 100 ppm (678 мг/м³); ppm – частин на мільйон, parts  per million.

Альтернативні назви / синоніми: перхлоретилен, перхлор.

Діюча речовина: тетрахлоретилен.

Рекомендації при вагітності:

При професійному впливі підвищений ризик самовільного переривання вагітності.

Рекомендації при лактації: ймовірно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Оцінка впливу при сухій хімічній чистці часто асоціювалась з підвищеним ризиком самовільного переривання вагітності. Якщо виявляють такий ризик, то він існує у робітників, що безпосередньо працюють з обладнанням для хімічної чистки.

Епідеміологічні дослідження та тестування в експериментальних тварин не продемонстрували підвищеного ризику вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Продемонстровано плацентарний трансфер тетрахлоретилену у щурів. Тетрахлоретилен може метаболізуватися в матці, плаценті, плоді, що призводить до акумулювання метаболіту – трихлороцтової кислоти – в амніотичній рідині після інгаляційного впливу на матір тетрахлоретилену. Інгаляційний вплив на вагітних щурів тетрахлоретилену призводив до зменшення ваги плодів та плаценти при дозі 250 та 600 ppm (частин на мільйон, parts  per million). При дозі 65 ppm не відзначали впливу на плід, при жодній з використаних доз не спостерігали зростання частоти вроджених вад розвитку. Доза 300 ppm асоціювалась з порушенням росту плодів у мишей та підвищення частоти резорбції плодів у щурів. При пренатальному впливі дози 900 ppm відзначали порушення нейромоторної функції у новонароджених щурів. При впливі за певних умов (на 7-13 дні вагітності) нейромоторні функції порушувались, а при інших (вплив на 14-20 дні) – покращувались.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Епідеміологічні дослідження повідомляють суперечливі результати щодо асоціації тетрахлоретилену з самовільним перериванням вагітності, інформацію отримували з повідомлень самих робітників та даних періодичного біологічного моніторингу. Жінки, які працювали безпосередньо з обладнанням, продемонстрували підвищене співвідношення шансів самовільного переривання вагітностей – 1,63, 95% ДІ 1,01-2,66 – в порівнянні з жінками, що не обслуговували апаратури. Жінки, які працювали в магазинах/приймальнях хімчисток не мали підвищеного ризику самовільного переривання вагітності в порівнянні з працівницями пралень хімчистки. При порівнянні показників жінок, що експлуатують обладнання для хімчистки з вагітностями тих самих жінок до або після їхньої  праці в якості операторів хімчистки, співвідношення шансів залишалося приблизно однаковим (1,51-1,72). Автори зазначили, що жінки були сповіщені роботодавцями про підозру зв’язку між роботою з хімічним чищенням та викиднями, тому ці жінки з більшою ймовірністю повідомляють про такі факти. Якщо результати цього дослідження вважати прийнятними, то асоціація з самовільними викиднями існує тільки при впливі високих доз, тобто у жінок, які безпосередньо працюють з обладнанням при хімічній чистці.

Повідомляється про 83 новонароджених з орофаціальними розщілинами, матері яких в І триместрі проживали у місті, де питна вода містила понад 10 ppb (1 частина на мільярд; parts per billion) тетрахлоретилену – вдвічі вище за допустимий рівень. Деяка підтримка гіпотези про зв’язок між тетрахлоретиленом та орофаціальними розщілинами надається дослідженням випадок-контроль, яке опитувало матерів немовлят з орофаціальними розщілинами щодо хімічного впливу при вагітності. Істотним було підвищення ризиків для галогенованих аліфатичних речовин – співвідношення шансів 4,40, 95% ДІ 1,41-16,15). Невідома частка у впливі тетрахлоретилену, якщо вона там була.

Повідомляється про дослідження, яке аналізувало свідоцтва про народження понад 11 тисяч дітей на базі корпусу морської піхоти США, де було виявлено забруднення води різними органічними сполуками, в основному тетрахлоретиленом. Виявлено слабку негативну асоціацію між впливом тетрахлоретилену та вагою немовлят старших жінок та жінок з втратами вагітностей в анамнезі. Зменшення ваги новонароджених спостерігали фактично тільки у матерів з втратами плодів при попередніх вагітностях. Зменшення ваги було не значним – 104-130 грам.

Інше ретроспективне когортне дослідження інформує про асоціацію між пренатальним впливом забрудненої питної води та вродженими вадами (1,5, 95% ДІ 0,9-2,5), дефектами нервової трубки (3,5, 95% ДІ 0,8-14,0), орофаціальними розщілинами (3,2, 95% ДІ 0,7-15,0). Автори наголошують на необхідності повторного аналізу знайдених фактів, які не є статистично значимими.

Ізраїльські дослідники ідентифікували 4 дітей з шизофренією серед дітей 144 батьків, які працювали у хімчистках (безпосередньо виконували чистку) і припустили асоціацію між тетрахлоретиленом та шизофренією.

Повідомлення 2012 року інформує про результати вагітностей в північній частині штату Нью-Йорк з підвищеною концентрацією тетрахлоретилену в кімнатному повітрі в порівнянні з показниками штату Нью-Йорк без самого міста Нью-Йорку – без істотного підвищення частоти несприятливих наслідків. Аналіз свідоцтв про народження не виявив статистично істотної, залежної від дози асоціації між забрудненням питної ваги тетрахлоретиленом та передчасними пологами чи порушенням росту.

Дослідження серед молодих дорослих вивчало можливу асоціацію між функцією зору та впливом тетрахлоретилену з питною водою в пренатальному періоді та в ранньому дитинстві. Не виявлено порушень за результатами більшості тестів, але відмітили зниження контрастної чутливості та результату одного з кольорових тестів, а інший був нормальним. Дослідження було обмеженим через малу кількість учасників.

Наслідки, пов’язані з впливом на батька.

Аналіз частоти самовільного переривання вагітності та вроджених вад розвитку у жінок чоловіків з професійним впливом різноманітних розчинників не виявив істотної асоціації для тетрахлоретилену. Інше дослідження повідомило про наполовину зменшену частоту вагітності на цикл у жінок, чиї чоловіки працюють на підприємствах сухої хімічної чистки в порівнянні з дружинами працівників пралень [без застосування хімічних розчинників]. Ці ж дослідники оцінювали показники сперми чоловіків-працівників хімчисток та пралень. Для визначення рівня впливу тетерахлоретилену використовували концентрацію у повітрі, яке видихали працівники. У робітників сухих хімчисток високий рівень впливу істотно асоціювався з підвищеною концентрацією в спермі та зростанням загальної кількості сперматозоїдів, зменшенням відсотку аномальних форм та збільшення амплітуди бічного зміщення голівки. Хоча автори дійшли висновку, що вплив тетрахлоретилену може викликати тонкі зміни сперматозоїдів, були наявні випадкова варіація, велика кількість виміряних показників, сприятливі та несприятливі зміни.

Дослідження у Фінляндії, Норвегії, Швеції оцінювало професію батька до народження у чоловіків з раком яєчок та вплив розчинників в залежності від професії. Тільки фінська частина дослідження повідомила про асоціацію з професійним впливом тетрахлоретилену (співвідношення шансів 2,42, ДІ 1,32-4,41).

Застосування препарату під час вигодовування:

Трансфер тетрахлоретилену до грудного молока відзначали в експериментальних тварин та жінок. Повідомляється про немовля з гепатотоксичними наслідками впливу сполуки через грудне молоко.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Тетрахлоретилен порушує метаболізм естрогенів у щурів, проте невідомо, чи це впливає на репродукцію. Доступна інформація/стаття під назвою «Менструальні порушення у працівниць сухих хімчисток», яка повідомляє про істотне, в порівнянні з працівницями звичайних чисток/пралень,  порушення тривалості циклу, менорагію, дисменорею, пременструальний синдром. Вище повідомлялось про жінок, залучених до дослідження щодо самовільного переривання вагітності, в тих із них, що працювали у підприємствах сухої хімічної чистки спостерігали зниження фертильності, однак, оцінка впливу самого тетрахлоретилену не продемонструвала істотної асоціації з порушенням фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 29.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.01.2018 р.

Група/призначення:

Це розчинник, який має загальні анестетичні властивості. Токсичність для печінки та нирок робить його  непридатним для використання в якості анестетика у людини. Хлороформ класифікується як побічний продукт дезінфекції питної води.

Альтернативні назви / синоніми: трихлорометан.

Діюча речовина: трихлорометан.

 Рекомендації при вагітності:

Доступна інформація про вплив з питною водою з суперечливими висновками.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):                             

Дані від експериментальних тварин припускають, що тривалі інгаляції токсичних для матері концентрацій хлороформу можуть несприятливо впливати на ембріон та плід, можливо, за рахунок материнської токсичності. Пероральне введення хлороформу не продемонструвало підвищення частоти вроджених вад розвитку навіть на фоні токсичних для матері доз.

Дослідження у людини з хлороформом з питної води наводять різні результати щодо передчасних пологів та малості для гестаційного віку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Введення кролям хлороформу примусово через зонд в дозах до 50 мг/кг/день та щурам до 126 мг/кг/день не призводило до несприятливого впливу на ембріофетальний розвиток попри чітку материнську токсичність. Дослідження у щурів повідомило про вплив на розвиток плода внаслідок материнської токсичності (доза до 400 мг/кг/день, через зонд), конкретні дефекти у плодів не наводяться. Інше повідомлення інформує про інгаляційний вплив хлороформу на щурів (20,1 г/м³ – 3777 ppm (частин на мільйон, parts  per million) на 7-14 дні гестації. Хлороформ знижував виживання плодів та набирання ваги; вплив на організм матері не розглядався, але інгаляційний вплив вважається токсичним; не повідомляється про підвищення ризику вроджених вад розвитку. Інше дослідження у щурів із застосування хлороформу інгаляційно в дозах 30, 100 та 300 ppm протягом 7 годин на день на 6-15 дні вагітності. Самки при найвищій дозі споживали дуже мало їжі, при інших дозах цей показник також був нижчим, як і набирання ваги. Спостерігали підвищення частоти резорбції з невеликою кількістю плодів, які вижили, на фоні найвищої дози. В групі з впливом 100 ppm хлороформу підвищувалась частота вроджених вад розвитку, головним чином каудальних дефектів. В групі з впливом 30 ppm виникала затримка оссифікації внаслідок токсичного впливу.

Інгаляційний вплив хлороформу на мишей (100 ppm) на ранніх термінах вагітності підвищував частоту резорбції, а після 8-го дня – підвищення частоти розщілини піднебіння. Суміш галоїд оцтової кислоти та тригалометану – кінцевих продуктів дезінфекції води – вводили вагітним щурам з питною водою, що зменшувало вагу дитинчат після відлучення від матері (використана суміш в 2000 разів перевищувала максимальний рівень забруднення води у США). Така суміш кінцевих продуктів в цьому дослідженні містила хлороформ в концентрації до 89,54 мг/л.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Хлороформ проникає через плаценту на пізніх термінах вагітності. Не виявили асоціації між впливом хлороформу в І триместрі вагітності у групі 206 лабораторних працівниць, вагітності яких закінчились спонтанними абортами.

Дослідження випадок-контроль 1992 року в групі 187 немовлят із затримкою розвитку виявило асоціацію з проживанням матерів на території з вищим за звичний рівнем хлороформу (співвідношення шансів 1,8, 95% ДІ 1,-2,9). Обмеженням цього дослідження була відсутність врахування коливань концентрацій хлороформу протягом досліджуваного періоду.

Проспективне когортне дослідження з охопленням 4161 вагітної жінки в Литві підрахувало вплив хлороформу, виходячи із зразків води з різних водних зон/очисних споруд  та результатів опитування, отриманих у ІІІ триместрі або одразу після пологів щодо вживання та побутового використання води. Виявлено залежний від дози зв’язок між хлороформом та ризиком низької ваги новонароджених.

Австралійське дослідження повідомляє про підвищення народження дітей з малістю для гестаційного віку внаслідок впливу  на матір хлороформу з питною водою в ІІІ триместрі (1,04, 95% ДІ 1,02-1,06), хоча виявлено слабку асоціацію у матерів, які палили.

Ретроспективне когортне дослідження в Масачусетсі відмітило підвищений ризик передчасних пологів при встановленому впливі хлороформу з питною водою в ІІ триместрі.

Дослідження 1995 року виявило асоціацію між хлороформом та іншими тригалометановими компонентами питної води та низькою вагою новонароджених.

Іспанське дослідження в групі 2974 вагітностей в 4 громадах не підтвердило асоціації між хлороформом чи іншими тригалометанами у питній воді та низькою вагою новонароджених, малістю для гестаційного віку, недоношеністю.

Дослідження випадок-контроль повідомило про асоціацію, хоча і статистично не значиму, між впливом хлороформу з повітря в ІІІ триместрі та гострою мієлоїдною лейкемією дитячого віку (1,30, 95% ДІ 1,00-1,69). Інтерпретація цих знахідок обмежується дизайном екологічних досліджень та великою кількістю порівнянь.

Хлороформ виявлявся в молоці корів та грудному молоці людини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Група дослідників виявила підвищення частоти аномальних сперматозоїдів у мишей, які зазнали впливу анестезуючих концентрацій хлороформу (0,04 або 0,08% інгаляційно). Кількість аномальних сперматозоїдів була не великою (приблизно 3%). Інші дослідження це не підтвердили, навіть використовуючи вищі дози хлороформу інтраперитонеально мишам.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 23.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 24.01.2018 р.

Група/призначення:

Анестетик, в даний час практично не застосовується. Це метаболіт хлоралгідрату (седативний, снодійний засіб), дихлоралфеназону (седативний, снодійний препарат, це суміш антипірину (феназон; анальгетик-антипіретик) з хлоралгідратом), трихлоретилену (інгаляційний анестетик та анальгетик).

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: трихлоретанол.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація, слід враховувати вплив метаболітів.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація, слід враховувати вплив метаболітів.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Стандартні тератологічні дослідження з трихлоретанолом не проводились.

У 6% вагітних жінок з професійним впливом розчинників трихлоретанол виявляється в низькій концентрації.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тестуванні у вагітних щурів не підвищував частоти вроджених вад серця. Інгаляційний вплив на самців мишей не впливав на показники сперми. При впливі на мишей інгаляційно дози 1000 ppm (частин на мільйон, parts  per million) протягом 6 годин на день 5 днів на тиждень всього протягом 19 днів виникало пошкодження придатків яєчок у вигляді злипання епітеліальних клітин. Концентрація метаболіту хлоралу була вищою від аналогічного показника для трихлоретанолу в придатках.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня інформація.

Застосування препарату під час вигодовування:

Концентрація в молоці трихлоретанолу у жінки, яка приймала 1300 мг/день дихлоралфеназону становила 60-80% від материнського рівня. Через 20 годин після дози метаболіт не виявлявся в сироватці новонародженого. В цього немовляти відзначали сонливість, але мама також приймала хлорпромазин (антипсихотичний препарат), рівень якого разом з метаболітом феназоном (антипірином; анальгетик-антипіретик) не визначали в зразках молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Аналіз сперми 8 чоловіків з неплідністю та професійним впливом трихлоретилену (інгаляційний анестетик та анальгетик) продемонстрував наявність трихлоретанолу та інших метаболітів, але це не доводить ролі цих хімічних сполук у порушенні показників сперми.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 21.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.01.2018 р.

Група/призначення:

Міотропний спазмолітик. Засоби, що застосовуються при функціональних шлунково-кишкових розладах. Мебеверин – міотропний спазмолітик з вибірковою дією на гладкі м’язи шлунково-кишкового тракту. Усуває спазм, не впливаючи на нормальну перистальтику кишечнику.

Покази: синдром подразненого товстого кишечника.

Альтернативні назви / синоніми:

Меверин, колофак, дуспамен.

Діюча речовина: мебеверин.

 Рекомендації при вагітності:

Досвід застосування обмежений, посилює скоротливість матки при внутрішньовенному введенні); ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений. Препарат не проявив тератогенності у щурів та кролів (згідно з одним джерелом). Можливе посилення скоротливості маткової мускулатури.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з новозеландською інструкцією до препарату він не був тератогенним у щурів та кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

При введенні вагітним на початку пологів внутрішньовенно мебеверину в дозі 4-8 мг/хвилину підвищувалось скорочення матки за 10 хвилин. Після припинення інфузії, скорочення матки повернулось до норми за 10 хвилин. Інфузія 1,6 мг/хвилину не впливала на вагітних. Пероральне введення мебеверину в дозі 200 мг кожні 2 години не впливало на скоротливість матки на початку пологів. Внутрішньовенне введення мебеверину невагітним жінкам (2-10 мг/хвилину) також посилювало скорочення матки.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з новозеландською інструкцією до препарату він проникає до грудного молока в концентрації, меншій за 10 мкг/мл після дози 100 мг. Вплив таких концентрацій на немовля невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 21.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.01.2018 р.

Група/призначення:

Муколітичний препарат, антидот. Покази: захворювання органів дихання, що супроводжуються утворенням мокротиння підвищеної в’язкості; антидот при гепатотоксичних дозах ацетамінофену (парацетамолу); офтальмологічний розчин для лікування сухого кератокон’юнктивіту (синдром сухого ока); клізми при меконіальному ілеусі (два останні покази не затверджені FDA).

Активність ацетилцистеїну при отруєнні ацетамінофеном викликана підвищенням рівня печінкового глутатіону (біологічно активний трипептид, який виявляють у всіх організмах; складається із залишків γ-глутамінової кислоти, цистеїну та гліцину), який зв’язує токсичний окислювальний метаболіт ацетамінофену. Ацетилцистеїн також захищає клітини від певного генотоксичного впливу.

Альтернативні назви / синоніми: мукоміст, N-ацетилцистеїн.

Діюча речовина: ацетилцистеїн.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Ацетилцистеїн не є тератогенним чи ембріотоксичним для експериментальних тварин і, хоча, досвід застосування у людини обмежений, препарат не асоціюється з ризиком для плода при застосуванні внутрішньовенної дози в якості антидоту при передозуванні ацетамінофену (парацетамолу). Після внутрішньовенного введення препарат проникає через плаценту з отриманням захисного рівня в сироватці. Повідомлення 1999 року дійшло висновку, що передозування ацетамінофену при вагітності слід лікувати так само, як і поза періодом вагітності і що лікування ацетилцистеїном ефективне як для матері, так і для плода. Відсутня інформація про досвід застосування ацетилцистеїну в якості муколітика при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Вагітним кролям вводили перорально приблизно трикратну муколітичну дозу для людини на 6-16 дні вагітності. Інших вагітних кролів лікували аерозолем, до складу якого входив ацетил цистеїн (10%) та ізопротеренол (бета-адреноміметик; 0,05%) протягом 30-35 хвилин двічі на день на 16-18 днях гестації. В жодній групі тварин не відзначали тератогенних наслідків. Вагітним щурам вводили аерозоль в цій же комбінації на 6-15 тижнях вагітності. Іншим вагітним щурам вводили аерозоль на 15-21 днях вагітності. У щурів також не виявляли тератогенних наслідків.

Ацетилцистеїн в дозі 800 мг/кг/день не призводив до ембріотоксичності у мишей та знижував токсичність одночасно призначеної ртуті. На противагу цьому, інше дослідження продемонструвало, що введення мишам з харчуванням 0,2% ацетилцистеїну підвищувало сприйнятливість до ембріотоксичності внаслідок впливу важких металів. Третє дослідження виявило, що препарат попереджував ембіотоксичність фенітоїну (антиконвульсант) при певних дозах, шляхах введення, чутливості до лікування фенітоїном, але в той же час підвищував фенітоїнову токсичність при інших умовах (доза, тощо).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Виходячи з низької молекулярної ваги ацетилцистеїну він проникає через плаценту у людини. Повідомляється про 3 жінок, які народили живих немовлят, лікуючись з приводу токсичного впливу ацетамінофену. Середня концентрація ацетамінофену в пуповинній крові становила 9,4 мкг/мл (8,6-10,9 мкг/мл). Відповідний рівень в сироватці матері (мінімальний рівень через 4 години після дози) коливався в межах 7,2-11,8 мкг/мл. Четверте нежиттєздатне немовля народилось на 22 тижні, посмертний рівень ацетилцистеїну в зразку крові із серця через 48 годин після смерті становив 55,8 мкг/мл. Середній рівень в пуповинній крові знаходився в межах, співставних з терапевтичними дозами ацетилцистеїну у дорослих. У 3 живих немовлят не спостерігали несприятливих наслідків, пов’язаних з ацетилцистеїном та ацетамінофеном, в 4 дитини також не спостерігали ознак токсичного впливу останнього препарату.

Доступні повідомлення тільки про використання ацетилцистеїну в період вагітності у якості антидоту при гострому передозуванні ацетамінофеном. У 1982 році повідомили про жінку в терміні 36 тижнів вагітності, яка прийняла велику дозу ацетамінофену. Через кілька годин після дози призначили ацетилцистеїн (140 мг/кг внутрішньовенно, далі 70 мг/кг внутрішньовенно кожні 4 години 17 дозами). Через 6 тижнів народилась здорова дівчинка вагою 3290 грам з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів.

Два інші повідомлення інформують про передозування ацетамінофену на 15 та 32 тижнях вагітності, відповідно (1986 та 1989 роки). Обох жінок успішно пролікували внутрішньовенно ацетилцистеїном. В першому випадку на 32 тижні народився хлопчик вагою 2000 грам, який нормально розвивався при огляді у віці 4 місяців життя. В другому випадку через важку токсичність у матері та дистрес плода пологи індукували через 84 години після передозування, в результаті яких народилась здорова дівчинка вагою 2198 грам. Ацетамінофен не виявлявся в пуповинній крові, визначення ацетилцистеїну не проводилось. За винятком гіпербілірубінемії недоношене немовля не мало ускладнень, також і при обстеженні у віці 6 тижнів та 6 місяців.

Підрозділ Денверського медичного центру (Rocky Mountain Poison and Drug Center) наводить результати національного дослідження щодо передозування ацетамінофену при вагітності за період 1976-1985 років. Доступна інформація про 60 випадків з 110 з гострим передозуванням. З цих 60 жінок 24 лікували внутрішньовенно ацетилцистеїном  (з них 4 – в І триместрі), оскільки в них був токсичний рівень ацетамінофену в крові. Результати цих вагітностей наступні: 14 народжених живими дітей (2 недоношені), 3 спонтанні аборти, 5 медичних абортів, 1 мертвонароджена дитина, 1 випадок материнської смерті. У випадку мертвонародження передозування наступило на 33 тижні вагітності, плід завмер через 2 дні. Аутопсія продемонструвала масивний некроз печінки, що відповідає гепатотоксичності ацетамінофену. Ймовірність загибелі плода зростає із збільшенням періоду від передозування до отримання антидоту та з меншим терміном вагітності. В одного новонародженого діагностували помірно виражену клишоногість.

Дослідження 1997 року від тератологічної інформаційної служби Англії повідомило результати 300 вагітностей з гострим передозуванням ацетамінофеном. Всього 33 жінок лікували ацетилцистеїном внутрішньовенно з наступними результатами вагітностей: 24 нормальні новонароджені, 3 самовільні викидні або завмерлі вагітності, 5 медичних абортів, 1 немовля з гіпоспадією (не пов’язано з препаратом, виходячи з терміну впливу).

Повідомляється про жінку, яку системно лікували ацетилцистеїном з приводу отруєння грибами у терміні 11 тижнів вагітності. Дитина не мала вроджених вад розвитку і нормально розвивалась у віці 2 років життя.

В чотирьох випадках, коли жінки отримували ацетилцистеїн перед пологами, концентрація у плодів була на рівні терапевтичної у дорослих. Елімінація препарату у недоношених немовлят значно повільніша.

Єгипетські дослідники повідомили про лікування 80 жінок з незрозумілими повторним втратами вагітностей ацетилцистеїном в дозі 600 мг в комбінації з фолієвою кислотою в дозі 500 мкг/день, яких порівняли з 86 жінками, які отримували тільки фолієву кислоту (500 мкг/день). В групі, лікованій ацетилцистеїном з фолієвою кислотою, рівень настання вагітності був вищим (1,98, 95% ДІ 1,3-4,0; р<0,047).

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація про використання ацетилцистеїну при лактації. Молекулярна вага припускає проникнення до грудного молока. Покази до призначення ацетилцистеїну не настільки часто виникають в період вагітності. Більше того, ацетилцистеїн внутрішньовенно призначають недоношеним немовлятам в дозах, значно вищих за потенційно отримувані з грудним молоком – без токсичних проявів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У 2012 році Іранське рандомізоване клінічне дослідження охопило 180 неплідних пацієнток з синдромом полікістозних яєчників, яких рандомізували на дві групи для індукції овуляції. Група 1 отримувала кломіфен (синтетичний стимулятор овуляції) в дозі 100 мг/день та ацетилцистеїн 1,2 г/день, а група 2 – кломіфен з плацебо протягом 5 днів, починаючи з 3-го дня циклу. Кількість зрілих фолікулів, товщина ендометрію, рівень овуляції та рівень настання вагітності були істотно вищими в групі, яка отримувала додатково ацетилцистеїн. Несприятливих наслідків не виявляли.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 21.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.01.2018 р.

Група/призначення:

Противірусний засіб. Азапептидний інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Покази: ВІЛ інфекція у дорослих та дітей у складі комбінованої антиретровірусної терапії.

Інгібітори протеази — це група антиретровірусних препаратів, механізм дії яких полягає у блокуванні ферменту вірусу ВІЛ — протеази, який необхідний для розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, що входять у склад вірусу, та порушують утворення білків вірусного капсиду. Препарати групи активні проти вірусу ВІЛ як І, так і ІІ типів. Препарати цієї групи:  індінавір, дарунавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір (див. відповідні статті).

Альтернативні назви / синоніми: реатаз.

Діюча речовина: атазанавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Хоча обмежені дані про використання атазанавіру в період вагітності у людини не дозволяють оцінити ризик для плода, дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Якщо препарат призначено, його не слід відміняти з настанням вагітності.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів дози, які призводили до системного впливу, вдвічі вищого за вплив на людину від дози 400 мг/день, не призводили до несприятливого впливу на парування чи фертильність і не були тератогенними чи емріотоксичними. Однак, аналіз пре- та постнатального розвитку щурів продемонстрував втрату ваги або зниження набирання ваги потомством та материнську токсичність.   У кролів також не спостерігали тератогенних наслідків.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Печінкові метаболіти атазанавіру не є активними. Зв’язування з білками плазми становить 86%, порівну з альбуміном та α₁-глікопротеїном, середній період напіввиведення – 7 годин.

Невідомо, чи атазанавір проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага препарату та відносно довгий період напіввиведення припускають такий трансфер. Інше джерело повідомляє про плацентарний трансфер атазанавіру наприкінці вагітності. Концентрація в пуповинній крові становить 13-24% від материнського показника. Концентрація у матері не змінюється з вагітністю, тому корегування дози не рекомендоване.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry)  за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95%, ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95%, ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10 803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо атазанавіру: приймався в 528-ми випадках, з них 343 в І триместрі, 185 – в ІІ-ІІІ триместрах. Виявлено 12 вроджених вад (9 – вплив у І триместрі, 3 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази*) та дефектами нервової трубки.

У 1998 році FDA видав інформацію для громадської охорони здоров’я щодо асоціації між інгібіторами протеаз та цукровим діабетом. Оскільки вагітність є фактором ризику по гіперглікемії, існувала стурбованість, що ці антиретровірусні препарати будуть посилювати такий ризик. Інструкція до препаратів також звертає увагу на потенційний ризик розвитку діабету вперше, погіршення вже існуючого діабету та гіперглікемії у пацієнтів з ВІЛ, які отримують таке лікування.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. Вагітних, які отримують інгібітори протеази, повинні моніторувати щодо гіперглікемії. У 2010 році також видано оновлені рекомендації по використанню антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, зидовудин рекомендовано призначати інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

У лютому 2011 року FDA рекомендує збільшення дози препарату жінкам, які вже отримували таке лікування, в ІІ чи ІІІ триместрах у випадках використання атазанавіру в комбінації з тенофовіром або антагоністами Н₂-гістамінових рецепторів, таких як нізатідін.  В цих випадках рекомендують призначати до 400 мг атазанавіру ще 100 мг ритонавіру один раз на день.

Відкрите дослідження 2011 року, яке включало 41 вагітну, що отримувала 300 або 400 мг атазанавіру в комбінації з іншим препаратом у ІІІ триместрі, дійшло висновку, що добова доза 300 мг була ефективною і з меншою ймовірністю викликає гіпербілірубінемію у матері. Атазанавір асоціювався з підвищенням рівня білірубіну у дорослих та новонароджених, народжених від матерів, лікованих цим препаратом. Не зовсім зрозуміло, чи підвищений рівень білірубіну у немовлят виникає внаслідок гіпербілірубінемії у матері, чи є прямим наслідком трансплацентарного впливу атазанавіру на метаболізм білірубіну у плода.

Гіпербілірубінемія є частим несприятливим наслідком впливу атазанавіру, але невідомо, чи останній погіршує фізіологічну жовтяницю у новонародженого або немовляти старшого віку і призводить до ядерної жовтяниці. В допологовому періоді необхідно проводити додатковий моніторинг та використати альтернативну терапію.

Педіатричне когортне наглядове моніторингове дослідження ВІЛ/СНІД (HIV/AIDS Cohort study Surveillance Monitoring of ART Toxicities (SMARTT) повідомило про підвищення частоти вроджених вад при впливі атазанавіру в І триместрі вагітності (1,95, 95% ДІ 1,24-3,05) – дефектів кістково-м’язової системи та шкіри, про що раніше не повідомлялося. Автори підкреслюють, що користь від препарату перевищує невеликий ризик вроджених вад розвитку у плоду.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація про використання атазанавіру при лактації у людини. Молекулярна вага препарату та відносно довгий період напіввиведення припускають його проникнення до грудного молока. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні невідомий. Однак, використання атазанавіру в період грудного вигодовування є малоймовірним через потенційну токсичність, особливо гіпербілірубінемію, та тому, що препарат призначається пацієнтам з ВІЛ. ВІЛ-1 проникає до грудного молока, а у розвинутих країнах в таких випадках грудне вигодовування не рекомендується. У країнах, що розвиваються, грудне вигодовування допускається, незважаючи на ризик через відсутність доступних безпечних сумішей.

Таким чином ВООЗ рекомендує ВІЛ-інфікованим жінкам відмовитись від грудного вигодовування у випадку доступності безпечного альтернативного харчування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 17.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.01.2018 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст. Структурно подібний до фентанілу. Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфноподібними препаратами (див. відповідні статті).

Альтернативні назви / синоніми: альфентаніл, алфента.

Діюча речовина: алфентаніл.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежений досвід застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Алфентаніл не є тератогеном для тварин  і, виходячи з досвіду застосування подібних препаратів, не очікується таких ефектів і в людини. Однак, відсутня інформація про використання препарату в період органогенезу. При використанні перед пологами можливе пригнічення дихання у новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату високі дози алфентанілу протягом 10-30 днів в період вагітності у щурів та кролів призводили до ембріотоксичних наслідків. Ймовірно, це пов’язано з материнською токсичністю, оскільки споживання їжі та води, як правило, порушується при лікуванні високими дозами опіоїдів. У щурів введення алфентанілу постійно інфузійно підшкірно протягом 15 днів вагітності не призводило до несприятливих наслідків у потомства. Алфентаніл більш жиророзчинний та має більшу зв’язуваність з білками, аніж морфін. У овець та мавп препарат проникає через плаценту, але загальна концентрація у плода була нижчою за відповідний показник в плазмі матері.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Відсутні повідомлення про зв’язок алфентанілу при вагітності з вродженими вадами розвитку, проте також і відсутній досвід використання в І триместрі.

Алфентаніл швидко проникає через плаценту до плода. У 1986 році описали фармакокінетику та плацентарний трансфер алфентанілу після одноразової внутрішньовенної дози 30 мкг/кг. Повідомляється про призначення 5 жінкам при плановому кесаревому розтині (група А) та протягом тривалої епідуральної інфузії  (30 мкг/кг початкова доза, надалі інфузія 30 мкг/кг/годину) 5 жінкам з вагінальними пологами (група В). Загальне співвідношення алфентанілу пупкова вена : сироватка матері для всіх 10 жінок становило 0,29 (0,31 та 0,28 у групах А і В, відповідно). Співвідношення плід : мати для вільного (не зв’язаного) алфентанілу становило 0,97, що відображає зниження рівня α₁-кислого глікопротеїну (основний зв’язуючий протеїн препарату) у плода в порівнянні з матір’ю.

Алфентаніл призначали у вигляді тривалої інфузії (30 мкг/кг/годину як необхідний болюс* для дози 30 мкг/кг) через екстрадуральний катетер 16 жінкам у вагінальних пологах. Співвідношення пупкова вена : сироватка матері у 6 жінок коливалось в межах 0,221-0,576 (в середньому 0,33). У всіх 16 новонароджених середня оцінка за шкалою Апгар становила на 1-й, 3-й та 5-й хвилинах 8,56 (7-10), 9,60 (8-10) і 9,80 (9-10), відповідно, що відповідало контрольній групі. Однак, нейроповедінкова оцінка немовлят з використанням шкали Amiel-Tison (неврологічний статус та адаптаційні можливості новонароджених для оцінки впливу акушерських препаратів у доношених новонароджених) на 15-30 хвилинах життя виявила істотне зниження пасивного та активного тонусу і загального результату тестування в порівнянні з немовлятами контрольної групи. Первинні рефлекси та загальна оцінка при порівнянні з контрольною групою статистично не відрізнялись. При наступних обстеження не виявляли зміни смоктання (харчування) чи поведінки, коли вплив наркотичного препарату зникав.

Повідомляється про призначення алфентанілу в дозі 10 мкг/кг внутрішньовенно 21 жінці перед анестезією при плановому кесаревому розтині, що суттєво зменшувало пресорну відповідь на ларингоскопію і ендотрахеальну інкубацію при порівнянні з 16 жінками контрольної групи (р<0,01). В пологах середнє співвідношення плід : мати для алфентанілу становило 0,32, але виходячи з нижчих рівнів α₁-кислого глікопротеїну у новонароджених (33% від материнського) концентрація вільного алфентанілу у новонароджених та матерів є приблизно однаковою.

Повідомляється про використання алфентанілу внутрішньовенно безпосередньо перед початком анестезії при кесаревому розтині для зменшення гіпертензивних ефектів трахеальної інтубації у жінок з прееклампсією або у вигляді одноразової епідуральної ін’єкції (1 мг) в комбінації з тривалою епідуральною інфузією біпувакаїну перед вагінальними пологами.

Як і при застосуванні інших наркотичних анальгетиків агоністів потенційним ускладненням у новонародженого є пригнічення дихання, що швидко усувається налоксоном.

Застосування препарату під час вигодовування:

Алфентаніл проникає до грудного молока. Алфентаніл в дозі 50 мкг/кг внутрішньовенно призначили 9 жінкам, які не годували дітей, перед проведенням лігації маткових труб. При потребі додатково вводили 10 мкг/кг. Молозиво зібрали з правої залози через 4 години після останнього введення, а з лівої – через 28 годин. Середній рівень алфентанілу у молозиві становив через 4 години 0,88 нг/мл (0,21-1,56 нг/мл), через 28 годин – 0,05 нг/мл (0,11-0,26 нг/мл). Клінічне значення такого рівня препарату для немовляти, що знаходиться на грудному вигодовуванні, невідоме, але, як здається, несуттєве.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При тестуванні in vitro алфентаніл продемонстрував часткове пригнічення рухливості сперматозоїдів людини. Невідомо, чи такий ефект буде присутнім у людини при впливі in vivo.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.01.2018 р.

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат. Бактеріальний фермент L-аспарагінаміногідролаза, отримують від Escherichia coli. Розщеплює аспарагін, необхідний для життєдіяльності лейкозних клітин, з утворенням аспарагінової кислоти та аміаку.

Альтернативні назви / синоніми: L-аспарагіназа.

Діюча речовина: L-аспарагіназа.

Рекомендації при вагітності:

Дані досліджень у тварин і людей вказують на ризик.

Рекомендації при лактації:

Дані про використання у людини відсутні; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Беручи до уваги обмежені дані щодо застосування препарату у людей, використання аспарагінази в комбінації з іншими антинеопластичними препаратами до зачаття (у чоловіків та жінок), а також в 2 або 3 триместрі вагітності, не становить значної загрози для плода. Дані про монотерапію аспарагіназою під час вагітності  відсутні. Слід з обережністю застосовувати лікарський засіб під час 1 триместру вагітності або відмовитись від його призначення, враховуючи описані тератогенні ефекти у тварин і брак даних стосовно застосування аспарагінази в цей період у людей.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження на кролях, щурах та мишах показують тератогенність аспарагінази. У вагітних кролів при призначенні 50 МО/кг (5% людської дози) відмічалось проникнення препарату через плаценту. Були описані  вади розвитку легень, нирок і скелету, розщеплення хребта (spina bifida), дефекти черевної стінки та відсутність хвоста. Дозування 1000 МО/кг (еквівалентне людському) і вище спричинювали у щурів і мишей екзенцефалію та аномалії скелету, а також затримку росту матері і плода. Ембріотоксичність аспарагінази може бути пов’язана з виснаженням запасів аспарагіну у зародка.

Інформація щодо впливу на плід:

Описані всього шість клінічних випадків застосування аспарагінази під час вагітності у людини, усі під час 2 триместру; народилися 6 немовлят (одна пара близнюків). У кожному з цих випадків для лікування гострої лейкемії застосовувались, крім аспарагінази, багато інших хіміотерапевтичних агентів. Терапія аспарагіназою розпочиналась між 16,5 та 22 тижнями гестації. У новонароджених не було виявлено вродженої аномалії, проте у двох немовлят спостерігалась транзиторна гіпоплазія кісткового мозку, індукована ліками.

В одному випадку 34-річна жінка, хвора на гострий лімфобластний лейкоз, протягом 18 тижнів починаючи з 22 тижня вагітності отримувала терапію різними комбінаціями аспарагінази, даунорубіцину, вінкристину, цитарабіну, циклофосфаміду, меркаптопурину та метотрексату. Аспарагіназа у дозі 5000 од/м²/добу була призначена з 15 по 28 день лікування. Жінка народила здорову дівчинку на 40 тиждень гестації. У дитини був нормальний каріотип (46,ХХ), проте мали місце ламкі сайти хромосом і кільцева хромосома. Ці аномалії зберігаються протягом кількох років, тому в даному випадку існує підвищений ризик раку, а також генетичних пошкоджень в наступному поколінні.

У 57 жінок, пролікованих аспарагіназою та іншими протипухлинними препаратами в період від 2 місяців до 18 років до зачаття, виникло 83 вагітності, серед яких було 5 викиднів, 5 абортів, 2 завмерлі вагітності і 71 живонароджене немовля. Серед новонароджених у 4 були передчасні пологи, 1 мав затримку внутрішньоутробного розвитку, ще 7 – вроджені вади (4 малі і 3 великі). Малі вади включали епідермальний невус, волосяний невус Беккера, вушний привісок і вроджену дисплазію стегнового суглоба. Діти з великими вадами розвитку народились у жінок, що отримували терапію аспарагіназою, хлорамбуцилом, меркаптопурином, метотрексатом, прокарбазином, тіогуаніном, вінбластином, вінкристином та преднізоном в період 15-24 тижні до зачаття. Були відмічені гідроцефалія, трахеомаляція і тазова асиметрія. Автори дослідження прийшли до висновку, що останній дефект був скоріше за все спричинений сколіозом матері або післярадіаційним рубцюванням матки, а не мутагенним ефектом хіміотерапії. Причини інших двох аномалій не встановлені, проте автори не вважають їх виникнення результатом ушкодження статевих клітин.

Застосування препарату під час вигодовування:

Не виявлено даних про можливість трансферу аспарагінази до грудного молока чи застосування препарату під час лактації у людей. Токсичний вплив аспарагінази на немовля є одним із потенційних ускладнень, якщо жінка вирішить годувати груддю під час терапії.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Наводимо огляд літератури, де оцінена репродуктивна історія чоловіків і жінок, які отримували лікування аспарагіназою та іншими протипухлинними препаратами до моменту зачаття. Було описано 13 чоловіків, з яких 9 стали батьками 15 дітей, в тому числі один із них став батьком під час проходження хіміотерапії. Були виявлені 2 вроджені аномалії: в одного новонародженого була родима пляма, в іншого – множинні вади розвитку. У попередньому випадку, коли після завершення терапії минуло не менше 3,5 років, чоловік також став батьком здорової дитини. У цих випадках не вдається прослідкувати зв’язок між застосуванням аспарагінази та інших хіміотерапевтичних препаратів із виникненням вродженої патології.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.01.2018 р.:
Ганна Гаврюшенко, лікар-інтерн Рівненського обласного клінічного лікувально-діагностичного центру імені В. Поліщука.

Переглянуто редакційною колегією 15.01.2018 р.

Група/призначення:

Тромболітичний засіб, рекомбінантний людський тканинний активатор плазміногену.

Альтернативні назви / синоніми: актилізе.

Діюча речовина: альтеплаза.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

На базі експериментальних досліджень на тваринах та спостережень за вагітними показано, що альтеплаза не збільшує ризик народження дитини з вродженими вадами. Через свою високу молекулярну масу препарат ймовірно не проникає через трансплацентарний бар’єр. Під час застосування альтеплази існує ризик кровотеч, тому вагітна має перебувати під лікарським спостереженням, щоб уникнути ускладнень для плода. В цілому, альтеплаза може бути застосована під час гестації за медичними показаннями.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експериментальні дослідження на щурах і кролях показали відсутність токсичних та тератогенних ефектів для матері та ембріона при застосуванні дози препарату в 1 мг/кг, що дорівнює 0,65 людської дози для лікування гострого інфаркту міокарду. Під час призначення дозування в 3 мг/кг, що в 2 рази перевищує людське, в експериментальних кролів відзначалась підвищена ембріональна смертність.

Інформація щодо впливу на плід:

Оскільки альтеплаза є високомолекулярною сполукою (527 амінокислот), вона не проникає через плаценту від матері до дитини.

Досвід використання альтеплази під час вагітності обмежений. Описані клінічні випадки не показують впливу препарату на виникнення вроджених вад розвитку у плода. У більшості випадків вагітність перебігала нормально, проте були описані загибель плода, передчасні пологи та субхоріональні гематоми. Ці побічні явища можуть бути пов’язані з хронічними захворюваннями матері або призначенням інших тромболітичних препаратів.

Наводимо дані клінічних випадків.

27-річна жінка на 31 тижні гестації у зв’язку з емболією легеневої артерії отримала терапію урокіназою, гепарином, добутаміном та альтеплазою (загальна доза 43 мг). Через 48 годин після тромболітичної терапії народилось здорове недоношене немовля масою 2100 г.

У 38-річної жінки на 32 тижні гестації виник тромбоз верхньої порожнистої вени. Вона отримала лікування альтеплазою (2 мг/год протягом 48 годин), стан її покращився. Ознак плацентарної кровотечі не було. Через дві доби в результаті індукованих пологів народилось здорове недоношене немовля.

29-річна жінка з тромбозом легеневої артерії та вродженою недостатністю антитромбіну ІІІ на 35 тижні вагітності отримала внутрішньовенно терапію альтеплазою (100 мг протягом 3 годин) та гепарином. Стан її покращився, плацентарна кровотеча не була відзначена. Через 20 годин в результаті кесарського розтину народився хлопчик, який помер у віці 14 днів через внутрішньочерепну кровотечу. Це ускладнення виникло внаслідок незрілості дитини і не пов’язане з тромболітичною терапією.

30-річна жінка на 11 тижні вагітності отримала лікування альтеплазою через емболію легеневої артерії. Ускладнень під час вагітності не було, пологи відбулися в належний термін.

У 30-річної жінки на 21 тижні гестації стався інфаркт міокарду, вона була успішно пролікована альтеплазою (загальна доза 100 мг за 90 хв). На 33 тижні був виконаний кесарський розтин, народився здоровий недоношений хлопчик вагою 1640 г. Під час операції було виявлено 20% відшарування плаценти, яке пов’язують із призначенням альтеплази або аспірину (81 мг/добу).

32-річна вагітна жінка мала два епізоди тромбозу протезованого мітрального клапана. Перший випадок трапився на 20 тижні вагітності, тромб видалили хірургічно із застосуванням апарату штучного кровообігу. Через 8 тижнів сформувався другий тромб, призначили терапію 50 мг альтеплази. Під час лікування на УЗД виявили  передню плацентарну гематому, яка самостійно зникла протягом 2 тижнів. На 38 тижні пацієнтка народила здорову дівчинку з оцінкою по шкалі Апгар 10 на 1 і 5 хвилині життя.

У 31-річної жінки на 12 тижні гестації розвинулась легенева емболія. Вона отримувала терапію гепарином внутрішньовенно, на фоні погіршення стану була призначена альтеплаза 100 мг протягом 2 годин. До кінця вагітності жінка отримувала гепарин підшкірно. На 33 тижні було діагностоване відшарування плаценти і проведений кесарський розтин, народилась здорова дівчинка вагою 2325 г, з оцінкою по шкалі Апгар 7 і 8 відповідно на 1 і 5 хвилині життя.

28-річна жінка у зв’язку з тривалою неплідністю пройшла процедуру екстракорпорального запліднення. На 7 день після пересадки ембріона в неї розвинувся тромбоз середньої мозкової артерії як наслідок синдрому гіперстимуляції яєчників, індукованого прийомом препаратів по протоколу ЕКЗ. Було призначено 15,5 мг альтеплази внутрішньоартеріально, тромб розсмоктався, проте виникла гематома в базальних ядрах справа. Протягом наступних 3 місяців стан жінки відновився, вона народила здорового доношеного хлопчика.

18-річна жінка з нефритичним синдромом отримувала циклоспорин і еноксапарин починаючи з 9 тижня вагітності. На 26 тижні був виявлений субтотальний тромбоз правої ниркової вени. Було відмінено прийом еноксапарину і призначена тривала інфузія альтеплази і низьких доз гепарину. Через 24 години інфузії тромб зменшився на 25%. На 7 день перебування жінки в лікарні (27 тиждень гестації) через тривале зниження частоти серцебиття плода було виконано кесарський розтин, народилась 720-грамова дівчинка з оцінкою за шкалою Апгар 5 і 6 відповідно на 1 і 5 хвилині життя. Альтеплаза і гепарин були відмінені під час операції. Дитину виписали додому на 83 день з нормальними результатами нейросонографії та без ознак неврологічного дефіциту.

34-річна жінка на 10 тижні гестації отримала терапію альтеплазою у зв’язку з фульмінантною тромбоемболією легеневої артерії. Після лікування альтеплазою більшість тромботичних мас зникла. Пізніше жінка отримувала гепарин і данапароїд (низькомолекулярний гепарин). Пологи відбулися в належний термін, народилась здорова дівчинка.

За даними перегляду літератури (1995 р), під час призначення тромболітичних препаратів (стрептокінази, урокінази і альтеплази) не виявлено підвищення ризику передчасного відходження навколоплідних вод, плацентарної кровотечі чи передчасних пологів.  Серед 7 жінок, яким було призначено тромболітичну терапію в терміні до 14 тижнів гестації, в одної стався викидень. Через обмежений досвід використання тромболітиків у вагітних, не можна цілковито виключати  їх вплив на плацентарну імплантацію.

Застосування препарату під час вигодовування:

Дані стосовно використання препарату під час лактації відсутні. Тканинні активатори плазміногену в нормі присутні в людському і коров’ячому молоці. Вони забезпечують захист від  проникаючих мікроорганізмів і грають важливу роль у підтриманні прохідності протоків молочної залози.

На даний момент невідомо, чи проникає альтеплаза до грудного молока. Через особливості показань до призначення цього препарату і короткий період напіврозпаду (менше 5 хвилин), можливість його застосування та імовірність впливу на немовля під час грудного вигодовування мінімальні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): дані відсутні.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.01.2018 р.:
Ганна Гаврюшенко, лікар-інтерн Рівненського обласного клінічного лікувально-діагностичного центру імені В. Поліщука.

Переглянуто редакційною колегією 15.01.2018 р.