Група/призначення:

Антидепресант. За хімічною структурою не подібний до жодного з великих класів антидепресантів. Має седативні властивості, тому призначається також як снодійний засіб, часто разом з іншими антидепресантами.

Альтернативні назви / синоніми: дезирел.

Діюча речовина: тразодон.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Спираючись на дані від експериментальних тварин та невеликий досвід застосування у людини, не очікується зростання частоти вроджених вад при вживанні тразодону при вагітності. Проте дослідження щодо тривалого впливу не проводились.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з результатами тератологічних досліджень, зазначеними в інструкції до препарату тразодон не викликає зростання частоти вроджених вад у щурів. В експериментальних тварин відзначали зростання частоти резорбції. У 3 послідах кролів з впливом тразодону виявили 1 вроджену ваду розвитку. Ці дослідження не виявили зростання частоти вроджених вад у кролів. При найвищій дозі 300 мг/кг/день у щурів спостерігали зниження виживання плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Наводяться результати 12 вагітностей з впливом тразодону в  І триместрі: 2 медичні аборти, 10 дітей (включно з 1 двійнею) без вроджених вад.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 100 новонароджених, які зазнали впливу тразодону в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (1%) велику вроджену ваду при очікуваних 4. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад: серцево-судинної системи, полідактилії, розщілини хребта, розщілини обличчя, редукційних вад кінцівок, гіпоспадії, серед яких вад не виявлено.

Проспективне мультицентрове дослідження оцінювало наслідки впливу літію (антипсихотичний препарат) в І триместрі у 148 жінок. Одна вагітність була перервана у терміні 16 тижнів  через вроджену ваду серця у плода – аномалію Ебштейна. Мати при вагітності приймала літій, тразодон, флуоксетин, L-тироксин в І триместрі. Вважається, що дефект виник внаслідок впливу літію.

У 1996 році повідомлено результати серії проспективних досліджень за 689 вагітностями європейської мережі тератологічних служб (European Network of the Teratology Information Services, ENTIS) щодо впливу антидепресантів. Третина жінок приймала багато різних препаратів, 13 – тразодон з наступними результатами: 2 медичні аборти, 8 нормальних новонароджених (з них один недоношений), 3 нормальні новонароджені, які померлі після народження (важкі пологи; двійня у терміні 27 тижнів; прийом багатьох препаратів).

Проспективне дослідження 2003 року описує результати 147 вагітностей з впливом нефазодону (антидепресант) та тразодону в І триместрі (в 52 випадках протягом вагітності). Результати порівнювали з результатами двох контрольних груп (одна з впливом інших антидепресантів, друга – нетератогенних препаратів). Не виявлено значимої різниці між 3 групами в частоті спонтанних та медичних абортів, мертвонароджень, великих вад, гестаційного віку, ваги при народженні. Серед народжених живими діагностовано 2 (1,6%) великі вади: дефект нервової трубки та хвороба Гіршпрунга.

Мета-аналіз 7 проспективних когортних досліджень (2005 рік) залучив 1774 вагітності для оцінки зв’язку між 7 новими антидепресантами та вродженим вадами.  Це були наступні антидепресанти: бупропіон, флуоксетин, флувоксамін, нефазодон, пароксетин, сертралін, тразодон. Ризик вроджених вад не перевищував загально популяційного рівня 1-3%.

Проводилось проспективне когортне дослідження великої групи вагітних з прийомом антидепресантів в І триместрі для з’ясування наявності або відсутності асоціацій з великими вродженими вадами. Це 928 вагітних з бази даних Motherisk та контрольна група з 928 вагітних з аналогічними характеристиками (вік, паління, вживання алкоголю), які не приймали антидепресанти або інші відомі тератогени. Це були наступні антидепресанти: тразодон (N=17), нефазодон (N=39), бупропіон (N=113), циталопрам (N=184), есциталопрам (N=21), флуоксетин (N=61), флувоксамін (N=52), міртазапін (N=68), пароксетин (N=148), сертралін (N=61), венлафаксин (N=154). В групі антидепресантів діагностували 24 (2,5%) великі вроджені вади, а в контрольній – 25 (2,6%). В групі тразодону вроджених вад не виявлено.

Застосування препарату під час вигодовування:

Тільки невелика кількість тразодону проникає в грудне молоко. Підраховано співвідношення препарату молоко:плазма на рівні 0,14. Немовля отримає дозу в 150 разів меншу за фармакологічно активну отриману матір’ю. Повідомляється про відсутність несприятливих наслідків у немовляти віком 15 тижнів, яке знаходилось на виключно грудному вигодовуванні, чия мама приймала тразодон (100 мг/день) та венлафаксин (150 мг/день). Тразодон швидко метаболізується, його активні метаболіти, включно з 1-m-хлорофенілпіперазином, також можуть проникати до грудного молока. Американська академія педіатрії класифікує тразодон як препарат з невідомим впливом на немовля, що викликає занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про пріапізм* у чоловіків та жінок внаслідок властивості препарату блокувати альфа-адренергічні рецептори. Введення дози 50 мг/день протягом 3 днів асоціювалось з еректильними порушеннями. Чоловікам з тривалою або порушеною ерекцією слід рекомендувати негайно припинити прийом цього препарату. Викликаний тразодоном пріапізм може призвести до незворотного порушення еректильної функції або імпотенції.

У 27-річної жінки незабаром після початку лікування тразодоном в дозі 50 мг/день від депресії та тривоги виникли розлади статевого збудження у вигляді частих небажаних  оргазмів. Частота виникнення симптомів знизилась до 25-30% через 3 місяці після припинення лікування, небажані оргазми тривали наступні 2 роки. На думку авторів, ці розлади спричинив тразодон.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

 

Адаптовано 18.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.02.2016 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфіноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: журніста.  

Діюча речовина: гідроморфон.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Як і з іншими наркотичними анальгетиками при тривалому використанні та вживанні перед пологами може виникати синдром відміни або пригнічення дихання у новонародженого. Відсутня інформація про зв’язок препарату з вродженими вадами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При призначенні хом’якам одноразової дози на 8 день гестації спостерігали підвищення частоти вад нервової системи: краніошизу та екзенцефалії у потомства. Ці тератогенні наслідки не залежали від дози, але могли бути попередженні призначенням наркотичних антагоністів. При введенні мишам в період органогенезу виникали малі скелетні дефекти без сталої залежності від дози.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина; у 12 випадках приймався гідроморфон в І триместрі, в 61 – в будь-якому терміні вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами.

Гідроморфон проникає до плаценти і викликає неонатальну респіраторну депресію при призначенні незадовго до пологів. Тривалий прийом на пізніх термінах вагітності також призводить до залежності у новонародженого та синдрому відміни.

Дослідження із залученням 1830 жінок повідомляє про наступну успішну анестезію в пологах: епідуральне введення 100 мкг гідроморфону (в комбінації з 8-10 мл 0,05% бупівакаїну, місцевоанестезуючий препарат) і наступне введення гідроморфону в дозі 3 мкг/мл. У жодного з немовлят не спостерігали ознак опіоїдної респіраторної депресії і жодне не потребувало призначення налоксону (опіоїдного антагоністу).

Застосування препарату під час вигодовування:

Гідроморфон проникає до грудного молока в невеликій кількості. При вивченні зразків у 8 жінок в період лактації, які отримували 2 мг препарату інтраназально одноразово підраховано, що немовля на грудному вигодовуванні отримає 0,67% материнської дози з корекцією на вагу. Співвідношення молоко:плазма становить 2,6.

Вплив такої невеликої дози невідомий, якщо він існує і здається клінічно незначимим.  Однак, потрібні дослідження, особливо щодо вивчення впливу багаторазових доз препарату при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 18.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.02.2016 р.

Група/призначення:

Барбітурати. Це барбітурат короткої дії, снодійний засіб.

Альтернативні назви / синоніми: нембутал.

Діюча речовина: пентобарбітал.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пентобарбітал не асоціюється з вродженими вадами розвитку. Проте інші барбітурати, які призначають для лікування епілепсії при вагітності, асоціюються з підвищеним ризиком аномалій. При вживанні пентобарбіталу перед пологами можливий неонатальний синдром відміни у новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тестуванні у мишей пентобарбітал призводить до виникнення широкого спектру аномалій, але він не виявився тератогенним у щурів, кролів, морських свинок. У хом’яків пентобарбітал асоціювався зі зростанням частоти загибелі плодів та хромосомними аномаліями, що пов’язали з пригніченням дихання та дисбалансом pH внаслідок високих доз препарату.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Ретроспективні дослідження, які проводились для з’ясування асоціації між вродженими вадами та використанням седативних препаратів при вагітності не дійшли спільної думки. Хронічне вживання барбтуратів тривалої дії для контролю судом асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад серця, аномалій обличчя, іншими вадами. Однак, такі наслідки не спостерігали у жінок, які приймали пентобарбітал при вагітності.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина і ідентифікував 250 жінок, які приймали пентобарбітал в І триместрі. Не було виявлено зв’язку з великими та малими вродженими вадами, а також окремими дефектами.

При неодноразовому призначенні барбітуратів на пізніх термінах вагітності в деяких новонароджених виникало порушення коагуляції, чутливе до терапії вітаміном К. У немовлят, які пренатально зазнали тривалого впливу барбітуратів може розвинутись неонатальний синдром відміни у вигляді  гіперактивності та тремору.

Застосування препарату під час вигодовування:

Пентобарбітал проникає в грудне молоко. Після введенні матері пентобарбіталу 100 мг/день протягом 32 днів в зразках молока через 19 годин після останньої дози визначали 0,17 мкг/мл препарату. Вплив препарату на немовля, що знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 18.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.02.2016 р.

Група/призначення:

Протисудомний засіб. Покази: епілепсія, гіперкінези, невралгія трійчастого нерва, діабетична полінейропатія, профілактика нападів при синдромі алкогольної абстиненції, афективні та шизоафективні психози, лікування біполярного розладу. Карбамазепін – антагоніст фолієвої кислоти.

Альтернативні назви / синоніми:

Тегретол, карбатрол, акуетро, зептол.

Діюча речовина: карбамазепін.

Рекомендації при вагітності:

Користь для матері переважає над ризиком для плода.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Прийом карбамазепіну при вагітності асоціюється з підвищеним ризиком великих та малих вроджених вад розвитку, включаючи дефекти нервової трубки, вроджені вади серця, сечової системи та розщілину піднебіння. Ризик дефектів нервової трубки становить 1% проти 0,1% в загальній популяції.Описано фетальний карбамазепіновий синдром, який характеризується краніофаціальними змінами, гіпоплазією нігтів, затримкою розвитку (остання не завжди присутня). В той же час епілепсія при вагітності  потребує контролю та лікування, незважаючи на такий ризик. Більш того, якщо жінка потребує лікування, його не слід відміняти при вагітності, бо користь від попередження судом перевищує потенційний ризик для плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Неметаболізований карбамазепін виявився токсичним для ембріонів гризунів при дослідженні in vitro. Епоксид (карбамазепін-10,11-епоксид) виявився менш активним. Незважаючи на ці докази, віра в те, що токсичність карбамазепіну в основному пов’язана з його метаболітом епоксидом, заставляє деяких клініцистів надавати перевагу окскарбазепіну, структурному аналогу з іншим метаболізмом.

При введенні щурам при вагітності доз, які автори вважали співставними з терапевтичними для людини, не спостерігали різниці когнітивних навичок, координації, реакції на спровоковані тривожні ситуації в порівнянні з групою, яка отримувала плацебо. Зазначили незначне зниження рухової активності неповнолітніх та дорослих тварин, але клінічне значення цих знахідок невідоме.

Дослідження у щурів з використанням доз, які у 10-25 разів перевищували рекомендовану для людини продемонстрували  тератогенність карбамазепіну. Спостерігали наступні аномалії: деформовані ребра, розщілину піднебіння, клишоногість, анофтальмію.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Препарат проникає до плаценти з досягненням найвищої концентрації в нирках та печінці плоду. Рівень у плода становить 50-80% від рівня в плазмі матері.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 172 новонароджених, які зазнали впливу карбамазепіну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 13 (7,6%) великих вроджених вад при очікуваних 7. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 4/2 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 1/0 розщілина хребта, 0/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія. Хоча не проводилось аналізу окремо для випадків полі- та монотерапії, загальна кількість вроджених вад припускає асоціацію між карбамазепіном та вродженими аномаліями.

Додаткові звіти, надані до FDA описують 5 випадків голопрозенцефалії на фоні вживання тільки карбамазепіну (2 випадки), комбінації з вальпроєвою кислотою та фенітоїном (1 випадок), фенітоїну та примідону (1 випадок), габапентину (1 випадок). Через відсутність інформації про сімейний анамнез не можна виключити асоціації з сімейною голопрозенцефалією та материнськими неврологічними проблемами.

Ряд повідомлень описують прийом карбамазепіну в І триместрі. У мертвонародженої дитини, чия мама приймала тільки карбамазепін, діагностували наступні вроджені вади розвитку: гіпотелоризм, сплющений ніс з одним носовим ходом, полідактилію, дефект міжпередсердної перетинки,  персистуючу артеріальну протоку, відсутність жовчного міхура та щитоподібної залози, запале тім’ячко. Окремі вади в цьому та іншому випадках включали клишоногість, менінгомієлоцеле, атрезію ануса, невизначені геніталії, вроджені вади серця, гіпертелоризм, гіпоплазію носа, розщілину губи, вроджений вивих стегна, пахову килу, гіпоплазію нігтів, кривошию. В дитини, яка в І триместрі також зазнала впливу літію (антипсихотичний засіб), діагностували гідроцефалію та менінгомієлоцеле.

У немовлят, мами яких приймали при вагітності тільки карбамазепін, окружність голови була меншою на 7 мм при порівнянні з дітьми контрольної групи. У віці 18 місяців окружність голови залишалась малою без зменшення росту.

Повідомляється про дівчинку з дизморфними рисами обличчя в поєднанні із затримкою фізичного та розумового розвитку, мама якої при вагітності отримувала монотерапію карбамазепіном в дозі 500-1700 мг/день. Протягом всієї вагітності визначали рівень карбамазепіну в сироватці матері: він не перевищував терапевтичного рівня.

Рев’ю 1982 року стверджує, що у дітей жінок з епілепсією можна побачити майже всі вроджені вади розвитку. Малі аномалії, описані при фетальному гідантоїновому синдромі (ФГС, fetal hydantoin syndrome, FHS;) також зустрічаються при монотерапії карбамазепіном, тому зроблено висновок, що термін ФГС є помилковим. На той час вважали, що карбамазепін не підвищує ризику вроджених вад і є препаратом вибору для жінок з епілепсією, які можуть завагітніти і потребують надалі такого лікування при вагітності. Однак, у 1989 році визначили, що карбамазепін, ймовірно є тератогеном для людини.

Ретроспективно виявили 8 дітей, які зазнали пренатального впливу або тільки карбамазепіну (N=4) або в комбінації з іншими антиконвульсантами: фенобарбіталом (N=2), примідоном (N=1), фенобарбіталом та клоназепамом (N=1). 6 жінок приймали карбамазепін в дозі 600-1600 мг/день, в 2 випадках доза невідома. Були діагностовані наступні вроджені вади: затримка внутрішньоутробного розвитку (2 випадки), порушений стан в неонатальному пероді (3), постнатальна затримка росту (3), затримка розвитку (3), мікроцефалія (3), монголоїдний розріз очей (2), короткий ніс з довгим фільтром (2), гіпопластичні нігті (4), вади серця (2).

Проспективне дослідження залучило 72 жінок, які приймали карбамазепін в І триместрі та для порівняння 73 вагітних, які не отримували лікування. Оцінювали 54 новонароджених, 18 були виключені (7 спонтанних абортів, 5 медичних абортів, 6 втрачених з-під нагляду до пологів). Жінки отримували наступну терапію: тільки карбамазепін (N=50), в комбінації з фенобарбіталом (N=12), фенобарбіталом та вальпроєвою кислотою (N=4), примідоном (N=3), вальпроєвою кислотою (N=1),   примідоном та етосуксимідом (N1). Доза карбамазепіну коливалась від 200 до 1200 мг/день. В 59% жінок судоми виникали, принаймні, один раз при вагітності, але це не корелювало з вадами розвитку або затримкою розвитку. З 54 народжених живими дослідники обстежили 48. Серед них 5 (10%) мали наступні великі вроджені вади розвитку: люмбосакральне менінгомієлоцеле (1), множинні дефекти міжшлуночкової перетинки (1), опосередкована пахова кила (1) – тільки вплив карбамазепіну, розщілина язичка (2) – вплив карбамазепіну та фенобарбіталу. В контрольній групі вроджені вади діагностовано у 5 дітей (7%). Частота дітей з 2 малими аномаліями була статистично подібною в основній та контрольній групах: 23% (11 із 48) проти 13% (9 з 70), відповідно. В той час, як наявність 3 та більше малих аномалій частіше зустрічалась в основній групі  38% (18 з 48), ніж в контрольній 6% (4 з 70).

Велике мультицентрове дослідження випадок-контроль оцінювало наслідки впливу в ІІ та ІІІ триместрах препаратів, антагоністів фолієвої кислоти (опубліковано у 2000 році). В основу взято дані за період 1979-1998 років з 80 пологових закладів та лікарень третього рівня надання допомоги. Матерів опитали через 6 місяців після пологів відносно прийому ліків при вагітності. Антагоністи фолієвої кислоти були розділені на 2 групи: 1) інгібітори дигідрофолатредуктази (аміноптерин (цитостатик), метотрексат (антинеопластичний засіб), сульфасалазин (сульфаніламідний препарат), піріметамін (антималярійний засіб), тріамтерен (калійзберігаючий діуретик), триметоприм (протимікробний засіб); 2) препарати, що впливають на інші ферменти фолатного метаболізму, порушують абсорбцію фолатів або прискорюють розщеплення фолатів (карбамазепін, фенітоїн, примідон,  фенобарбітал – всі протисудомні препарати). В групу для аналізу включили 3870 немовлят з кардіоваскулярними вадами, 1962 з розщілинами обличчя, 1100 з вадами сечової системи. Були виключені синдромальні вроджені вади, випадки дефектів нервової трубки (частоту яких знижує вживання жінкою фолієвої кислоти). До контрольної групи включили 8387 дітей з іншими, не фолат-залежними вродженими вадами, хромосомними та генетичними дефектами. В контрольній групі ризик вроджених вад не повинен був знижуватись від вживання фолієвої кислоти, в жодному випадку в цій групі не приймались антагоністи фолієвої кислоти. В першій групі відносний ризик кардіоваскулярних дефектів та розщілин обличчя склав 3,4, (95% ДІ 1,8-6,4) і 2,6 (95% ДІ 1,1-6,1), відповідно. В другій групі відносний ризик кардіоваскулярних вад, вад сечової системи та розщілин обличчя становив 2,2 (95% ДІ 1,4-3,5), 2,5 (95% ДІ 1,2-5,0) та 2,5 (95% ДІ 1,5-4,2), відповідно. Вживання матерями мультивітамінів з фолієвою кислотою (як правило, 0,4 мг) знизило ризик в першій групі, а в другій – ні.

Дослідження випадок-контроль використало базу даних наведеного вище аналізу порівнюючи 1242 немовлят з дефектами нервової трубки з контрольною групою з 6660 дітей з  вродженими вадами, незалежними від вітамінних добавок. На основі 6 випадків скориговане співвідношення шансів для карбамазепіну склало 6,9% (95% ДІ 1,9-25,7). Для всіх антагоністів фолієвої кислоти (карбамазепіну, фенобарбіталу, фенітоїну, примідону, сульфасалазину, тріамтерену, триметоприму) на основі 27 випадків співвідношення шансів становить 2,9 (95%, ДІ 1,7-4,6).

Дослідження 1996 року описало типові дизморфічні риси обличчя у 6 з 47 дітей віком від 6 місяців до 6 років, які отримали монотерапію карбамазепіном протягом вагітності. Більш того, у всіх 47 дітей спостерігали значно нижчий в порівнянні з контрольною групою рівень когнітивного розвитку. Автори дійшли висновку, що риси обличчя та помірна затримка розумового розвитку узгоджуються з  карбамазепіновим синдромом.

У 2000 році в Швеції порівняли 100 дітей, які зазнали пренатального впливу антиконвульсантів, в основному карбамазепіну, зі 100 дітьми контрольної групи у віці 9 місяців життя. В основній групі зареєстрували значне підвищення частоти малих аномалій – 31 проти 18 в контрольній, після карбамазепіну – збільшення частоти лицевих аномалій – 11 проти 6. Сліпе дослідження з використанням тесту розумового розвитку Гріффіта (Griffiths Mental Development Scales) не виявило впливу протисудомних препаратів на показники.

Інше шведське дослідження 2000 року аналізувало вплив протисудомних препаратів на розвиток 977 дітей. Дані отримано за період  1973-1997 років. Як  очікувалось, більший вплив на вагу, ріст, окружність голови спостерігали в групі політерапії.  Щодо монотерапії, тільки карбамазепін негативно впливав на ці показники.

Дослідження 1997 року від британської бази даних досліджень загальної практики для фармакоепідеміології (General Practice Research  Database)  повідомляє про зростання частоти великих вад у немовлят матерів з епілепсією, лікованих антиконвульсантами – 3,4% (10 з 297) в порівнянні з контрольною групою – 1% (6 з 594). Діагностовано 8 з 10 вроджених вад з групи карбамазепіну (7 випадків монотерапії), а саме: дефект міжшлуночкової перетинки; стеноз легеневої артерії; розщілину піднебіння та губи; послідовність П’єра-Робена* з розщілиною піднебіння (також вплив алкоголю); сенсоневральну глухоту; мегауретер, гідронефроз; міхурово-сечовідний рефлюкс  та синдром Маркуса-Гуна**.

Дослідження 2000 року використало базу даних MADRE (Database on Malformations and Drug Exposure) – база даних вроджених вад та вживання ліків – для вивчення тератогенного впливу антиконвульсантів. Серед 8005 дітей з вродженими вадами вибрали немовлят з певними вадами, а контролем служили інші випадки вроджених вад. В 299 випадках антиконвульсанти приймали в І триместрі, в тому числі монотерапія наступними препаратами:  фенобарбітал (N=65), метобарбітал (N=10), карбамазепін (N=46), вальпроєва кислота (N=80), фенітоїн (N=24), інші (N=16). Виявлено статистично значиму асоціацію між карбамазепіном та розщілиною хребта (N=4). При аналізі впливу препаратів у І триместрі (як моно-, так і політерапія) виявлено значиму асоціацію між карбамазепіном та гіпертелоризмом з дефектами черепа (N=3).

У 1999 році опублікували результати проспективного спостереження за 517 вагітними з епілепсією починаючи з 1977 року в одному італійському центрі. Виключивши генетичні та хромосомні дефекти всі вади класифікували як важкі, середньої важкості структурні дефекти і деформації. Малі аномалії не брали до уваги. З аналізу також виключили спонтанні (N=38) та медичні (N=20) аборти, а також 7 вагітних, які народили в інших закладах. З 452 вагітностей антиконвульсанти приймали при 427, причому у 313 випадках це була монотерапія наступними препаратами: примідон (35), клоназепам (6), карбамазепін (113), фенобарбітал (83), вальпроєва кислота (44), фенітоїн (31), інший (1). Серед 25 вагітностей без вживання антиконвульсантів не виявили вроджених вад. Всього виявлено 42 вроджені вади (9,3%), з них 24 (5,3%) важкі, 10 (2,2%) середньої важкості, 8 (1,8%) деформації.  У групі карбамазепну діагностовано 12 вроджених вад: 7 (6,2%) важкі (розщілина хребта з гідроцефалією, діафрагмальна кила, атрезія стравоходу, пілоростеноз, омфалоцеле, дисплазія нирок, гідронефроз), 1 (0,9%) середньої важкості (клишоногість та пахова кила) та 4 деформації (3,5%): клишоногість та вроджений вивих стегна. Автори дійшли висновку, що антиконвульсанти є первинним фактором ризику вроджених вад.

Когортне проспективне дослідження 2001 року з використанням даних з пологових установ за період 1986-1993 років поставило за мету визначити, чи антиконвульсанти або інші фактори (генетичні) є відповідальними за формування вад, які діагностуються у новонароджених, чиї матері отримують лікування протисудомними препаратами при вагітності. Всього обстежено 128049 жінок в пологах на предмет вживання антиконвульсантів. Всіх немовлят поділили на 3 групи: 1) з впливом антиконвульсантів; 2) без впливу антиконвульсантів, але в анамнезі судоми у матерів; 3) без впливу антиконвульсантів, без судом у матерів. Після виключення випадків впливу інших тератогенів до груп увійшла наступна кількість дітей: 316, 98, 508, відповідно. Монотерапія зареєстрована у 223 випадках: фенітоїн (N=87), фенобарбітал (N=64), карбамазепін (N=58), інші (по кілька випадків: вальпроєва кислота, клоназепам, діазепам, лоразепам). 93 немовлят зазнали впливу 2 та більше протисудомних препаратів. Обстеження проводилось сліпо щодо належності до групи в 93% випадків відносно наявності ембріопатії, асоційованої з антиконвульсантами (великі вади, гіпоплазія середньої частини обличчя та пальців, мікроцефалія, затримка внутрішньоутробного розвитку). При порівнянні з контрольною групою було виявлено значимі асоціації між антиконвульсантами та цією характерною ембріопатією, а саме: при монотерапії фенітоїном 20,7% (18/87), монотерапії фенобарбіталом 26,6% (17/64), монотерапії будь-яким з цих препаратів 20,6% (46/223), при прийомі 2 і більше препаратів 28% (26/93), при моно- та політерапії разом 22,8% (72/316). Щодо карбамазепіну: асоціація незначима – 13,8% (8/58). У групі дітей без впливу антиконвульсантів, але з материнським анамнезом – 6,1% (6/98), в контрольній групі – 8,5% (43/508). Автори дослідження дійшли висновку, що характерні ознаки вроджених вад у немовлят, що зазанали впливу антиконвульсантів при вагітності, обумовлені швидше препаратами, ніж самою епілепсією у матері.

Проспективне дослідження 2001 року порівнювало результати 210 вагітностей з впливом карбамазепіну в І триместрі з контрольною групою дітей. Частота вроджених вад була значно вищою в основній групі (відносний ризик 2,24, 95% ДІ 1,1-4,56). Характерних дефектів не виявлено.

Мета-аналіз 2002 року аналізував об’єднані дані 21 проспективного дослідження із залученням 1255 дітей для з’ясування тератогенного впливу карбамазепіну. У 85 дітей основної групи діагностовано  великі вроджені вади (6,7%) та 88 (2,34%) у контрольній групі з 3756 дітей. У групі 182 жінок з нелікованою епілепсією 5 (2,75%) дітей мали великі вроджені вади. Підвищення частоти спостерігали для наступних вад: дефектів нервової трубки, вад серцево-судинної та сечової систем та розщілини піднебіння. Комбінована терапія виявилась більш тератогенною, ніж монотерапія.

Описано випадок спроби суїциду карбамазепіном жінкою без епілепсї. 44-річна жінка у терміні 3-4 тижнів після запліднення прийняла 4,8 грам препарату одноразово. Через 2 дні рівень препарату в сироватці вдвічі перевищував терапевтичний. Вагітність перервали у 20 тижнів після діагностування при ультразвуковому дослідженні тораколюмбальної розщілини хребта.

Реєстр вагітностей з вживанням ламотриджину (протисудомний препарат), заснований виробником у 1997 році, закритий у 2010 році (Lamotrigine Pregnancy Registry) проспективно спостерігав за 180 вагітностями з впливом в І триместрі ламотриджину та карбамазепіну з або без інших антиконвульсантів і оприлюднив наступні результати цих вагітностей: 157 народжених живими без вроджених вад, 9 самовільних переривань, 9 медичних абортів, 1 внутрішньоутробна загибель, 3 вроджені вади.  В 3 випадках впливу у ІІ –ІІІ триместрах у народжених живими вроджених вад не виявлено.

Описано випадок нейробластоми у нормально розвинутого хлопчика віком 2,5 років, мама якого приймала карбамазепін та фенітоїн протягом вагітності. Вважається, що пухлина спричинена фенітоїном.

Серед 125 немовлят, які зазнали пренатального впливу карбамазепіну, виявлено 17 (12,0%) вроджених вад. В кількох інших повідомленнях частота вроджених вад внаслідок впливу карбамазепіну вважається у 2-3 рази вищою за загальнопопуляційну, але на рівні з впливом інших антиконвульсантів. Британський реєстр епілепсії при вагітності (UK Epilepsy and Pregnancy Register) містить інформацію про 20 дітей з вродженими вадами серед 900 з пренатальним впливом карбамазепіну. Частота вроджених вад згідно цього реєстру склала 2,2%, що не відрізняється від загальнопопуляційної, однак, зазначено, що зі збільшенням дози карбамазепіну зростає і частота вроджених вад.

Проспективне дослідження EURAP (International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy) проводило спостереження до віку 1 року за немовлятами, які зазнали пренатального впливу монотерапії антиконвульсантами принаймні, в І триместрі, а саме: карбамазепіну (N=1402), вальпроєвої кислоти (N=1010), ламотриджину (N=1280), фенобарбіталу (N=217). Для всіх 4 препаратів знайдено зв’язок між вадами та дозою в період зачаття. Виявлена наступна частота вроджених вад для карбамазепіну: 3,4% (95% ДІ 1,11-7,71) при дозі меншій за 400 мг/день, 5,3% (95% ДІ 4,07-6,89) при дозі 400-999 мг/день та 8,7% (95% ДІ 5,24-13,39) при дозі 1000 мг/день та вищій. Найчастішими дефектами були вроджені вади серця.

Австралійський реєстр вживання антиепілептичних препаратів при вагітності (Australian Register of Antiepileptic Drugs in Pregnancy) виявив 302 вагітності з вживанням карбамазепіну в І триместрі, аналіз вроджених вад проводився у віці 1 року. Частота вроджених вад склала 5,3%, що статистично не відрізнялось від частоти серед дітей без пренатального впливу протисудомних препаратів (3,4%). Наступні публікації з використанням даних цього реєстру повідомляють про частоту вроджених вад на рівні 6,3% при монотерапії карбамазепіном (N=301), що визнано співставним з частотою у контрольній групі (N=139). Не виявлено залежності від дози. Інше дослідження з врахуванням даних цього ж реєстру описує 28 вроджених вад серед 519 немовлят з пренатальним впливом карбамазепіну самого або в комбінації з іншими антиконвульсантами.  Виявлено статистично значиму асоціацію між карбамазепіном та вадами сечової системи.

Популяційне дослідження в Угорщині з нагляду за вродженими вадами (Hungarian Case-Control Surveillance system) виявило асоціацію між вживанням карбамазепіну  на 3-4 місяцях вагітності та підвищеним ризиком ізольованої розщілини піднебіння (співвідношення шансів 13,7, 95% ДІ 3,9-47,5). Дослідження має обмеження, оскільки проводилось шляхом ретроспективного опитування жінок і не враховувало в повній мірі вживання алкоголю та заборонених препаратів і паління.

Проспективне дослідження проекту щодо вивчення неврологічних наслідків впливу протиепілептичних препаратів (Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs, NEAD) повідомляє про частоту вроджених вад на рівні 8,2% в групі 110 дітей, які зазнали пренатального впливу карбамазепіну. На противагу цьому, при впливі інших антиконвульсантів частота склала 1% для ламотриджину (N=98), 10,7% для фенітоїну (N=56), 20,3% для вальпроєвої кислоти (N=69).

Північноамериканський реєстр вживання антиконвульсантів при вагітності (North American Anti-epileptic Drug Pregnancy Registry), моніторуючи вагітності за період 1997-2011 років, повідомляє наступну частоту вроджених вад при прийомі наступних препаратів в І триместрі: карбамазепіну 3% (N=1033), ламотриджину 2% (N=1562), леветирацетаму  2,4% (N=450), фенітоїну 2,9% (N=416), топірамату 4,2% (N=359), фенобарбіталу 5,5% (N=199), вальпроєвої кислоти 9,3% (N=323). 6% жінок приймали препарат для лікування розладів настрою, 92% – епілепсії, 2% – інших станів.

Норвезьке когортне дослідження (Norwegian Mother and Child Cohort Study – MoBa) повідомляє про відсутність статистичної різниці в частоті всіх вроджених вад у немовлят від жінок з епілепсією, які приймали карбамазепін (N=67), та в контрольній групі без епілепсії та лікування (N=106899). Частота передчасних пологів, низької ваги, знижених показників за шкалою Апгар не була підвищеною.

Медичний реєстр народжень Норвегії (Medical Birth Registry of Norway) повідомляє про 777785 пологів за період 1999-2011 років та 1577 медичних абортів через вроджені вади та хромосомні дефекти за період 2006-2011 років. Спостерігали 2600 пологів у 1989 жінок, які приймали протисудомні препарати в якості моно- або політерапії. 685 жінок приймали тільки карбамазепін, а 98 – разом з іншими препаратами. У їхніх немовлят виявили незначно підвищений ризик затримки розвитку із співвідношенням шансів  2,0 для окружності голови <2,5-го перцентилю та 1,4 для ваги <10-го перцентилю. Не виявлено зростання частоти вроджених вад, для монотерапії 1,06, 95% ДІ 0,68-1,66 на основі 20 уражених дітей та для політерапії 0,75, 95% ДІ 1,9-3,06 (2 уражених дітей).

Дефекти нервової трубки.

FDA отримав інформацію про 1307 вагітностей, при яких приймався карбамазепін. Виявлено 8 немовлят з розщілиною хребта, частота склала 0,6% (1 з 163), що означає 9- разове зростання ризику дефектів нервової трубки.

Повідомлення 1991 року цитує дані, накопичені FDA щодо 237 немовлят з розщілиною хребта, чиї матері приймали антиконвульсанти. Карбамазепін приймали 64 жінки, з них 36 – без вальпроєвої кислоти і 28 – з вальпроєвою кислотою. Автори відзначають ймовірність значного заниження даних, оскільки інформація отримувалась від самих жінок. Щоб подолати неточності цього та інших досліджень проаналізовано результати вагітностей жінок, які приймали антиконвульсанти з бази даних Michigan Medicaid recipients за період 1980-1988 років. Виявлено 4 випадки розщілини хребта серед 1490 жінок, з яких 107 приймали карбамазепін. 3 немовлят зазнали пренатального впливу карбамазепіну, 1 – вальпроєвої кислоти, а 2 – також  фенітоїну, барбітуратів, примідону – окремо або в комбінації. Порівнюючи ці дані з результатами інших досліджень, автори дійшли висновку, що ризик розщілини хребта при вживанні карбамазепіну в І триместрі без вальпроєвої кислоти становить 1%. Відносний ризик визначений в 13,7 раз вищим за очікуваний (95% ДІ 5,6-33,7).  Ці дані викликали кілька коментарів щодо ризику розщілини хребта після прийому карбамазепіну в І триместрі.

Повідомляється про новонародженого із закритою розщілиною хребта, мама якого приймала протягом вагітності тільки карбамазепін в дозі 600 мг. Дівчинка народилась на 36 тижні з вагою 3400 грам з люмбосакральним мієломенінгоцеле, прикритим шкірою без порушення чутливості. Автори цього повідомлення коментують 4 інші випадки розщілини хребта після пренатального впливу карбамазепіну  самого або в комбінації з вальпроєвою кислотою.

Ці дані не підтвердились в наступних дослідженнях. Також негативними були результати дослідження британського реєстру епілепсії та вагітності (UK Epilepsy and Pregnancy Register). Було виявлено 2 немовлят з дефектами нервової трубки серед 900 вагітностей. Частота склала 0,2% на фоні загальнопопуляційної 0,1-0,2%.

При інших когортних дослідженнях частота розщілини хребта склала 0,6% та 1,7%, відповідно.

Дослідження випадок-контроль, проведене в Швеції не виявило статистично значимої асоціації між карбамазепіном та розщілиною хребта (співвідношення шансів 6,0, 95% ДІ 0,9-56,9).

Аналіз EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies) об’єднав результати 8 когортних досліджень і виявив підвищений ризик розщілини хребта та розщілини губи з або без розщілини піднебіння.

Американське національне дослідження щодо попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) виявило підвищений ризик дефектів нервової трубки внаслідок прийому карбамазепіну в І триместрі, незалежно від преконцепційного вживання фолієвої кислоти. Співвідношення шансів 5,0 (95% ДІ 1,9-12,7).

Нейророзвиток.

Карбамазепін асоціювався із затримкою  розвитку у 5 з 25 дітей з впливом при вагітності. Обмеженням цього дослідження є відсутність інформації про соціально-економічний стан, відсутність контрольної групи, відмова від тестування.

Наступні дослідження інших авторів продемонстрували зниження показників при когнітивному тестуванні. В 3 з 30 дітей спостерігали неврологічні порушення та затримку розвитку з рівнем IQ нижчим за 80. Це дослідження не визначало рівень IQ у батьків, що є суттєвим.

Інші дослідження не виявили значимого пренатального впливу карбамазепіну на окружність голови, IQ, неврологічні функції.

Проспективне дослідження проекту щодо вивчення неврологічних наслідків впливу протиепілептичних препаратів (Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs, NEAD), яке проводилось у Великобританії та США, повідомляє про когнітивний розвиток у віці 2-3 років  73 дітей, які зазнали впливу карбамазепіну, 99 – ламотриджину, 52 – фенітоїну, 60 – вальпроєвої кислоти. Щодо перших 3 препаратів, рівень IQ дітей корилює з материнським.

В групі вальпроєвої кислоти IQ дітей зворотно корилювало з дозою в більшій мірі, ніж з материнським рівнем IQ. При цьому дослідженні не було контрольної групи. Дослідження виявило негативну кориляцію між дозою карбамазепіну та вербальним IQ і показниками моторного розвитку у віці 3 років. У віці 4,5 років середнє значення IQ в карбамазепіновій групі склало 106 без залежності від дози, у віці 6 років – 106. Виявлено, що 12,6% дітей з групи карбамазепіну були малими для гестаційного віку. Мікроцефалію діагностували у 19% новонароджених, в 24% – у віці 1-го року, в 5% у віці 24-х місяців та в 4% – у віці 3 років.  Не виявлено асоціації між когнітивним розвитком у віці 3 років та малістю для гестаційного віку, окружністю голови, оцінкою за шкалою Апгар.

У Фінляндії проводилось дослідження для з’ясування пренатального впливу антиконвульсантів на інтелект. Для цього порівнювали 148 дітей матерів з епілепсією зі 105 дітьми контрольної групи. В основній групі 129 дітей зазнали впливу антиконвульсантів протягом перших 20 тижнів вагітності, 2 – після 20 тижнів, матері 17 дітей не приймали препарати для лікування епілепсії. Серед жінок, які лікували епілепсію при вагітності, 42 отримували карбамазепін (в 9 випадках монотерапія) в перші 20 тижнів та 1 жінка- після цього терміну вагітності. Дітей обстежували у віці 5,5 років для оцінки вербального та невербального інтелекту (Nonverbal IQ and Verbal IQ scores). У дитини діагностували ментальний дефіцит при результатах обох тестів нижчих за 71. З 148 дітей у 2 визнали ментальний дефіцит, а 2 мали результати на граничному рівні, причому мама однієї з 2 останніх дітей не отримувала протисудомне лікування. В контрольній групі всі результати тестування були нормальними. Одна дитина з вираженою затримкою розумового розвитку зазнала пренатального впливу карбамазепіну в якості монотерапії, але стан дитини був подібний до ознак домінантного успадкування і, як вважається, не залежав від прийому препарату. Як вербальні, так і невербальні рівні IQ були значно нижчими в основній групі при порівнянні з контрольною. В обох групах показники були нижчими при наявності у дитини 7 та більше малих аномалій. Однак, наявність гіпертелоризму та гіпоплазії пальців, 2 малих аномалій, що визнано типовим для впливу деяких антиконвульсантів (наприклад, фенітоїну) не мало прогностичного значення для зниженого інтелекту.

Проспективне контрольоване сліпе дослідження 1994 року порівнювало загальний рівень IQ та розвиток мови дітей, які зазнали пренатального впливу карбамазепіну (N=34) або фенітоїну (N=36) в якості монотерапії з відповідно відібраними дітьми контрольної групи. Тестування проводилось у віці 18-36 місяців. Материнський рівень IQ та соціально-економічний статус були подібними в групі карбамазепіну: 96,5 проти 96 та 44,7 проти 46,1, відповідно, так само, як і в групі фенітоїну:  90,0 проти 93,9 та 40,8 проти 40,9, відповідно.  У групі карбамазепіну не виявили значної різниці результатів тестування в порівнянні з контрольною групою. На відміну від цього, в групі фенітоїну виявлено значно нижчий рівень загального IQ та розвитку мови при порівнянні з контрольною групою.  Дослідження не виявило кориляції між добовою дозою препаратів та рівнем інтелекту. В групі карбамазепіну виявлено 2 великі вроджені вади (відсутність латеральної фаланги  великого пальця кисті та гіпоплазію нігтів; гіпоспадію), в контрольній групі до карбамазепіну – 1 ваду (атрезія легеневої артерії) та в 2 дітей фентоїнової групи.

Австралійський реєстр вагітних з епілепсією та суміжними розладами (Australian Pregnancy Register for Women with Epilepsy and Allied Disorders) повідомляє про 34 дітей, мами яких отримували карбамазепін в якості монотерапії, принаймі, в І триместрі. Діти  проходили тестування у віці 7 років. Не виявлено доказів затримки мови в порівнянні з популяційними нормами.

Кровоточивість у новонароджених.

Прийом карбамазепіну на пізніх термінах вагітності асоціюється з кровоточивістю у немовлят. Тому рекомендується вводити вітамін К₁ перорально  в дозі 10 мг/день в останні 4 тижні вагітності жінкам, які вживають карбамазепін або інші антиконвульсанти, що містять печінкові ферменти (фенітоїн, фенобарбітал, примідон, окскарбазепін, топірамат) та немовляті одразу після народження. Однак, докази доцільності такої рекомендації є обмеженими.

Додавання фолієвої кислоти.

Карбамазепін є антагоністом фолієвої кислоти. У дослідженні щодо можливої ролі протисудомних препаратів – антагоністів фолієвої кислоти у формувнні вад розвитку, які можна попередити за допомогою фолієвої кислоти порівнювали дітей з розщілинами обличчя, вадами серцево-судинної та сечової систем з немовлятами, які мали не фолат-залежні вади. Повідомляють про наступний відносний ризик: для кардіоваскулярних дефектів 2,2 (95% ДІ 1,4-3,5), для розщілин обличчя 2,5 (95% ДІ 1,5-4,2), для вад сечової системи 2,5% (1,2-5,0) при прийомі карбамазепіну, фенітоїну, фенобарбіталу, примідону в І триместрі. Відносного ризику для окремих препаратів не було визначено.

Американська академія неврології рекомендує додавання фолієвої кислоти в дозі 2,5-5 мг/день жінкам, які отримують карбамазепін для зменшення ризику дефектів нервової трубки, хоча ефективність цього не доведена. Деякі лікарі вважають доцільним жінкам репродуктивного віку, які лікуються карбамазепіном або іншими антиконвульсантами від біполярного розладу приймати фолієву кислоту в дозі 4 мг/день незалежно від планування вагітності, враховуючи великий відсоток незапланованих вагітностей.

Створено реєстр для спостереження за результатами вагітності, коли антиконвульсанти призначають для лікування епілепсії (http://www.massgeneral.org/aed).

Застосування препарату під час вигодовування:

Карбамазепін проникає до грудного молока, досягаючи концентрацію 25-75% від материнської, також повідомляється про накопичення препарату в новонародженого. Повідомляється про рівень препарату та його метаболіту в крові матері, немовляти та грудному молоці при обстеженні 54 пар мати-дитина за 19-річний період. Співвідношення концентрації препарату в сироватці та молоці становило 0,0-0,7 для карбамазепіну та 0,0-3,0 для метаболіту епоксиду. Відсутня інформація про несприятливі наслідки у немовлят. Повідомляється про наступні несприятливі наслідки у новонароджених, які зазнали впливу карбамазепіну пренатально та при лактації: транзиторний холестатичний гепатит (про гепатотоксичну дію карбамазепіну у дітей та дорослих було відомо раніше), гіпербілірубінемію   з високим рівнем гама-глутамілтрансферази. Дослідження із залученням 23 немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, мами яких приймали карбамазепін, не виявило зміни IQ у віці 3 або 6 років. Норвезьке дослідження Mother and Child Cohort Study (MoBa) повідомляє про 48 немовлят, які знаходились на грудному вигодовуванні протягом року, в той час як матері приймали карбамазепін. При обстеженні у віці 36 місяців не виявлено впливу препарату на розвиток дітей. Американська академія педіатрії та робоча група ВООЗ з грудного вигодовування дійшли висновку про ймовірну безпечність карбамазепіну при лактації. Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): Самців щурів годували карбамазепіном від 30 до 60 днів, що призводило до зменшення ваги яєчок, концентрації сперматозоїдів, кількості живих та рухливих сперматозоїдів. Ці зміни зникали при відміні препарату. Інше дослідження у щурів з впливом карбамазепіну при вагітності та лактації виявило затримку пубертату, зниження концентрації тестостерону, кількості сперматозоїдів та збільшення кількості аномальних сперматозоїдів у потомства чоловічої статі.   Надбавка ваги у щуренят, які зазнали пренатального впливу карбамазепіну була значно нижчою в порівнянні з контрольною групою від 4 до 63 постнатальних днів і нормальною від 51 до 63 днів.

Аногенітальна відстань була значно збільшеною на 4 постнатальний день, коли нормалізується вага.

У людини вивчали протизаплідний ефект протиепілептичних препаратів, включно з карбамазепіном. Аналіз сперми невеликої кількості чоловіків, які лікувались тільки карбамазепіном протягом, принаймні, 3 місяців, виявив тільки статистично значиме підвищення концентрації фруктози в спермі. На противагу цьому, інше невелике дослідження асоціювало карбамазепін з порушенням морфології, рухливості, кількості сперматозоїдів. Невідомо, чи ці знахідки свідчать про несприятливий вплив на фертильність.

В дослідженні, яке порівнювало сексуальну функцію та якість сперми 63 чоловіків з епілепсією, яких лікували карбамазепіном, та 55 здорових чоловіків виявили статистично значимі зміни сперми (рухливості, морфології ) та збільшення частоти еректильної дисфункції в групі карбамазепіну.

Відсутня інформація про вплив карбамазепіну на фертильність у жінок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної техноксикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

 

Адаптовано 12.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.02.2016 р.

Група/призначення:

Протисудомний засіб.

Покази: епілепсія, гіперкінези, невралгія трійчастого нерву, діабетична полінейропатія, профілактика нападів при синдромі алкогольної абстиненції, афективні та шизоафективні психози.

Це структурний аналог карбамазепіну.

Альтернативні назви / синоніми: трилептал.

Діюча речовина: окскарбазепін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

 Обмежені дані; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Подібно до карбамазепіну окскарбазепін при вагітності асоціюється з підвищеним ризиком великих та малих вроджених вад розвитку, включаючи дефекти нервової трубки, вроджені вади серця, сечової системи та розщілину піднебіння. Проте досвід застосування у людини обмежений. Вплив окскарбазепіну на рівень фолієвої кислоти та її метаболізм невідомі. Поки це не буде з’ясовано, найбезпечнішим є призначення фолієвої кислоти жінкам репродуктивного віку, як це рекомендується при  терапії іншими протисудомними препаратами, оскільки останні є антагоністами фолієвої кислоти. Взагалі, окскарбазепін розробили як препарат з протисудомною активністю карбамазепіну, але без його побічних ефектів. Принаймні, однією з переваг є відсутність метаболізму до епоксиду.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В інструкції до препарату зазначено, що окскарбазепін викликає зростання частоти вроджених вад у потомства щурів, лікованих ним в дозах, подібних до терапевтичних у людини. При цьому спостерігали наступні аномалії: краніофаціальні, кардіоваскулярні, скелетні. У кролів при  таких самих дозах відзначали зростання частоти загибелі плодів. При лікуванні щурів на пізніх термінах вагітності та при лактації виявляли зниження ваги та активності потомства.

 Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Метаболізм цього препарату та його метаболітів прискорюється при вагітності; повідомляється, що жінки, ліковані окскарбазепіном та ламотриджином (протисудомний препарат) мають вищий ризик розвитку судом, ніж при терапії іншими препаратами.

Окскарбазепін проникає до плаценти in vitro. Препарат та його активний метаболіт 10-гідрокси-10,11 дигідрокарбамазепін (MHD) проникає до плода.

Повідомляється про 3 вагітності, при яких виявляли препарат та його метаболіт в крові пуповини.

При іншому дослідженні концентрація препарату та метаболіту в матері та плода була практично однаковою на період пологів при лікуванні протягом вагітності. Ця жінка лікувалась окскарбазепіном в якості монотерапії (300 мг тричі на день).  Народилась дівчинка вагою 3700 грам з помірними лицевими дизморфіями (епікант та широке перенісся), в якої  при обстеженні у віці  13 місяців не виявлено неврологічних порушень та затримки розвитку.

Коротке повідомлення 1994 року описує результати 28 вагітностей з пренатальним впливом окскарбазепіну: 3 самовільні викидні, 1 немовля з «якимись  дизморфіями», які зникли з віком дитини, 1 немовля з розщілиною хребта (також вплив вальпроєвої кислоти, протисудомний препарат), 1 немовля з амніотичною перетяжкою, 22 здорових новонароджених, включно з однією двійнею.

При аналізі 34 випадків дефектів нервової трубки внаслідок вживання матерями протисудомних препаратів виявлено 1 дитину, мама якої приймала окскарбазепін та вальпроєву кислоту. Вальпроєва кислота сама по собі асоціюється з підвищеним ризиком дефектів нервової трубки, тому цей окремий випадок не може свідчити про ризик від окскарбазепіну, якщо такий існує взагалі.

Два клінічні повідомлення описують наступні результати 14 вагітностей з впливом окскарбазепіну:  3 спонтанні викидні та 11 нормальних немовлят.

Рев’ю 1996 року розглянуло ефекти окскарбезепіну та інших антиконвульсантів. При порівнянні з карбамазепіном окскарбазепін чинить менший вплив на цитохром Р450 ензимну систему*.  Однак, окскарбазепін ослаблює гормональну контрацепцію.

Реєстр вагітностей з вживанням ламотриджину, заснований виробником у 1997 році, закритий у 2010 році (Lamotrigine Pregnancy Registry), проспективно спостерігав за 34  вагітностями, з них 31 з впливом в І триместрі ламотриджину та окскарбазепіну з або без інших антиконвульсантів і оприлюднив наступні результати цих вагітностей: 27 народжених живими без вроджених вад, 2 самовільні викидні, 2 вроджені вади.  В 3 випадках впливу у ІІ –ІІІ триместрах у народжених живими вроджених вад не виявлено.

Одна з тератологічних інформаційних служб повідомляє про нормального новонародженого та дитину з хромосомним захворюванням (синдромом Тернера).

Повідомляється про жінку, яка приймала окскарбазепін в дозі 300 мг/день в поєднанні з топіраматом в дозі 100 мг/день (протисудомний засіб). Вагітність закінчилась перериванням, у плода діагностовано наступні вроджені вади розвитку: редукційні вади кінцівок, агенезію/гіпоплазію нирок, гіпоплазію прямої кишки та сечового міхура, розщілину губи та піднебіння.

В іншому випадку після вживання окскарбазепіну в дозі 1400 мг/день протягом вагітності у 21-річної жінки народився хлопчик в терміні 35 тижнів  в епілептичному статусі. У немовляти відмічали гіпотонію, воно потребувало інтубації через респіраторний дистрес. Дитина відповідала гестаційному віку. Починаючи з 3 дня життя у дитини розвинулись ознаки, які автори визначили як синдром відміни окскарбазепіну, а саме: клінічно значима гіпонатріемія, труднощі з годуванням, зригування, тремор, дратівливість, чихання, пронизливий крик. Оцінка абстиненції за шкалою Фіннегана (Finnegan Neonatal Abstinence score) знижувалась на 8 день і на фоні симптоматичного лікування нормалізувалась на 12 день. На 2 день також відмічали тромбоцитопенію. Рутинна кардіоехографія виявила помірну персистуючу артеріальну протоку, персистуюче овальне вікно, помірний стеноз аорти, бікуспідальний аортальний клапан (всі зміни не виявлялись при обстеженні у віці 15 місяців). При ультразвуковому дослідженні після народження виявлено виражений лівобічний гідронефроз та дисплазію нирки, що пов’язали з лівобічним стенозом матково-тазового переходу, який був хірургічно корегований у віці 10 місяців. У віці 15 місяців дитина нормально розвивалась без порушення функції нирок.

Данське дослідження оцінювало вроджені вади у дітей жінок,  які отримали рецепт на антиконвульсанти, як вважається, в І триместрі вагітності. При 393 вагітностях не виявили асоціації. При данському дослідженні, здійсненому шляхом опитування, виявили 8 вагітностей з монотерапією окскарбазепіном та низьку вагу 7 новонароджених. Це дослідження також повідомляє про підвищення частоти низької ваги новонароджених у всіх 193 вагітних з епілепсією.

Інше дослідження з використанням Данського медичного реєстру народжень (Danish Medical Birth Registry) та бази виписаних рецептів перевіряло рівень недорозвитку зубів та вроджених вад серед 214 дітей віком 12-18 років, які, як вважається, зазнали впливу протисудомних препаратів пренатально. В групі 76 дітей, матері яких приймали тільки окскарбазепін або карбамазепін чи в комбінації з іншими антиконвульсантами за винятком вальпроєвої кислоти, не спостерігали зростання частоти недорозвитку зубів (співвідношення шансів 1,3, 95% ДІ 0,5-3,8). Частота вроджених вад в цілому була підвищеною (3,1, 5% ДІ 1,1-8,9), хоча в жодної дитини з недорозвитком зубів не знаходили інших вроджених вад. Частота недорозвитку зубів зростала при політерапії з додаванням вальпроєвої кислоти.

Невелике фінське дослідження 2003 року повідомляє про підвищений рівень великих вроджених вад внаслідок впливу окскарбазепіну (10,8, 95% ДІ 1,1-106). Деякі коментатори сумніваються у надійності таких висновків, які основані на одному випадку наступних вроджених вад серед 9 вагітностей: мультикистозна нирка, гідронефроз, гідроуретер. 2 додаткові дослідження не виявили великих вроджених вад серед 136 випадків монотерапії окскарбазепіном. Аналіз 2005 року більш ніж 300 зібраних повідомлень про вагітності з впливом окскарбазепіну (в основному в якості монотерапії) не виявив зростання частоти вроджених вад у новонароджених.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Register) містить інформацію за період 1996-2011 років про 58 випадків впливу окскарбазепіну в І триместрі та 34 – в ІІ-ІІІ триместрах. Інформація отримана з повідомлень матерів та за даними обліку виписаних рецептів.

Медичний реєстр народжень Норвегії (Medical Birth Registry of Norway) повідомляє про 777785 пологів за період 1999-2011 років та 1577 медичних абортів через вроджені вади та хромосомні дефекти за період 2006-2011 років. Спостерігали 2600 пологів у 1989 жінок, які приймали протисудомні препарати в якості моно- або політерапії.  57 жінок приймали тільки окскарбазепін, а 40 – разом з іншими препаратами. Зареєстровано 1 випадок вродженої вади.  Не виявлено зростання частоти вроджених вад, для моно- та політерапії в цій невеликій групі.

Додавання фолієвої кислоти.

Американська академія неврології рекомендує додавання фолієвої кислоти в дозі 2,5-5 мг/день жінкам, які отримують протисудомні препарати для зменшення ризику дефектів нервової трубки, хоча ефективність цього не доведена. Деякі лікарі вважають доцільним жінкам репродуктивного віку, які лікуються антиконвульсантами, приймати фолієву кислоту в дозі 4 мг/день незалежно від планування вагітності, враховуючи великий відсоток незапланованих вагітностей.

Кровоточивість у новонароджених.

Прийом деяких антиконвульсантів на пізніх термінах вагітності асоціюється з кровоточивістю у немовлят. Тому рекомендується вводити вітамін К₁ перорально  в дозі 10 мг/день в останні 4 тижні вагітності жінкам, які вживають такі препарати та немовляті – одразу після народження. Однак, докази доцільності такої рекомендації є обмеженими.

Створено реєстри для спостереження за результатами вагітностей, коли антиконвульсанти призначають для лікування епілепсії (http://www.massgeneral.org/aed).

 Застосування препарату під час вигодовування:

Доступним є одне повідомлення про використання окскарбазепіну при лактації. Жінка приймала препарат в дозі 900 мг/день при вагітності та лактації. Співвідношення препарату та активного метаболіту в молоці та плазмі становило  0,5. У немовляти не спостерігали несприятливих наслідків. Американська академія педіатрії класифікує карбамазепін як сумісний з грудним вигодовуванням, тому окскарбамазепін, ймовірно, також можна вважати сумісним.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Як і при вживанні деяких інших антиконвульсантів, концентрація оральних гормональних контрацептивів знижується і можуть виникати кровотечі, ймовірно, внаслідок зниження рівня цих гормонів. При цьому також знижується і контрацептивна активність.  Опубліковані результати досліджень в групі 35 жінок з епілепсією та 36 здорових жінок. Спостерігали  вищу частоту полікистозу яєчників в групі окскарбазепіну в порівнянні з карбамазепіном та жінками без епілепсії. У жінок, що приймали окскарбазепін, також відзначали вищу концентрацію андростендіону та дегідроепіандростерон-сульфату. Аналіз сперми 18 чоловіків, які приймали протиепілептичні дози окскарбазепіну, та для порівняння 41 здорового чоловіка виявив асоціацію з підвищенням частоти морфологічно змінених сперматозоїдів.  Одне епідеміологічне дослідження повідомило про зниження ваги новонароджених у батьків, які приймали окскарбазепін. Проте автори зазначають, що соціальні фактори більше впливають на такі наслідки.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 11.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.02.2016 р.

Група/призначення:

Протисудомний засіб. Покази: епілепсія, в основному petit mal.

Альтернативні назви / синоніми: трідіон.

Діюча речовина: тріметадіон.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини;  ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При вагітності асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад. Ризик вроджених вад перевищує описаний при вживанні інших протисудомних препаратів. Кілька описаних випадків припускають наявність фетального тріметадіонового синдрому вроджених вад. Вважається, що основну роль у виникненні вроджених вад відіграє метаболіт діметадіон.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у вагітних щурів, які отримували 300 мг/день діметадіону двічі на день на 8-11 днях гестації продемонстрували частоту вроджених вад серця на рівні 74%, мінливість потомства – 40-100%.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Використання тріметадіону в 9 сім’ях асоціювалось з частотою вроджених вад на рівні 69% – 25 вроджених вад серед 36 вагітностей.

Ознаки фетального тріметадіонового синдрому (25 випадків):

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока, проте вплив на немовля невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 11.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.02.2016 р.

Група/призначення:

Засіб для неінгаляційного наркозу, барбітурат дуже швидкої дії.

Покази: застосовується як самостійний наркотизуючний засіб (в основному при недовготривалих оперативних втручаннях), а також для ввідного та базисного наркозу. У поєднанні з м’язовими релаксантами та аналгетиками – при проведенні штучної вентиляції легень.

Вважається, що 1-2% вагітних проходять якусь хірургічну процедуру, крім кесаревого розтину.

Альтернативні назви / синоніми: пентотал.

Діюча речовина: тіопентал.

Рекомендації при вагітності: ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та досвід застосування у людини не припускають зростання частоти вроджених вад. Препарат використовується з 1930 років для індукції загальної анестезії. Призначають при акушерській анестезії, особливо при кесаревому розтині та для індукції анестезії при застосуванні допоміжних репродуктивних технологій. Тіопентал проникає до плаценти, але затримується в печінці плода і не досягає концентрації в мозку плода, яка б викликала пригнічення.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів виявлено вищу в 10 разів здатність тіопенталу проникати в головний мозок матері, ніж плода, тому не викликає седації у плода при менших дозах. У щурів та мишей не призводить до зростання вроджених вад.

У вагітних кіз, які отримували загальну анестезію тіопенталом спостерігали зниження рівня прогестерону та підвищення рівня кортизолу (гідрокортизону).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Серед 13 плодів з впливом препарату спостерігали наступні результати: 4 самовільні аборти через 1-2 тижні після дії тіопенталу, 6 завмерлих вагітностей, 2 неонатальні загибелі.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) виявив відсутність зростання частоти вроджених вад у дітей 152 жінок, яким призначався тіопентал протягом перших 4 місяців вагітності.

Тіопентал розподіляється в сперматогенному епітелії, яєчках та плаценті. Період напіврозпаду тіопенталу значно вищий у немовлят, які зазнали впливу при кесарському розтині, ніж у дорослих. Також в сироватці немовлят виявлено значно більше незв’язаного тіопенталу, ніж в дорослих. Це може призвести до підвищеної чутливості немовлят до тіопенталу.

Через 90 секунд після введення тіопенталу вагітній відзначали уповільнення серцебиття плода у терміні 30 тижнів, що тривало 105 хвилин після припинення введення препарату.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невелика кількість тіопенталу проникає до молозива та зрілого грудного молока. В двох групах з 8 пацієнток визначили концентрацію тіопенталу в молоці та молозиві після індукції анестезії – 5,4 та 5,0 мг/кг, відповідно, яку вимірювали в перші 36 годин після оперативного втручання. Співвідношення молоко:плазма становило менше, ніж 1,0 в обох групах. Низькі концентрації тіопенталу в молоці не здаються токсичними для немовляти.

Американська академія педіатрії класифікує тіопентал як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Проводилось дослідження з порівняння тіопенталу та пропофолу (засіб для загальної анестезії) при використанні у якості анестезії при підборі ооцитів для внутрішньоцитоплазматичної ін’єкції сперматозоїда. 47 жінок отримали пропофол та 43 – тіопентал. В двох групах не виявили суттєвої різниці в якості ооцитів, успішній вагітності, концентрації β-ХГЛ.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 11.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.02.2016 р.

Група/призначення:

Психолептичний засіб, тіоксантеновий антипсихотичний препарат.

Покази: початкове лікування гострих психозів, маніакальних станів і хронічних психозів у фазі загострення.

Має властивості, подібні до хлорпромазину (нейролептик).

Альтернативні назви / синоніми:  клопіксол, акуфаза.

Діюча речовина:  зуклопентиксол.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; відсутні доречні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Зуклопентиксол не призводить до зростання частоти вроджених вад у щурів та кролів. Відсутня інформація про застосування при вагітності у людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з канадською інструкцією до препарату він не викликає зростання частоти вроджених вад у щурів та кролів, але спостерігали зростання частоти мертвонароджень і затримки розвитку у щурів. При цьому дози не повідомляються. Плацентарний трансфер зареєстровано у мишей.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація про використання у людини при вагітності.

У 2011 році FDA оновило інформацію в інструкції до всіх антипсихотичних препаратів щодо прийому при вагітності, підкресливши ризик виникнення неонатальних ускладнень при прийомі в ІІІ триместрі. Зазначили ускладнення, такі як екстрапірамідні порушення, що виникають в результаті дофамінової блокади та седації, труднощі з диханням та годуванням, збудження, тремор, аномально знижений або підвищений м’язовий тонус. FDA класифікує ці ефекти як симптоми відміни, але вони також можуть свідчити про токсичність від залишкового впливу препарату. Ці ускладнення можуть самостійно зникнути або вимагати стаціонарного лікування.

Створено національні реєстри щодо вживання антипсихотичних препаратів при вагітності: в США – на базі Массачусетського загального госпіталю (National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics, http://www.womensmentalhealth.org/pregnancyregistry/) та Австралії (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00686946).

Також див. статтю Антипсихотичні препарати.

Застосування препарату під час вигодовування:

Зуклопентиксол проникає в грудне молоко. Повідомляється про 6 жінок, які приймали зуклопентиксол в період 3-10 місяців після пологів. Підрахували співвідношення молоко:сироватка – 0,29. Материнська доза становила 72 мг (внутрім’язове депо) кожні 2 тижні в однієї пацієнтки та 4-50 мг/день перорально в інших 5 жінок. У всіх випадках концентрація препарату в молоці склала <4 нг/мл з найвищим рівнем у жінки, яка отримувала препарат внутрішньом’язево. Автори підрахували, що якщо немовля отримує грудне молоко 600 мл/день, воно отримає зуклопентиксолу 0,5-5 мкг/день. В жодного новонародженого не відзнаічали седації або інших несприятливих наслідків.

При дослідженні у 1988 році також вимірювали концентрацію препарату в грудному молоці жінки, яка отримувала лікування від післяпологового психозу через 2 тижні після перших пологів. Мама приймала перорально 24 мг/день 4 дні, далі – 14 мг/день. Зразки молока та плазми обстежували на 2, 3, 6 та 8 дні терапії. Середня концентрація препарату в молоці на фоні дози 24 мг/день становила 20 нг/мл (співвідношення молоко:плазма 0,71-2,20), при дозі 14 мг/день – 5 мг/мл (0,24-0,66). Несприятливих наслідків не спостерігали.

Хоча в 7 немовлят, які зазанали впливу зуклопентиксолу з грудним молоком, не спостерігали несприятливих ефектів, довготривалі наслідки такого впливу не вивчались. Слід з обережністю підходити до грудного вигодовування, особливо при тривалому прийомі зуклопентиксолу.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про спонтанну еякуляцію у 22 річного чоловіка, який приймав переривчасто зуклопентиксол та сульпірид (нейролептик).

Адаптовано за матеріалами:

Адаптовано 18.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.02.2016 р.

Група/призначення:

Симпатометик, анорексант. Фармакологічна активність подібна до  амфетаміну.

Альтернативні назви / синоніми:

Дірексан, фенметразин, прелюдин.

Діюча речовина: фендіметразин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Немає показів при вагітності для прийому фендіметразину, в тому числі і для контролю ваги. Препарат заборонений при вагітності, особливо  в І триместрі. Втрата ваги також не рекомендована при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація. Невідомо, чи препарат проникає до плаценти, його молекулярна вага це припускає, проте гідрофільна природа препарату обмежить проникнення до плода.

Фенметразин, метаболіт фендіметразину, також є анорексичним препаратом. Прийом фенметразину між 3 та 12 тижнями вагітності виявлено в 4 клінічних описах вроджених вад.  В більшості випадків мова йшла про аномалії внутрішніх органів.  Інші повідомлення з охопленням понад 600 жінок, які приймали фенметразин при вагітності, не виявило зростання частоти вроджених вад у їхніх дітей.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає проникнення його в грудне молоко. Якщо мама приймає фендіметразин, грудне вигодовування протипоказане через можливу стимуляцію центральної нервової системи та інші несприятливі наслідки.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 25.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.02.2016 р.

Група/призначення:

Фенілпіперазиновий антидепресант з активністю до серотоніну 2, інгібує зворотне захоплення серотоніну. Структурно подібний до тразодону (антидепресант).

Покази: депресія, передменструальний синдром.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: нефазодон.

Рекомендації при вагітності:

 Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

 Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Спираючись на дані від експериментальних тварин та невеликий досвід застосування у людини, не очікується зростання частоти вроджених вад при вживанні нефазодону при вагітності. Проте дослідження щодо тривалого впливу не проводились.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з результатами тератологічних досліджень, зазначених в інструкції до препарату, нефазодон не викликає зростання частоти вроджених вад у щурів та кролів при материнській дозі до 300 та 200 мг/кг/день, відповідно. Ці дози в 6 та 3 рази перевищують рекомендовану для людини. У щурів при дозі, яка в 5 разів перевищує рекомендовану для людини, спостерігали підвищення частоти загибелі плодів.

Зниження ваги плодів відмічали при дозах, які більш ніж в 1,3 рази перевищували терапевтичну.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про народження здорових дітей при 2 вагітностях з впливом нефазодону в І триместрі.

Проспективне дослідження 2003 року описує результати 147 вагітностей з впливом нефазодону (N=89) та тразодону в І триместрі (в 52-х випадках протягом вагітності). Результати порівнювали з результатами двох контрольних груп (одна з впливом інших антидепресантів, друга – нетератогенних препаратів). Не виявлено значимої різниці між 3 групами в частоті спонтанних та медичних абортів, мертвонароджень, великих вад, гестаційного віку, ваги при народженні. Серед народжених живими діагностовано 2 (1,6%) великі вади. Ця ж тератологічна служба через рік повідомила про немовля з хворобою Гіршпрунга серед 49 вагітностей з впливом нефазодону.

Мета-аналіз 7 проспективних когортних досліджень (2005 рік) залучив 1774 вагітності для оцінки зв’язку між 7 новими антидепресантами та вродженими вадами. Це були наступні антидепресанти: бупропіон, флуоксетин, флувоксамін, нефазодон, пароксетин, сертралін, тразодон. Ризик вроджених вад не перевищував загально популяційного рівня 1-3%.

Проводилось проспективне когортне дослідження великої групи вагітних з прийомом антидепресантів в І триместрі для з’ясування наявності або відсутності асоціацій з великими вродженими вадами. Це 928 вагітних з бази даних Motherisk та контрольна група з 928 вагітних з аналогічними характеристиками (вік, паління, вживання алкоголю), які не приймали антидепресанти або інші відомі тератогени. Це були наступні антидепресанти: нефазодон (N=39), бупропіон (N=113), циталопрам (N=184), есциталопрам (N=21), флуоксетин (N=61), флувоксамін (N=52), міртазапін (N=68), пароксетин (N=148), сертралін (N=61), тразодон (N=17), венлафаксин (N=154). В групі антидепресантів діагностували 24 (2,5%) великі вроджені вади, а в контрольній – 25 (2,6%). В групі нефазодону виявлена 1 вроджена вада – хвороба Гіршпрунга.

Застосування препарату під час вигодовування:

Нефазодон та його метаболіти проникають в грудне молоко в невеликій кількості. Концентрацію препарату та метаболітів в грудному молоці та плазмі визначали у 2 жінок. Одна з цих жінок приймала нефазодон в дозі 400 мг/день протягом 7 місяців, а обстеження проводилось на 4 тиждень після пологів, інша жінка обстежувалась на 21 тиждень після пологів, лікувалась 6 тижнів із збільшенням дози до 200 мг/день за 6 днів до обстеження. Основні метаболіти нефазодону не виявлялись ні в молоці, ані в плазмі. Підраховано, що немовлята на грудному вигодовуванні отримали 2,2% та 0,4% від материнської дози, скоригованої на вагу, відповідно. Недоношена, народжена на 27 тижні дитина, яка знаходилась виключно на грудному вигодовуванні, зазнала впливу нефазодону (материнська доза 300 мг/день) починаючи з 7 тижня життя ще перебуваючи в стаціонарі. Дитина виписана на 8 тижні, але на 9 знову повернулась до лікарні через летаргію та слабкість. Симптоми зникли через 72 години після припинення грудного вигодовування. Підрахували дозу, яку отримало немовля – 0,45% материнської з корекцією на вагу. Токсичність пов’язали з недоношеністю дитини. У березні 2002 року FDA видало засторогу про випадки загрозливої для життя печінкової недостатності у пацієнтів, що приймають нефазодон. Американська академія педіатрії класифікує нефазодон як препарат з невідомим впливом на немовля, що викликає занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В інструкції до препарату зазначається, що при дослідженні у щурів спостерігали зниження фертильності при введенні доз, які втричі перевищують рекомендовані для людини. Стать тварин не зазначена.

Препарати з альфа-адренергічними властивостями можуть пригнічувати детуменесценцію пеніса уві сні, що подовжує час туменесценції. Таку помірно виражену активність має і нефазодон.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

 

Адаптовано 11.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.02.2016 р.