Група/призначення:

Снодійний, седативний засіб.

Покази: первинні порушення сну (утруднене засинання, нічні та ранні пробудження, хронічне безсоння) та вторинні порушення сну при психічних розладах.

Альтернативні назви / синоніми: імован, есзопіклон, амобан, соннат, zimovane, ximovan, limovan.

Діюча речовина: зопіклон.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Опираючись на дані від експериментальних тварин та обмежений досвід застосування у людини при вживанні зопіклону на ранніх термінах вагітності не очікується зростання ризику вроджених вад. При вагітності краще надавати перевагу більш вивченим снодійним препаратам.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення зопіклону вагітним щурам через шлунковий зонд в дозах до 250 мг/кг/день не призводило до зростання частоти несприятливих наслідків для плодів, хоча введення наприкінці вагітності та при лактації спричиняє зменшення виживання плодів.

Призначення вагітним мавпам препарату в дозі 8 мг/кг/день також не призводило до зростання частоти несприятливих результатів вагітностей.

В інструкції зазначено, що введення зопіклону через шлунковий зонд вагітним щурам та кролям в період органогенезу найвищих доз (250 та 16 мг/кг/день, відповідно) не викликало зростання частоти вроджених вад розвитку.  Коли зопіклон вводили через шлунковий зонд щурам протягом вагітності в дозах до 180 мг/кг/день, відмічали зростання частоти пост-імплантаційних втрат, зменшення ваги та виживання плодів. Найнижча доза, яку використовували при тестуванні склала 60 мг/кг/день, що в 200 раз перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи зопіклон проникає до плаценти, але його молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками, відносно довгий період напіввиведення припускає проникнення до плода. Однак, прискорений метаболізм обмежує вплив на плід.

Тератологічна інформаційна служба повідомила про 40 жінок з впливом зопіклону в І триместрі вагітності без зростання частоти великих вроджених вад.

Інша тератологічної служби повідомляє про 3 новонароджених з вродженими вадами серед 50 вагітностей з впливом зопіклону, з них 30 – в І триместрі. Аномалії включали дефіцит антитрипсину (генетичний розлад), трикуспідальну регургітацію, асиметричні вуха з низькою вагою при народженні. Автори не вважають цю частоту значимо вищою за популяційну.

Англійське дослідження повідомило про 8 вагітностей з впливом зопіклону в І триместрі з народженням здорових дітей.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Register) повідомив про 1341 новонародженого від 1318 матерів, які приймали зопіклон (N=692), золпідем (N=603), або залеплон (N=32) – снодійні засоби. 25 немовлят зазнали впливу 2 з цих препаратів. При оцінці результатів для 3 препаратів не виявлено зростання частоти вроджених вад. Жінки, які приймали ці препарати, частіше палили тютюн, приймали бензодіазепіни, антипсихотичні препарати, наркотичні анальгетики, антидепресанти, антиконвульсанти та інші препарати, а також не приймали мультивітамінів чи фолієвої кислоти.

Дослідження, проведене в Британії, оцінювало вплив в І триместрі анксіолітичних та снодійних препаратів за період 1990-2010 років, використавши базу виписаних рецептів, і не виявило зростання ризику великих вроджених вад асоційованих з зопіклоном.

Серед 366 дітей матерів, які отримали рецепти на зопіклон без інших седативних, снодійних препаратів, антидепресантів, антиконвульсантів, співвідношення шансів для будь-якої великої вади було 0,96 (95% ДІ 0,40-2,29), для вродженої вади серця 1,78 (95% ДІ 0,54-5,80), для деформацій кінцівок 0,58 (95% ДІ 0,04-7,65).

Застосування препарату під час вигодовування:

Зопіклон проникає в грудне молоко. Жінка, яка приймала зопіклон в дозі 15 мг/день протягом вагітності народила на 30 тижні двійню. Концентрація препарату в крові пуповини становила 7 мкг/мл, в обох дівчат спостерігали синдром відміни тривалістю 1 тиждень. Діти знаходились на грудному вигодовуванні 2 тижні. Концентрація зопіклону в сироватці немовляти була нижча за рівень визначення у 2 тижні життя. Підраховано, що немовля отримує 3,2% материнської дози. На момент виписки у віці 1,5 місяців життя близнюки були здоровими.

При іншому дослідженні при призначенні жінці в період лактації зопіклону визначили співвідношення молоко:плазма на рівні 0,41-0,80.

Не очікується, що такі малі дози призводять до токсичності  у немовлят, проте відсутня інформація про можливу біоакумуляцію у новонароджених при тривалому впливі препарату.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При введенні самцям щурів зопіклону в дозі до 250 мг/кг/день спостерігали зниження фертильності через зупинку сперматогенезу. Ці зміни виявились частково зворотними, хоча після введення дози 250 мг/кг/день протягом 6 тижнів не у всіх тварин  зафіксували відновлення фертильності.

Інформація про вплив на фертильність у людини відсутня.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.02.2016 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст, протикашльовий засіб. Хімічно близький до іншого наркотичного анальгетику кодеїну. Метаболізується до гідроморфону (наркотичний анальгетик).

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфіноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: гідрокодону бітартрат.

Діюча речовина: гідрокодон.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

 Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Як і з іншими наркотичними анальгетиками при тривалому використанні та вживанні перед пологами може виникати синдром відміни або пригнічення дихання у новонародженого. У хом’яків при введенні високих доз порушується розвиток плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні при вагітності хом’якам дози, яка в 100 разів перевищує рекомендовану для людини, спостерігали зростання частоти краніошизу (3,4%). Препарат вводили підшкірно в дозі 102 мг/кг в період органогенезу центральної нервової системи. У щурів описали непряму токсичність внаслідок зниження харчування та седації від опіоїдів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 12 випадках приймався гідрокодон в І триместрі, в 60 – в будь-який період вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 332 новонароджених з  впливом гідрокодону в І триместрі вагітності. Зареєстровано 24 (7,2%) великі вроджені вади при очікуваних 14. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 5/3 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія. Загальна кількість вад наводить на думку про асоціацію, але слід врахувати інші фактори, а саме: материнське захворювання, одночасне вживання інших препаратів.

У 1996 році повідомлено результати досліджень з порівняння використання оксикодону (N=78; наркотичний анальгетик) та гідрокодону (N=40) в І триместрі для зняття післяопераційного болю, інших видів болю, лікування інфекції верхніх дихальних шляхів та групи вагітних з подібними станами, де призначили кодеїн. Вроджені вади виявили у 6 немовлят (5,1%) з групи оксикодону та гідрокодону (співвідношення шансів 2,61, 95% ДІ 0,6-11,5, р=0,13).

Серед дітей 40 жінок, які звернулись до тератологічної інформаційної служби через прийом гідрокодону в І триместрі, не виявлено підвищення частоти вроджених вад.

Американське національне дослідження щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) повідомило про зростання частоти стенозу клапану легеневої артерії, розщілини піднебіння та гастрошизу при вживанні жінками гідрокодону в І триместрі. Ризик визначено на основі невеликої кількості випадків. Обмеженням цього дослідження є збір інформації від матерів через 3 роки, що могло призвести до помилок.

Застосування препарату під час вигодовування:

Гідрокодон проникає в грудне молоко. При вивченні зразків у 2 пар мати-дитина визначено, що немовля отримає 3-4% материнської дози препарату. Надалі до дослідження залучили 30 жінок, в яких виявили дозу, отриману немовлям – 0,1-9,9%. Повідомляється про ослаблену дитину мама якої приймала 20 мг гідрокодону кожні 4 години.  Стан дитини покращився зі зменшенням дози препарату до 10 мг. В іншому випадку спостерігали пригнічення дихання у немовляти, чия мама приймала гідрокодон та метадон (наркотичний анальгетик). Після введення налоксону (антагоніста) стан дитини покращився.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 18.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.02.2016 р.

Група/призначення:

Протисудомний засіб. Покази: малі епілептичні припадки, складні або атипові судомні напади, юнацькі міоклонічні напади.

Альтернативні назви / синоніми: заронтін, етосукцимід, суклисеп.

Діюча речовина: етосуксимід.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Етосуксимід вважається менш тератогенним, ніж інші протисудомні препарати. Проте поєднання з іншими препаратами підвищує ризик структурних аномалій. Це препарат вибору для лікування petit mal в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Препарат спричиняє зростання частоти вроджених вад при тестуванні у вагітних мишей, щурів, хом’яків, кролів. Дефекти включали аномалії скелету, центральної нервової системи, очей, кінцівок.

 Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Етосуксимід проникає до плаценти.

Повідомлення про вживання етосуксиміду при вагітності охоплюють відносно малу кількість випадків, а зовсім невелика кількість описує прийом тільки цього препарату без комбінації з іншими протисудомними.

Повідомляється про наступні вроджені вади розвитку при 10 вагітностях серед 163 з впливом етосуксиміду в комбінації з іншими протисудомними препаратами: персистуючу артеріальну протоку (8 випадків, може і не вважатися вродженою вадою); розщілину губи та або піднебіння (7 випадків); монголоїдний розріз очей, коротку шию, порушену дерматогліфіку, додатковий сосок (1 випадок); гідроцефалію (1 випадок). В одного немовляти спостерігали кровотечу.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 18 новонароджених, які зазнали впливу етосуксиміду в І триместрі вагітності. Не було виявлено великих вроджених вад, при очікуваній одній.

Серед дітей 57 жінок, які приймали етосуксимід при вагітності, не спостерігали зростання частоти вроджених вад, а у 2 немовлят діагностували клишоногість. Повторний аналіз цих даних не виявив зростання частоти вроджених вад при монотерапії етосуксимідом, але зростав при комбінації з фенобарбіталом (протисудомний  засіб).

Як і при вживанні інших антиконвульсантів, при вагітності у немовлят можуть виникати спонтанні кровотечі.

У 8 випадках середня концентрація препарату у матері та плода в пологах становила 40,15 та 35,82 мкг/мл, відповідно, при цьому остання доза препарату приймалась за 4,5-16 годин до пологів. Середнє співвідношення препарату в плода та матері становило 0,97, а період напіврозпаду в 2 немовлят – 32-38 годин. В іншому випадку концентрація препарату в плазмі матері та пуповині становила 240 та 250 ммоль/л, відповідно, а співвідношення – 1.0.

Публікація 1984 року описує 13 новонароджених від 10 матерів з епілепсією, яких порівнювали з відповідними контрольними парами. 11 матерів отримували комбіновану терапію (карбамазепін, клоназепам, фенобарбітал, фенітоїн, примідон, вальпроєва кислота. Великі структурні аномалії виявили у 2 новонароджених: розщілина губи та піднебіння (етосуксимід з фенобарбіталом чи примідоном). Середня кількість малих аномалій була вищою в порівнянні з контрольною групою – 6,2 проти 2,1. У 7 немовлят відзначали седацію та слабке смоктання, 6 з яких також зазнали впливу фенобарбіталу або примідону.  Синдром відміни тривалістю кілька тижнів діагностували у 5 немовлят, 2 з яких також знаходились під впливом фенобарбіталу або примідону.

Реєстр вагітностей з вживанням ламотриджину, заснований виробником у 1997 році, закритий у 2010 році (Lamotrigine Pregnancy Registry) проспективно спостерігав за 9  вагітностями з впливом ламотриджину та етосуксиміду з або без інших антиконвульсантів, з них  8 в І триместрі і оприлюднив наступні результати цих вагітностей: 7 народжених живими без вроджених вад, 1 самовільний викидень. В 1 випадку впливу у ІІ–ІІІ триместрах вроджених вад не виявлено.

Повідомлення 1992 року проаналізувало дані 5 проспективних європейських досліджень із залученням 1379 жінок, які зазнали пренатального впливу антиконвульсантів. При 13 вагітностях приймався тільки етосуксимід і виявлено 1 велику вроджену ваду, в 44 випадках була комбінована терапія (фенобарбітал (5) та вальпроєва кислота (39) з виявленням 5 великих вроджених вад.

Створено реєстр для спостереження за результатами вагітностей, коли антиконвульсанти призначають для лікування епілепсії (http://www.massgeneral.org/aed).

 Застосування препарату під час вигодовування:

Етосуксимід вільно проникає в грудне молоко з досягненням концентрації на рівні плазми. Седація, слабке смоктання, надмірна збудливість тривалістю кілька тижнів описані у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні. Концентрація епосукциміду в немовляти коливається в межах 15-40 мг/л. Концентрація в плазмі дорослих становить 40-100 мг/л.

В той час як американська академія педіатрї класифікує етосуксимід як сумісний з грудним вигодовуванням, робоча група ВООЗ з грудного вигодовування вважає його небезпечним. Остання відзначає високу концентрацію препарату в плазмі новонародженого та повідомлення про несприятливі ефекти у новонароджених. Якщо мати приймає етосуксимід та годує немовля, рекомендується моніторинг стану дитини.

Проте американська академія педіатрії інформує, що висока концентрація препарату у немовлят не пов’язана з материнським вживанням, оскільки у немовлят, що не знаходились на грудному вигодовуванні також виявляли подібну концентрацію препарату.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.01.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.02.2016 р.

Група/призначення:

Снодійний засіб. Не належить до бензодіазепінів, але взаємодіє з бензодіазепіновими рецепторами 1-го типу.

Покази: порушення сну у вигляді утрудненого засипання, тільки при важком порушенні.

Альтернативні назви / синоніми:

Анданте, селофен.

Діюча речовина: залеплон.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

 Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з результатів експериментів у тварин, прийом залеплону при вагітності не асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад. Проте при тривалому використанні можлива ембріофетальна токсичність, тому призначення при вагітності слід обмежити коротким терміном (7-10 днів).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату лікування вагітних щурів та кролів дозами, які в 50 разів перевищують рекомендовану для людини, не викликає підвищення ризику вроджених вад, хоча при цьому спостерігали зменшення росту щуренят. Це зниження асоціювалось зі зниженням надбавки ваги самками. Лікування щурів за тиждень до пологів дозою 7 мг/кг/день (втричі перевищує рекомендовану для людини) асоціювалось з мертвонародженням, зменшенням росту та затримкою розвитку новонароджених. При дозі залеплону на рівні половини від терапевтичної не спостерігали несприятливих наслідків.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи залеплон проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає. Проте короткий період напіввиведення (1 година) обмежує кількість препарату, що проникає до плода.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Register) повідомив  про 1341 новонародженого від 1318 матерів, які приймали залеплон (N=32), золпідем (N=603), зопіклон (N=692) або – снодійні засоби. 25 немовлят зазнали впливу 2 з цих препаратів. При оцінці результатів для 3 препаратів не виявлено зростання частоти вроджених вад. Жінки, які приймали ці препарати, частіше палили тютюн, приймали бензодіазепіни, антипсихотичні препарати, наркотичні анальгетики, антидепресанти, антиконвульсанти та інші препарати, а також не приймали мультивітамінів чи фолієвої кислоти.

Застосування препарату під час вигодовування:

Призначення залеплону при вагітності асоціюється з досягненням в грудному молоці половини концентрації від материнської плазми. Немовля отримає менш ніж 0,02% материнської дози або менше ніж 0,5 мкг/кг; співвідношення молоко:плазма становить 0,5. Не очікується, що ця невелика доза вплине на немовля, хоча дослідження щодо вивчення такого впливу відсутні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В інструкції до препарату зазначається, що при введенні самкам щурів дози 100 мг/кг/день виникають порушення фертильності та загибель окремих тварин. Ця  доза в 50 разів перевищує рекомендовану для людини. При аналогічних дозах не спостерігали порушень фертильності у самців щурів. Інформація про вплив на фертильність у людини відсутня.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.02.2016 р.

Група/призначення:

Снодійний, седативний засіб. Не належить до бензодіазепінів, але взаємодіє з бензодіазепіновими рецепторами та має деякі властивості бензодіазепінів.

Покази: періодичне та транзиторне безсоння.

Альтернативні назви / синоніми:

Амбіен, івадал,  стілнокс, гіпноген, золсана.

Діюча речовина: золпідем.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча не повідомляється про вроджені вади при призначенні золпідему при вагітності, дані про використання у людини надто обмежені, щоб оцінити вплив препарату на плід. Більше того, відсутні дослідження, які б діагностували малі вади розвитку, а також великі вади з пізньою маніфестацією. Хоча тривале вживання  мамою седативних та снотворних препаратів асоціюється з неонатальним синдромом відміни, такі ознаки не спостерігали у немовляти віком 2 днів, мама якого протягом вагітності приймала високі дози золпідему.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати тератологічних досліджень наводяться в інструкції до препарату та групою японських дослідників. Не виявлено тератогенних ефектів у потомства щурів та кролів, лікованих при вагітності високими дозами золпідему, але при цьому спостерігали залежну від дози токсичність у плодів у вигляді затримки дозрівання (неповна осифікація черепа) при дозах в 25-125 разів вищих від рекомендованої для людини. Не викликала жодних наслідків доза, що в 5 разів перевищувала рекомендовану для людини. У кролів при дозі у 28 разів вищій за терапевтичну відмічали зростання частоти постімплантаційної загибелі плодів та неповну оссифікацію грудини у тих, що вижили на фоні материнської токсичності (зниження прибавки ваги). У кролів доза, в 7 раз вища за рекомендовану для людини, не викликала наслідків.

Пренатальне введення щурам золпідему не спричиняє нейроповедінкові наслідки у дорослих потомків як це спостерігається при застосуванні бензодіазепінів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про трансфер золпідему до плаценти на пізніх термінах вагітності.

У 2007 році повідомили про пологи у 30-річної жінки, яка зловживала золпідемом. У терміні 27 тижнів діагностували вагінальну кровотечу та черевний біль, що розцінили як  відшарування плаценти.  Жінка приймала 10-15 таблеток золпідему на ніч. Через 24 години після госпіталізації у жінки виникли ознаки, подібні до синдрому відміни (знервованість та занепокоєння). Вагітній призначили золпідем в дозі 15 мг/ніч і виписали додому на 7 день. У терміні 35 тижнів виявили багатовіддя, яке зникло до 37 тижня.

На 38 тижні народилась здорова дівчинка вагою 3,9 кг та оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Ні в матері, ні в немовляти не спостерігали ознак синдрому відміни протягом 48 годин до виписки. Концентрація золпідему в пуповині склала 41 нг/мл. У дорослих пік концентрації в плазмі після дози 5 та 10 мг становить 29-113 нг/мл (в середньому 59 нг/мл) та 58-272 нг/мл (в середньому 121 нг/мл), відповідно.

FDA не отримав жодного повідомлення про несприятливі ефекти у плодів або новонароджених від пренатального впливу золпідему в період його виходу на ринок з грудня 1992 року та до 1996 року.

Когортне дослідження 1998 року використало базу рецептів, виписаних лікарями загальної практики в Англії більш, ніж на 1 з 34 нових препаратів. Інформація отримана шляхом анкетування лікарів через місяць після пологів. Вважається, що у 831 випадку (78%) один з препаратів приймали в І триметрі. Вроджені вади виявили у 14 (2,5%) одноплідних вагітностей серед 557 новонароджених (10 пар близнюків). Крім того, 2 вроджені вади виявили у абортованих плодів. Золпідем приймали в І триместрі при 18 вагітностях з наступними результатами: 2 спонтанні аборти, 6 медичних абортів, 11 нормальних новонароджених (1 двійня). Хоча не було виявлено вроджених вад, дослідження не включало діагностику малих аномалій, також невідомо про великі вади, які пізно діагностуються, оскільки період опитування був обмеженим.

Повідомляється про новонародженого з наступними вродженими вадами, мама якого приймала золпідем в комбінації з флувоксаміном (антидепресант, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну) та мепробаматом (транквілізатор) протягом перших 5 тижнів вагітності: гідроцефалією, правобічною діафрагмальною килою, агенезією мозолистого тіла.  Інше немовля народилось з гідроцефалією та менінгомієлоцеле, мама котрого приймала золпідем в дозі 100 мг/день на першому місяці вагітності та 700-800 мг/день на другому місяці. Ці повідомлення не встановлюють причинно-наслідкового зв’язку.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Register) ідентифікував 61 жінку, яка приймала золпідем в І триместрі. Ці матері входили до групи з 1944 жінок, які приймали в І триместрі снодійні препарати – агоністи рецепторів бензодіазепіну (як бензодіазепіни, так і препарати не бензодіазепінової групи) і народили 1979 дітей.   Дослідження вивчало дію препаратів в цілому без деталізації, зокрема, для золпідему. Наступне дослідження з використанням цих даних повідомило про 1341 новонароджених від 1318 матерів, які приймали золпідем (N=603), зопіклон (N=692) або залеплон (N=32) – снодійні засоби. 25 немовлят зазнали впливу 2 з цих препаратів. При оцінці результатів для 3 препаратів не виявлено зростання частоти вроджених вад. Жінки, які приймали ці препарати, частіше палили тютюн, приймали бензодіазепіни, антипсихотичні препарати, наркотичні анальгетики, антидепресанти, антиконвульсанти та інші препарати, а також не приймали мультивітамінів чи фолієвої кислоти. Автори повідомили про підвищений відносний ризик виникнення вад шлунково-кишкового тракту інших, ніж атрезія та стеноз (5,06, 95% ДІ 1,38-13,0) спираючись на 4 випадки, 2 з яких пов’язані з прийомом тільки золпідему або в комбінації з флупентиксолом (нейролептик). Ще одне оновлення вищезгаданого реєстру з використанням бази виписаних рецептів не виявило підвищеного ризику вроджених вад у 483 немовлят з передбачуваним вживанням в І триместрі та 990 – в ІІ-ІІІ триместрах. Відсутні дані стосовно золпідему окремо.

В іншому дослідженні не виявили вроджених вад у 17 немовлят, які зазнали впливу золпідему в І триместрі. Більшість з цих немовлят також зазнала впливу інших психотропних препаратів.

Когортне популяційне дослідження з використанням бази страхування не виявило різниці в частоті гідроцефалії, аненцефалії, мікроцефалії, менінгомієлоцеле, енцефалоцеле, розщілини хребта у групі 2497 народжених живими, матері яких при вагітності приймали золпідем (535 в І триместрі), при порівнянні з 12485 немовлятами без впливу медикаментів при вагітності.

Проспективне дослідження порівняло 45 новонароджених, які зазнали впливу золпідему при вагітності, з 45 немовлятами без такого впливу. Це було частиною більшого дослідження по вивченню фармакокінетики психотропних препаратів при вагітності. Матері в основній та контрольній групах також приймали інші психотропні препарати, деякі палили, зловживали алкоголем. Всі заперечували прийом заборонених препаратів. У жінок в групі золпідему виявили вищі показники при опитуванні за Беком щодо депресії (Beck Depression Inventory) протягом вагітності в порівнянні з контрольною групою. Частота низької ваги в основній та контрольній групі становила 15,6% та 4,4% відповідно, передчасних пологів 26,7 та 13,3%, відповідно, що не було статистично значимим.

Ретроспективне популяційне дослідження, проведене на Тайвані, використало страхову базу та інформацію про виписані рецепти для з’ясування впливу золпідему на результати вагітностей. Охоплено 100% матерів, які отримали рецепт. Порівнювали 2497 народжених живими, чиї матері приймали золпідем протягом більше, ніж 30 днів під час вагітності з 12485 дітьми, чиї матері не приймали цей препарат. Співвідношення шансів для низької ваги становило: при народженні (1,39, 95% ДІ 1,17-1,64), передчасних пологів (1,49, 95% ДІ 1,28-1,74), малості для гестаційного віку (1,34, 95% ДІ 1,20-1,49), кесаревого розтину (1,74, 95% ДІ 1,59-1,90). Проводилась корекція на материнські фактори: вік, рівень освіти, анемію, прееклампсію/еклампсію, гестаційну гіпертензію. Однак, не було адекватної корекції на вживання інших психотропних препаратів, алкоголю, тютюну, наркотичних речовин, психічних захворювань матері.

Досвід застосування інших снодійних та седативних препаратів свідчить про можливе виникнення у новонародженого ознак синдрому відміни. Щодо золпідему, на даний час такі факти відсутні.

Застосування препарату під час вигодовування:

Спираючись на інформацію, отриману від 5 жінок в період лактації, в грудному молоці виявляється менше, ніж 0,02% призначеної матері дози зі співвідношенням молоко:плазма 0,13. Золпідем можна було виявити тільки у зразках молока, отриманих через 3 години після одноразової пероральної дози. При одноразовій  материнській дозі в 20 мг, дитина отримає 4 мкг (біля 2 мкг/кг). На противагу цьому, еквівалентна доросла доза при цьому дослідженні становила 300 мкг/кг або в 150 разів вище за скореговану на вагу.

Виходячи з таких результатів, американська академія педіатрії класифікує золпідем як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Інструкція до препарату зазначає, що золпідем в дозі 100 мг/кг при введенні самкам щурів викликає нерегулярність циклів та подовження прекоїтального інтервалу. Однак, не виявлено зменшення народжуваності. Дані про вплив на фертильність у людини відсутні.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.02.2016 р.

Група/призначення:

Протисудомний засіб.

Покази: додаткове лікування при парціальних епілептичних нападах з або без вторинних генералізованих нападів у дорослих та дітей віком від 12 років, які не реагують на стандартні антиепілептичні засоби. Супутній біль при діабетичній нейропатії та постгерпетичній невралгії.

Препарат пригнічує вивільнення дофаміну в частині центральної нервової системи.

Альтернативні назви / синоніми: нейронтин.

Діюча речовина: габапентин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В експериментальних тварин асоціюється з порушенням та затримкою розвитку. Габапентин часто призначається разом з іншими антиконвульсантами, тому важко чітко виявити його вплив. Однак, повідомлення 2005 року щодо монотерапії габапентином підтримує припущення про токсичний вплив препарату. Якщо стан жінки вимагає призначення габапентину, користь від лікування переважає над ризиком для плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доклінічні експерименти у тварин, надіслані до FDA свідчать про затримку оссифікації частини кістяка, включно з черепом, хребцями, кінцівками у потомства мишей та щурів, матері яких при вагітності отримували препарат в дозах, які в 1-4 рази перевищували рекомендовану для людини. У щурів спостерігали гідроуретер та/або гідронефроз. Ці ефекти узгоджуються з порушенням та затримкою розвитку. Інших дефектів не виявляли у мишей, щурів та кролів. У кролів при дозі від 1/4-8 раз вищої за рекомендовану для людини спостерігали підвищену частоту постімплантаційної втрати плодів. На противагу даним виробника, одне з досліджень у мишей, щурів, кролів  не виявило жодної токсичності габапентину при материнських дозах 3000, 1500 та 1500 мг/кг/день, відповідно. Материнську токсичність виявляли при введенні високих доз кролям.

Індійські дослідники повідомили у 2008 році про зростання частоти резорбції, порушення розвитку, аномалій, включаючи мікрогнатію плодів в невеликій групі вагітних мишей при дозах на рівні клінічних.

 Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи габапентин проникає до плаценти, але його молекулярна вага та відсутність зв’язування з білками це припускають.

Коротке повідомлення 1995 року інформує про випадок циклопічної голопрозенцефалії (відсутність носа, одне око) у немовляти, яке зазнало пренатального впливу габапентину та карбамазепіну (протисудомний препарат). Серед 7 випадків голопрозенцефалії, описаних в цьому повідомленні, в 5 приймався карбамазепін (2 випадки монотерапії, 3 – політерапії). Через відсутність інформації про сімейний анамнез не можна виключити асоціації з сімейною голопрозенцефалією та материнськими неврологічними проблемами.

Реєстр вагітностей з вживанням ламотриджину (протисудомний препарат), заснований виробником у 1997 році, закритий у 2010 році (Lamotrigine Pregnancy Registry) проспективно спостерігав за 32 вагітностями з впливом ламотриджину та карбамазепіну з або без інших антиконвульсантів, з них 27 – в І триместрі і оприлюднив наступні результати цих вагітностей: 25 народжених живими без вроджених вад, 1 самовільний викидень, 1 вроджена вада.  В 5 випадках впливу у ІІ –ІІІ триместрах у народжених живими вроджених вад не виявлено.

Когортне дослідження 1998 року використало базу рецептів, виписаних лікарями загальної практики в Англії більш, ніж на 1 з 34 нових препаратів. Інформація отримана шляхом анкетування лікарів через місяць після пологів. Вважається, що у 831 випадку (78%) один з препаратів приймали в І триметрі. Вроджені вади виявили у 14 (2,5%) одноплідних вагітностей серед 557 новонароджених (10 пар близнюків). Крім того, 2 вроджені вади виявили у абортованих плодів. Габапентин приймали в І триместрі при 17 вагітностях з наступними результатами: 2 спонтанні аборти, 4 медичні аборти, 11 нормальних новонароджених (1 недоношений). Хоча не було виявлено вроджених вад, дослідження не включало діагностику малих аномалій, також невідомо про великі вади, які пізно діагностуються, оскільки період опитування був обмеженим.

Рев’ю 1996 року повідомляє про 16 вагітностей з прийомом габапентину з наступними результатами: 5 медичних абортів, 1 триваюча вагітність, 7 нормальних новонароджених, 3 немовлята з вродженими вадами (всі отримували політерапію для лікування епілепсії).

Повідомлення 2005 року інформує про результати 62 вагітностей з прийомом габапентину, ламотриджину, топірамату (протисудомний препарат). Проводилось сліпе дослідження щодо  дизморфологічних змін. 30 жінок приймали габапентин, народилось немовля з великими вадами: пілоростеноз, двобічна клинодактилія мізинців, епікант (мама отримувала тільки габапентин від судом). Дизморфолог обстежив 13 немовлят, у 2 з них  діагностовано характерні для прийому антиконвульсантів зміни обличчя (1 випадок монотерапії, 1 – в поєднанні з карбамазепіном). Крім того, в 2 дітей виявили неврологічні порушення: 1) «симптом сонця, що заходить», опістотонус, виступаюче чоло, малість для гестаційного віку (мама лікувалась від депресії  габапентином, доксепіном (трициклічний антидепресант), клоназепамом (протисудомний  засіб), нефазодоном (антидепресант), золпідемом (седативний, снодійний засіб); 2) «симптом сонця, що заходить», метопічний гребінь (мама лікувалась від хронічної втоми та міальгії габапентином, лоразепамом (транквілізатор), флуоксетином (антидепресант, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну). Хоча неможливо дійти точного висновку, габапентин викликає стурбованість щодо виникнення фенотипу, характерного для більш старих антиконвульсантів.

Британський реєстр епілепсії та вагітності (UK Epilepsy and Pregnancy Register) виявив 1 немовля з великими вродженими вадами серед 31 вагітності при монотерапії габапентином.

Данське дослідження оцінювало вроджені вади у дітей жінок, що отримали рецепти на антиконвульсанти у І триместрі. Не виявлено асоціації при 59 вагітностях з впливом габапентину (співвідношення шансів 0,71, 95% ДІ 0,10-5,10). Реєстр вагітностей містить інформацію про 2 немовлят (4,5%) з наступними вродженими вадами серед 44, які народились у матерів з епілепсією, що приймали габапентин: гіпоспадія та однобічна агенезія нирки.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Registry) повідомляє про відсутність впливу габапентину на окружність голови у 56 немовлят в порівнянні із загальнопопуляційними даними без прийому протисудомних препаратів.

Північноамериканський реєстр вагітностей (з епілепсією) (North American AED Pregnancy Registry) виявив 145 вагітностей з монотерапією габапентином в І триместрі. Виявлено 1 вроджену ваду (деталі невідомі).

Аналіз повідомлень з різних тератологічних інформаційних систем виявив 223 жінок, що приймали габапентин в І триместрі і порівняв з результатами контрольної групи, в якій приймали інші препарати. Виділено 7 дітей з наступними великими вадами: дефектом міжшлуночкової перетинки (2 випадки), пілоростенозом, аненцефалією,  клишоногістю, крипторхізмом, комбінацією макроцефалії, мікроретрогнатії, мармурової шкіри. Всі матері цих дітей також приймали інші препарати, а 3 – палили. В групі габапентину спостерігали вищу частоту медичних абортів та потреби в інтенсивній неонатологічній допомозі. Дослідження виявило зростання загальної частоти вроджених вад в 3,5 разів, але не оцінило частоти окремих вроджених вад. Інформацію отримали від матерів з верифікацією педіатрами в невідомому відсотку випадків.

Дослідження 2014 року оцінювало вживання габапентину в І триместрі для лікування синдрому неспокійних ніг* і повідомило про рівень вроджених вад 1,7% при монотерапії у 294 випадках. В 10 випадках лікування блювоти вагітних  виявлено 2 немовлят з вродженими вадами (скований спинний мозок та гідронефроз).

Створено реєстр для спостереження за результатами вагітності, коли антиконвульсанти призначають для лікування епілепсії (http://www.massgeneral.org/aed).

Застосування препарату під час вигодовування:

На основі досліджень в групі 6 жінок в період лактації виявлено, що габапентин проникає до грудного молока в невеликій кількості. Немовля отримає 1-4% скоригованої на вагу материнської дози. У немовлят не відмічали несприятливих наслідків такого впливу. Інше дослідження інформує про 3 немовлят, які знаходились на грудному вигодовуванні і зазнали впливу габапентину в період вагітності. В сироватці цих новонароджених не виявлявся габапентин.  Несприятливих наслідків не состерігали.У жінок, які отримують одноразову дозу габапентину (300 або 600 мг) перед кесаревим розтином не спостерігається затримки ініціації грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про сексуальну дисфункцію (включаючи втрату лібідо та аноргазмію) у чоловіків та жінок, які отримують габапентин.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.01.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, андидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.02.2016 р.

Група/призначення:

Барбітурати. Це барбітурат короткої дії, вводиться в якості ад’юнкт анестетика (ввідний наркоз) при хірургічних втручаннях, включаючи кесарів розтин.

Вважається, що 1-2% вагітних проходять якусь хірургічну процедуру, крім кесаревого розтину. Більш широко застосовується інший барбітурат – тіопентал.

Альтернативні назви / синоніми: веронал, метогекситал.

Діюча речовина: барбітал.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Призначається при кесаревому розтині та для електроконвульсивної терапії (метод лікування психічних захворювань). Препарат може викликати вповільнення серцебиття, пригнічення дихання та седацію у новонародженого. Практично відсутні повідомлення про використання в І триместрі.  Дослідження у тварин не продемонстрували несприятливого впливу на плід.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В інструкції до препарату повідомляється, що при тератологічних дослідженнях у щурів та кролів з дозами, які в 4 та в 7 разів перевищували рекомендовану для людини, не виявлено аномалій у плодів. Однак, дослідження з одночасним або попереднім введенням амідопірину (нестероїдний протизапальний засіб) вагітним мишам продемонстрували значно вищий рівень вроджених вад та загибелі плодів, ніж при введенні самого амідопірину.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Барбітал проникає до плаценти і неонатальна седація виникає при призначенні в пологах.

Жінкам при кесаревому розтині вводили внутрішньовенно 1 мг/кг барбіталу.  Через 5 хвилин після введення середня концентрація у вені пуповини складала 0,02 мкг/мл. При цьому не спостерігали несприятливих наслідків у новонароджених.

У повідомленні 2000 року описується дослідження на перфузованій плаценті для вивчення двонаправленого трансферу (мати-плід та плід-мати) барбіталу. Хоча зв’язування з білками суттєво впливало на рівень трансферу, барбітал швидко проникав через плаценту в обох напрямках.

Дослідження 1974 року оцінювало вплив 2 доз барбіталу (1,0 та 1,4 мг/кг) у 26 жінок при плановому кесаревому розтині. В групі, яка отримувала нижчу дозу, менша кількість немовлят потребувала допоміжної вентиляції, швидше встановлювалось регулярне дихання, зареєстровані вищі показники за шкалою Апгар. При вищій дозі барбіталу спостерігали вищий рівень ацидемії у немовлят.

Рев’ю 2009 року щодо електроконвульсивної терапії при вагітності зазначає, що найчастіше для такого лікування використовується барбітал. При цьому не відмічали тератогенності, але спостерігали уповільнення серцебиття та седацію у новонароджених. Цей ефект можна мінімізувати використанням менших доз препарату (0,5-1 мг/кг).

Застосування препарату під час вигодовування:

Немовля на грудному вигодовуванні отримує 1% материнської дози препарату протягом 24 годин після введення матері. Ця доза не може зашкодити дитині.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.01.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.02.2016 р.

Група/призначення:

Барбітурат, снодійний, заспокійливий засіб.

Альтернативні назви / синоніми: амітал.

Діюча речовина: амобарбітал.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; відсутні відповідні дані у тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вплив в період органогенезу призводить до виникнення структурних аномалій. У новонароджених препарат повільно виводиться. При можливості рекомендується уникати призначення амобарбіталу в І триместрі та перед пологами.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Описано близько 43 випадків передозування вагітними амобарбіталу (доза вища за звичайну пероральну в 6-62 разів), зазвичай, в комбінації з іншими препаратами. В 12 з цих випадків передозування відбулося в І триместрі. Серед вагітностей з впливом амобарбіталу в терміні перших 14 днів або перших 56 днів вагітності не спостерігали підвищення частоти вроджених вад. Зареєстровано, принаймні, 9 випадків фетальної загибелі, а частота вроджених вад не була підвищеною. При порівнянні дітей, які зазнали такого пренатального впливу з їхніми сибсами (братами та сестрами), не виявлено значної різниці середньої ваги новонароджених, гестаційного віку в пологах та IQ.  В іншому повідомленні цих же авторів про використання комбінації препаратів для спроби суїциду в терміні 14-20 тижнів вагітності виявлено асоціюацію з підвищеним ризиком затримки розумового розвитку, але такої асоціації не виявлено для самого амобарбіталу.

Дослідження з охопленням 1369 пацієнток, які приймали різні препарати, виявило 273 жінок, що вживали амобарбітал в І триместрі. 95 жінок народили дітей з малими та великими вродженими вадами. Вади, які асоціювались з барбітуратами в загальному, були наступними:

• Аненцефалія
• Вроджена вада серця
• Важкі деформації кінцівок
• Розщілина губи та піднебіння
• Інтерсексуальність
• Папілома чола
• Гідроцеле
• Вроджений вивих стегна
• Деформація м’яких тканин шиї
• Гіпоспадія
• Додаткова вушна раковина
• Полідактилія
• Невуси

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина  і виявив 298 випадків прийому амобарбіталу в І триместрі. При цьому виявлено можливу асоціацію з наступними вадами: кардіоваскулярними (7 випадків), полідактилією у чорношкірих (2 випадки серед 29-ти чорношкірих), аномаліями сечостатевої системи, але не гіпоспадією (3 випадки), паховою килою (9 випадків), клишоногістю (4 випадки). В будь-якому терміні вагітності 867 жінок приймали препарат.

На противагу вищенаведеним даним, дослідження 1964 року з охопленням 187 вагітних, які приймали різні препарати, включно з амобарбіталом, виявило частоту вроджених вад на рівні 3,1%, що відповідає загальнопопуляційним даним.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація, але, як і з іншими барбітуратами, виведення в новонароджених відбувається значно повільніше, ніж в дорослих. Невеликі концентрації в молоці можуть призводити до накопичення та седації у немовлят.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.01.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.02.2016 р.

Група/призначення:

Місцево анестезуючий препарат.

Покази: спинномозкова анестезія в хірургії; блокади трійчастого нерву, крижового, плечового сплетінь, соромітного нерву; парацервікальна, міжреберна, каудальна анестезія та епідуральна анестезія при кесаревому розтині; анестезія при вправленні суглобів.

Альтернативні назви / синоніми: маркаїн.

Діюча речовина: бупівакаїн.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Системне лікування вагітних щурів та кролів порушує ембріональний розвиток. Але це не є типовим клінічним застосуванням. Використання бупівакаїну для епідуральної анестезії не дає побічних ефектів. Відсутня інформація про тератогенний вплив препарату. Бупівакаїн частіше використовують в період пологів для епідуральної або спінальної анестезії, тому всі доступні публікації описують вплив препарату на пізніх термінах вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні внутрішньовенно вагітним вівцям бупівакаїн швидко приникав до плода, де концентрація досягала 1/3 материнської. При такому введенні спостерігали зворотне пригнічення серцевого ритму у плода та кровотоку в пуповині без зміни плацентарного газообміну. При дослідженні in vitro високі концентрації препарату призводили до звуження артерій та вен пуповини. Дослідження за допомогою доплера не виявили зниження кровотоку в пупковій вені або аорті плода. Інструкція до препарату інформує, що при введенні бупівакаїну вагітним щурам та кролям в дозах, які в 9 та 5 разів перевищують рекомендовану для людини, спостерігали зниження виживання плодів та ембріолетальність.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Якщо вагітні отримували бупівакаїн для епідуральної або спінальної анестезії, то у плодів виявляли препарат в кількості 1/3-1/4 від материнської. Новіші дослідження з контролюванням вільного та зв’язаного препарату повідомили середнє співвідношення  пупкова вена : материнська плазма 1,12 для загального препарату та 1,29 для вільного.

Парацервікальна блокада місцевими анестетиками, включно з бупівакаїном, під час пологів асоціювалась з брадикардією у плода. Одне повідомлення виявило зменшення аортального кровотоку у плода у 2 з 3 випадків такої маніпуляції. Однак, інше дослідження не виявило зниження плацентарного міжворсинчатого кровотоку навіть у випадках брадикардії. Третє повідомлення інформує про короткочасне підвищення судинного опору в артеріях пуповини (діагностовано методом імпульсного кольорового доплеру), що супроводжувало брадикардію.  Частота брадикардії плоду варіювала з дозою бупівакаїну. При введенні 5 мл 0,5% бупівакаїну брадикардію відмічали тільки в 1 плода з 62.

Дослідження 2003 року порівнювало частоту патологічного скорочення серця плода у жінок, які отримували бупівакаїн для епідуральної анестезії з тими, кому вводили безперервну меперидинову аналгезію (наркотичний анальгетик). Було виявлено, що матково-плацентарна недостатність внаслідок епідуральної симпатичної блокади виникала  у 4 (2%) з 200 випадків такої анестезії і це відповідало частоті, виявленій при введенні меперидину.

Дослідження 2011 року, проведене в Нідерландах, не виявило асоціації між епідуральною анестезією бупівакаїном в пологах та аномаліями на електрокардіограмах плодів.

Хоча епідуральна анестезія асоціюється з порушеннями при нейроповедінковому тестуванні немовлят дослідження дії бупівакаїну не продемонструвало виникнення таких змін або такі зміни були транзиторними та помірно вираженими. Непрямим ефектом епідуральної анестезії з використанням бупівакаїну та лідокаїну (місцево анестезуючий препарат) є втрата контролю терморегуляції та можлива  гіпертермія у плода при тривалих пологах.

Застосування препарату під час вигодовування:

Деякі епідуральні анестетики асоціюються з наростанням концентрації білірубіну у новонароджених, однак, такий ефект не характерний для бупівакаїну.

Бупівакаїн проникає в грудне молоко. Якщо жінки в період лактації отримували бупівакаїн протягом 5 днів через інтраплевральний катетер, концентрація в грудному молоці досягала максимуму моментально, а в материнській плазмі – через 47 годин після початку інфузії. Бупівакаїн не виявлявся в грудному молоці взагалі, поведінкових змін не спостерігали.

Французькі дослідники повідомили про 22 жінок, які отримали епідурально лідокаїн 2% та бупівакаїн 0,5% для знеболювання при кесарському розтині. Середня концентрація бупівакаїну в грудному молоці становила 90 мкг/л через 2 години після пологів, 60 мкг/л через 4 та 40 мкг/л через 12 годин після пологів. У немовлят не відмічали несприятливих наслідків. У 20 жінок, які отримали епідурально бупівакаїн або левобупівакаїн перед кесарським розтином виявили, що концентрація обох препаратів була подібною та однаково знижувалась в молоці та плазмі після пологів і була практично не визначуваною через 24 години. Співвідношення молоко:плазма становило 0,34 для левобупвакаїну та 0,37 для бупівакаїну.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.02.2016 р.

Група /призначення:

Седативний, антиконвульсант, снодійний. Антагоніст фолієвої кислоти.

Альтернативні назви / синоніми: люмінал.

Діюча речовина (-ни): фенобарбітал.

Рекомендації при вагітності:

Не рекомендується як седативний чи снодійний засіб, однак ризик відміни як антиконвульсанта при епілепсії  переважає ризик формування вроджених вад.

Рекомендації при лактації:

Небезпечний при годуванні грудьми  (потенційно токсичний).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

З метою седації не рекомендується, хоча седативні дози не викликають, як правило, структурних аномалій. Однак, вони можуть спричинити геморагічний синдром і звикання, що супроводжується синдромом відміни у новонародженого. При тривалому застосуванні як антиконвульсанта, необхідно зважувати ризик тератогенності, тобто формування великих і малих вроджених вад, проти ризику для матері та ризику ушкодження плода під час приступу конвульсій у вагітної. Вважається, що останній переважає у випадку відміни препарата. З урахуванням співвідношення ризик: користь перевагу віддають продовженню прийому препарата на найменшому рівні дозування, який контролює (тобто, не допускає або мінімізує) конвульсії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:  

Має менше значення, так як відомо достатньо клінічних спостережень та досліджень. Ефект пренатального  дозо- та статево-залежний ефект на біоелектричну активність мозку. Доза 40 мг/кг/добу виявляла довготривалий ефект на потомство у вигляді затримки статевого дозрівання, порушення статевої гормональної сфери. Ці зміни продовжувалися до дорослого життя, що вказує на можливість перинатального застосування фенобарбітала спричиняти статеві дисфункції і неплідність у зрілих тварин.

Інформація щодо впливу на плід:

На сьогодні існує багато свідчень про тератоґенну дію фенобарбітала, самого або в комбінації з фенітоїном та іншими антиконвульсантами. Згідно з даними літератури, вагітна жінка, хвора епілепсією, яка приймає фенобарбітал в комбінації з іншими антиконвульсантами, має в 2-3 рази вищий ризик народити дитину з вродженими аномаліями в порівнянні з загальною популяцією.

Ряд досліджень, зокрема, проспективне дослідження 2001 року, доводять, що саме антиконвульсанти є причиною народження дітей з вродженими вадами вагітними з епілепсією, лікованими протисудомними препаратами. Діти, які отримували in utero фенобарбітал, сам або в комбінації з карбамазепіном, зазнають порушення пізнавального розвитку в порівнянні з дітьми неепілептичних матерів. Згідно з дослідженнями, проведеними серед фінських дітей, індекс інтелектуального розвитку був достовірно знижений серед дітей епілептичних матерів, які отримували антиконвульсанти, в т.ч. фенобарбітал, в порівнянні з дітьми контрольної групи.  Інтелектуальні індекси були значно знижені у тих дітей, які демонстрували 7 і більше «малих» аномалій. Дослідження 2000 р виявило зниження обводу голови (33,8 см) у новонароджених, матері яких отримували під час вагітності комбінацію фенобарбітала з фенітоїном. Доведено асоціацію кардіоваскулярних аномалій та розщеплення губи і піднебіння з перинатальною експозицією на фенобарбітал. Фенобарбітал,як і ряд інших антиконвульсантів, належить до антагоністів фолієвої кислоти, які пришвидшують її розпад в організмі.

Фенобарбітал може викликати ранню геморагічну хворобу новонародженого, що, імовірно, можна пояснити активацією ряду мікросомальних ензимів печінки плода, що, в свою чергу, знижує і так низький рівень вітаміну К.

Застосування препарату під час вигодовування (короткий висновок):

Фенобарбітал проникає в грудне молоко. Співвідношення концентрації молоко : плазма становить 0,4-0,6. Через повільніше виведення фенобарбіталу з організму немовляти можливе його накопичення, так що рівень препарата в крові немовляти може перевищити рівень в крові матері. Рекомендується, по можливості, проводити моніторинг рівня фенобарбіталу в крові немовляти на грудному годуванні у випадку необхідності прийому матір’ю з протисудомною метою. Раптове відлучення від грудного годування в цьому випадку може викликати синдром відміни у немовляти, що супроводжується збудженням, підвищеною рефлекторною збудливістю,а також може проявлятися приступами конвульсій у дитини. Призначення фенобарбіталу дитині припиняє симптоми.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): 

В деяких дослідженнях фенобарбітал викликав розлади репродуктивної функції у самців щурів, що супроводжувалося зниженням рівня тестостерону. В той же час, відсутні дані щодо впливу фенобабіталу на репродуктивну функцію у людей.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 09.11.2015 р.:
Ю.С. Коржинський, доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри педіатрії та неонатології факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.

Переглянуто редакційною колегією 03.02.2015 р.