Група/призначення:

Нейролептик, антипсихотичний препарат.

Покази: шизофренія, що супроводжується симптомами неспокою, агресивності та психомоторного збудження; маніакальне збудження; зменшення симптомів алкогольного делірію; марення і галюцинації; проведення премедикації. Також призначають при блювоті вагітних.

Альтернативні назви / синоніми:  галдол.

Діюча речовина:  галоперидол.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Галоперидол може викликати порушення ембріонального розвитку в експериментальних тварин. Досвід застосування у людини не свідчить про підвищення ризику вроджених вад. Вплив на пізніх термінах вагітності може призводити до екстрапірамідних побічних ефектів в немовляти по аналогії з дорослими.

Повідомляється про 3 випадки дефектів кінцівок при вживанні препарату в І триместрі та 4-й – після вживання препарату цієї ж групи (пенфлюридолу, відсутній на фармацевтичному ринку США). Така можлива асоціація потребує додаткових спостережень. Поки немає інших даних краще уникати призначення галоперидолу в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні галоперидолу одразу після спарювання мишей та щурів порушувалась імплантація в 50% тварин. Дози, що викликають такий ефект не спричиняють вроджених вад розвитку. При вищих дозах галоперидол призводив до резорбції плодів у щурів та формування розщілини піднебіння у мишей. Введення мишам дози 22 мг/кг та вищих на 9 день гестації призводило до дефектів нервової трубки у плодів. Пренатальне лікування щурів галоперидолом порушувало чоловічу сексуальну поведінку потомства без зміни концентрації тестостерону у плодів. Дорослі щури демонстрували дефіцит розвитку навичок у разі пренатального або раннього постнатального їх лікування препаратом. При введенні щурам дози 5 мг/кг на 12-16-й або 16-20-й гестаційні дні потомство мало значне зменшення маси головного мозку, більшість частин мозку була уражена.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Ретроспективне дослідження результатів 100 вагітностей з впливом галоперидолу не продемонструвало асоціації з вродженими вадами.

Проспективне дослідження Європейської мережі тератогенної інформаційної служби (European Network of Teratogen Information Services (ENTIS) не виявило зростання ризику вроджених вад при порівнянні 188 вагітностей з впливом галоперидолу (в 72,3% в І триместрі) та 631 вагітності без тератогенного впливу. В групі галоперидолу діагностовано 1 випадок дефектів кінцівок. Також повідомлялось про 27 випадків з вживанням пенфлуридолу. ¾ вагітних крім того приймали інші психотропні медикаменти. При поєднанні даних з 2 груп з впливом антипсихотичних препаратів виявили двократне зростання частоти передчасних пологів. Не повідомлялось про фактори ризику передчасних пологів, включаючи попередній анамнез з передчасними пологами або передчасний розрив плодових оболонок. Середня вага новонароджених була меншою на 165 грам навіть в групі доношених немовлят. В групі з впливом препаратів значно більша кількість жінок палила. В групі галоперидолу зареєстровано 3 великі вроджені вади розвитку (вплив у І триместрі): відсутній IV палець на лівій руці, спільний зап’ясток І та ІІ пальців; карбамазепіновий синдром, вроджена вада серця (також вплив карбамазепіну, протисудомний засіб); дефект міжпередсердної перетинки (також вплив перфеназину (антипсихотичний препарат). В групі пенфлюридолу виявлена 1 велика вроджена вада – редукційна вада верхньої кінцівки та дефект стопи. Повідомляється про неонатальні ускладнення у 5% (N=9) немовлят, але більшість з них також зазнали впливу бензодіазепінів, які асоціюють з такими ускладненнями. Інформацію про прийом препаратів отримували з повідомлень самих жінок, тому не було даних про важкість основного материнського психічного захворювання, яке може бути фактором передчасних пологів, низької ваги новонароджених, неонатальних ускладнень.

Таким чином, всього повідомляється про 3 випадки дефектів кінцівок з впливом галоперидолу (у великих дозах 15 мг/день): 1) ектромелія (фокомелія, відсутність або недорозвиток проксимальних відділів кінцівок); 2) множинні дефекти верхніх та нижніх кінцівок, дефект клапана аорти (дитина померла); 3) 1 випадок у наведеній вище інформації про 188 вагітностей з впливом галоперидолу.

При аналізі 31 випадку важких редукційних вад дітей за 4-річний період жодна з матерів не пригадує вживання галоперидолу при вагітності.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками виявлено 56 новонароджених, які зазнали впливу галоперидолу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 3 (5,4%) великі вроджені вади при очікуваних 2. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 2/0,6 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія.

Одне повідомлення описує синдром відміни (підтип пізньої дискінезії) у немовляти жінки з шизофренією, яка приймала галоперидол в дозі 2-6 мг/день протягом вагітності і до 2 тижнів перед пологами. Більшість симптомів зникла за кілька днів, але випадіння язика тривало до 6 місяців.

Інше повідомлення описує симптоми дискінезії у новонародженого, чия мама приймала галоперидол протягом вагітності і припинила за 3 тижні до пологів. Третій випадок стосується матері, лікованої від психозу протягом вагітності галоперидолом та бензтропіном (парасимпатолітик). Немовля мало гіпотермію та генералізовану гіпотонію, які тривали до 6 дня життя.

Повідомляється про 31-річну жінку з атиповим психозом, яку лікували перорально галоперидолом в дозі 3 мг/день та біпериденом також 3 мг/день (протипаркінсонічний засіб) у терміні 36 тижнів вагітності. Оскільки стан погіршився, перейшли до внутрім’язевого введення по 5 мг двічі на день кожного з препаратів. У терміні 38 тижнів через 3,5 годин після введення препаратів народився здоровий хлопчик вагою 3260 г, 9/9 балів за шкалою Апгар. В пологах концентрація галоперидолу та біперидену в плазмі матері становила 10,2 та 4,4 нг/мл, а у новонародженого 4,6 нг/мл та нижче межі визначення відповідно.

Інші повідомлення описують успішне використання галоперидолу в ІІ та ІІІ триместрах вагітності для контролю хореї вагітних та біполярного розладу. Повідомляється про спробу суїциду 300 мг галоперидолу в терміні 34 тижнів вагітності. Рухи плода уповільнились на кілька днів, але у терміні 39 тижнів народилась здорова дитина, за якою спостерігали до віку 18 місяців.

Здорова доношена дитина народилась у мами, лікованої галоперидолом в дозі 2,5 мг/день протягом 4 днів на 26 тижні, чия вагітність була ускладнена злоякісним нейролептичним синдромом* від подальшого впливу рисперидону (антипсихотичний препарат), який замінили курсом оланзапіну (антипсихотичний засіб), який пройшов без ускладнень.

Використання галоперидолу в пологах не асоціюється з неонатальною депресією.

Одне з повідомлень, адресоване тератологічній службі інформує про 3 здорових дітей, народжених за 7-річний період жінкою з параноїдною шизофренією, яка приймала галоперидол та тригексифенідил (протипаркінсонічний засіб) протягом вагітності та лактації, також рисперидон при одній з вагітностей. Немовлята не мали ускладнень і знаходились на грудному вигодовуванні до 6-8 місяців, в той час як мама продовжувала лікування. При останньому огляді старшій дитині виповнилося 8 років, молодшій – 16 місяців, розвиток та поведінка дітей були в межах норми.

Інше дослідження продемонструвало проникнення препарату через плаценту з концентрацією у плода 65,5% (95% ДІ 40,3-90,7%) від материнської у 12 пацієнток з лабораторно підтвердженим впливом галоперидолу перед пологами. Половина жінок приймала інші психотичні препарати. В одному випадку немовля мало велику вагу при народженні (>4 кг), але передчасних пологів та новонароджених з низькою вагою не спостерігали. Кілька випадків неонатальних ускладнень не потребували перебування дітей в палаті інтенсивної терапії.

У 2011 році FDA оновило інформацію в інструкції до всіх антипсихотичних препаратів щодо прийому при вагітності, підкресливши ризик виникнення неонатальних ускладнень при прийомі в ІІІ триместрі. Ускладнення, такі як екстрапірамідні порушення, що виникають в результаті допамінової блокади та седації, труднощі з диханням та годуванням, збудження, тремор, аномально знижений або підвищений м’язовий тонус. FDA класифікує ці ефекти як симптоми відміни, але вони також можуть свідчити про токсичність від залишкового впливу препарату. Ці ускладнення можуть самостійно зникнути або вимагати стаціонарного лікування.

Створено національні реєстри щодо вживання антипсихотичних препаратів при вагітності: в США – на базі Массачусетського загального госпіталю (National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics, http://www.womensmentalhealth.org/pregnancyregistry/) та Австралії (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00686946).

Також див. статтю Антипсихотичні препарати.

Застосування препарату під час вигодовування:

Галоперидол проникає в грудне молоко. Підраховано, що немовля отримує біля 3% материнської дози. Невелика кількість препарату в молоці не асоціюється з несприятливими ефектами у новонароджених, хоча в 2 з 5 немовлят в одному дослідженні виявили в плазмі концентрацію галоперидолу на рівні дорослих індивідів, проте без негативного впливу. При обстеженні 3 немовлят у віці 12 та 18 місяців, чиї мами приймали крім галоперидолу і хлорпромазин (антипсихотичний препарат) виявили затримку розвитку.

Повідомляється про групу з 30 пацієнток, які приймали галоперидол, хлорпромазин, трифлуоперазин (антипсихотичний препарат) або перфеназин. Всі діти народились доношеними, без неонатальних ускладнень. 12 немовлят знаходились на грудному вигодовуванні. Підраховано, що отримана з молоком доза препаратів була дуже низькою. У дітей на грудному вигодовуванні не спостерігали несприятливих ефектів або порушення розвитку в порівнянні з дітьми, які знаходились на штучному вигодовуванні ні в періоді новонародженності, ні при спостереженні до віку 30 місяців.

Як зазначалось вище, 3 немовлят однієї мами зазнали пренатального впливу галоперидолу та тригексифенідилу протягом вагітності та лактації, що не вплинуло на розвиток та поведінку при огляді у віці 16 місяців та 8 років.

Американська академія педіатрії та робоча група ВООЗ по грудному вигодовуванню відносить галоперидол до препаратів, ефекти при грудному вигодовуванні яких невідомі, але можуть викликати занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Взаємодія галоперидолу з дофаміновими рецепторами може призвести до гіперпролактинемії та галактореї. Гіперпролактинемія може асоціюватися з аменореєю, ановуляцією, порушенням фертильності. У чоловіків єдиним проявом гіперпролактинемії може бути сексуальна дисфункція.

Адаптовано за матеріалами:

Адаптовано 30.11.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.12.2015 р.
Оновлено 15.02.2016 р.

Група/призначення:

Антипсихотичний препарат, атиповий, антагоніст дофамінових рецепторів.

Покази: шизофренія, гострий маніакальний психоз.

Належить до групи препаратів – похідних дібензапіну, куди також відносяться клозапін, локсапін, оланзапін, кветіапін.

Альтернативні назви / синоніми:

Сафрис або сафріс.

Діюча речовина:  азенапін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з дуже обмеженого досвіду застосування атипових антипсихотичних препаратів при вагітності у людини, американська колегія акушерів та гінекологів не рекомендує рутинне використання їх при вагітності. Проте, при зважанні користі для матері та ризику для плоду, таке призначення може бути необхідним. Враховуючи захворювання, при яких призначається азенапін, користь для матері, очевидно перевищує ризик для плода. Вагітність у жінок з психічними захворюваннями представляє ризик як для матері, так і для плода, вони повинні отримувати лікування до та під час вагітності згідно з рев’ю 1996 року щодо супроводу психічних захворювань.

Жінкам, які приймають атипові антидепресанти, рекомендовано призначати фолієву кислоту в дозі 4 мг/день через неадекватне споживання фолатів та ожиріння.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у щурів та кролів не продемонстрували зростання частоти вроджених вад після лікування вагітних тварин дозами, нижчими за рекомендовані для людини (у щурів) та вдвічі вищими (у кролів). У щурів при введенні препарату протягом більшої частини вагітності та після пологів спостерігали зменшення виживання плодів, що віднесено до пренатального впливу азенапіну. Висота дози була обмежена материнською токсичністю. Показано, що азенапін проникає до грудного молока у щурів. Також у щурів не виявлено порушень фертильності.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

Невідомо, чи азенапін проникає до плаценти, але його молекулярна вага та довгий період напіввиведення (24 години) припускають трансфер препарату до плода, хоча високий рівень зв’язування з білками (95%) може це обмежувати.

У 2011 році FDA оновив інформацію в інструкціях до антипсихотичних препаратів стосовно вагітності, підкресливши ризик неонатальних ускладнень при вживанні в ІІІ триместрі. Ці ускладнення включають наступне: екстрапірамідні знаки (аномальні м’язові мимовільні рухи) внаслідок блокади дофаміну та седації, труднощі при диханні та годуванні, збудження, тремор, аномально знижений або підвищений м’язовий тонус. FDA визначає ці симптоми як “синдром відміни”, але ці ознаки також можуть означати побічні ефекти (токсичність) від залишкового впливу препарату. Ці ускладнення можуть зникати спонтанно або вимагати додаткової стаціонарної допомоги.

Створено національні реєстри щодо вживання антипсихотичних препаратів при вагітності: в США – на базі Массачусетського загального госпіталю (National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics, http://www.womensmentalhealth.org/pregnancyregistry/) та Австралії (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00686946).

Також див. статтю Антипсихотичні препарати.

Застосування препарату під час вигодовування:

Молекулярна вага азенапіну та довгий період напіввиведення (24 години) припускають трансфер препарату до плода, хоча високий рівень зв’язування з білками (95%) може це обмежувати.

Виробник рекомендує жінкам, як приймають азенапін відмовитися від грудного вигодовування.

Американська академія педіатрії класифікує атипові антидепресанти як препарати, дія яких на немовля невідома, але викликає занепокоєння.

Виходячи з дуже обмеженого досвіду застосування атипових антипсихотичних препаратів при лактації у людини, американська колегія акушерів та гінекологів не рекомендує рутинне використання їх при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Як всі антипсихотичні препарати, які блокують дофамінові рецептори, азенапін може викликати гіперпролактинемію, яка асоціюється з порушенням фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

Адаптовано 04.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.02.2016 р.

Група/призначення:

Атиповий антипсихотичний препарат, блокатор D2/D3 дофамінових рецепторів.

Покази: шизофренія.

Альтернативні назви / синоніми:  склерон, соліан.

Діюча речовина:  амісульприд.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з дуже обмеженого досвіду застосування атипових антипсихотичних препаратів при вагітності у людини, американська колегія акушерів та гінекологів не рекомендує рутинне використання їх при вагітності. Проте, при зважанні користі для матері та ризику для плода, таке призначення може бути необхідним. Враховуючи захворювання, при яких призначається амісульприд, користь для матері, очевидно, перевищує ризик для плода. Вагітність у жінок з психічними захворюваннями представляє ризик як для матері, так і для плода, вони повинні отримувати лікування до та під час вагітності згідно з рев’ю 1996 року щодо супроводу психічних захворювань.

Жінкам, які приймають атипові антидепресанти, рекомендовано призначати фолієву кислоту в дозі 4 мг/день через неадекватне споживання фолатів та ожиріння.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату, призначення щурам дози, яка викликає концентрацію препарату в плазмі на рівні викликаної терапевтичними дозами для людини, спостерігали зростання частоти доімплантаційних втрат та зменшення ваги плодів. При цьому не відзначали зростання частоти вроджених вад як у щурів, так і у кролів. Вагітним щурам вводили дозу, яка вдвічі перевищувала рекомендовану для людини, а кролям – в 4 рази.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

У 2011 році FDA оновив інформацію в інструкціях до антипсихотичних препаратів стосовно вагітності, наголосивши на ризику неонатальних ускладнень при вживанні в ІІІ триместрі. Ці ускладнення включають наступне: екстрапірамідні знаки (аномальні м’язові мимовільні рухи) внаслідок блокади дофаміну та седації, труднощі при диханні та годуванні, збудження, тремор, аномально знижений або підвищений м’язовий тонус. FDA визначає ці симптоми як “синдром відміни”, але ці ознаки також можуть означати побічні ефекти (токсичність) від залишкового впливу препарату. Ці ускладнення можуть зникати спонтанно або вимагати додаткової стаціонарної допомоги.

Створено національні реєстри щодо вживання антипсихотичних препаратів при вагітності: в США – на базі Массачусетського загального госпіталю (National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics, http://www.womensmentalhealth.org/pregnancyregistry/) та Австралії (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00686946).

Також див. статтю Антипсихотичні препарати.

Застосування препарату під час вигодовування:

Проводилось визначення концентрації амісульприду в сироватці матері та 5-місячного немовляти, яке знаходилось на змішаному вигодовуванні, в той час як мама приймала високу дозу венлафаксину (250 мг/день; антидепресант) та амісульприд (200 мг/день). Концентрація в плазмі матері становила 103 мкг/л, в немовляти – 4 мкг/л. Підраховано, що дитина отримує 3,9% материнської дози. Співвідношення молоко: плазма становить 10,7. Розвиток дитини у віці 5 місяців був нормальним, включно з показниками за шкалою розвитку Денвера (Denver developmental scale).

При одному з обстежень визначали концентрацію препарату в серії зразків молока та одноразово в крові матері через 13 місяців після пологів після прийому амісульприду в дозі 400 мг/день протягом 9 днів. Співвідношення молоко:плазма становило 19,5, а немовля отримало 10,7% материнської дози препарату. Розвиток дитини у віці 13 місяців був в межах норми, також з врахуванням шкали Денвера.

Американська академія педіатрії класифікує антипсихотичні препарати як такі, дія яких на немовля невідома, але викликає занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату, призначення щурам дози, яка викликає концентрацію препарату в плазмі на рівні викликаної терапевтичними дозами для людини, призводило до зниження парування у самок, але не у самців. Французьке дослідження повідомляє про пригнічення циклу у самок щурів при введенні дози до 1 мг/кг/день протягом 21 дня. Щури знаходились в постійному діеструсі.

У людини лікування амісульпіридом асоціюється з гіперпролактинемією внаслідок блокування дофамінових рецепторів. Гіперпролактинемія, в свою чергу, призводить до порушень менструацій, а 4% жінок повідомляють про аменорею. До інших ознак гіперпролактинемії, як в чоловіків, так і у жінок, належать зниження лібідо, галакторея, гінекомастія.

Адаптовано за матеріалами:

Адаптовано 04.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.02.2016 р.

Група/призначення:

Антипсихотичні препарати, нейролептики.

Антипсихотичні препарати або антипсихотики – це психотропні препарати, в основному призначені для лікування психотичних розладів, їх традиційна назва – нейролептики. Зараз частіше нейролептиками називають антипсихотичні препарати І покоління – типові (класичні) антипсихотики. Препарати нового ряду з менш вираженими побічними ефектами (екстрапірамідними) – атипові антипсихотичні препарати. В даний час термін “нейролептики” є менш вживаним.

Антипсихотичні препарати блокують дофамінові рецептори, але різні препарати також впливають на активність інших нейромедіаторів – серотоніну, норадреналіну, ацетилхоліну.

Препарати групи антипсихотиків:

Амісульприд, аріпіпразол, азенапін, хлорпромазин, клозапін, флуфеназин, галоперідол, ілоперидон, локсапін, луразидон, моліндон, оланзапін, паліперидон, перфеназин, пімозид, прохлорперазин, кветіапін, рисперидон, сульпірид, тіотиксен, тіоридазин, трифлуоперазин, зипрасидон, зуклопентиксол.

Рекомендації при вагітності:

Cумісні в більшості випадків; відсутній досвід застосування у людини частини препаратів.

Рекомендації при лактації:

Досвід використання обмежений або відсутній; потенційно токсичні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Прийом при вагітності не асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад у випадку не систематичного вживання та в низьких дозах.

Виходячи з дуже обмеженого досвіду застосування атипових антипсихотичних препаратів при вагітності у людини, американська колегія акушерів та гінекологів не рекомендує рутинне використання їх при вагітності. Проте, при зважанні на користь для матері та ризику для плода, таке призначення може бути необхідним. Враховуючи захворювання, при яких призначаються антипсихотичні препарати, користь для матері, очевидно перевищує ризик для плода. Вагітність у жінок з психічними захворюваннями представляє ризик як для матері, так і для плода, вони повинні отримувати лікування до та під час вагітності – згідно з рев’ю 1996 року щодо супроводу психічних захворювань.

Жінкам, які приймають атипові антипсихотики, рекомендовано призначати фолієву кислоту в дозі 4 мг/день через неадекватне споживання фолатів та ожиріння.

У 2011 році FDA оновив інформацію в інструкціях до антипсихотичних препаратів стосовно вагітності, підкресливши ризик неонатальних ускладнень при вживанні в ІІІ триместрі. Ці ускладнення включають наступне: екстрапірамідні знаки (аномальні м’язові мимовільні рухи) внаслідок блокади дофаміну та седації, труднощі при диханні та годуванні, збудження, тремор, аномально знижений або підвищений м’язовий тонус. FDA визначає ці симптоми як «синдром відміни», але ці ознаки також можуть означати побічні ефекти (токсичність) від залишкового впливу препарату. Ці ускладнення можуть зникати спонтанно або вимагати додаткової стаціонарної допомоги.

Дослідження результатів вагітностей:

Популяційне когортне дослідження проводилось в Швеції для з’ясування рівня гестаційного діабету, передчасних пологів (до 37 тижня), малості або крупності для гестаційного віку внаслідок впливу антипсихотичних препаратів, виходячи з виписаних рецептів. Інформацію отримали з 3 Шведських національних реєстрів охорони здоров’я, один з яких охопив пацієнтів за період 1997-2009 років, інші – 2005-2009. Порівнювали немовлят з передбачуваним впливом оланзапіну (N=159) та/або клозапіну (N=11) (деякі матері також приймали інші антипсихотичні препарати) з групою дітей, які, як вважається, зазнали впливу інших антипсихотиків (за винятком оланзапіну або клозапіну) (N=338) та групою дітей, матері яких не отримали рецепт на антипсихотичний препарат, але могли отримати рецепти на багато інших психотропних препаратів (N=357,696). Жінки, які отримали рецепт на літій (антипсихотичний препарат) або не антипсихотичні стабілізатори настрою (нормотиміки), були виключені з дослідження; також воно було обмежене одноплідними вагітностями. Враховувались потенційні фактори ризику: паління матір’ю (на основі самоповідомлень), вага, індекс маси тіла на ранніх термінах вагітності, вік, шлюбний стан, порядковий номер вагітності (дитини). При порівнянні з групою без вживання антипсихотичних препаратів, матері, які приймали будь-який антипсихотик, були старшими, більше палили, мали вищий індекс маси тіла, з більшою ймовірністю були імігрантами, мали важчі психіатричні захворювання (діагнози) та триваліші/частіші госпіталізації. Не виявлено різниці в частоті мертвонароджень та неонатальної смертності. Рівень передчасних пологів був вищим в групі оланзапіну/клозапіну (8,0%) та інших антипсихотиків (9,5%) в порівнянні з групою, де жінки не отримали рецепти на антипсихотичні препарати (5,1%), хоча не у всіх випадках різниця була статистично значимою. Повідомляється про наступний скоригований ризик передчасних пологів: 1,58 (95% ДІ 0,82-3.56) для групи оланзапін/клозапін та 1,94 (95% ДІ 1,37-2,77) для групи інших антипсихотичних препаратів. Не виявлено статистично значимої різниці з групою без антипсихотиків щодо ваги та зросту новонароджених, при корекції на паління, вагу, вік, країну походження, шлюбний стан, порядок пологів. Скоригований ризик збільшення окружності голови був вищим в групі оланзапіну/клозапіну (3,02, 95% ДІ 1,60-5,71), але різниця средньої окружності голови становила 1-2 мм і не діагностовано випадків гідроцефалії. Хоча скоригований ризик гестаційного діабету був вищий в обох групах антипсихотичних препаратів при порівнянні з групою без вживання таких препаратів, співвідношення шансів не було статистично значимим при врахуванні індексу маси тіла на ранніх термінах вагітності та інших материнських факторів.

Проспективне когортне дослідження, проведене німецькою тератологічною інформаційною службою за період 1997-2009 років, порівнювало немовлят, які зазнали впливу так-званих антипсихотиків ІІ покоління (N=561): амісульприду (N=16), аріпіпразолу (N=60), клозапіну (N=185), оланзапіну (N=187), кветіапіну (N=185), рисперидону (N=64), зипразидону (N=37), зотепіну (N=2), антипсихотиків І покоління (N=284): флупентиксолу (N=44), галоперидолу (N=64), прометазину (N=86) та препаратів, які не вважаються тератогенними (N=1122). Більшість пацієнток в обох антипсихотичних групах приймали також інші психотропні препарати, включаючи антиконвульсанти та літій, а 23% жінок з групи антипсихотичних препаратів ІІ покоління також приймали 1 або більше препаратів з групи І покоління. При обмеженні груп з дією препаратів у І триместрі, єдиною статистично значимою різницею в частоті вроджених вад була різниця між групою антипсихотиків ІІ покоління (N=513) та групою без антипсихотичних препаратів (співвідношення шансів 2,17, 95% ДІ 1.20-3,91), а найчастішими вадами були ізольовані дефекти міжпередсердної та міжшлуночкової перетинок. Не спостерігали різниці в частоті самовільних викиднів в 3 групах, а частота мертвонароджень та неонатальної смертності були в загальнопопуляційних межах. Рівень передчасних пологів був значно вищим в групі антипсихотиків І покоління (без комбінації з антипсихотиками ІІ покоління) при порівнянні з контрольною групою без прийому антипсихотиків (1,96, 95% ДІ 1,29-2,98). Рівень неонатальних ускладнень був вищим в обох групах антипсихотиків в порівнянні з контрольною групою, коли аналіз обмежили до впливу антипсихотиків на останніх тижнях вагітності: в контрольній групі 4,2%, в групі антипсихотиків ІІ покоління 15,6% (співвідношення шансів 6,24, 95% ДІ 3,51-11,10), в групі антипсихотиків І покоління 21,6% (5,03, 95% ДІ 2,21-11,44). Більшість неонатальних ускладнень класифікували як ознаки ураження центральної нервової системи, які включали знервованість, сонливість, судоми. Жінки в обох групах антипсихотиків мали вищий індекс маси тіла, вживали більше алкоголю та більше палили, вищий рівень непланованих вагітностей, нижчий рівень вживання вітамінів перед вагітністю, нижчий рівень освіти.

Дослідження канадської тератологічної інформаційної служби за 2005-2009 роки порівнювало новонароджених, які зазанали впливу антипсихотичних препаратів ІІ покоління (N=133), частіше в комбінації з іншими психотичними препаратами з немовлятами контрольної групи, чиї матері не мали психічних захворювань і приймали тільки не тератогенні ліки (N=133). Це були наступні антипсихотичні препарати (в порядку зменшення частоти використання): кветіапін, оланзапін, рисперидон, аріпіпразол, паліперидон. Не виявлено статистично значимої різниці між основною та контрольною групами у частоті вроджених вад, самовільних викиднів (до 20 тижнів), загибелі плодів до та після 20 тижнів. Спостерігали значно вищу частоту крупних для гестаційного віку плодів в основній групі в порівнянні з контрольною (11,6% проти 3,5%, р=0,02). Автори стверджують, що ця знахідка корелює з вагою до вагітності. Рівень неонатальних ускладнень та потреби в інтенсивній допомозі немовлятам також були вищими в основній групі (16,5% проти 5,2%, р=0,007 та 25,3% проти 9,5%, р=0,002, відповідно). Матері основної групи мали більшу вагу до вагітності, частіше палили, не приймали вітаміни до вагітності.

Мета-аналіз з охопленням 8 досліджень повідомив сумарне співвідношення шансів для великих вроджених вад – 2,3, 95% ДІ 1,41-2,93, для передчасних пологів – 1,85, 95% ДІ 1,20-2,86. Проте не враховувались додаткові фактори: вага матері та важкість її захворювання.

Повідомляється про ризик неонатальної госпіталізації внаслідок прийому матір’ю антипсихотичних препаратів (1,74, 95% ДІ 1,19-2,59). 267 жінок приймали антипсихотичні препарати і більшість з них більше, ніж один психотропний препарат в ІІІ триместрі.

Мета-аналіз 2015 року, який охопив дослідження за період 1977-2013 років, дійшов висновку, що пренатальний вплив антипсихотичних препаратів асоціюється із зростанням частоти великих вроджених вад (2,12, 95% ДІ 1,25-2,57), вроджених вад серця (2,09, 95% ДІ 1,50-2,91), але не було виявлено різниці між старішими та більш новими препаратами. Також не відзначали зростання частоти самовільних викиднів, мертвонароджень. Спостерігали невелике підвищення ризику передчасних пологів, малості для гестаційного віку та зменшення середнього гестаційного віку і середньої ваги новонароджених. Не було зростання частоти крупності для гестаційного віку. Дослідження не проводило корекцію на материнське психічне захворювання та не повністю скоригувало вплив інших факторів.

Канадське когортне дослідження порівнювало результати одноплідних вагітностей (народжених живими та мертвими) з та без вживання нових антипсихотичних препаратів. Не спостерігали зростання частоти гестаційного діабету, гестаційної гіпертензії, венозної тромбоемболії, передчасних пологів (до 37-го тижня), малості для гестаційного віку (<3 перцентилю), крупності для гестаційного віку (>97 перцентилю) серед 923 вагітностей, при яких був виписаний хоча би один рецепт на нові антипсихотичні препарати. Результати були скориговані на вживання антидепресантів, бензодіазепінів та стабілізаторів настрою. При аналізі підгруп не спостерігали зростання загальної частоти вроджених вад та неонатальних ускладнень. Серед 923 вагітностей з прийомом антипсихотичних препаратів, 556 приймали тільки кветіапін, 166 – оланзапін, 112 – рисперидон. Інші вагітні приймали комбінацію цих препаратів та /або зипразидон, аріпіпразол, паліперидон.

Дослідження на основі американського реєстру вагітностей з впливом атипових антипсихотичних препаратів повідомляє про 214 вагітностей за період 2008-2014 років з впливом нових антипсихотичних препаратів в І триместрі в порівнянні з 89 вагітностями контрольної групи, в якій жінки приймали інші психотропні препарати, але не антипсихотичні. Не було виявлено підвищеного ризику вроджених вад. Більшість жінок приймали наступні препарати: кветіапін, рисперидон, оланзапін і більшість також приймали інші психотропні препарати. Серед 3 дітей з вродженими вадами, жодна не зазнала впливу літію, вальпроєвої кислоти (протисудомний препарат), а одна дитина була під пренатальним впливом ламотриджину (протисудомний препарат).

Рев’ю 2015 року дійшло висновку, що ризик нелікованого материнського психічного захворювання перевищує потенційний ризик від впливу антипсихотичних препаратів при вагітності і що материнське захворювання необхідно лікувати.

Неврологічні дослідження.

В США проводились дослідження у 1999-2008 роках з порівняння дітей жінок, які приймали при вагітності антипсихотичні препарати (N=22) з дітьми жінок, які приймали антидепресанти при вагітності (N=202) та дітьми жінок з психічними захворюваннями, що не приймали психотропних препаратів (N=47), а також з групою жінок без психічного захворювання та вживання психотропних препаратів (N=38). За групою з психічними захворюваннями з або без лікування спостерігали проспективно, а контрольну аналізували після пологів. Більшість жінок з групи антипсихотичних препаратів та антидепресантів також приймала інші психотропні препарати. Антипсихотиками були галоперидол, аріпіпразол, оланзапін, кветіапін, рисперидон, зипразидон. З дослідження виключили жінок, які приймали протисудомні препарати. У немовлят, які зазнали впливу антипсихотиків спостерігали значно нижчий рівень за шкалою неврологічного розвитку (Neurological International Battery (INFANIB) у віці 6 місяців при порівнянні з контрольною групою, але також виявлено кореляцію між показниками немовлят та важкістю материнського захворювання.

Китайське дослідження порівнювало немовлят матерів із шизофренією, які приймали атипові антипсихотичні препарати при вагітності з дітьми контрольної групи (без захворювання та прийому препаратів). Пацієнтів зарахували у групи після 38 тижня вагітності та перед пологами. Діагноз підтверджували лікарі з використанням стандартизованих оціночних шкал з критеріями DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision). Дітей тестували при народженні і потім у віці 2, 6 та 12 місяців. В основній групі приймали наступні препарати: клозапін (N=33), рисперидон (N=16), сульпірид (N=13), оланзапін (N=8), кветіапін (N=6). У матерів в основній групі частіше відзначали неплановані вагітності, надмірну вагу (індекс маси тіла >23,9), вони частіше не приймали вітаміни для вагітних, не годували дітей грудним молоком більш, ніж місяць. З 11 матерів, які годували дітей, 1 приймала рисперидон, 1 – сульприд, 2 – оланзапін, 2 – кветапін, 5 – клозапін. Не виявлено значимої різниці в рівнях ускладнень в пологах та оцінкою за шкалою Апгар. Не було різниці показників середньої окружності голови, росту, ваги, але 13,2% немовлят мали низьку вагу при народженні (<2,5 кг) в порівнянні з контрольною групою (2,6%). Шкала Bayley-III була використана для оцінки 5 показників розвитку немовлят: когнітивного, моторного, соціально-емоційного, адаптивної поведінки, мовлення. У віці 12 місяців діти основної групи продемонстрували значне зниження вище зазначених показників, крім мовленнєвого. У віці 6 місяців нижчими були соціально-емоційний та адаптивно-поведінковий рівні, а у 12 місяців різниця зникала.

Створено національні реєстри щодо вживання антипсихотичних препаратів при вагітності: в США – на базі Массачусетського загального госпіталю (National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics, http://www.womensmentalhealth.org/pregnancyregistry/) та Австралії (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00686946).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про проникнення деяких антипсихотичних препаратів в грудне молоко, але це припускається, виходячи з молекулярної ваги та відносно довгого періоду напіввиведення.

Американська академія педіатрії класифікує антипсихотики як препарати, дія яких на немовля невідома, але викликає занепокоєння.

Виходячи з дуже обмеженого досвіду застосування атипових антипсихотичних препаратів при лактації у людини, американська колегія акушерів та гінекологів не рекомендує рутинне використання їх при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Рев’ю 2013 року відзначає, що так звані типові та атипові антипсихотичні препарати призводять до гіперпролактинемії та порушень менструального циклу, включно з аменореєю. В цьому огляді гіперпролактинемія розглядалась в контексті проблем з менструацією та фертильністю, але не з лактацією. Відзначено, що після припинення прийому препаратів нормалізується рівень пролактину та менструальна функція. До прикладу, препаратом, який в 100% випадків спричиняє гіперпролактинемію, є амісульприд.

Адаптовано за матеріалами:

Адаптовано 04.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.02.2016 р.

Група/призначення:

Антипсихотичний препарат, в даний час більше використовується як протиблювотний.

Альтернативні назви / синоніми:  компазин.

Діюча речовина:  прохлорперазин.

Рекомендації при вагітності:  сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Прийом при вагітності не асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад, як і вся група фенотіазінів у випадку не систематичного вживання та в низьких дозах. Призначається при вагітності для лікування нудоти та блювоти і за результатами більшості досліджень є безпечним при таких показах.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При високих дозах препарат асоціюється з вродженими вадами у мишей та щурів, але не у кролів. В одному дослідженні у щурів при введенні доз 10-20 мг/день (приблизно 400-800 мг/кг/день) в різні терміни гестації виявили зменшення розміру плодів та седацію у матерів. Інше дослідження у цих тварин описує розщілину піднебіння при дозі 50 мг/кг/день. Мишам вводили прохлорперазин в дозах 40-45 мг/кг/день в різні дні вагітності. При цьому спостерігали зменшення розмірів плодів, по одному випадку розщілини піднебіння, аненцефалії, зрослої двійні. Інше дослідження у мишей використало дозу 70 мг/кг/день (день вагітності не вказувався).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Прохлорперазин легко проникає до плаценти.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 877 випадках приймався прохлорперазин в І триместрі, в 2023 – в будь-який період вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами, рівнем смертності, ваги новонароджених та рівнем IQ у віці 4 років.

В окремому дослідженні з використанням даних вищезазначеного проекту виявлено, що діти матерів з психопатіями та невропатіями, які приймали прохлорперазин протягом 1-2 місяців при вагітності (N=30) були значно вищими, ніж діти з контрольної групи, чиї матері не приймали препарат (N=71) у віці 4 місяців та 1 року життя. Ті, що зазнали впливу препарату понад 2 місяці (N=8) були також вищими за контрольну групу, але не так виражено. Діти здорових жінок (N=21, без психопатії та невропатї), які приймали препарат довше, ніж 2 місяці при вагітності, були значно вищими, ніж діти контрольної групи (N=68) у віці 1 року, але не відрізнялись між собою у віці 7 років. Більше того, вага дітей здорових жінок значно перевищувала цей показник в контрольній групі у віці 1 року, але не у 7 років. Механізм такого ефекту незрозумілий, але може бути пов’язаний з блокадою дофамінових рецепторів прохлорперазином.

Наводимо опис вроджених вад 5 немовлят, які зазнали пренатального впливу прохлоперазину і, в деяких випадках, інших препаратів у І триместрі:

1. Розщілина піднебіння, мікрогнатія, вроджена вада серця, скелетні дефекти;
2. Танатоформна карликовість;
3. Гіпоплазія променевої та ліктьової кісток, рудиментарні зап’ястя та кисть;
4. Однобічна ампутація руки нижче ліктя з малою атрофічною кистю, приєднаною до культі;
5. Однобічна ампутація нижче коліна, з рудиментарною стопою, приєднаною до культі (1 з двійні).

Зв’язок між прохлоперазином та вищенаведеними ефектами невідомий. Випадок карликовості, ймовірно, був спричинений генетичними факторами. В 2 випадках ампутацій відсутні ознаки амніотичних перетяжок, матері обох дітей приймали прохлорперазин в І триместрі від нудоти вагітних.

Повідомлення 1963 року описує фокомелію* верхніх кінцівок у хлопчика, який пренатально зазнав впливу 2 фенотіазинів. Мама не приймала прохлорперазин приблизно до 13 тижня вагітності, тому неможлива асоціація між вадою та препаратом. Однак, інший препарат, трифлуоперазин, приймався на ранніх термінах вагітності. В іншому дослідженні не було виявлено зростання частоти вроджених вад або характерних дефектів у 76 немовлят (2 пари близнюків), як зазнали пренатального впливу антиеметиків.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками виявлено 704 новонароджених, які зазнали впливу ністатину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 24 (3,4%) великі вроджені вади при очікуваних 29. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 6/7 вроджені вади серцево-судинної системи, 1/2 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/1 розщілина обличчя, 1/1 редукційна вада кінцівки, 0/2 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Register) не виявив зростання частоти вроджених вад серед дітей 2317 жінок, які приймали прохлорперазин та диксиразин на ранніх термінах вагітності. Ці дані були недостатніми для з’ясування впливу самого прохлорперазину.

Оновлені дані цього реєстру з охопленням дітей 315 жінок, які приймали прохлорперазин (виходячи з виписаних рецептів), народжених у період 1996-2011 років, свідчать про зниження частоти вроджених вад при порівнянні з дітьми 2317 жінок, які приймали діксиразин в І триместрі. Для відносно важких аномалій співвідношення шансів склало 0,78 (95% ДІ 0,63-0,98). Обидва препарати призначали від нудоти та блювоти вагітних.

У 2011 році FDA оновив інформацію в інструкціях до антипсихотичних препаратів стосовно вагітності, підкресливши ризик неонатальних ускладнень при вживанні в ІІІ триместрі. Ці ускладнення включають наступне: екстрапірамідні знаки (аномальні м’язові мимовільні рухи) внаслідок блокади дофаміну та седації, труднощі при диханні та годуванні, збудження, тремор, аномально знижений або підвищений м’язовий тонус. FDA визначає ці симптоми як “синдром відміни”, але ці ознаки також можуть означати побічні ефекти (токсичність) від залишкового впливу препарату. Ці ускладнення можуть зникати спонтанно або вимагати додаткової стаціонарної допомоги.

Створено національні реєстри щодо вживання антипсихотичних препаратів при вагітності: в США – на базі Массачусетського загального госпіталю (National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics, http://www.womensmentalhealth.org/pregnancyregistry/) та Австралії (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00686946).

Також див. статтю Антипсихотичні препарати.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про проникнення прохлорперазину до грудного молока, але відомо, що інші фенотіазіни виявляються в невеликій кількості в молоці. Молекулярна вага препарату припускає проникнення його до грудного молока.

Американська академія педіатрії та робоча група ВООЗ з грудного вигодовування відзначають відсутність довготривалих досліджень щодо впливу фенотіазінів в період лактації і, також, відсутність потреби у їх призначенні при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Так само як і інші фенотіазіни, прохлорперазин спричиняє галакторею. Цей побічний ефект, який є проявом гіперпролактинемії, виникає через дофамінову блокаду тубулоінфундибулярного шляху. Гіперпролактинемія може призводити до порушень менструального циклу та неплідності.

Адаптовано за матеріалами:

Адаптовано 25.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.02.2016 р.

Група/призначення:

Антипсихотичний препарат, атиповий, антагоніст дофамінових D2 та серотонінових 5HT2A рецепторів.

Покази: шизофренія, біполярний розлад.

Альтернативні назви / синоніми:  латуда.

Діюча речовина:  луразидон.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з дуже обмеженого досвіду застосування атипових антипсихотичних препаратів при вагітності у людини, американська колегія акушерів та гінекологів не рекомендує рутинне використання їх при вагітності. Проте, при зважанні на користь для матері та ризику для плода, таке призначення може бути необхідним. Враховуючи захворювання, при яких призначається луразидон, користь для матері, очевидно перевищує ризик для плода. Вагітність у жінок з психічними захворюваннями представляє ризик як для матері, так і для плода, вони повинні отримувати лікування до та під час вагітності згідно з рев’ю 1996 року щодо супроводу психічних захворювань.

Жінкам, які приймають атипові антидепресанти, рекомендовано призначати фолієву кислоту в дозі 4 мг/день через неадекватне споживання фолатів та ожиріння.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Лікування вагітних щурів та кролів не підвищує частоти вроджених вад при дозах, які втричі (щури) та в 12 разів (кролі) перевищували рекомендовану для людини. Лікування щурів при вагітності та лактації не призводило до порушення розвитку у потомства при введенні доз, еквівалентних таким у людини, а потомки в дорослому віці не мали порушень фертильності. Материнську токсичність спостерігали при найвищих дозах в цьому дослідженні.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

Інструкція до препарату інформує про абстинентні та екстрапірамідні наслідки у немовлят, які зазнали пренатального впливу при вагітності. Проте не повідомляється про такі ефекти саме від луразидону.

У 2011 році FDA оновив інформацію в інструкціях до антипсихотичних препаратів стосовно вагітності, підкресливши ризик неонатальних ускладнень при вживанні в ІІІ триместрі. Ці ускладнення включають наступне: екстрапірамідні знаки (аномальні м’язові мимовільні рухи) внаслідок блокади дофаміну та седації, труднощі при диханні та годуванні, збудження, тремор, аномально знижений або підвищений м’язовий тонус. FDA визначає ці симптоми як “синдром відміни”, але ці ознаки також можуть означати побічні ефекти (токсичність) від залишкового впливу препарату. Ці ускладнення можуть зникати спонтанно або вимагати додаткової стаціонарної допомоги.

Створено національні реєстри щодо вживання антипсихотичних препаратів при вагітності: в США – на базі Массачусетського загального госпіталю (National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics, http://www.womensmentalhealth.org/pregnancyregistry/) та Австралії (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00686946).

Також див. статтю Антипсихотичні препарати.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату він проникає до молока щурів. Відсутній досвід застосування при лактації у людини.

Американська академія педіатрії класифікує атипові антидепресанти як препарати, дія яких на немовля невідома, але викликає занепокоєння.

Виходячи з дуже обмеженого досвіду застосування атипових антипсихотичних препаратів при лактації у людини, американська колегія акушерів та гінекологів не рекомендує рутинне використання їх при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Фертильність не порушувалась при введенні самцям щурів дози, яка в 12 разів перевищувала рекомендовану для людини, а самкам – в 15 разів. Доза, в 10 раз вища, асоціювалась зі зворотним зниженням фертильності у жінок.

Адаптовано за матеріалами:

Адаптовано 04.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.02.2016 р.

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат. Покази: лімфогранулематоз (хвороба Ходжкіна), неходжкінські лімфоми. В комбінації з хіміотерапією.

Альтернативні назви / синоніми: матулан.

Діюча речовина: прокарбазин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При прийомі в І триместрі, хоча і в комбінації з іншими препаратами, спостерігали структурні аномалії. Найкраще уникати препарат в І триместрі в період органогенезу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Давніші тератологічні дослідження у щурів повідомляють, що прокарбазин при вагітності індукує вроджені вади очей, кінцівок, головного мозку при дозах 10 мг/кг. Призначення 200 мг/кг вагітним щурам призводило до зростання частоти розщілини піднебіння та аномалій черепа. Подальші дослідження цієї ж групи авторів продемонстрували, що ці наслідки можна попередити одночасним призначенням фолієвої кислоти. Автори припустили, що фолієва кислота може відігравати непряму роль в сприянні внутрішньоутробного виправлення залежних від прокарбазину розщілин. В цьому дослідженні вагітним щурам вводили перорально 50 мг/кг, що не призводило до структурних аномалій у потомства. Однак, при такій дозі описали фетальну токсичність, включно із затримкою моторного розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Прийом прокарбазину при вагітності разом з іншими препаратами описали в 9 випадках, з них 5 – в І триместрі. В одному з випадків впливу в І триместрі проведено медичне переривання без роз’яснень щодо стану плода. Серед 4 випадків впливу прокарбазину в І триместрі діагностовано наступні вади:

1. Множинні гемангіоми;
2. Олігодактилія обох стоп із синдактилією ІІІ-IV, 4 метатарзальні кістки зліва, 3 – справа, викривлення правої великогомілкової кістки, церебральна геморагія – вагітність закінчилась самовільним перериванням у термін 24-х тижнів;
3. Деформація нирок – гіпоплазія, неправильне розташування;
4. Малий вторинний дефект міжпередсердної перетинки, затримка внутрішньоутробного розвитку.

Повідомляється про пацієнтку, яка в 12 тижнів приймала прокарбазин в дозі 50 мг/день протягом 30 днів помилково замість заліза/вітамінних добавок.

Довготривалі дослідження щодо фізичного та розумового розвитку дітей, які зазанали впливу прокарбазину в ІІ триместрі, не проводилось.

Дані одного дослідження свідчать, що у 40% новонароджених, які зазнали впливу антинеопластичних препаратів, спостерігали малу вагу.

Невідомо, чи прокарбазин проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Повідомляється про 22 жінок з лімфомою Ходжкіна, які лікувались комбінацією наступних препаратів: прокарбазину, мехлоретаміну, вінкристину (антинеопластичні препарати) та преднізону. Всі 22 немовлята мали нормальну вагу та зріст, в них не виявили вроджених вад. При цитогенетичному дослідженні кісткового мозку не виявлено відхилень. Більше того, при аналізі шкільних результатів дітей не спостерігали порушень в навчанні та поведінці.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає проникнення його в грудне молоко. Жінки, які приймають прокарбазин, не повинні годувати новонароджених.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація. Лікування прокарбазином може асоціюватися з транзиторною дисфункцією яєчників та яєчок. Дослідження у самців щурів припустили, що попереднє введення андрогенів або гонадотропін-релізінг гормону може попередити порушення сперматогенезу та фертильності. Поки що невідомо, чи такий підхід є прийнятним для чоловіків.  У щурів мелатонін (гормон шишковидної залози) обмежує тестикулярну токсичність у щурів.

Дослідження щодо дитячого раку (Childhood Cancer Survivor Study) виявило підвищений ризик гострої яєчникової недостатності при лікуванні прокарбазином.

Проводився аналіз результатів вагітностей, де партнер-чоловік лікувався в дитинстві від раку. Не було виявлено зростання несприятливих результатів вагітностей, але спостерігали змінене співвідношення чоловіки:жінки у потомків чоловіків, лікованих прокарбазином.

Дослідження 2009 року із залученням 248 дорослих чоловіків, які в дитинстві пролікувались  прокарбазином та циклофосфамідом (антинеопластичний препарат), вважає це лікування єдиною причиною гонадальної дисфункції у дорослих.

Наступні дослідження ідентифікували прокарбазин як один з найважливіших засобів для лікування дитячого раку, який може асоціюватися зі зниженням фертильності.

Дослідження в групі пацієнтів з лімфомою відзначали зниження кількості, рухливості, життєздатності сперматозоїдів після лікування. Чоловіки після деяких видів хіміотерапії демонстрували відновлення кількості сперматозоїдів через 12 місяців, але у чоловіків, лікованих прокарбазином, відновлення не наступало.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.02.2016 р.

Група/призначення:

Транквілізатор, заспокійливий та седативний засіб.

Альтернативні назви / синоніми:

Екваніл, мепроспан, мілтоун.

Діюча речовина: мепробамат.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

 Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Для призначення мепробамату при вагітності існує невелика кількість показів. Якщо така терапія потрібна, найбезпечнішим буде уникати прийому в  І триместрі, проте випадковий вплив не представляє високого ризику, як здається. Два великі дослідження  не підтвердили асоціації з вродженими вадами, про що повідомлялось раніше. Більше того, мепробамат є активним метаболітом карізопродолу, центрального міорелаксанту, який призначають при вагітності без підвищення ризику вроджених вад розвитку. Незважаючи на ці факти, поки достовірні дані про вплив мепробамату буде отримано, все ж таки краще уникати його призначення в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тестуванні у мишей, щурів та кролів не виявлено послідовної асоціації з вродженими вадами. При одному з досліджень з використанням високих доз у мишей пренатально спостерігали зростання частоти аномалій пальців. У щурів виявили нейроповедінкову токсичність.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Мепробамат проникає через плаценту до плода і визначається в пуповинній крові на рівні приблизно, як в плазмі матері.

Чотири повідомлення асоціювали прийом мепробамату при вагітності з підвищеним ризиком вроджених вад. При дослідженні в групі 395 пацієнток (402 народжені живими), які приймали мепробамат протягом вагітності виявлено 115 немовлят, які зазнали такого впливу в І триместрі. Серед 115 дітей в 10 діагностовано вроджені вади, але з них тільки 5 (різні вади серця) можна пов’язати з дією препарату або інших невідомих факторів. Інші, незалежні від впливу мепробамату вади були наступними: синдром Дауна, часткова глухота (така токсичність невідома для мепробамату), деформовані лікті та суглоби (можливо, деформація), 2 невизначені вади.

Друге повідомлення описує множинні вади, включаючи ваду серця  у новонародженого, чия мама приймала в І триместрі мепробамат та пропоксифен (наркотичний анальгетик). Це були наступні вроджені вади: омфалоцеле, дефект передньої черевної стінки, діафрагмальна кила, вроджена вада серця, часткова ектопія серця, вторинна до розщілини грудини, дисплазія кульшових суглобів.

Множинні вади очей та центральної нервової системи діагностували у новонародженого, який зазнав впливу численних медикаментів, включно з мепробаматом та ЛСД (наркотичний засіб).

Коротке повідомлення 1975 року підсумувало інформацію від  спільного англо-французького дослідження щодо впливу транквілізаторів на плід. У групі 84 жінок, які приймали мепробамат, 4 народили дітей з вродженими вадами, за винятком вроджених вад серця. Крім того, у 3 жінок був ускладнений акушерський анамнез (аборти, мертвонародження, вроджені вади).

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина і виявив, що у 356 випадках приймався мепробамат в І триместрі, в 60 – в будь-який період вагітності. Виявлена асоціація з прийомом препарату в І триместрі та гіпоспадією.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 75 новонароджених, які зазнали впливу мепробамату в І триместрі вагітності. Зареєстровано 3 (4%) великі вроджені вади при 3 очікуваних. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 0/0 вроджені вади серцево-судинної системи, 2/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія. Тільки у випадку полідактилії можливе припущення про асоціацію, але слід врахувати дію інших факторів, таких як захворювання матері та прийом інших медикаментів.

Угорське дослідження повідомляє про 107 вагітних, які здійснили спробу суїциду, прийнявши високі дози мепробамату з або без інших препаратів у період 1960-1993-х років. Інформують про 42 народжених живими, які зазнали тільки впливу мепробамату. 14 дітей були під таким впливом в І триместрі (з або без інших препаратів). Жодне з 7 немовлят з вродженими вадами не знаходилось під дією мепробамату в критичні періоди розвитку тих вад, які у них діагностували. Не було значимої різниці у частоті вроджених вад при порівнянні з сибсами (брати та сестри хворих дітей). При тестуванні 31 дитини з впливом препарату та контрольної групи сибсів не виявлено значимої різниці при оцінці середнього рівня IQ та поведінкового розвитку. Автори дійшли висновку, що вплив високих доз мепробамату при спробі суїциду не підвищує ризику вроджених вад або нейроповедінкового розвитку.

Застосування препарату під час вигодовування:

Мепробамат проникає в грудне молоко. Він накопичується в молоці з концентрацією в 2-4 рази вищою за материнську. Відсутня інформація про прийом мепробамату при лактації. Доступні 2 повідомлення про вживання карізопродолу  в цей період. В грудному молоці виявлявся як карізопродол, так і мепробамат, за тиждень концентрація обох препаратів в крові новонародженого знизилась нижче порогу визначення (<2 нг/мл та <4 нг/мл, відповідно). Грудне вигодовування припинили в зв’язку з недостатністю молока у матері. Розвиток дитини у віці 14 місяців повідомляється як нормальний. Існує, принаймні, теоретична можливість, що мепробамат може призводити до седації у немовлят на грудному вигодовуванні. Жінки, які приймають мепробамат і обирають грудне вигодовування, повинні бути інформовані про необхідність спостереження за немовлям через можливу седацію та інші зміни поведінки та функцій.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про галакторею у пацієнтів, які приймають мепробамат. Деталі лікування не повідомляються, але інші 25 пацієнтів з галактореєю отримували, принаймні, 1 антипсихотичний препарат, такий як флуфеназин, тобто препарати, що асоціюються з гіперпролактинемією та галактореєю.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.02.2016 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст. Структурно подібний до метадону.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфіноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: дарвон, дарвоцет*.

Діюча речовина: пропоксифен.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пропоксифен не асоціюється з вродженими вадами розвитку. При тривалому вживанні та прийомі на пізніх термінах вагітності можливий неонатальний синдром відміни у новонародженого.   У 2010 році FDA відкликав препарат з фармацевтичного ринку через його кардіотоксичність (порушення ритму).  Це стосується і пропоксифенвмісних препаратів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Метаболізм у собак найбільш подібний до такого у людини. Основний метаболіт в обох видів – деметильований дериват норпропоксифен. Тератогенні дослідження у гризунів та кролів не виявили чіткої асоціації між пренатальним впливом пропоксифену та вродженими вадами.  У хом’яків спостерігали зростання частоти вад центральної нервової системи при введенні пропоксифену при вагітності. У щурів на фоні токсичних доз для матері відзначали зниження фертильності, зростання частоти загибелі плодів та затримки росту. Одне дослідження припустило, що призначення пропоксифену вагітним щурам призводить до значного порушення поведінки потомства при різних тестах.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

4 повідомлення із залученням 5 дітей описали вплив пропоксифену при вагітності, в результаті чого народились діти з наступними вродженими вадами (однак в кожному випадку приймались також інші препарати, тому будь-яка асоціація може бути випадковою):

1) Аномалад П’єра-Робена**, артрогрипоз, виражена затримка фізичного та розумового розвитку (1 дитина);

2) Відсутність лівого передпліччя та радіальних двох пальців, синдактилія 3-х ульнарних пальців та IV-V пальців лівої стопи, гіпоплазія лівого стегна (1 дитина);

3) Омфалоцеле, дефект передньої черевної стінки зліва, діафрагмальна кила, вроджена вада серця з частковою його ектопією внаслідок розщілини грудини, дисплазія кульшових суглобів (1 дитина);

4) Мікрогнатія, широкі черепні шви, дзьобоподібний ніс, розщілина язичка, дефекти пальців стоп, судоми від синдрому відміни (1 дитина);

5) Двобічна анофтальмія (1 дитина).

Дослідження 1982 року з охопленням 350 пацієнтів з вродженими контрактурами суглобів (артрогрипозом) дійшло висновку, що тільки в 15 випадках  міг бути вплив тератогену. Один з цих 15 випадків стосується 24-річної жінки, яка приймала на 2 місяці вагітності пропоксифену (65 мг) та метокарбамолу (750 мг; центральний міорелаксант) 2-3 рази на день протягом 3 днів від вираженого болю в спині. У новонародженої дівчинки виявили множинні контрактури суглобів із залученням великих пальців кистей, зап’ястків, ліктів, колін, стоп (двобічна еквіноварусна деформація). Складки на ногах були практично відсутні. При цьому спостерігали інші аномалії: виступаюче чоло, середню гемангіому, слабкість черевної мускулатури. У віці 3 років розвиток дитини був нормальним, за винятком контрактур, які з часом покращились, та систолічного шуму. Причина вад не встановлена, автори ж спекулюють на рахунок асоціації з  мепробамолом.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 686 випадках приймався пропоксифен в І триместрі, в 2914 – в будь-який період вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами, окремими дефектами в І триместрі. При вживанні в будь-якому терміні виявлено 5 можливих асоціацій з наступними окремими дефектами, що потребує додаткового підтвердження: мікроцефалією (6 випадків), відкрита артеріальна протока (5 випадків), катаракта (5 випадків), доброякісні пухлини (12 випадків), клишоногість (18 випадків).

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками виявлено 1029 новонароджених, які зазнали впливу пропоксифену в І триместрі вагітності. Зареєстровано 41 (4%) велику вроджену ваду при очікуваних 43. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 10/10 вроджені вади серцево-судинної системи, 3/3 полідактилія, 0/1 розщілина хребта, 2/2 розщілина обличчя, 0/2 редукційна вада кінцівки, 1/2 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Повідомляється про неонатальний синдром відміни у 5 немовлят. Зв’язок між зловживанням препаратом матерями та синдромом відміни є очевидним. У дітей з нормальною оцінкою за шкалою Апгар не було проявів  до 3,5-14 годин після пологів, коли з’явились дратівливість, тремор, діарея, лихоманка, пронизливий крик, гіперактивність, гіпертонус, потовиділення і судоми в 2 випадках. Симптоми починали зникати з 4 дня, зазвичай без специфічного лікування, а діти у віці 2-3 років не мали відхилень.

Одне дослідження припускає зростання частоти вроджених вад при пренатальному використанні пропоксифену в комбінації з ацетамінофеном (парацетамолом).

Застосування препарату під час вигодовування:

Пропоксифен та його метаболіт норпропоксифен виявляються в грудному молоці. Виходячи з дуже обмежених даних підраховано, що при прийомі мамою максимальної добової дози немовля отримає 1 мг/день. Клінічне значення такого впливу не оцінювалось.

Американська академія педіатрії класифікує пропоксифен як сумісний з грудним вигодовуванням.

У 2008 році описали легку гіпотонію та погане харчування у 10-денної дитини на грудному вигодовуванні, що ретроспективно пов’язали з прийомом мамою пропоксифену. Зразки волосся немовляти містили вищу концентрацію пропоксифену та норпропоксифену, ніж у матері.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.02.2016 р.

Назва англійською мовою: Lithium.

Група/призначення:

Антипсихотичний засіб, нормотимічні засоби (препарати групи літію). Літій – це найлегший лужний метал. Застосовується у вигляді карбонату (ескаліт, літан) та цитрату (Cibalith).

Покази: маніакальна фаза біполярного афективного розладу, профілактика рецидиву епізодів біполярного афективного розладу, зменшення інтенсивності та частоти наступних епізодів манії у пацієнтів з маніакальними епізодами в анамнезі, профілактика фази депресії у пацієнтів з уніполярним афективним розладом.

Альтернативні назви / синоніми: літію карбонат, ескаліт, літан, глюталіт, літосан, cibalith.

Діюча речовина: літій.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Праи можливості слід уникати прийому літію при вагітності, особливо в період органогенезу. Літій може призводити до вроджених вад серця. Частота вроджених вад від використання літію становить 0,1-0,2%. Лікування літієм асоціюється з ускладненнями у матері, плоду та новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження у лабораторних ссавців продемонстрували суперечливі результати. Деякі з досліджень виявили, що призначення літію вагітним щурам та мишам асоціюється зі зростанням частоти вроджених вад, в той час як інші повідомляють про негативні результати у мишей, щурів, кролів та мавп. Одне з досліджень з позитивними результатами у мишей виявило зростання частоти розщілини піднебіння, інше – малі скелетні аномалії та зростання ембріолетальності, а третє – дефекти нервової трубки після лікування в дозі 330-340 мг/кг в період закриття нервової трубки. Інше дослідження у мишей не виявило впливу літію на розмір плодів, припускаючи відсутність ембріолетального ефекту. За винятком позитивного дослідження на щурах, використані дози літію були порівняльними до терапевтичних доз у людини.

Миші, які отримували літій з питною водою в дозах 15 або 30 мг/кг/день при вагітності та лактації до 15 постнатального дня народили потомство із залежною від дози затримкою набирання ваги, відкривання очей, розвитку волосяного покрову, сенсорних моторних рефлексів. У самців спостерігали змінену рухову активність. Автори відзначили, що дитинчата були млявими та летаргічними від народження і припустили неонатальну токсичність від високої материнської дози.

Інформація щодо впливу на плід:

Літій вільно проникає до плаценти, балансуючи між материнською та пуповинною плазмою. Концентрація препарату в амніотичній рідині перевищує показник в пуповинній крові.

Реєстр щодо впливу літію при вагітності (Lithium Baby Register) засновано у Данії в 1968 році. Згодом він став інтернаціональним і накопичує інформацію про випадки впливу літію в І триместрі. До 1977 року він містив інформацію про 183 немовлят, з них 20 – з великими вродженими вадами (11%). Серед 20 випадків вад 15 були вадами серцево-судинної системи, в тому числі 5 – з рідкісною вадою – аномалією Ебштейна. Два нові випадки збільшили кількість кардіоваскулярних дефектів до 17 або 77% (17 з 22). 60 дітей без вад при порівнянні з сибсами (братами та сестрами), які не зазнали впливу препарату не продемонстрували ознак затримки фізичного або розумового розвитку.

Детальніша інформація про 16 випадків вроджених вад:

Фетальна токсичність літію, особливо щодо серцевих аномалій та аномалії Ебштейна обговорювалась в 2 рев’ю 1988 року. На підтвердження того факту, що аномалія Ебштейна є рідкісною, наводиться інформація, що тільки 300 випадків такої вади описано в літературі з того часу, як Ебштейн вперше її описав 100 років тому. Один з авторів дійшов висновку, що більшість випадків деформації трикуспідального клапану, таких як аномалія Ебштейна, не пов’язані з терапією і тому асоціація між літієм та аномалією Ебштейна є слабкою.

Повідомлення 1996 року описує множинні аномалії в абортованого плоду чоловічої статі, від жінки, яка лікувалась літію карбонатом (монотерапія) від шизодепресивного розладу. Концентрація в сироватці матері до вагітності становила 0,58-0,73 ммол/л, але не визначалась при вагітності. Вагітність була перервана у терміні 22 тижнів через наступні множинні вроджені вади: низько розміщені вуха, клишоногість, двобічну агенезію нирок (синдром Поттера), дефект перетинок з транспозицією магістральних судин. Крім того в плаценті були неваскуляризовані ділянки та ворсинки різного розміру. Причинна асоціація з літієм не встановлена, більше того, синдром Поттера є генетичним порушенням.

У 1992 році опубліковано результати проспективних досліджень, які зібрали дані тератологічних служб Канади та США щодо впливу літію при вагітності. Порівнювали 148 вагітних, які приймали літій в І триместрі (середня денна доза 927 мг), з 148 жінками контрольної групи. 10 жінок з основної групи були втрачені зі спостереження, але електрокардіограми плодів були доступними. Народжені живими склали 76% в основній групі (105/138) та 83% (123/148)- в контрольній. Інші результати вагітностей в основній та контрольній групах: 1 мертвонароджений тільки в основній групі, спонтанні аборти (9% проти 8%, відповідно), терапевтичні аборти (10% проти 6%), 1 ектопічна вагітність тільки в основній групі. Ця різниця не була статистично значимою. Однак, вага новонароджених була вищою в групі літію (3475 грам проти 3383 грам, відповідно) навіть враховуючи, що більша кількість жінок в основній групі палила тютюн (31,8% та 15,5%, відповідно). В кожній групі виявлено по 3 вроджені вади. В групі вживання літію діагностували наступні вроджені вади: 2 дефекти нервової трубки (менінгомієлоцеле з гідроцефалією – також вплив карбамазепіну в І триместрі (протисудомний препарат); розщілина хребта) та меромелія (редукційна вада кінцівок; дитина народилась на 23 тижні і померла незабаром). В контрольній групі діагностували наступні вроджені вади: дефект міжшлуночкової перетинки, вроджений вивих стегна, кривошию та церебральний параліч. Крім того, в групі літію серед терапевтичних абортів в 1 випадку у терміні 16 тижнів діагностовано аномалію Ебштейна у плода, через що і проведена процедура. Мама крім літію приймала флуоксетин (антидепресант, інгібітор зворотного захоплення серотоніну), тразодон (антидепресант), L-тироксин в І триместрі. Частота аномалії Ебштейна в загальній популяції становить 1:20000, таким чином літій при вагітності асоціюється з підвищеним ризиком такої вродженої вади. Дослідники вважають, що такі дані потребують подальших досліджень і дійшли висновку, що літій не є великим тератогеном для людини, а користь для лікування великих афективних розладів дозволяє продовжувати таку терапію при вагітності. Також наголошено, що, у випадку необхідності лікування, слід проводити адекватне спостереження за плодом, включаючи якісне ультразвукове дослідження ІІ триместру та ехокардіографію плода.

Рев’ю 1996 року оцінювало тератогенність літію в І триместрі вагітності та резюмувало лікування літієм при біполярному розладі. Було взято результати 4 досліджень випадок-контроль з охопленням 207 вагітностей з впливом літію, серед яких не виявлено жодного випадку аномалії Ебштейна та 398 вагітностей без впливу препарату, серед яких виявлено 2 такі вади. Ці дані дозволили авторам дійти висновку, що ризик тератогенності після впливу літію в І триместрі є нижчим, ніж вважалося раніше.

Інше рев’ю, опубліковане у 1995 році, дійшло аналогічного висновку. Автори вважають, що тератогенний ризик від впливу літію є нижчим у жінок з правильно контрольованим лікуванням, але такого лікування слід уникати в період органогенезу серцевої системи (2-4 місяці вагітності).

Часто повідомляється про наступні токсичні наслідки впливу літію на плід та новонародженого:

• • Ціаноз
  • Гіпотонія
  • Брадикардія
  • Пригнічення щитоподібної залози та зоб
  • Миготіння передсердь (atrial flutte)
  • Гепатомегалія
  • Аномальна електрокардіограма (інверсія зубця Т).

Більшість цих ефектів самостійно проходять до норми за 1-2 тижні. Це корелює з часом виведення літію нирками. Період напіврозпаду літію у новонароджених подовжений – 68-96 годин в порівнянні з дорослими – 10-20 годин. Два випадки нейрогенного нецукрового діабету тривали понад 2 місяці.

Повідомляється про гостре передозування невідомою кількістю літію та галоперидолу  у терміні 31 тижня вагітності. Дівчинка народилась передчасно через 3 дні після передозування з вагою 1526 грам. У матері в коматозному стані та плода/новонародженої відзначали наступні зміни: порушення серцевого ритму, незвичний ритм серця плода, пригнічення в пологах (оцінка за шкалою Апгар 4 та 7 на 1 та 5 хвилинах відповідно). Концентрація літію в плазмі матері, амніотичній рідині та венах пуповини становила >4 ммоль/л, тоді як виражений токсичний ефект наступає при дозі >2,5 ммоль/л. У матері рівень галоперидолу в пологах становив 1,6 нг/мл. Ознаки, описані у плода та новонародженої, є проявами серцевої та церебральної літієвої інтоксикації.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 62 новонароджених, які зазнали впливу літію в І триместрі вагітності. Зареєстровано 2 (3,2%) великих вроджених вад при очікуваних 3. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад, серед яких виявлено 1 випадок полідактилії при очікуваних 0,2.

При лікуванні вагітної літієм підвищується рівень холіну в еритроцитах плода (метаболічний попередник ацетилхоліну). Клінічне значення цього факту невідоме, але може бути пов’язане з тератогенністю літію через вплив на його клітинний транспорт.

Рев’ю 1995 року проаналізувало літературні дані, починаючи з ранніх 1990-х років, як щодо експериментальних тварин, так і досвіду використання у людини і дійшло висновку, що концентрація на рівні терапевтичної дози може індукувати формування великих вроджених вад, особливо кардіальних та може асоціюватися з токсичністю у новонароджених.

У матерів нирковий кліренс літію підвищується при вагітності і повертається до рівня, який спостерігався до вагітності незабаром після пологів. У 4 пацієнток середній кліренс до пологів становив 29 мл/хв, зменшуючись до 15 мл/хв через 6-7 тижнів після пологів; це статистично значима різниця. Це означає, що потрібно контролювати рівень літію перед та після вагітності.

Комп’ютеризоване шведське дослідження виявило зростання частоти перинатальної загибелі та вад серця у дітей 350 жінок, яких лікували від маніакально-депресивних захворювань без зазначення конкретних препаратів. Рівень несприятливих наслідків порівнювали з популяційними даними. При аналізі частоти вроджених вад серця при вживанні окремих препаратів виявили наступні результати в 3 групах: 1 група (жінки з маніакально-депресивними станами, які не приймали ліків) – 2 вади серед 80 вагітностей; 2 група (лікування тільки літієм) – 3 вади серед 41; 3 група (літій та інші препарати) – 1 вада серця серед 18. Ця різниця не є статистично значимою. Серед 4 дітей, які зазнали впливу літію, жодна не мала аномалії Ебштейна. Автори наголошують, що паління може вплинути на результати, оскільки кількість випалених сигарет може корилювати з важкістю психіатричного захворювання та, можливо, з вживанням та дозою літію. Автори цього аналізу та інші підрахували ризик вроджених вад серця у дітей жінок, які приймають літій при вагітності – 7-8%. Популяційний рівень вроджених вад серця становить 0,9% серед народжених живими. Проте не повідомляється про кількість нормальних результатів вагітностей при вживанні літію при вагітності.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Register) ідентифікував 79 жінок, які приймали літій на ранніх термінах вагітності. Виявлено 4 немовлят з наступними вродженими вадами серця при монотерапії літієм: 1) недостатність мітрального клапану та гіпоспадія; 2) дефект міжшлуночкової перетинки; 3) відкрита артеріальна протока (можна не вважати вадою); 4) дефект міжпередсердної перетинки, деформація мітрального та трикуспідального клапанів. У інших немовлят, деякі з яких могли пренатально знаходитись під впливом інших препаратів, виявили синдром Дауна (1 випадок), нестійке стегно (2), не уточнена вада шкіри (1).

Проспективне дослідження ізраїльської тератологічної інформаційної служби не виявило статистично значимої різниці у рівнях всіх вроджених вад та кардіоваскулярних вад (при виключенні тих, які спонтанно зникли) у групі 123 потомків (аборти, мертвонароджені, народжені живими), які зазнали пренатального впливу літію в І триместрі, у групі 61 потомка, чиї мами страждають біполярним розладом, але не отримували лікування літієм, в групі 711 контролів, де жінки приймали тільки нетератогенні препарати, як вважається. Більшість жінок з перших 2 груп приймали інші препарати, включно з антиконвульсантами. У групі літію виявлено 1 випадок аномалії Ебштейна. При повторному аналізі автори додали випадки з впливом літію в І триместрі від австралійської (N=16) та канадської (N=13) тератологічних інформаційних служб. В австралійській групі виявлено 4 великі вроджені вади (жодна не кардіоваскулярна), а в канадській – 1 вроджена вада серця (не аномалія Ебштейна; не пройшла спонтанно).

На основі інтернаціонального реєстру щодо впливу літію при вагітності (International Register of Lithium Babies) та паралельного когортного дослідження народжених живими у Щвеції одна група дослідників повідомила про зростання частоти передчасних пологів у жінок, лікованих літієм. Шведський медичний реєстр порівнював результати вагітностей жінок з біполярним розладом лікованих (N=320) та нелікованих (N=554) стабілізаторами настрою за період 2005-2009 років з дітьми жінок без біполярного розладу за період 1997-2009 років (N=331,263). Була використана база виписаних рецептів на препарати. Серед жінок з біполярним розладом відзначили вищу частоту паління, зловживання алкоголем та забороненими ліками, надмірну вагу та ожиріння в ранніх термінах вагітності. В групі з 320 жінок приймались наступні препарати: 40% літій, 40% ламотриджин, 39% антипсихотичні, 12% вальпроєва кислота, 2% карбамазепін – всі протисудомні препарати. Невідомо про вживання інших препаратів. У жінок з біполярним розладом частіше виникали передчасні пологи (32-37 тижнів) в порівнянні з контрольною групою. Діти жінок з нелікованим захворюванням мали підвищений ризик неонатальної гіпоглікемії (співвідношення шансів 1,51, 95% ДІ 1,04-2,43) та мікроцефалії (1,68, 95% ДІ 1,07-2,62). Проте аналіз варіантів не показує різниці між групами. Частота вроджених вад склала 2% в контрольній групі, 1,9% у нелікованих жінок, 0-3,5% у лікованих, комбінована для всіх препаратів – 3,4%.

Повідомляється про хлопчика вагою 4200 грам, народженого у терміні 38 тижнів шляхом кесаревого розтину. Мама при вагітності приймала літій (900 мг/день), фенелзин (105 мг/день; антидепресант, інгібітор моноаміноксидази), кветіапін (600 мг/день; атиповий антипсихотичний препарат), метформін (1000 мг/день; пероральний протидіабетичний препарат) на ранніх термінах вагітності. Хоча немовля при народжені вимагало реанімаційних заходів, надалі не було необхідності в лікуванні у відділенні інтенсивної терапії. У віці 10 тижнів дитина розвивалась нормально: вага, ріст, окружність голови на рівні 50-го перцентиля. Дитина не знаходилась на грудному вигодовуванні.

Проспективне голандське дослідження повідомляє про неонатальні наслідки у 30 немовлят з пренатальним впливом літію та розвиток 15 з цих дітей до віку 3-15 років. Всі мами (21) отримували лікування від біполярного розладу. 9 з 30 дітей також зазнали впливу інших психотропних препаратів. Середні дані були наступними: гестаційний вік 38 тижнів, вага при народженні 3384 грами, оцінка за шкалою Апгар на 5-й хвилині 7. Жодне з немовлят не вимагало реанімаційних заходів, у всіх були нормальні показники функції щитоподібної залози, нирок, рівень електролітів крові в перші 24 години. Повідомляється про 2 вроджені вади: коарктацію аорти, дефект міжшлуночкової перетинки без уточнення конкретного препарату. 10 з 30 немовлят мали наступні неонатальні ускладнення: респіраторні (N=4), гастроінтестінальні (N=4, описані як «блювота, відмова від їжі»), гіпотонія (N=1), гіпербілірубінемія (N=1).

Застосування препарату під час вигодовування:

Літій проникає в грудне молоко з досягненням концентрації в крові немовляти від 1/5 до 1/2 від материнської. Висока концентрації в матері може супроводжуватись токсичністю у новонародженого, тому американська академія педіатрії характеризує літій як препарат, який призначається матері в період лактації з обережністю. Робоча група ВООЗ з грудного вигодовування вважає літій протипоказаним при лактації.

Повідомляється про жінку, яка приймала 900 мг літію на день, а концентрація в молоці становила 0,06-0,33 млмоль/л. Немовля отримує 9,3% материнської дози з корекцією на вагу.

Повідомляється про 10 жінок з біполярним розладом, які приймали літій в якості монотерапії. Концентрація визначалась між 1 та 52 тижнями після пологів. Середня концентрація в сироватці матері склала 0,76 млмоль/л (0,41-1,31), в молоці – 0,16 млмоль/л (0,09-0,25). Ці концентрації слідують “правилу половини” – концентрація в молоці становить половину материнської, а концентрація в сироватці новонародженого – половина від такої в молоці. У всіх немовлят виявлено нормальні рівні тіреотропного гормону, азоту сечовини крові, креатиніну при народженні. При дії літію в період лактації у 2 немовлят підвищився рівень азоту сечовини крові, в 1 – підвищився рівень креатиніну і повернувся до норми, в 2 – рівень ТТГ і нормалізувався після припинення грудного вигодовування. У дітей не спостерігали порушень розвитку.

Транзиторне підвищення ТТГ також виявили у новонародженого, чия мама приймала літій при вагітності і в періоді лактації, а немовля знаходилось виключно на грудному вигодовуванні. На 15 день після народження концентрація літію у матері становила 0,74 млмоль/л, в новонародженого – 0,26 млмоль/л. Через місяць концентрація в новонародженого стала 0,23 млмоль/л, а ТТГ- помірно підвищеним до 5,14 мОд/л. Через 2 місяці концентрація літія була 0,23 млмоль/л, а ТТГ став нормальним до 3,55 мU/л, через 6 місяців – 0,17 млмоль/л та 2,17 мОд/л, відповідно. Креатинін в сироватці новонародженого був нормальним при всіх дослідженнях. Група дослідників звертає увагу на те, що якщо кров набирають в пробірки з літій-гепарином, можливі хибно позитивні результати (підвищений рівень).

У 2 з 3 здорових немовлят від матерів, які приймали літій в будь-яких термінах вагітності, розвинулись ускладнення під час грудного вигодовування. Одне немовля на 15 день втратило вагу, але позитивно відповіло на суміш. Дитина при вагітності також зазнала впливу бупропіону, але невідомо, чи мама приймала його і при лактації. У віці 2 місяців життя спостерігалась помірна гіпотонія, протягом 1 року дитина отримувала фізіотерапевтичне лікування через затримку тонкої та грубої моторики на фоні грудного вигодовування. Два роки потому ця ж жінка народила здорову дівчинку, приймаючи літій та бупропіон при вагітності. У дитини не спостерігали ускладнень та порушень.

Інша дитина з ускладненнями зазнала впливу тільки літію в періоди вагітності та лактації, вона також втратила надлишкову вагу. Мати отримала рекомендацію збільшити кормління і дитина не мала проблем. При вимірюванні через 4-6 тижнів після пологів концентрація літію в сироватці немовляти становила 0,08-0,11 ммоль/л – 10-17% від материнської.

У третьому випадку мати приймала літій та есциталопрам при вагітності та, принаймні, літій при лактації. Концентрація літію зросла до 2,0 ммоль/л у віці 2 місяців, в зв’язку з чим припинили грудне вигодовування на 2 дні. Дівчинка не мала ускладнень та порушень у віці 7 місяців життя.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

В групі з 35 чоловіків з біполярним розладом та шизофренією лікування літієм асоціювалось з порушенням бажання та збудження, але це не впливало, як виявляється, на самозадоволення пацієнтів та відчуття задоволення під час сексуальної активності. Для пацієнтів це не було джерелом стресу.

У жінок.

Проводились дослідження в статевонезрілих щурів, яким вводили літій в дозі 250 мг/кг внутрішньобрюшинно кожні 12 годин протягом 2 днів. Виявлено знижений рівень яєчникового фолікулогенезу у відповідь на гонадотропіни та підвищений рівень фолікулярної атрезії. Автори вважають, що ці знахідки можуть пояснити зниження фертильності у деяких жінок лікованих літієм, однак, дози при експериментах у щурів були дуже високими в порівнянні з терапевтичними і шлях введення не відповідав тому, що застосовується у людини.

Адаптовано за матеріалами:

Адаптовано 18.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.02.2016 р.