Назва англійською мовою: Nausea and Vomiting of Pregnancy, morning sickness.

Альтернативні назви / синоніми:

Нудота вагітних, блювота вагітних, токсикоз вагітних.

Короткий висновок:

Нудота та блювота вагітних (Nausea and Vomiting of Pregnancy (NVP), або ранкова недуга, хвороба (“morning sickness”), токсикоз – найчастіший медичний стан при вагітності, ним страждає 50-90% вагітних. Симптоми недуги варіюють від м’яких до важких і можуть виникати в будь-який час дня та/або ночі. Це наступні симптоми: нудота, сухі позиви на блювоту та/або блювота. Зазвичай виникає між 4-9 тижнями вагітності, пік наступає між 7-12 тижнями. У більшості жінок симптоми зникають між 12-16 тижнями вагітності. Близько 15% жінок мають вищенаведені симптоми до 20-го тижня або до пологів. Якщо симптоми вперше з’являються після 10 тижня вагітності, вони можуть бути спричинені іншими станами, тому слід звернутися до лікаря, в якого вагітна перебуває на обліку.

Найважча форма токсикозу відома під назвою hyperemesis gravidarum (HG), якою страждає до 2% вагітних. Це проявляється вираженою нудотою, постійною рвотою і, відповідно, втратою ваги та дегідратацією. Ці жінки, як правило, потребують стаціонарного лікування. Як м’які, помірні, так і виражені симптоми токсикозу суттєво впливають на якість життя вагітної. Якщо це порушує харчування, сон, повсякденну діяльність – слід звернутися до лікаря, в якого вагітна перебуваєна обліку.

Інформація щодо впливу на плід:

Токсикоз, як правило, не впливає на плід. Насправді, це може мати захисний ефект для плода. Дослідження продемонстрували, що жінки з токсикозом мають менше самовільних викиднів, так само як і меншу частоту вроджених вад розвитку у дітей та вищий рівень  IQ у дітей.

Близько 75-85% жінок, які страждали вираженим токсикозом або hyperemesis gravidarum при 1 вагітності, також будуть мати такий стан при наступних вагітностях. Можливо, існує генетична схильність до такого стану.

Інформація щодо лікування:

Продемонстрована ефективність комбінації доксиламіну (антигістамінний препарат) та піридоксину (вітамін В₆). Американський конгрес акушерів та гінекологів (American Congress of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) та кілька медичних організацій Канади рекомендують таку схему в якості першочергового лікування. В США до 1983 року для лікування токсикозу вагітних призначався комбінований препарат бендектин (доксиламін та піридоксин). У Великій Британії продовжували призначати бендектин під назвою дебендокс (Debendox), в Канаді – діклектин (Diclectin).  У квітні 2013 року FDA схвалила препарат діклегіс (Diclegis; доксиламіну сукцинат 10 мг та піридоксину гідрохлорид 10 мг) для лікування токсикозу/нудоти та блювоти вагітних. Дослідження 2009 року продемонструвало відсутність будь-яких довготривалих наслідків для розвитку головного мозку дітей віком 3-7 років, які зазнали пренатального впливу діклектину. Ця ж група авторів підтвердила свій висновок у 2014 році.

Також при токсикозі призначають хлорпромазин (антипсихотичний препарат), дименгідринат (антигістамінний препарат), дифенгідрамін (димедрол, антигістамінний препарат), гідроксизин (антигістамінний препарат), меклозин (антигістамінний препарат), метоклопрамід (стимулятор перистальтики), прохлорперазин (антипсихотичний препарат), прометазин (антигістамінний препарат), триметобензамін (протирвотний препарат), ондансетрон (протирвотний препарат, селективний антагоніст 5-HT3 серотонінових рецепторів) та стероїди.

Щодо ондансетрону та стероїдів, їх слід призначати за показами після І триместру вагітності. Ондансетрон рядом досліджень асоціюється з вродженими вадами серця та розщілиною піднебіння. Також при призначенні ондансетрону рекомендовано проводити моніторинг серцевої діяльності вагітної (електрокардіографію).

Альтернативне лікування включає імбир та вітамін В₆. Кілька невеликих досліджень продемонстрували, що вживання до 1000 мг/день імбиру (еквівалент порошку з сухого кореня) не підвищує ризику несприятливого перебігу вагітності і може бути ефективним при токсикозі.  Вживання вітаміну В₆ при вагітності добре вивчене і вважається ефективним для частини жінок.

Щодо акупунктури, акупресури та гіпнозу: результати при лікуванні токсикозу неоднозначні.

Будь-яке лікування необхідно узгодити з лікарем.

Як ще можна полегшити прояви токсикозу.

Зміною харчування та способу життя. Так, прийом їжі невеликими порціями кожні 1-2 години, пиття холодної або частково охолодженої рідини, додавання білка до кожної страви може допомогти зменшити враженість та частоту симптомів токсикозу. Деяким жінкам допомагає, коли вони сплять з піднятою головою.

Додаткова інформація:

Бактеріальна інфекція, викликана Helicobacter pylori асоціюється з hyperemesis gravidarum. Тому жінкам з вираженим токсикозом в анамнезі рекомендоване таке обстеження. При позитивних результатах на Helicobacter pylori лікування можливо проводити і при вагітності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 15.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.05.2023 р.

Група/призначення:

Антипсихотичний препарат. Він є метаболітом тіоридазину (антипсихотичний препарат).

Покази: шизофренія.

Альтернативні назви / синоніми: серентил.

Діюча речовина: мезоридазин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про застосування у людини; відсутні співставні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з обмежених даних від експериментальних тварин, не очікується зростання частоти вроджених вад від використання мезоридазину при вагітності. Досвід застосування у людини відсутній.

Фенотіазини в цілому не асоціюються з підвищеним ризиком вродженої патології.

Враховуючи захворювання, при яких призначається мезоридазин, користь для матері, очевидно, перевищує ризик для плода. Вагітність у жінок з психічними захворюваннями представляє ризик як для матері, так і для плода, вони повинні отримувати лікування до та під час вагітності згідно з рев’ю 1996 року щодо супроводу психічних захворювань.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження у щурів та кролів не продемонстрували зростання частоти вроджених вад розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

У 2011 році FDA оновив інформацію в інструкціях до антипсихотичних препаратів стосовно вагітності, підкресливши ризик неонатальних ускладнень при вживанні в ІІІ триместрі. Ці ускладнення включають наступне: екстрапірамідні знаки (аномальні м’язові мимовільні рухи) внаслідок блокади дофаміну та седації, труднощі при диханні та годуванні, збудження, тремор, аномально знижений або підвищений м’язовий тонус. FDA визначає ці симптоми як «синдром відміни», але ці ознаки також можуть означати побічні ефекти (токсичність) від залишкового впливу препарату. Ці ускладнення можуть зникати спонтанно або вимагати додаткової стаціонарної допомоги.

Створено національні реєстри щодо вживання антипсихотичних препаратів при вагітності: в США – на базі Массачусетського загального госпіталю (National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics, http://www.womensmentalhealth.org/pregnancyregistry/) та Австралії (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00686946).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутній досвід застосування у людини.

В рев’ю 1978 року стверджується, що мезоридазин проникає в грудне молоко.

Відомо, що інші фенотіазини проникають в грудне молоко і можуть бути токсичними для немовлят. Можливим наслідком у немовлят може бути седація.

Американська академія педіатрії відносить мезоридазин до препаратів, вплив якого на немовля невідомий, але викликає занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Фенотіазини асоціюються з гіперпролактинемією, яка може викликати порушення фертильності у жінок та галакторею і сексуальну дисфункцію як у чоловіків, так і у жінок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 04.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.03.2016 р.

Група/призначення:

Психомоторний стимулятор, ноотропний засіб, симпатоміметик центральної дії, інгібітор зворотного захоплення норадреналіну.

Покази: синдром дефіциту уваги з гіперактивністю¹ у дітей старших 6 років як частина комплексної терапії.

Альтернативні назви / синоніми: страттера, томоксетин.

Діюча речовина:   атомоксетин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча дані від експериментальних тварин припускають ризик, відсутність належного досвіду про використання у людини не дозволяє оцінити ризик для плода. Допоки не буде накопичено достатньо інформації найбезпечнішим є уникати призначення атомоксетину при вагітності. Якщо ж стан матері потребує такого лікування, слід приймати найнижчу терапевтичну дозу крім І триместру. Однак, випадковий прийом в І триместрі, як здається, не призводить до підвищеного ризику.

У повільних метаболізаторів² вплив на плід може бути значнішим, ніж у нормальних (швидких).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Підсумок результатів преклінічних досліджень, наведених в інструкції до препарату, доступний на сайті FDA. Ці дослідження не продемонстрували несприятливого впливу на фертильність у щурів при дозах до 57 мг/кг/день (самці) та 46 мг/кг/день (самки), які вводились з харчуванням. Ці дози в 6 разів перевищують рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Окрема публікація також відзначає відсутність несприятливих наслідків на фертильність у щурів при дозах до 50 мг/кг/день.

При введенні вагітним щурам атомоксетину з дієтою спостерігали зменшення виживання плодів при дозах до 25 мг/кг/день. При вищих рівнях дози відзначали додаткову токсичність (зменшення ваги, затримку осифікації), але не виявляли зростання частоти вроджених вад. Також не спостерігали несприятливих результатів вагітностей після введення вагітним щурам препарату через шлунковий зонд в дозах до 150 мг/кг/день, що припускає меншу токсичність при болюсному введенні (через зонд).

При лікуванні вагітних кролів дозами до 100 мг/кг/день через зонд виявляли вроджені вади у потомства: аномалії сонної артерії та відсутність підключичної артерії, а також зниження виживання плодів. Найнижча доза 30 мг/кг/день не призводила до значних несприятливих наслідків. Ця доза була співставна з рекомендованою для людини, виходячи з концентрації препарату в плазмі. Доза для кролів 100 мг/кг/день призводила до концентрації, яка в 3,3 рази перевищувала таку у людини.

У дослідженнях на кролях у слабких метаболізаторів концентрація препарату була вдвічі вищою і асоціювалась з несприятливими результатами.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Період напіввиведення препарату у нормальних (швидких метаболізаторів) становить 5 годин, у повільних метаболізаторів – 24  години з вищою концентрацією в плазмі.  Близько 7% американців кавказького походження та 2% африканського є слабкими метаболізаторами атомоксетину.

Невідомо, чи атомоксетин проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає, тільки високий рівень зв’язування з білками може обмежувати вплив на плід.

При преклінічних дослідженнях ідентифікували 3 вагітності з народженням 2 здорових немовлят, а 1 – втрачена з-під нагляду. Зв’язування з білками 98%, переважно з альбуміном.

Дослідження Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Register) повідомляє про 22 випадки впливу атомоксетину в І триместрі та 12 – в ІІ-ІІІ триместрах. Не повідомляється про характерні вроджені вади розвитку чи несприятливі результати вагітностей.

Застосування препарату під час вигодовування:

Інструкція повідомляє про проникнення препарату до молока щурів. Не повідомляється про несприятливі ефекти, але при високих дозах знижувалось постнатальне виживання. Проте невідомо, чи це було наслідком пренатального або постнатального впливу.

Відсутній досвід застосування у людини при лактації, але молекулярна вага та відносно довгий період напіввиведення (5 годин в швидких метаболізаторів та 24 години у повільних) припускають проникнення до грудного молока. Якщо мама, приймаючи атомоксетин, вирішує годувати немовля, його слід спостерігати на предмет ймовірної токсичності (біль у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, закрепи, диспепсія).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Інструкція до препарату повідомляє про результати клінічних досліджень – проблеми з ерекцією та оргазмом в невеликої кількості пацієнтів.

Так, в 11-річного хлопчика розвинулись болючі тривалі ерекції на фоні рисперидону (антипсихотичний препарат) в дозі 0,25 мг/день та атомоксетину- 40 мг/день, які не зникли при переході з рисперидону на аріпіпразол в дозі 5 мг/день (антипсихотичний препарат). Аріпіпразол відмінили, а через 4 дні відмінили також і атомоксетин, але симптоми ще тривали 8 днів. Аріпіпразол було повторно призначено через 2 тижні в дозі 5 мг/день без повернення симптомів. Автори припустили, що вищенаведені симптоми були результатом блокади альфа-адренергічних рецепторів двома атиповими антипсихотичними препаратами, рівні яких могли підвищитись пригніченням атомоксетину CYP2D6.

Виробник отримав постмаркетингові повідомлення про пріапізм⁴ внаслідок впливу атомоксетину.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.03.2016 р.

Група/призначення:

Антигістамінний препарат, Н1-блокатор.

Альтернативні назви / синоніми:

Букладин, віст арил, мігралев*.

Діюча речовина: буклізин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

У щурів порушує ембріональний розвиток. Досвід застосування у людини обмежений. Антигістамінні препарати в цілому не є тератогенними.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Буклізин призводить до дефектів щелепи та піднебіння у щурів. Згідно з інструкцією до препарату, діючої у Великій Британії, аномалії та загибель вагітних тварин виникали при дозах, які більш ніж в 120 разів перевищували рекомендовану для людини. В США препарат вилучений з фармацевтичного ринку.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежений досвід застосування у людини.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина; у 44 випадках приймався буклізин в І триместрі, в 67– в будь-який період вагітності. Виходячи з 3 випадків вроджених вад виявлено можливу асоціацію між прийомом буклізину в І триместрі та вродженими вадами.

Виробник препарату вважає його протипоказаним для прийому в І триместрі.

Одне епідеміологічне дослідження асоціює прийом антигістамінних препаратів в цілому протягом останніх двох тижнів вагітності з ретролентальною фіброплазією** у недоношених немовлят.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація.

Тільки один препарат з великої групи антигістамінних препаратів  – клемастин/тавегіл асоціюється з токсичністю у немовлят.

Концентрація в молоці відома тільки для наступних препаратів: фексофенадину, лоратадину, терфенадину  і вони визнані американською академією педіатрії сумісними з грудним вигодовуванням.

Тому буклізин ймовірно є сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.03.2016 р.

Група/призначення:

Антигістамінний препарат, Н1-блокатор.

В основному призначений для офтальмологічного та інтраназального введення.

Альтернативні назви / синоніми:

Алергодил, астелін, азептин (очні краплі).

Діюча речовина: азеластин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутній досвід застосування у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Системне всмоктування після інтраназального введення становить 40%. Рев’ю2000 року вважає, що азеластин  не є препаратом вибору для лікування при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Проводились репродуктивні дослідження у мишей, щурів та кролів. Дослідження у гризунів продемонстрували, що плацентарний транспорт препарату обмежений. Призначення самцям та самкам щурів доз до 68,6 мг/кг/день перед паруванням та на ранніх термінах вагітності не продемонструвало несприятливого впливу на фертильність та результати вагітностей, хоча спостерігали певну токсичність у дорослих. Призначення до 100 мг/кг/день вагітним щурам в період ембріогенезу продемонструвало материнську токсичність, яка асоціювалась з резорбцією та порушенням розвитку плодів. Спостерігали мінімальні скелетні зміни при материнській дозі 30 мг/кг/день і вищій. Призначення вагітним кролям дози до 50 мг/кг/день призводило до материнської токсичності та порушення розвитку плода при дозі 30 мг/кг/день і вищій. При цьому не спостерігали зростання частоти вроджених вад.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

Невідомо, чи азеластин проникає до плаценти, але його молекулярна вага та довгий період напіввиведення це припускає. Проте, низький рівень системного всмоктування препарату та його метаболіту передбачає, що кількість азеластину, отримана плодом є клінічно незначимою.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація.

Невідомо, чи азеластин проникає в грудне молоко, але його молекулярна вага та довгий період напіввиведення це припускає. Проте, низький рівень системного всмоктування препарату та його метаболіту передбачає, що кількість азеластину, отримана немовлям є клінічно незначимою.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.03.2016 р.

Група/призначення:

Транквілізатор групи бензодіазепінів, седативний, протисудомний засіб. Структурно подібний до діазепаму (транквілізатор).

Покази: неврози, які супроводжуються відчуттям тривоги, страху, збудженістю, в т.ч. у пацієнтів з функціональними соматичними скаргами; гостра алкогольна інтоксикація (у складі комбінованої терапії).

Альтернативні назви / синоніми:  транксен.

Діюча речовина:  клоразепат.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Питання впливу клоразепату на ембріон та плід стосовно розвитку вроджених вад є спірним за даними різних досліджень. В багатьох випадках препарат вживається тривалий час, а також в поєднанні з іншими токсичними ліками, а також з алкоголем та з палінням.  Якщо стан матері потребує прийому клоразепату, слід призначати найнижчу можливу дозу. Клоразепат в значній мірі метаболізується до N-десметилдіазепаму (нордіазепаму), який може бути активним метаболітом клоразепату. Нордіазепам також є активним метаболітом діазепаму. Перетворення препарату на нордіазепам легко відбувається при вагітності, а нордіазепам довше персистує у вагітних, ніж у невагітних з контрольної групи. Проходження через плаценту клоразепату обмежене, але нордіазепам проникає до плаценти.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Клоразепат не виявився тератогенним при тестуванні у мишей, кролів, щурів. Дані від одного поведінкового дослідження припустили, що пренатальне введення клоразепату порушує подальший лабіринт навчання у щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про дитину з множинними вродженими вадами після впливу  клоразепату в І триместрі. Лікування розпочато на 3 тижні вагітності (на 5 тижні після останньої менструації). Жінка повідомила, що прийняла 23 дози препарату в І триместрі. У дитини при народженні діагностували наступні зміни: роздутий живіт, овальну масу в надлобковій області, шкірні складки навколо пеніса без отвору уретри, відсутні калитка та анус, значне вкорочення правого стегна, розщілина дистальної частини лівої ноги, аномалія великого пальця лівої стопи, 4 пальці лівої стопи та аномальний великий палець, зрощення пальців лівої руки, деформація крижової кістки та 4-5 поперекових хребців, звужений таз, недорозвиток правого стегна, відсутня права малогомілкова кістка, гіпоплазія лівих метакарпальних кісток, відкрита артеріальна протока, відсутність долі лівої легені, сліпої кишки, прямої кишки, правої нирки, додаткові селезінки. Немовля померло у віці 24 годин.

Повідомляється про передозування клоразепату у терміні 38-39 тижнів вагітності (доза невідома). Дитина народилась через 3 дні і потребувала інтубації, активованого вугілля, ентеродіалізу для виведення препарату. Покращення наступило на 5 день, вентиляцію зняли на 12 день.

Реєстр вагітностей з вживанням ламотриджину (протисудомний препарат), заснований виробником у 1997 році, закритий у 2010 році (Lamotrigine Pregnancy Registry) проспективно спостерігав за 2  вагітностями з впливом в І триместрі ламотриджину та клоразепату з або без інших антиконвульсантів і оприлюднив наступні результати цих вагітностей: 1 загибель плоду, 1 самовільний викидень.

Застосування препарату під час вигодовування:

Клоразепат та його активний метаболіт нордіазепам проникають в грудне молоко. У дітей, матері яких приймали інші бензодіазепіни, спостерігали летаргію, седацію, втрату ваги. Робоча група ВООЗ щодо лактації вважає, що випадкові невеликі дози клоразепату при лактації є, ймовірно, безпечними, але рекомендує спостереження за немовлятами на предмет  ознак седації, особливо при передчасних пологах.

Американська академія педіатрії відносить бензодіазепіни до препаратів, вплив яких на немовля невідомий, але викликає занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація. Хімічна подібність до діазепаму припускає, що інформація про більш вивчений препарат може бути співставною.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.03.2016 р.

Група/призначення:

Антипсихотичний препарат, атиповий; антагоніст моноамінів, який блокує серотонінові 5-HT2a та 5-HT2c та D₂-дофамінові рецептори. Метаболізується до активного метаболіту 9-гідроксирисперидону – паліперидону, який також призначається для лікування шизофренії.

Покази: шизофренія, психотичні стани.

Альтернативні назви / синоніми:  риспердал.

Діюча речовина:  рисперидон.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Рисперидон не є тератогеном у тварин, але інші порушення (токсичність) асоціюються з цим препаратом при дозах, подібних до терапевтичних.

Виходячи з дуже обмеженого досвіду застосування атипових антипсихотичних препаратів при вагітності у людини, американська колегія акушерів та гінекологів не рекомендує рутинне використання їх при вагітності. Проте, при зважанні на користь для матері та ризику для плода, таке призначення може бути необхідним. Враховуючи захворювання, при яких призначається рисперидон, користь для матері, очевидно перевищує ризик для плода.

Жінкам, які приймають атипові антидепресанти, рекомендовано призначати фолієву кислоту в дозі 4 мг/день через неадекватне споживання фолатів та ожиріння.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При одному з досліджень щурам вводили рисперидон перорально в дозі до 2,5 мг/кг до та на ранніх термінах вагітності та 10 мг/день в період органогенезу. При дозі 10 мг/кг спостерігали деяке зменшення ваги плодів, але не виявили тератогенного впливу та порушень фертильності.

Інструкція до препарату повідомляє про результати доклінічних досліджень: відсутність зростання частоти вроджених вад розвитку у потомства щурів та кролів, лікованих рисперидоном в дозі, яка в 6 разів перевищує рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Частота ранньої неонатальної смертності зростала у щурів при всіх дозах (включаючи 1/10 від рекомендованої для людини), можливо, через дефіцит материнського харчування, хоча така інформація не надавалась. Одне дослідження у щурів повідомляє про зростання частоти мертвонароджень при дозах, які становили 1,5 від терапевтичної.

Введення щурам на 6-18 дні гестації рисперидону або сульпіриду (антипсихотичний препарат) призводило до зменшення ваги потомства при народженні в порівнянні з контрольною групою.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи рисперидон проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Велике постмаркетингове дослідження із залученням 7684 жінок, лікованих рисперидоном, повідомляє про наступні результати 10 вагітностей 9 жінок: 3 медичні аборти, 7 народжених живими. Вроджених вад не виявлено.

Виробник препарату повідомляє неопубліковану інформацію про агенезію мозолистого тіла у дитини, яка зазнала пренатального впливу рисперидону. Зв’язок між препаратом та вродженою вадою невідомий.

Коротке повідомлення 2002 року описує результати вагітностей 2 жінок з шизофренією. Обидві жінки народили здорових дітей: хлопчика вагою 2,36 кг та дівчину вагою 2,64 кг. Матері продовжили приймати рисперидон в період лактації. Діти були здоровими у віці 9 місяців та 1 року, відповідно.

36-річна вагітна лікувалась різними препаратами від шизофренії, рисперидон приймала у терміні 6-7 тижнів вагітності в дозі 4 мг/день. Інші препарати були наступними (в дужках доза та тижні вагітності): міртазапін (тетрациклічний антидепресант; 30 мг, 1-5), тіоридазин (антипсихотичний препарат; 300 мг, 1-5), діазепам (транквілізатор; 10 мг, 4-5), гідроксизин (транквілізатор; 12,5 мг, 4-7), кломіпрамін (трициклічний антидепресант та інгібітор зворотного захоплення серотоніну; 150 мг, 6-7), флувоксамін (антидепресант, інгібітор зворотного захоплення серотоніну; 100 мг, 8-21), алпразолам (транквілізатор; 0,5 мг, 8-21), кветіапін (антипсихотичний препарат; 500-600 мг, 8-37), карбамазепін (протисудомний препарат; 600 мг, 8-21), галоперидол (антипсихотичний препарат; 10 мг, 31-36). Жінка народила здорову дівчинку вагою 3 кг з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1 та 5 хвилинах відповідно та нормальним розвитком у віці 4 місяців.

Американська академія педіатрії, порівнюючи препарати для лікування шизофренії при вагітності класифікує рисперидон серед антипсихотиків, високо потенційних щодо розвитку екстрапірамідних наслідків (гостра дистонія, акатізія*, паркінсонізм, пізня дискінезія).

Тератологічна інформаційна служба повідомляє про 1 випадок крипторхізму серед 6 вагітностей з впливом рисперидону в І триместрі.

Здорова доношена, але мала для гестаційного віку дівчинка народилась у матері, яка приймала рисперидон тривалої дії (25 мг внутрішньом’язово кожні 2 тижні) від 4 до 20 тижнів. Мати з хронічною шизофренією була повторно госпіталізована у 38 тижнів через рецидив психозу, викликаний медикаментами, ускладнений поганим харчуванням та анемією. Індекс маси тіла матері становив 21,2, вага дитини – 2900 грам, ріст 51 см. У віці 2 років відзначали невелику затримку моторного розвитку, а у віці 2,5 років відхилень не виявляли.

Інша дівчинка народилась у матері з хронічною шизофренією, яка приймала ін’єкційний рисперидон тривалої дії (25 мг кожні 2 тижні) протягом вагітності. Дитина народилась у 38 тижнів через передчасний розрив оболонок. При спостереженні протягом 8 місяців порушень розвитку не виявлено.

Повідомляється про народження здорової дитини у матері, яка приймала рисперидону 3 мг/день та біпериден (протипаркінсонічний засіб) перед заплідненням і далі протягом вагітності тільки рисперидон. Дозу рисперидону знизили у ІІІ триместрі до 1 мг/день, потім до 0,5 мг/день перед пологами. У віці 3 місяців дитина розвивалась нормально.

До бази даних виробника (Benefit Risk Management Worldwide Safety database) надійшла інформація про 713 випадків впливу рисперидону при вагітності за період від 1993 року, коли препарат вийшов на ринок, до 2004 року. Дані часто не містили інформації про дозу та тривалість впливу, прийом матерями інших препаратів та алкоголю, результати вагітностей. Результати відомі тільки для 68 вагітностей з 516, за якими проспективно спостерігали: 15 медичних переривань (1 випадок атрезії трикуспідального клапану), 9 спонтанних абортів, 1 мертвонароджена дитина через відшарування плаценти (в 21 випадку препарат приймався в І триместрі, 43 народжені живими: 37 немовлят без вроджених вад та неонатальних ускладнень, 2 дітей з великими вродженими вадами: 1) хлопчик у мами з гестаційним діабетом, яка приймала різні препарати, в тому числі клоразепат (транквілізатор) з атрезією стравоходу, гіпоплазією вушної раковини, легкими лицевими дизморфіями; 2) дівчинка, мама якої приймала рисперидон та лорметазепам (бензодіазепін) протягом 1 місяця в І триместрі з агенезією селезінки, абдомінальною гетеротаксією (аномальне розташування торакоабдомінальних органів по право – лівій осі тіла), стенозом легеневої артерії; 4 немовлят без вроджених вад, тривалих ускладнень, але з “перинатальними синдромами”: 1 дитина була під впливом рисперидону, іміпраміну (трициклічний антидепресант), клоназепаму (протисудомний препарат), час від часу алкоголю з наступними ускладеннями: сонливість тривалістю кілька днів, знервованість 10 днів, погане смоктання, відсутня інформація про грудне вигодовування. Вважається, що в дитини був “синдром відміни” як тип пізньої дискінезії, що характерно для пренатального впливу антипсихотичних препаратів; в 3 дітей: обвиття пуповини навколо шиї, недоношеність та недоношеність з еритродермією. Всі 3 випадки були ускладнені палінням, вживанням заборонених препаратів, в 1 випадку рисперидон приймали тільки 1 день.

Доступні 197 ретроспективні повідомлення з наступними результатами: 16 медичних абортів (2 великі вроджені вади), 33 спонтанні переривання (2 з хромосомними аномаліями), 3 мертвонародження, 12 випадків вроджених вад з впливом препарату в різні терміни. Типових вад розвитку не ідентифіковано.

Повідомляється про 37 випадків перинатальних ускладнень внаслідок впливу препарату в ІІІ триместрі, з них в 21 випадку це був синдром відміни (в першу чергу екстрапірамідні симптоми). В більшості випадків діти також зазнали впливу інших психотропних препаратів (антипсихотичних, бензодіазепінів, антидепресантів), які асоціюються з неонатальними ускладненнями. Автори дійшли висновку, що рисперидон не підвищує ризику самовільних переривань та вроджених вад, але може підвищувати ризик неонатальних ускладнень.

Дослідження Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Register) виявило 1 випадок атрезії ануса з легеневою вадою серед 51 проспективно контрольованої вагітності з впливом рисперидону.

Данське рев’ю повідомляє про 22 вроджені вади серед 432 випадків впливу рисперидону в І триместрі (монотерапія або в комбінації з іншими препаратами) – частота 5,1%. Автори дійшли висновку, що ця частота не відрізнялась статистично від загально популяційної.

Повідомляється про злоякісний нейролептичний синдром** у вагітної внаслідок послідовного впливу галоперидолу (антипсихотичний препарат) та рисперидону. Симптоми зникли при переході на оланзапін (антипсихотичний препарат). Жінка народила здорову доношену дитину.

Група дослідників висловила стурбованість щодо виникнення у вагітних незвичних реакцій на рисперидон при перинатальній анестезії. Аналізуючи випадок надмірної гіпотензії при спінальній анестезії для кесаревого розтину, автори припустили, що це може бути результатом альфа-адренергічного антагонізму рисперидону.

Тератологічна інформаційна служба надала результати проспективних спостережень за 49 вагітностями з впливом рисперидону. Частота вроджених вад розвитку в цій групі статистично не відрізнялася від показників контрольної популяції, але при порівнянні з групою впливу інших антипсихотичних препаратів виявлено значне підвищення частоти малої ваги при народженні.

Тератологічна інформаційна служба повідомляє про аналіз ваги новонароджених (37-42 тижні), які зазнали пренатального впливу типових (N=45) та атипових (N=25) антипсихотичних препаратів або медикаментів, які, як вважається, не впливають на вагу при народженні (N=38). Доступні результати для 4 випадків впливу рисперидону (в якості моно- або політерапії іншими не антипсихотичними препаратами). Жодна з 4 дітей не була малою або великою для гестаційного віку. Це дослідження не врахувало інших факторів: ваги матері, зловживання алкоголем, тютюном, забороненими препаратами.

Вивчали плацентарний трансфер рисперидону у 6 вагітних в пологах, які приймали сталу дозу препарату. Продемонстровано неповний плацентарний пасаж препарату та його метаболіту (9-гідроксирисперидону) при порівнянні концентрації останніх в плазмі матері та пуповини. Для рисперидону рівень плацентарного пасажу склав 49,2% (95% ДІ 13,6-84,8). Ці жінки також приймали інші не антипсихотичні психотропні препарати. Всі немовлята з впливом рисперидону народились після 37 тижня вагітності. Повідомляється про 1 випадок малої ваги (<2500 грам), але відсутня інформація про неонатальні ускладнення або потребу в інтенсивній неонатальній допомозі.

Доношене немовля народилось у мами, яка приймала рисперидон в дозі 1 мг/день перші 8 місяців вагітності, далі – 2 мг/день до пологів. Дитина мала велику вагу (4420 грам, 90-95 перцентиль, стать невідома), в пологах – перелом ключиці і жодних інших ускладнень. Розвиток дитини був нормальним у віці 3 місяців.

Незначне зниження показників при нейромоторному тестуванні виявили у 22 немовлят після внутрішньоутробного впливу антипсихотичних препаратів, з них 3 – рисперидону. Невідома інформація про вплив окремих препаратів або захворювання матері, незалежно від лікування.

У 2011 році FDA оновив інформацію в інструкціях до антипсихотичних препаратів стосовно вагітності, підкресливши ризик неонатальних ускладнень при вживанні в ІІІ триместрі. Ці ускладнення включають наступне: екстрапірамідні знаки (аномальні м’язові мимовільні рухи) внаслідок блокади дофаміну та седації, труднощі при диханні та годуванні, збудження, тремор, аномально знижений або підвищений м’язовий тонус. FDA визначає ці симптоми як «синдром відміни», але ці ознаки також можуть означати побічні ефекти (токсичність) від залишкового впливу препарату. Ці ускладнення можуть зникати спонтанно або вимагати додаткової стаціонарної допомоги.

Створено національні реєстри щодо вживання антипсихотичних препаратів при вагітності: в США – на базі Массачусетського загального госпіталю (National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics, http://www.womensmentalhealth.org/pregnancyregistry/) та Австралії (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00686946).

Також див. статтю Антипсихотичні препарати.

Застосування препарату під час вигодовування:

Інструкція до препарату повідомляє про проникнення рисперидону до грудного молока у тварин (вид не уточнюється).

Дані від 1 жінки в період лактації, яка регулярно приймала рисперидон, продемонстрували, що за 24 години тільки 4% від скоригованої на вагу материнської дози рисперидону та його основного активного метаболіту 9-гідроксирисперидону проникає до грудного молока.

При іншому дослідженні визначили співвідношення концентрації молоко:плазма у 2-х жінок – <0,5 для обох препаратів. Підраховані дози, отримані немовлятами – 2,3%, 2,8% та 4,7% від материнської скоригованої на вагу.

Визначали концентрацію в плазмі рисперидону та 9-гідроксирисперидону у пари мама-дитина, яка звернулась в зв’язку з післяпологовим психозом. Мама отримувала 2-3 мг/день. Концентрацію в сироватці дитини вимірювали на 6, 10 та 20 дні – 1-10 нг/мл для рисперидону та нижче рівня визначення – 0,1 нг/мл для метаболіту. У дитини, яка зазнала впливу рисперидону від 1 тижня життя до 14 тижнів, не спостерігали неонатальних ускладнень.

Повідомляється про успішне лікування матері рисперидоном в період лактації. В здорової 3-місячної дитини концентрація рисперидону та метаболіту в крові була нижчою за поріг визначення на фоні лікування матері рисперидоном в дозі 1 мг/день. Рисперидон виявлявся в сироватці матері, але не виявлявся в грудному молоці, а метаболіт – як в сироватці, так і в молоці.

Американська академія педіатрії класифікує антипсихотичні препарати, як такі, дія яких на немовля невідома, але викликає занепокоєння.

Виходячи з дуже обмеженого досвіду застосування атипових антипсихотичних препаратів при лактації у людини, американська колегія акушерів та гінекологів не рекомендує рутинне використання їх при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Можуть виникати побічні наслідки при лікуванні рисперидоном – гіперпролактинемія та пов’язані з нею галакторея, гінекомастія і сексуальна дисфункція у чоловіків та аменорея чи олігоменорея і неплідність у жінок. У жінок гіперпролактинемія може розвиватися при дуже невеликих дозах (<2 мг/день).

Транзиторну ретроградну еякуляцію вторинну до лікування рисперидоном спостерігали у 51-річного чоловіка, який не скаржився на зниження лібідо, еректильну дисфункцію або аноргазмію. Автори пояснюють цей симптом властивістю рисперидону блокувати альфа-1-адренергічні рецептори.

Доклінічні дослідження у щурів продемонстрували порушення парування у самок і без порушення при лікуванні тільки самців. Цей ефект спостерігали при 1/10 дозі від рекомендованої для людини. У собак при дозі 60% від рекомендованої для людини спостерігали зниження концентрації та рухливості сперми паралельно зі зниженням концентрації тестостерону в сироватці.

Інструкція до препарату повідомляє про часті скарги чоловіків на еректильну дисфункцію, а жінки – на менорагії, сухість піхви, порушення оргазму. У чоловіків рідше виникають порушення еякуляції та оргазму.

В 11-річного хлопчика розвинулись болючі тривалі ерекції на фоні рисперидону в дозі 0,25 мг/день та атомоксетину 40 мг/день (інгібітор зворотного захоплення норадреналну, для лікування синдрому дефіциту уваги), які не зникли при переході з рисперидону на аріпіпразол в дозі 5 мг/день (антипсихотичний препарат). Аріпіпразол відмінили, а через 4 дні також і атомоксетин, але симптоми ще тривали 8 днів. Аріппразол було повторно призначено через 2 тижні в дозі 5 мг/день без повернення симптомів. Автори припустили, що вищенаведені симптоми були результатом блокади альфа-адренергічних рецепторів двома атиповими антипсихотичними препаратами, рівні яких могли підвищитись пригніченням атомоксетину CYP2D6***.

Адаптовано за матеріалами:

Адаптовано 04.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.03.2016 р.

Група/призначення:

Антигістамінний препарат, Н1-блокатор, антиеметик.

Альтернативні назви / синоніми:

Аллерган, атозил, фарган, фенерган, піпольфен, дипразин, протазин.

Діюча речовина: прометазин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Прометазин в цілому визнаний сумісним з вагітністю. Як і при вживанні інших фенотіазинів можливі дистонічні реакції.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Прометазин не виявився тератогенним  при тестуванні у щурів при дозах до 250 мг/кг/день.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, в 114 випадках приймався прометазин в І триместрі. 746 жінок приймали прометазин в будь-якому терміні вагітності. В жодній з груп не виявлено асоціації з вродженими вадами.

Дослідження 1964 року також не виявило асоціації між 165 випадками прийому прометазину в І триместрі та вродженими вадами.

У повідомленні 1971 року зазначається, що значно менше немовлят з вродженими вадами зазнали впливу антиеметиків в І триместрі при порівнянні з контрольною групою. Прометазин був найбільш вживаним антиеметиком.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 1197 новонароджених, які зазнали впливу прометазину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 61 (5,1%) велику вроджену ваду при очікуваній 51. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 17/12 вроджені вади серцево-судинної системи, 4/3 полідактилія, 0/1 розщілина хребта, 1/2 орофаціальні розщілини, 1/2 редукційна вада кінцівки, 1/3 гіпоспадія. Тільки щодо вад серцево-судинної системи можна припустити асоціацію, проте слід враховувати вплив інших факторів: материнське захворювання, прийом інших препаратів, випадковість.

Препарат швидко проникає до плаценти при внутрішньовенній дозі і через 1,5 хвилин виявляється в пуповині. Через 15 хвилин досягається однакова концентрація препарату в крові плоду та матері, в плоду вона зберігається протягом 4 годин.

Кілька досліджень вивчали вплив прометазину в пологах. В невеликій групі спостерігали виражену респіраторну депресію. Однак, при 3 великих дослідженнях не виявили індукованої прометазином респіраторної депресії. Серед 33 жінок в пологах 28 отримували або тільки прометазин (1 випадок), або комбінацію меперидину (наркотичний анальгетик) з прометазином чи фенобарбіталом (протисудомний препарат) – 27 пацієнток. У всіх новонароджених спостерігали транзиторні та електроенцефалографічні зміни тривалістю до 3 днів. Тому один з авторів не рекомендує призначати прометазин в пологах.

При одному з досліджень відзначали тахікардію у матерів внаслідок впливу прометазину (в середньому на 30 ударів на хвилину) або прометазину-меперидину (в середньому на 42 удари на хвилину). Максимальний ефект досягався через 15 хвилин після введення препаратів. Частота серцевих скорочень у плодів значно не змінювалась.

Повідомляється про антиеметичні ефекти прометазину в дозі 25 мг та метоклопраміду в дозі 10 мг (стимулятор перистальтики), які призначали після меперидину при дослідженні з охопленням 477 жінок. При порівнянні з плацебо антиеметичні якості обох препаратів були кращими, але в групі лікованих прометазином спостерігали седацію, яка тривала і в післяпологовому періоді. Більше того, в групі прометазину була потреба в більшій кількості меперидину для аналгезії.

У вагітної з недіагностованою феохромоцитомою після введення прометазину спостерігали фетальний шок.

Повідомляється як про зменшення, так і про збільшення скоротливості матки від прометазину.

Повідомляється про суттєве порушення агрегації тромбоцитів у новонародженого і в меншій мірі у матері при призначенні прометазину в пологах. Хоча клінічне значення цього явища невідоме, воно порівняльне до певного стану кровотечі.

Прометазин призначають для лікування водянки плода у випадку резус-конфлікту. 6 пацієнток лікували пероральною дозою 150 мг/день між 26 та 34 тижнями вагітності під час проходження інтраперитонеальних трансфузій. Відомо тільки, що всі діти народились живими. Інші автори також повідомили про подібні успішні наслідки лікування вагітностей з резус-конфліктом. Згідно деяких клініцистів таке лікування потребує до 6,5 мг/кг/день прометазину. Однак, рев’ю 1991 року дійшло висновку, що користь від прометазину при лікуванні резус-конфлікту була маргінальною і це може бути  небезпечним для плода.

Повідомляється про 2 плодів жіночої статі з аненцефалією, матері яких приймали кломіфен для стимуляції вагітності (синтетичний стимулятор овуляції). Одна з цих жінок лікувала токсикоз прометазином.  Не припускається асоціації між прометазином та цією вадою (див. статтю Токсикоз/нудота та блювота вагітності).

У  групі жінок, які приймали прометазин в дозах 125-1750 мг (в середньому 544 мг) народились 32 здорові дитини. 11 спроб суїциду здійснено в І триместрі. При порівнянні дітей, народжених після спроби суїциду з їхніми братами  та сестрами не виявлено зростання частоти вроджених вад та порушень неврологічного розвитку.

Дослідження з охопленням 27 народжених живими, які зазнали пренатального впливу наступної комбінації препаратів: амобарбіталу (барбітурат, снодійний, заспокійливий засіб),  глютетиміду (снодійний препарат) та прометазину, не виявило зростання частоти вроджених вад, але повідомляє про частоту інтелектуальних порушень на рівні 29,6%. На думку авторів подібні наслідки наступили від поєднаного впливу препаратів, бо  окремо кожний з них не дає такі ефекти.

У 2009 році дослідження проекту попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study (NBDPS) виявило ймовірну асоціацію між повідомленнями матерів про прийом прометазину та розщілиною хребта, групою дефектів нервової трубки, дефектом міжпередсердної та міжпередсердної перетинок, але автори відзначили, що ці асоціації могли виникнути випадково. Прометазин визнаний найбільш вживаним антиеметиком серед учасниць NBDPS – 82% виписаних рецептів для лікування токсикозу. Дослідження випадок-контроль у 2012 році від NBDPS не виявило асоціації між прометазином при вагітності та орофаціальними розщілинами, дефектами нервової трубки, гіпоспадією.

У 2005 році до інструкції прометазину додали застереження проти призначення препарату дітям до 2 років через ризик респіраторної депресії.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Молекулярна вага препарату припускає його проникнення в грудне молоко.

Якщо жінка приймає фенотіазинові антигістамінні препарати при лактації, слід моніторити немовля на предмет можливої седації та респіраторної депресії.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 29.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 04.03.2016 р.

Група/призначення:

Антипсихотичний препарат. Похідний фенотіазину. Покази: шизофренія; крім того, при нудоті та блювоті вагітних.

Альтернативні назви / синоніми:  стелазин.

Діюча речовина:  трифлуоперазин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При введенні високих доз порушує ембріональний розвиток в експериментальних тварин. Дослідження у людини не припускають зростання частоти вроджених вад або несприятливі результати вагітностей.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Трифлуоперазин призводить до зростання частоти розщілини піднебіння у мишей при дозах 15 мг/мг/день та щурів 50 мг/кг/день. У щурів при дозах, які у 600 разів перевищували рекомендовану для людини спостерігали зростання частоти дефектів центральної нервової та урогентальної систем, зменшення розміру плодів та материнську токсичність. При зменшенні дози наполовину таких ефектів не виявляли. У кролів та мавп не виявляли несприятливих наслідків при дозах, які у 700 та 25 раз перевищували рекомендовану для людини, відповідно.

Інформація щодо впливу на плід:

Повідомляється про ізольовані випадки різних вроджених вад у дітей жінок, які приймали цей препарат окремо або в комбінації з іншими.

Епідеміологічні дослідження повідомляють про ризик вроджених вад у дітей з пренатальним впливом трифлуоперазину на рівні загально популяційного.

У 1962 році канадське управління харчових продуктів та медикаментів (Canadian Food and Drug Directorate) повідомило про 8 випадків вроджених вад розвитку, асоційованих з терапією трифлуоперазином. Цей зв’язок повідомляють виходячи з даних виробника. Так, він інформує про 480 випадків прийому трифлуоперазину (призначався в основному для контролю нудоти та блювоти, здебільшого в І триместрі). Частота вроджених вад склала 1,1%, що не відрізнялось значимо від показника в 1,5% в контрольній групі з 8472 вагітностей без впливу препаратів. У 1962-1963 роках повідомили про 3 випадки вроджених вад: 2 випадки фокомелії: 1) у двох дітей з двійні тетрафокомелія; 2)фокомелія верхніх кінцівок; та вроджена вада серця (транспозиція магістральних судин). В жодному випадку не прослідковується чіткого зв’язку між препаратом та вродженою вадою.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) ідентифікував 42 вагітності з впливом трифлуоперазину в І триместрі. Результати цих вагітностей не припускають зв’язку між препаратом та вродженими вадами, перинатальною смертністю, вагою новонароджених, рівнем IQ у віці 4 років.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками виявлено 29 новонароджених, які зазнали впливу ністатину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (3,4%) велику вроджену ваду при очікуваній 1. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 1/0,5 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія.

Повідомляється про спробу суїциду у терміні 31 тижня вагітності трифлуоперазином та мізопростолом (синтетичний простагландин), що призвело до загибелі плода, як вважається, внаслідок тетанічних скорочень матки від мізопростолу.

Автори рев’ю щодо впливу цього та інших антипсихотичних препаратів при вагітності дійшли висновку, що фенотіазинові антипсихотики з малою ймовірністю призводять до зростання частоти вроджених вад.

Прийом трифлуоперазину в ІІІ триместрі може викликати екстрапрамідні ефекти у немовлят, оскільки препарат швидко проникає до плаценти.

У 2011 році FDA оновив інформацію в інструкціях до антипсихотичних препаратів стосовно вагітності, підкресливши ризик неонатальних ускладнень при вживанні в ІІІ триместрі. Ці ускладнення включають наступне: екстрапірамідні знаки (аномальні м’язові мимовільні рухи) внаслідок блокади дофаміну та седації, труднощі при диханні та годуванні, збудження, тремор, аномально знижений або підвищений м’язовий тонус. FDA визначає ці симптоми як «синдром відміни», але ці ознаки також можуть означати побічні ефекти (токсичність) від залишкового впливу препарату. Ці ускладнення можуть зникати спонтанно або вимагати додаткової стаціонарної допомоги.

Створено національні реєстри щодо вживання антипсихотичних препаратів при вагітності: в США – на базі Массачусетського загального госпіталю (National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics, http://www.womensmentalhealth.org/pregnancyregistry/) та Австралії (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00686946).

Також див. статтю Антипсихотичні препарати.

Застосування препарату під час вигодовування:

Трифлуоперазин проникає в грудне молоко. Хоча доступна інформація про менше, ніж 10 випадків, здається, що цей препарат проникає в меншій кількості, ніж 2 інші антипсихотичні препарати галоперидол та хлорпромазин і з меншою ймовірністю впливає на немовля.

Американська академія педіатрії класифікує трифлуоперазин як препарат, вплив якого на немовля невідомий, але викликає занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Фенотіазини асоціюються з гіперпролактинемією, яка може викликати порушення фертильності у жінок та галакторею і сексуальну дисфункцію як у чоловіків, так і у жінок.

Є певні докази від вагітних жінок та досліджень на міометрії щурів того, що трифлуоперазин є релаксантом міометрію можливо, через пряму блокаду кальцієвих каналів або пригнічення кальмодуліну*. Вважається, що препарат пригнічує мобілізацію кальмодуліном кальцію у плаценті. Також в якості інгібітора кальмодуліна трифлуоперазин зменшує рівні андрогену та естрогену в цитозолі** ТМ4 клітин Сертолі та пригнічує регульовану кальцієм та кальмодуліном циклічну нуклеотид фосфодіестеразу, яка є невід’ємним компонентом джгутика сперматозоїда.

Адаптовано за матеріалами:

Адаптовано 04.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.03.2016 р.

Група/призначення:

Антипсихотичний препарат. Це метаболіт мезоридазину (антипсихотичний препарат для лікування шизофренії).

Покази: шизофренія, психози.

Альтернативні назви / синоніми:

Мелерил, ридазин, санапакс, тіорил.

Діюча речовина:  тіоридазин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація про застосування у людини; відсутні співставні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

У мишей спостерігали розщілину піднебіння після впливу тіоридазину в період вагітності. Досвід застосування у людини не припускає зростання частоти вроджених вад.

Враховуючи захворювання, при яких призначається тіоридазин, користь для матері, очевидно перевищує ризик для плода. Вагітність у жінок з психічними захворюваннями представляє ризик як для матері, так і для плода, вони повинні отримувати лікування до та під час вагітності згідно з рев’ю 1996 року щодо супроводу психічних захворювань.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тіоридазин призводив до формування розщілини піднебіння у мишей при дозі до 120 мг/кг/день, але таких наслідків не спостерігали у кролів (доза не вказується). Також повідомляється про розщілину піднебіння у 6% плодів щурів після введення матерям 480 мг/кг/день тіоридазину (не наводиться статистичний аналіз).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про вагітність, при якій жінка приймала тіоридазину 25 мг та трифлуоперазину 4 мг в день (антипсихотичний препарат) протягом І триместру. У дитини діагностували вроджену ваду серця: транспозицію магістральних судин, відкрите овальне вікно, інтактна міжшлуночкова перетинка.

На противагу цьому, повідомлення 1983 року інформує про жінку, яка зловживала великими та малими транквілізаторами протягом вагітності, а також приймала 50-100 мг тіоридазину на день. За винятком ознак синдрому відміни, дитина була здоровою з нормальним постнатальним розвитком.

За результатами досліджень австралійського епідеміологічного дослідження щодо впливу тіоридазину в І триместрі та спільного перинатального проекту (Collaborative Perinatal Project) не виявлено асоціації між вродженими вадами та прийомом цього та інших фенотіазинів при вагітності.

Повідомляється про відсутність вроджених вад у 23 дітей, які зазнали пренатального впливу тіоридазину. 20 з цих дітей спостерігали до віку 13 років.

Коротке повідомлення 1993 року повідомляє про 31-річну жінку з депресією, панічним розладом та мігренню, яка приймала різні препарати перші 6 тижнів вагітності. При аутопсії після медичного аборту не виявлено відхилень у плода.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками виявлено 63 новонароджених, які зазнали впливу тіоридазину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 2 (3,2%) великі вроджені вади при очікуваних 3. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 1/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія.

У 2011 році FDA оновив інформацію в інструкціях до антипсихотичних препаратів стосовно вагітності, підкресливши ризик неонатальних ускладнень при вживанні в ІІІ триместрі. Ці ускладнення включають наступне: екстрапірамідні знаки (аномальні м’язові мимовільні рухи) внаслідок блокади дофаміну та седації, труднощі при диханні та годуванні, збудження, тремор, аномально знижений або підвищений м’язовий тонус. FDA визначає ці симптоми як “синдром відміни”, але ці ознаки також можуть означати побічні ефекти (токсичність) від залишкового впливу препарату. Ці ускладнення можуть зникати спонтанно або вимагати додаткової стаціонарної допомоги.

Створено національні реєстри щодо вживання антипсихотичних препаратів при вагітності: в США – на базі Массачусетського загального госпіталю (National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics, http://www.womensmentalhealth.org/pregnancyregistry/) та Австралії (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00686946).

Також див. статтю Антипсихотичні препарати.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація.

Відомо, що інші фенотіазини проникають в грудне молоко і можуть бути токсичними для немовлят. Можливим наслідком у немовлят може бути седація.

Американська академія педіатрії не рекомендує тіоридазин при лактації. Однак, подібний препарат мезоридазин, вона класифікує як препарат, вплив якого на немовля невідомий, але викликає занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Фенотіазини асоціюються з гіперпролактинемією, яка може викликати порушення фертильності у жінок та галакторею і сексуальну дисфункцію як у чоловіків, так і у жінок.

Адаптовано за матеріалами:

Адаптовано 04.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.03.2016 р.