Група/призначення:

Альфа-1-адреноблокатор, антигіпертензивний препарат.

Альфа-адреноблокатори – препарати, які знижують периферичний опір судин – симпатоміметики.

Покази: лікування артеріальної гіпертензії.

Альтернативні назви / синоніми: кардура.

Діюча речовина: доксазозин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання доксазозину при вагітності у людини. Дані, отримані від експериментальних тварин не свідчать про підвищений ризик вроджених вад розвитку та несприятливих результатів вагітностей. Препарат подібний до празозину.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тестування у вагітних щурів з дозами до 120 мг/кг/день та кролів до 100 мг/кг/день не продемонструвало зростання частоти несприятливих результатів вагітностей, включно з вродженими вадами розвитку у потомства.

Згідно з інструкцією до препарату лікування вагітних кролів доксазозином в дозі 82 мг/кг/день призводило до зменшення виживання плодів. Також зазначається, що радіоактивно мічений доксазозин у вагітних щурів проходив через плаценту (термін вагітності не вказувався).

При перинатальному дослідженні у щурів введення доксазозину на пізніх термінах вагітності та в період лактації в дозах до 50 мг/кг/день призводило до затримки росту та розвитку потомства при найвищих дозах без тривалого впливу на виживання, поведінку та репродуктивні функції.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату доксазозин акумулюється в грудному молоці щурів в концентрації, яка в 20 разів перевищує рівень препарату в плазмі матері.

Повідомлення 2013 року інформує про концентрацію препарату в молоці жінки, яка отримала 2 дози (4 мг) з проміжком в 24 години. Підраховано дозу, яку отримає немовля на грудному вигодовуванні  – 44 нг/кг на добу або 0,06% материнської дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Репродуктивні дослідження у щурів не продемонстрували порушень сексуальної функції та плідності при дозах аж до 100 мг/кг/день. Згідно з інструкцією до препарату зниження фертильності спостерігали у самців щурів, лікованих доксазозином пероральними дозами в 20 мг/кг/день. Нормалізація наступала через 2 тижні після закінчення лікування. При дозах до  10 мг/кг/день не відзначали впливу на фертильність.

При  лікуванні не вагітних щурів  доксазозином в дозі 10 мг/кг протягом 15 днів виявлено зростання рівня прогестерону в сироватці самок та зниження рівня тестостерону – у самців.

Доксазозин та подібний препарат теразозин можуть покращувати відтік сечі у чоловіків з доброякісною гіпертрофією простати, як шляхом послаблення гладкої мускулатури простати, так і індукцією апоптозу. Обсерваційне дослідження припустило, що доксазозин може покращувати стан при гіпертрофії простати та еректильній дисфункції. Виробник повідомляє, що 2% лікованих пацієнтів мали сексуальну дисфункцію при порівнянні з 1% чоловіків, які отримували плацебо. Японське дослідження 2012 року відзначає асоціацію між призначенням доксазозину 29-річному пацієнту  та розвитком ретроградної еякуляції.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-.

Адаптовано 15.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.10.2016 р.

 Група/призначення:

Альфа-адреноблокатор, антигіпертензивний препарат.

Альфа-адреноблокатори – препарати, які знижують периферичний опір судин – симпатоміметики.

Покази: лікування артеріальної гіпертензії, вторинної до феохромоцитоми.

Альтернативні назви / синоніми: дибензилін, феноксібензамін.

Діюча речовина: феноксибензамін.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Лікування вагітних з феохромоцитомою знижує ризик материнської та фетальної смертності, особливо після 24 тижня вагітності, коли хірургічне втручання асоціюється з такими несприятливими результатами. Не повідомляється про несприятливий вплив не немовля, але можливе виникнення гіпотензії у новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Виробник повідомляє про тестування у тварин та експерименти in vitro, які продемонстрували карциногенність та тератогенність препарату. Контрольовані дослідження у тварин не проводились.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Одне дослідження повідомляє про плацентарний трансфер феноксибензаміну. 22-річна жінка з феохромоцитомою отримувала феноксибензаміну 10 мг тричі на день та лабеталол (комбінований альфа- та бета-адреноблокатор) в дозі 100 мг тричі на день протягом 26 днів, починаючи з 33 тижня вагітності. Останню дозу феноксибензаміну жінка отримала за 2 години до пологів. Середня концентрація препарату в пуповині, плазмі матері та амніотичній рідині становила 103,6, 66 та 79,3 нг/мл, відповідно. Співвідношення пуповина:плазма матері становило 1,6. Зразки сироватки новонародженого, відібрані на 32-й та 80-й годинах життя, містили наступну концентрацію препарату: 22,3 нг/мл та не визначалися (рівень детекції 10 мг/мл), відповідно. Новонароджений хлопчик вагою 2475 грам мав пригнічення дихання, гіпотонію при народженні та гіпотензію протягом перших 2 днів життя. Дитину виписали додому на 14 день в нормальному стані. Причина гіпотензії не встановлена, вона могла виникнути від обох препаратів.

Відсутня інформація про лікування феноксибензаміном в І триместрі.

Оскільки феохромоцитома зустрічається відносно рідко, доступна інформація про невелику кільксть випадків призначення феноксибензаміну при вагітності. При 24 вагітностях лікування розпочинали в ІІ або ІІІ триместрах і воно тривало від 1 дня до 35 тижнів. В 24 випадку препарат призначили з 10 тижня вагітності тривалістю 25 тижнів до народження здорового хлопчика вагою 2665 грам шляхом кесаревого розтину.

Інші 18 вагітностей закінчились народженням здорових дітей до видалення феохромоцитоми (14 кесаревий розтин, 4 вагінальні пологи). У деяких випадках діти мали затримку розвитку, ймовірно, вторинну до важкої гіпертонії у матері допочатку лікування, але всі вижили. Повідомляється про випадок призначення феноксибензаміну на 17 тижні вагітності протягом 7 днів до хірургічнгої резекції пухлини. Вагітність продовжувалась, шляхом термінових вагінальних пологів, народилась здорова дівчинка.

Повідомляється про 4 випадки загибелі плодів, але тільки 2 з них на фоні фармакотерапії захворювання матері: 1) після смерті матері на 2 день після оперативного видалення метастатичної феохромоцитоми на 5-6 місяцях вагітності; 2) медичний аборт на 12 тижні при хірургічному видаленні феохромоцитоми; 3) лікування феноксибензаміном розпочато на 7 місяці вагітності, відбулась загибель плода; 4) 15-річна вагітна на 25,5  тижні вагітності три дні приймала феноксибензамін як підготовку до операції. На 3 день лікування наступив розрив оболонок, гіпертонічний криз, який потребував інфузії феноксибензаміну. Невдовзі відбувся спонтанний аборт; плід з вираженою затримкою розвитку.

Низька частота материнської смертності (4%; 1 з 24) та смертності плодів (9%; 2 з 22) при застосуванні альфа-блокади феноксибензаміном є значно кращим показником, ніж смертність при ускладнених не діагностованою феохромоцитомою вагітностях. Рев’ю 1971 року щодо 89 випадків неочікуваних пухлин повідомляє наступний рівень материнської та фетальної смертності: 48% та 54,4%, відповідно. Новіший аналіз надає частоту материнської та фетальної смертності без альфа-блокади: 9% та 50%, відповідно. При врахуванні всіх випадків застосування альфа-блокади рівень материнської смертності становив 3% (1 з 29), фетальних втрат – 19% (5 з 27; 2 випадки виключені з аналізу, оскільки загибель плодів наступила на момент діагностики).

Доступна інформація про довготривале спостереження (2-8 років) за дітьми з пренатальним впливом феноксибензаміну – всі 3 дітей були здоровими.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про прийом феноксибензаміну в період лактації. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Феноксибензамін призначається для лікування еректильної дисфункцї. Деякі вчені висловлюють побоювання щодо ведення малих доз препарату в печеристе тіло, оскільки це може викликати ускладнення від місцевого подразнення до канцерогенезу. Інколи таке використання феноксибензаміну може викликати пріапізм*.

Пероральне призначення феноксибензаміну також покращує відтік сечі у чоловіків з доброякісною гіпертрофією простати. Проте дані про ефективну дозу в цьому випадку є суперечливими, як і частота виникнення побічних ефектів (закладеність носа, запаморочення, еректильна дисфункція). Деякі дослідники вважають, що пероральна доза 10-20 мг/день ефективна у покращенні відтоку сечі та поєднаних симптомів, але подвійне сліпе дослідження не продемонструвало значимого впливу на симптоми доброякісної гіпертрофії простати при дозі 10 мг/день. Інші дослідники відмічають відсутність довготривалих спостережень при такій терапії.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.10.2016 р.

Група/призначення:

Гіпотензивний препарат, вазодилятатор. Покази: лікування артеріальної гіпертензії.

Альтернативні назви / синоніми: гіперстат, проглікем.

Діюча речовина: діазоксид.

Рекомендації при вагітності:

Припускається ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Оскільки багато гіпотензивних препаратів дозволені до прийому при вагітності для лікування важкої гіпертензії, діазоксид слід призначати з обережністю або взагалі уникати такого лікування при вагітності. Якщо інші препарати неефективні, допустимий прийом невеликих доз діазоксиду.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В експериментальних тварин діазоксид не підвищував частоти вроджених вад (щури та собаки), але у кролів призводив до скелетних аномалій. Добові дози у 30, 21 та 10 мг/кг у щурів, кролів та собак, відповідно, асоціювались із зменшенням ваги та виживання плодів і дитинчат. При введенні вівцям на пізніх термінах вагітності діазоксид асоціювався з деструкцією клітин острівців підшлункової залози у плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Діазоксид швидко проникає до плаценти з досягненням концентрації в плазмі плода на рівні материнської. Деякі дослідники застерігають від призначення діазоксиду при вагітності. При одному з досліджень спостерігали небезпечне зниження тиску матері (шоковий стан) та порушення плацентарної перфузії. Інші дослідження повідомляють про  транзиторну брадикардію у плода внаслідок різкого зниження артеріального тиску матері. Також відомо про випадок фатальної для матері гіпотензії. Рекомендується надавати перевагу інфузійному введенню, а не внутрішньовенному болюсному* для попередження ускладнень у матері та плода. Однак, невеликі внутрішньовенні болюси з частими інтервалами (30 мг кожні 1-2 хвилини) успішно контролюють тиск у матері без виникнення токсичних явищ у плоду.

Діазоксид є потужним релаксантом гладкої мускулатури матки і при введенні в пологах пригнічує скорочення матки (цей ефект є залежним від дози препарату). Жінка, яка отримує діазоксид в період пологів може потребувати додаткового введення окситоцину.

Повідомляється про гіперглікемію у новонародженого (глюкоза 500-700 мг/дл) протягом 3 днів, вторинну до внутрішньовенного лікування матері діазоксидом безпосередньо перед пологами. При деяких дослідженнях гіпоглікемія без кетоацидозу виникала у всіх матерів та новонароджених. За 24 години рівень глюкози нормалізувався.

Прийом діазоксиду в останні 19-69 днів вагітності асоціювався з алопецією, гіпертрихозом ланугіноза, затримкою оссифікації зап’ястка. Однак, довготривала пероральна терапія в інших немовлят не призводила до подібних ефектів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.10.2016 р.

Група/призначення:

Неселективний бета-адреноблокатор; офтальмологічний засіб. Бета-адреноблокатори – група фармакологічних препаратів, які блокують бета-адренорецептори. Розрізняють бета-1- та бета-2-адренорецептори. При блокаді бета-1-адренорецепторів спостерігаються переважно кардіальні ефекти: зменшення сили та частоти серцевих скорочень, пригнічення серцевої провідності. При блокаді бета-2-адренорецепторів відбувається підвищення тонусу бронхів, матки при вагітності, артеріол.

Покази: лікування артеріальної гіпертензії при вагітності; місцеве лікування глаукоми.

Альтернативні назви / синоніми:

Тімолол, блокадрен, тимоптик. Комбіновані препарати косопт (дорзоламіду гідрохлорид та тимололу малеат) та комбіган (бримонідину тартрат та тимололу малеат).

Діюча речовина: тимолол.

Рекомендації при вагітності:

Припускається ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Деякі бета-блокатори можуть спричиняти затримку розвитку плода та зменшення ваги плаценти, особливо ті, яким не властива симпатоміметична активність (часткові агоністи). Тимолол не має симпатоміметичних властивостей. Однак, затримка розвитку плода та зменшення ваги плаценти може потенційно виникати при впливі всіх препаратів цієї групи. Хоча затримка розвитку плода є істотним недоліком, проте користь для матері від такого лікування може перевищувати ризик для плода. Підхід повинен бути індивідуальним. Лікування, розпочате на початку ІІ триместру асоціюється з більш вираженим зменшенням ваги плода та плаценти, в той час, як розпочате в ІІІ триместрі лікування впливає тільки на вагу плаценти.

Новонароджені, які зазнали впливу препарату перед пологами повинні ретельно обстежуватись/спостерігатись в перші 24-48 годин життя на предмет ознак бета-блокади.

Довготривалий пренатальний вплив цього класу препаратів не вивчався.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у мишей, щурів та кролів при застосуванні доз, які в 40 разів перевищували максимальну добову рекомендовану для людини не продемонстрували тератогенності. Однак, фетотоксичність (резорбцію плодів) спостерігали у кролів при цих дозах та у мишей при дозах, які у 830 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини (токсична доза для матері).

Призначення тимололу вагітним вівцям асоціювалось з брадикардією у матері та плода із зниженням матового кровотоку та парціального тиску кисню у плода.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Дослідження на перфузованій плаценті людини продемонстрували трансфер до плода, що відповідає молекулярній вазі препарату.

Жінку з глаукомою лікували протягом вагітності місцево тімололом (0,5%) по 2 краплі в кожне око, пілокарпіном (парасимпатоміметик), перорально ацетазоламідом (інгібітор карбоангідрази). Через 48 годин після пологів на 36 тижні вагітності у немовляти розвинулась гіпербілірубінемія, гіпокальціемія, гіпомагніемія, метаболічний ацидоз. Токсичні ефекти, пояснені впливом ацетазоламіду, швидко зникли на фоні лікування. Помірний гіпертонус спостерігали у дитини при обстеженні у віці 1, 3 та 8 місяців.

У 1998 році повідомили про 38-річну жінку в терміні 21 тижня вагітності з брадикардією у плода (74 удари на хвилину) з порушення ритму. У плода не виявлено структурних аномалій серця та водянки. Мати отримувала по одній краплі тимололу (0,5%) один раз на день від глаукоми протягом 3 років. Оскільки інших причин брадикардії не було виявлено, дозу тимолову знизили до 0,25% на 25 тижні вагітності. Через 3 дні частота серцевих скорочень зросла до 96, через тиждень – до 120. Після консультації офтальмолога на 30 тижні вагітності припинили лікування тимололом і через 3 дні серцебиття плода досягло 130 ударів на хвилину. У доношеного немовляти вагою 3025 грам з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 10 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, після народження виникла аритмія у вигляді тахікардії правого шлуночка (200 ударів на хвилину) з передсердними екстрасистолами. Стан потребував дигіталізації. У віці 2 місяців у дитини проблем не було.

У 1986 році повідомили про 24-річну вагітну у терміні 30 тижнів вагітності, яку лікували від рецидиву феохромоцитоми комбінацією празозину, метирозину (інгібітор тирозин гідроксилази), тимололу. Гіпертензію виявили при першому пренатальному візиті у 12 тижнів. Через 2 тижні після початку лікування відзначили уповільнення дихання та рухів плода, об’єму навколоплідних вод,  тому на 33 тижні шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка вагою 1450 грам, оцінкою за шкалою Апгар 3 та 5 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. При газовій хроматографії пуповинної крові виявлено помірний метаболічний ацидоз. В плаценті виявлено численні інфаркти, але не відзначались метастази. Немовля із затримкою розвитку в хорошому стані виписано додому на 53 день життя.

Застосування препарату під час вигодовування:

Тимолол проникає до грудного молока.

Повідомляється про жінку, яка двічі на день закапувала в праве око тимолом (0,5%) протягом 6 місяців. У 4 зразках молока, зібраних за 6 днів, концентрація тимололу коливалась від 0 до 0,37 мкг/л. Автори підрахували максимальну дозу немовляти на грудному вигодовуванні – 123 нг/кг в день або 0,012% з корекцією на вагу. Якщо мама капає препарат в обидва ока, то доза приблизно подвоюється.

Інше повідомлення щодо 4 жінок, які приймали тимолол перорально продемонструвало співвідношення молоко:плазма на рівні до 1,0.

Третє повідомлення інформує про жінку, яка лікувалась тимололом інтраокулярно. Співвідношення молоко:плазма становило 6,0 із збереженням тимололу в молоці, принаймі, 12 годин після останньої дози. Хоча така доза для немовляти буде дуже низькою для виникнення клінічних ознак бета-блокади рекомендовано моніторувати новонароджених щодо несприятливих проявів (таких як брадикардія).

Американська академія педіатрії та робоча група ВООЗ щодо лактації класифікує тимолол як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано15.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.10.2016 р.

Група/призначення:

Кардіоселективний бета-1-бета-адреноблокатор; офтальмологічний засіб.

Бета-адреноблокатори – група фармакологічних препаратів, які блокують бета-адренорецептори. Розрізняють бета-1- та бета-2-адренорецептори. При блокаді бета-1-адренорецепторів спостерігаються переважно кардіальні ефекти: зменшення сили та частоти серцевих скорочень, пригнічення серцевої провідності. При блокаді бета-2-адренорецепторів відбувається підвищення тонусу бронхів, матки при вагітності, артеріол.

Покази: лікування артеріальної гіпертензії при вагітності; місцеве лікування глаукоми.

Альтернативні назви / синоніми: бетоптик, керлон.

Діюча речовина: бетаксолол.

Рекомендації при вагітності:

Припускається ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Деякі бета-блокатори можуть спричиняти затримку розвитку плода та зменшення ваги плаценти, особливо ті, яким не властива симпатоміметична активність (часткові агоністи). Бетаксолол не має симпатоміметичних властивостей. Однак, затримка розвитку плода та зменшення ваги плаценти може потенційно виникати при впливі всіх препаратів цієї групи. Хоча затримка розвитку плода є істотним недоліком, проте користь для матері від такого лікування може перевищувати ризик для плода. Підхід повинен бути індивідуальним. Лікування, розпочате на початку ІІ триместру асоціюється з більш вираженим зменшенням ваги плода та плаценти, в той час, як розпочате в ІІІ триместрі лікування впливає тільки на вагу плаценти.

Новонароджені, які зазнали впливу препарату перед пологами повинні ретельно обстежуватись/спостерігатись в перші 24-48 годин життя на предмет ознак бета-блокади.

Довготривалий пренатальний вплив цього класу препаратів не вивчався.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Бетаксолол був тератогенним у щурів, призводячи до скелетних та вісцеральних аномалій на фоні токсичних для матері доз (в 600 разів вищих від максимально рекомендованої для людини). При цих дозах також відзначали постімплантаційні втрати та зменшення ваги плодів. При дозах, які в 6 та 60 разів перевищують рекомендовані для людини спостерігали зростання частоти неопущення яєчок та редукції грудини. У кролів не спостерігали тератогенності, але при найвищій дозі відбувалось збільшення частоти постімплантаційних втрат (в 54 рази вищій від о рекомендовануої для людини).

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Бетаксолол швидко приникає до плаценти. Середнє співвідношення плід:мати в пологах становить 0,93. Період напіввиведення у новонароджених становить 14,8-38,5 годин, у матерів – 15,6-22,1 годин (в середньому 19 годин).

Французьке дослідження 1990 року повідомляє результати досліджень 22 жінок, лікованих бетаксололом (10-40 мг/день) для лікування легкої та помірної гіпертензії. Лкування в середньому розпочинали у терміні 37,2 тижнів. Середній гестаційний вік в пологах становив 37,2 тижні, середня вага 23 новонароджених – 2,6 кг (1 двійня). В однієї дитини виявлено затримку розвитку (початок процесу до терапії бетаксололом), 5 немовлят були недоношеними. Всі діти були здоровими при обстеженні у 9 місяців.

Застосування препарату під час вигодовування:

Виходячи з невеликої кількості обстежень бетаксолол концентрується в грудному молоці. Співвідношення молоко:плазма становить приблизно 3,0.

Малоймовірно, що офтальмологічне використання бетаксололу може несприятливо вплинути на немовля.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.10.2016 р.

Група/призначення:

Селективний альфа-1-адреноблокатор, антигіпертензивний препарат.

Альфа-адреноблокатори – препарати, які знижують периферичний опір судин – симпатоміметики.

Покази: лікування артеріальної гіпертензії.

Альтернативні назви / синоніми: мініпрес.

Діюча речовина: празозин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин не очікується підвищення частоти вроджених вад.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Празозин не призводив до підвищення частоти вроджених вад у щурів, кролів, мавп при дозах, які більш ніж в 225, 225 та 12 разів, відповідно, перевищували максимальну рекомендовану для людини. Але лікування щурів дозою 200-300 мг/кг/день асоціювалось з токсичністю у матері та плода, включно зі зниженням ваги та виживання плодів. У мишей введення празозину протидіє несприятливим наслідкам впливу кокаїну.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Молекулярна вага празозину припускає проникнення до плода. При дослідженні 1995-го року виміряли концентрацію препарату в пуповині 3 жінок  в пологах: 9-23% материнської через 8-15 годин після останньої дози.

В 2 дослідженнях празозин комбінували з бета-блокатрами окспренололом або атенололом для лікування вагітних з вираженою есенціальною та гестаційною гіпертензією. Така комбінація була ефективною в першій групі і менш ефективною у жінок з гіпертензією вагітних. Не спостерігали несприятливих наслідків, пов’язаних з препаратами. Празозин в дозі 20 мг/день поєднували з міноксидилом (вазодилятатор) та метопрололом (бета-адреноблокатор) протягом вагітності для лікування вагітних з важкою гіпертензією, вторинною до хронічного нефриту. Дитина у віці 2 років не мала відхилень, за винятком гіпертрихозу в результаті впливу міноксидилу.

Празозин призначали в ІІІ триместрі пацієнткам з феохромоцитомою. В одному випадку артеріальний тиск був добре контрольованим, але тахікардія у матері вимагала призначення бета-блокаторів. Шляхом кесаревого розтину народився здоровий хлопчик.

У 1986 році повідомили про 24-річну вагітну у терміні 30 тижнів вагітності, яку лікували від рецидиву феохромоцитоми комбінацією празозину, метирозину (інгібітор тирозин гідроксилази), тимололу (бета-адреноблокатор). Гіпертензію виявили при першому пренатальному візиті у 12 тижнів. Через 2 тижні після початку лікування відзначили уповільнення дихання та рухів плода, об’єму навколоплодових вод,  тому на 33 тижні шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка вагою 1450 грам, оцінкою за шкалою Апгар 3 та 5 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. При газовій хроматографії пуповинної крові виявлено помірний метаболічний ацидоз. В плаценті виявлено численні інфаркти, але не відмічались метастази. Немовля із затримкою розвитку в хорошому стані виписано додому на 53 день життя.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про прийом празозину в період лактації. Виробник повідомляє, що невелика кількість празозину проникає до грудного молока, що випливає з його молекулярної ваги. Вплив на немовля невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування щурів празозином, імплантованим біля епідидимуса та сім’яної протоки, продемонструвало порушення фертильності через еякуляторну дисфункцію та пригнічення транспорту сперми до протоки.

Такий ефект теоретично можливий у чоловіків, лікованих цим препаратом, однак, інструкція до препарату повідомляє, що імпотенція виникала в 1% чоловіків, залучених до клінічних досліджень. На противагу цьому кілька повідомлень інформують про асоційований з празозином пріапізм*, який в деяких випадках зникав від внутрікорпорального введення симпатоміметика метарамінолу.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.10.2016 р.

Група/призначення:

Кардіоселективний бета-адреноблокатор, антигіпертензивний препарат.

Бета-адреноблокатори – група фармакологічних препаратів, які блокують бета-адренорецептори. Розрізняють бета-1- та бета-2-адренорецептори. При блокаді бета-1-адренорецепторів спостерігаються переважно кардіальні ефекти: зменшення сили та частоти серцевих скорочень, пригнічення серцевої провідності. При блокаді бета-2-адренорецепторів відбувається підвищення тонусу бронхів, матки при вагітності, артеріол.

Покази: лікування артеріальної гіпертензії при вагітності.

Альтернативні назви / синоніми: сектрал.

Діюча речовина: ацебутолол.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані  про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Деякі бета-блокатори можуть спричиняти затримку розвитку плода та зменшення ваги плаценти, особливо ті, яким не властива симпатоміметична активність (часткові агоністи). Ацебутолол таки має симпатоміметичні властивості. Однак, затримка розвитку плода та зменшення ваги плаценти може потенційно виникати при впливі всіх препаратів цієї групи. Хоча затримка розвитку плода є істотним недоліком, проте користь для матері від такого лікування може перевищувати ризик для плода. Підхід повинен бути індивідуальним. Лікування, розпочате на початку ІІ триместру асоціюється з більш вираженим зменшенням ваги плода та плаценти, в той час, як розпочате в ІІІ триместрі лікування впливає тільки на вагу плаценти.

Новонароджені, які зазнали впливу препарату перед пологами повинні ретельно обстежуватись/спостерігатись в перші 24-48 годин життя на предмет ознак бета-блокади.

Довготривалий пренатальний вплив цього класу препаратів не вивчався.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Препарат не виявився тератогенним для щурів в дозах 25 мг/кг/день внутрішньовенно та 500 мг/кг/день перорально (в 32 рази перевищує максимальну рекомендовану для людини) і також для кролів при дозі, яка у 7 разів перевищувала максимальну терапевтичну. Максимальна доза у кролів призводила до легкої затримки внутрішньоутробного розвитку, вторинної до материнської токсичності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Ацебутолол та його активний метаболіт діацетолол проникають через плаценту зі співідношенням сироватка матері:сироватка пуповини на рівні 0,8 та 0,6, відповідно. Рівень цих сполук в сироватці новонародженого становив <5-244 та 17-663 нг/мл, відповідно.

Не повідомляється про вроджені вади розвитку, пов’язані з ацебутололом, але досвід застосування в І триместрі відсутній.

Дослідження, яке порівнювало вагу новонароджених з впливом 3-х бета-блокаторів, виявило, що середня вага 56 немовлят з групи ацебутололу була трошки нижчою від ваги 38 новонароджених з групи піндололу, але вищою від ваги 31 дитини з впливом атенололу (3160 проти 3375 проти 2745 грам).

При порівнянні 20 вагітних з впливом ацебутололу або метилдопи (антиадренергічний засіб) для лікування помірної та середнього ступеня гіпертонії не виявлено різниці між групами щодо тривалості вагітності, ваги новонароджених, оцінки за шкалою Апгар, ваги плаценти. Окрім того, не виявлено брадикардії, гіпоглікемії, респіраторних проблем в групі ацебутололу. Однак, при більш ранньому дослідженні у 10 немовлят з впливом ацебутололу перед пологами спостерігали істотно нижчі кров’яний тиск та частоту серцевих скорочень в порівнянні з дітьми, чиї матері приймали метилдопу. Ця різниця трималась, принаймні, до 3-го дня життя. Середній рівень глюкози був незначно  нижчим, ніж у немовлят в групі метилдопи, але транзиторна гіпоглікемія спостерігалась в 4 доношених немовлят через 3 години після народження. Підраховано середній період напіввиведення ацебутололу у новонароджених – 10,1 година, виділення з сечею – 15,6 годин.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ацебутолол та його активний метаболіт діацетолол проникають до грудного молока. Співвідношення молоко:плазма становить 7,1 та 12,2, відповідно. Це призводить до клінічно значимого трансферу препарату до немовляти, особливо якщо доза матері перевищує 400 мг/день.

Американська академія педіатрії класифікує ацебутолол як препарат, який слід призначати в період лактації «з обережністю».

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Проводилось дослідження з вивчення впливу 5-ти бета-адреноблокаторів на рухомість сперматозоїдів в зразках сперми. Ацебутолол знижував рухливість в 50% зразків при концентрації 11 мМ. Невідома клінічна значимість цих результатів, отриманих in vitro.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0

Адаптовано 15.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.10.2016 р.

Група/призначення:

Кардіоселективний бета-1-адреноблокатор, антигіпертензивний препарат.

Бета-адреноблокатори – група фармакологічних препаратів, які блокують бета-адренорецептори. Розрізняють бета-1- та бета-2-адренорецептори. При блокаді бета-1-адренорецепторів спостерігаються переважно кардіальні ефекти: зменшення сили та частоти серцевих скорочень, пригнічення серцевої провідності. При блокаді бета-2-адренорецепторів відбувається підвищення тонусу бронхів, матки при вагітності, артеріол.

Покази: лікування артеріальної гіпертензії та тахікардії при вагітності.

Альтернативні назви / синоніми: лопресол, топрол.

Діюча речовина: метопролол.

Рекомендації при вагітності:

Припускається ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Бета-блокатори можуть спричиняти затримку розвитку плода та зменшення ваги плаценти. Цей ефект ймовірно пов’язаний зі збільшенням судинного опору як у матері, так і в дитини. Лікування, розпочате на початку ІІ триместру асоціюється з більш вираженим зменшенням ваги плода та плаценти, в той час, як розпочате в ІІІ триместрі лікування впливає тільки на вагу плаценти. Хоча затримка розвитку плода є істотним недоліком, проте користь для матері від такого лікування може перевищувати ризик для плода. Підхід повинен бути індивідуальним.

Новонароджені, які зазнали впливу бета-блокаторів перед пологами повинні ретельно обстежуватись/спостерігатись в перші 24-48 годин життя на предмет ознак бета-блокади.

Довготривалий пренатальний вплив цього класу препаратів не вивчався.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Метопролол не продемонстрував тератогенності при дослідженнях у щурів та кролів, хоча при використанні високих доз спостерігали підвищення частоти затримки розвитку плодів та ембріолетальності. Інше дослідження у мишей та щурів не виявило порушень фертильності та тератогенності, однак, у щурів при дозі, яка у 55,5 разів перевищувала максимальну для людини відзначали зростання частоти втрати плодів та неонатальної загибелі.

У експериментальних тварин з гіпертензією при застосуванні інших бета-блокаторів зменшувався матковий кровотік, а внутрішньоутробна затримка розвитку у щурів асоціювалась з такою терапією.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Метопролол легко приникає до плаценти та плода, призводячи до концентрації у плода на рівні материнської на момент пологів. При лікуванні 5 вагітних визначали період напіврозпаду препарату в ІІІ триместрі і повторно у 3-5 місяців після пологів: 1,3 та 1,7 години, відповідно, але пік концентрації при вагітності становив тільки 20-40% виміряного пізніше. У немовлят рівень метопрололу  збільшувався в 4 рази у перші 2-5 години життя, а потім швидко знижувався протягом наступних 15 годин.

Не повідомляється про вроджені вади, пов’язані з метопрололом, але досвід застосування в І триместрі обмежений. Двійня, яка зазнала впливу метопрололу в дозі 200 мг/день та інших гіпотензивних препаратів для лікування важкої гіпертонії у матері у віці 10 місяців не мали відхилень.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 52 новонароджених, які зазнали впливу метопрололу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 3 (5,8%) великі вроджені вади при очікуваних 2. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (серцево-судинної системи, полідактилії, розщілини хребта, орофаціальних розщілин, редукційних вад кінцівок, гіпоспадії), серед яких не виявлено жодного випадку.

Дослідження 1978 року порівнювало результати вагітностей жінок з гіпертензією, при яких приймався тільки метопролол (N=57), в комбінації з гідралазином (вазодилятатор) (N=44) або тільки гідралазин (N=97). Лікування розпочинали в середньому в терміні 34,1 тиждень (13-41 тиждень) в групі метопрололу та  у 32,5 тижнів (12-40 тижнів) в групі гідралазину. В групі метопрололу зареєстровано нижчу частоту перинатальної смертності (2% проти 8%) та внутрішньоутробної затримки розвитку плоду (11,7% проти 16,3%). В жодного плоду та немовляти не виявлено симптомів бета-блокади.

Повідомляється про лікування метопрололом вагітної з феохромоцитомою. Кров’яний тиск контролювали празозином (альфа-адреноблокатор), але з початком тахікардії у матері  додали метопролол на останніх тижнях вагітності. У немовлят не спостегігали несприятливих наслідків.

Вивчався миттєвий вплив метопрололу на гемодинаміку матері. 9 жінкам з гіпертензією в середньому терміні 36,7 тижнів вагітності призначили одноразово перорально 100 мг метопрололу. Відзначили статистично значиме зниження частоти серцебиття, систолічного та діастолічного тиску, серцевого викиду у матерів. Не виявлено значних змін середнього  об’єму крові та міжворсинатого кровотоку. Останній параметр покращився у 4 жінок, але в інших 4 ще зменшувався, у 9 пацієнтки міжворсинчатий кровотік не змінювався.

Повідомляється про здорову 33-річну жінку, в якої на 10 тижні вагітності виникло прискорене серцебиття на фоні задишки без запаморочення. На 2 тижні діагностовано шлуночкову тахікардію та пролапс мітрального клапана з помірною мітральною регургітацією, в зв’язку з чим розпочали лікування метопрололом в дозі 50 мг двічі на день. Через 4 тижні лікування повторення прискорення серцебиття змусило додати до лікування  хінідин (протиревматичний та протималярійний препарат). У плода виявили затримку розвитку, проте новонароджена дитина вагою 2242 грам була здоровою.

Повідомляється про вперше виявлену тахікардію у 7 вагітних, 4 з яких отримували метопролол (250-450 мг/день) до кінця вагітності. Лікування метопрололом 5 жінок не зняло аритмії і було припинено. Лікування розпочали в І триместрі в однієї жінки, в ІІ – також в одному випадку, в ІІІ – в 3-х жінок. Всі 4 жінки народили здорових дітей в термінових пологах з наступною вагою в грамах (в дужках доза метапрололу): 3380 (250 мг), 3462 (350 мг), 3560 (250 мг), 2535 (450 мг), відповідно.

Ретроспективне дослідження, результати якого опубліковано у 1992 році, повідомляє про аналіз спостереження за 35 немовлятами з дуже низькою вагою (≤1500 грам), які зазнали пренатального впливу гіпотензивних препаратів. 19 з них були під впливом наступних бета-блокаторів (середня вага при народженні 1113 грам): метопрололу (N=15), пропранололу (N=4), комбінація з гідралазином або клонідином (N=17). В 16 випадках жінки отримували інші гіпотензивні препарати (середня вага 1102 грам): гідралазин (N=11), гідралазин з клонідином (N=3), гідралазин з метилдопою (антиадренергічний засіб) (N=1), діуретики (N=1). Доза метапрололу коливалась в межах 100-200 мг/день, а гідралазину – 30-150 мг/день. Середня тривалість лікування в обох групах була подібною (12 проти 11 днів). В групі 19 немовлят з впливом метапрололу 7 померло (4 в перші 15 днів життя), в іншій групі випадків смертності не зареєстровано. Автори без чітких доказів стверджують, що бета-блокатори можуть порушувати адаптацію немовлят до постнатального життя шляхом пригнічення симпатоадреналової системи.

Застосування препарату під час вигодовування:

Метопролол накопичується в грудному молоці. Співвідношення молоко:плазма коливається в межах 2,0-3,7.

Рекомендується моніторувати немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні на предмет брадикардії та інших ознак бета-блокади, хоча такі явища не часто зустрічаються.

Вплив на немовля можна зменшити, якщо починати годування через 3-4 години після дози метопрололу.

Американська академія педіатрії класифікує метопролол як препарат, сумісний з грудним вигодовуванням. Робоча група ВООЗ з лактації відзначає, що використання цього препарату при вагітності здається безпечним, але 10% популяції Північної Європи  можуть бути повільними метаболізаторами метопрололу, тому слід виявляти жінок та немовлят з цією метаболічною особливістю через підвищену вірогідність несприятливого впливу.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Німецькі дослідники повідомляють про зниження відсотка рухливих сперматозоїдів та нормальних форм після 60 днів прийому метопрололу щурами в дозі 3,5 та 7 мг/кг/день. Значне зниження тестостерону виявили через 30 днів після останньої дози метопрололу (7,5 та 15 мг/кг/день). Через 60 днів після останньої дози показник нормалізувався.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.10.2016 р.

Група/призначення:

Неселективний бета-1 та бета-2 – адреноблокатор, антигіпертензивний препарат. Покази: лікування артеріальної гіпертензії та стенокардії.

Бета-адреноблокатори – група фармакологічних препаратів, які блокують бета-адренорецептори. Розрізняють бета-1- та бета-2-адренорецептори. При блокаді бета-1-адренорецепторів спостерігаються переважно кардіальні ефекти: зменшення сили та частоти серцевих скорочень, пригнічення серцевої провідності. При блокаді бета-2-адренорецепторів відбувається підвищення тонусу бронхів, матки при вагітності, артеріол.

Альтернативні назви / синоніми: конгард.

Діюча речовина: надолол.

Рекомендації при вагітності:

Припускається ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Деякі бета-блокатори можуть спричиняти затримку розвитку плода та зменшення ваги плаценти, особливо ті, яким не властива симпатоміметична активність (часткові агоністи). Лікування, розпочате на початку ІІ триместру асоціюється з більш вираженим зменшенням ваги плода та плаценти, в той час, як розпочате в ІІІ триместрі лікування впливає тільки на вагу плаценти. Надолол не має симпатоміметичних властивостей. Однак, затримка розвитку плода та зменшення ваги плаценти може потенційно виникати при впливі всіх препаратів цієї групи.

Хоча затримка розвитку плода є істотним недоліком, проте користь для матері від такого лікування може перевищувати ризик для плоду. Підхід повинен бути індивідуальним.

Довготривалий пренатальний вплив цього класу препаратів не вивчався.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження у щурів, хом’яків та кролів були негативними, проте в останніх тварин відмічали ембріо- та фетотоксичність.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Надолол фармакологічно відрізняється від пропранололу (бета-блокатор) оскільки виводиться значно повільніше, без попереднього метаболізму в печінці. Препарат виводиться нирками в незміненому виді з періодом напіврозпаду у дорослих в межах 17-24 годин. Препарат має низький рівень зв’язування з білками (30%).

Таким чином, довгий період напіввиведення та ниркова екскреція збільшують ймовірність виникнення резидуальної бета-блокади у новонароджених. Тому на пізніх термінах вагітност краще надавати перевагу бета-блокаторам коротшої дії.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 71 новонародженого з впливом надололу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (1,4%) велику вроджену ваду при очікуваних 3. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (серцево-судинної системи, полідактилії, розщілини хребта, орофаціальних розщілин, редукційних вад кінцівок, гіпоспадії). Зареєстрована 1 вроджена вада серця при очікуваній одній.

Доступне одне опубліковане повідомлення про вживання надололу при вагітності. Жінка з імуноглобулін-А нефропатією* та гіпертензією протягом вагітності отримувала надолол в дозі 20 мг/день, діуретик (триамтерен/гідрохлортіазид), гормон щитоподібної залози. Немовля, народжене шляхом ургентного кесаревого розтину на 35 тижні вагітності, мало затримку внутрішньоутробного розвитку, тахіпное (68 на хвилину) та помірну гіпоглікемію (20 мг/дЛ). На 4,5 годині життя проявились пригнічення дихання (23 на хвилину), сповільнення серцевого ритму (112 на хвилину), гіпотермія (35,8°С). Зниження температури тіла відповіло на зігрівання, але кардіо-респіраторне пригнічення з короткими епізодами брадикардії тривало 72 години. Концентрація надололу в сироватці та пуповині на 12-й та 38-й годинах після пологів становила 43, 145 та 80 нг/мл, відповідно. Причиною деяких або всіх цих ефектів могла бути бета-блокада. Однак, не можна виключити ролі материнського захворювання у виникненні затримки розвитку та гіпоглікемії. Крім того, гідрохлортіазид також може знижувати рівень цукру.

Застосування препарату під час вигодовування:

Надолол проникає до грудного молока. При дослідженні із залученням 12 жінок, які отримували надолол, концентрація препарату в грудному молоці була приблизно в 4,6 разів вищою від показника в материнській сироватці. Підраховано, що немовля отримає 2-7% терапевтичної дози для дорослих.

Хоча бета-блокада не описана у немовлят з впливом надололу через грудне молоко,  моніторинг немовлят є доцільним.

Американська академія педіатрії класифікує надолол як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.10.2016 р.

Група/призначення:

Неселективний бета-адреноблокатор, антигіпертензивний препарат. Покази: лікування артеріальної гіпертензії.

Бета-адреноблокатори – група фармакологічних препаратів, які блокують бета-адренорецептори. Розрізняють бета-1- та бета-2-адренорецептори. При блокаді бета-1-адренорецепторів спостерігаються переважно кардіальні ефекти: зменшення сили та частоти серцевих скорочень, пригнічення серцевої провідності. При блокаді бета-2-адренорецепторів відбувається підвищення тонусу бронхів, матки при вагітності, артеріол.

Альтернативні назви / синоніми: індерал.

Діюча речовина: пропранолол.

Рекомендації при вагітності:

Припускається ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пропранолол призначається при вагітності за показами з боку матері та плода. Препарат не вважається тератогеном, але може призводити до токсичності у плодів та новонароджених.

Деякі бета-блокатори можуть спричиняти затримку розвитку плода та зменшення ваги плаценти, особливо ті, яким не властива симпатоміметична активність (часткові агоністи). Лікування, розпочате на початку ІІ триместру асоціюється з більш вираженим зменшенням ваги плода та плаценти, в той час, як розпочате в ІІІ триместрі лікування впливає тільки на вагу плаценти.

Хоча затримка розвитку плода є істотним недоліком, проте користь для матері від такого лікування може перевищувати ризик для плода. Підхід повинен бути індивідуальним.

Новонароджені, які зазнали впливу пропранололу перед пологами повинні ретельно обстежуватись/спостерігатись в перші 24-48 годин життя на предмет ознак бета-блокади.

Довготривалий пренатальний вплив цього класу препаратів не вивчався.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів при дозах, які ≤10-кратній рекомендованій для людини спостерігали ембріотоксичність (збільшення резорбції та зменшення ваги плодів) та зменшення виживання плодів. Не відзначали ембріотоксичності у кролів при дозах ≤20-кратній терапевтичній. Також не спостерігали тератогенності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Пропранолол при вагітності призначається при різних ситуаціях: гіпертиреоїдизмі у матері, гіпертонії у матері, феохромоцитомі, серцевих захворюваннях матері, тахікардії або аритмії у плода, дисфункціональних переймах, перериванні вагітності. Найчастіше при вагітності застосовується для лікування гіпертонії.

Пропранолол легко проникає до плаценти, концентрація в пуповині коливається в межах 19-127% від материнського рівня.

Ряд повідомлень інформують про несприятливий вплив пропранололу на плід та новонародженого. Проте, не завжди чітко зрозуміло, чи ці наслідки викликані пропранололом, чи материнським захворюванням, іншими препаратами або комбінацією цих факторів. Добова доза на рівні 160 мг та вища призводить до найважчих ускладнень, але нижчі дози також асоціювались з токсичністю.

Аналіз 23 повідомлень з охопленням 167 народжених живими з пренатальним впливом пропранололу представлено нижче:

Пропранолол згадується у 3 випадках вроджених вад: пілоростенозу, крепітації стегна, трахеоезофагеальної фістули, але автори не віднесли їх до впливу пропранололу.

Також повідомляється про спонтанний аборт плодом з вродженими вадами у 30-річної жінки з реноваскулярною гіпертензією. Жінка отримувала пропранолол, амілорид (калійзберігаючий діуретик), каптоприл (гіпотензивний препарат) для лікування важкої гіпертензії. У плода зареєстровані наступні вади: редукційна вада лівої нижньої кінцівки на рівні середньої третини, відкритий дефект шкіри над головним мозком. Автори віднесли такі ефекти до впливу каптоприлу самого або комбінації цих препаратів, але новіші дослідження асоціюють каптоприл з гіпоплазією склепіння черепа.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 274 новонароджених, які зазнали впливу пропранололу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 11 (4,0%) великих вроджених вад при очікуваних 12. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 3/3 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вада кінцівки, 2/1 гіпоспадія.

Дослідження випадок-контроль із залученням 726 немовлят з дефектами нервової трубки, 578 з розщілиною губи або піднебіння, 1191 з гіпоспадією, 4470 з іншими вродженими вадами не виявило істотної асоціації з пропранололом, який приймався на перших 3 місяцях вагітностях. Серед 274 новонароджених, чиї матері отримали рецепти на пропранолол протягом І триместру вагітності,  за страховою виплатою звернулись 11 родин через великі вроджені вади у немовлят (4%), включно з 3 вадами серця та 2 гіпоспадіями. Хоча цей показник не є підвищеним, аналіз на основі страхових записів не може бути надійним.

У 4 з 5 немовлят, чиї матері приймали пропранолон внутрішньовенно в дозі 1 мг перед кесаревим розтином, виявлено пригнічення дихання. В жодного з 5 немовлят контрольної групи при подвійному сліпому порівнянні не спостерігали аналогічного ускладнення при народженні.

При лікуванні 10 вагітних пропранололом в дозі 1 мг/хвилину при дисфункціональних переймах у 2 плодів зареєстровано брадикардію. Тривалих ефектів у новонароджених не спостерігали.

Ретроспективне дослідження з охопленням 8 пацієнток з гіпертензією (9 вагітностей), лікованих пропранололом, порівняло їх з 15 жінками з гіпертензією, які не отримували цього препарату. В обох групах також приймались інші гіпотензивні препарати. Виявлено істотну різницю між групами щодо показника перинатальної смертності: 7 випадків в групі пропранололу (78%) та  5 випадків в контрольній групі (33%). Не виключено, що у жінок з групи пропранололу була більш важка гіпертонія та ураження нирок.

Внутрішньоутробна затримка розвитку плода може бути пов‘язана з пропранололом. Проаналізовано кілька можливих механізмів такого ефекту. Припускається, що передчасні пологи є можливим ускладненням терапії пропранололом у пацієнток з гіпертензією. Серед 9 пацієнток, лікованих пропранололом, 3 народили передчасно. Однак, інше дослідження щодо тривалого прийому пропранололу 14 жінками не повідомляє про передчасні пологи.

При рандомізованому подвійному сліпому дослідженні 36 пацієнток в пологах отримали або пропранолол (80 мг), або плацебо. Реакція частоти серцевого ритму плода на звукову стимуляцію вимірювалась на 1-й, 2-й та 3-й годинах. Реакція в групі пропранололу була істотно зниженою у всіх трьох інтервалах.

Низькі дози пропранололу в сукупності з одночасним призначенням гідралазину (вазодилятатор) для контролю гестаційної гіпертензії рідше асоціюються з внутрішньотробною затримкою розвитку плода. Повідомляється про жінку, яка приймала прпранолол в однакових дозах при 2 послідовних вагітностях і народила першу дитину з низькою вагою, а другу – здорову з нормальною вагою; таким чином, зв’язок між  пропранололом та внутрішньоутробною затримкою розвитку є сумнівним.

Застосування препарату під час вигодовування:

Пропранолол зв’язується з білками плазми, тому до грудного молока потрапляє невелика кількість. Пік концентрації наступає через 2-3 години після дози, концентрація в грудному молоці становить 4,0-64,0 нг/мл, співвідношення молоко:плазма становить 0,2-1,5. Немовля на грудному вигодовуванні отримає 0,3-0,4% материнської дози. Немовлят слід моніторувати на предмет брадикардії та інших симптомів бета-блокади, хоча до цього часу такого впливу на немовля через грудне молоко не спостерігали.

Американська академія педіатрії класифікує пропранолол як препарат, сумісний з грудним вигодовуванням. Робоча група ВООЗ з лактації також дійшла висновку, що використання препарату при лактації є, ймовірно, безпечним, але стурбованість викликає можлива індукція гіпоглікемії при голодуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Використання пропранололу асоціюється з імпотенцією у чоловіків. Хоча механізм цього ефекту невідомий, зниження рівня тестостерону (андрогенний гормон) може опоседковувати початок імпотенції.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.10.2016 р.