Група/призначення:

Антинеопластичний препарат. Покази: лімфогранулематоз (хвороба Ходжкіна), неходжкінські лімфоми. В комбінації з хіміотерапією.

Альтернативні назви / синоніми: матулан.

Діюча речовина: прокарбазин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При прийомі в І триместрі, хоча і в комбінації з іншими препаратами, спостерігали структурні аномалії. Найкраще уникати препарат в І триместрі в період органогенезу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Давніші тератологічні дослідження у щурів повідомляють, що прокарбазин при вагітності індукує вроджені вади очей, кінцівок, головного мозку при дозах 10 мг/кг. Призначення 200 мг/кг вагітним щурам призводило до зростання частоти розщілини піднебіння та аномалій черепа. Подальші дослідження цієї ж групи авторів продемонстрували, що ці наслідки можна попередити одночасним призначенням фолієвої кислоти. Автори припустили, що фолієва кислота може відігравати непряму роль в сприянні внутрішньоутробного виправлення залежних від прокарбазину розщілин. В цьому дослідженні вагітним щурам вводили перорально 50 мг/кг, що не призводило до структурних аномалій у потомства. Однак, при такій дозі описали фетальну токсичність, включно із затримкою моторного розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Прийом прокарбазину при вагітності разом з іншими препаратами описали в 9 випадках, з них 5 – в І триместрі. В одному з випадків впливу в І триместрі проведено медичне переривання без роз’яснень щодо стану плода. Серед 4 випадків впливу прокарбазину в І триместрі діагностовано наступні вади:

1. Множинні гемангіоми;
2. Олігодактилія обох стоп із синдактилією ІІІ-IV, 4 метатарзальні кістки зліва, 3 – справа, викривлення правої великогомілкової кістки, церебральна геморагія – вагітність закінчилась самовільним перериванням у термін 24-х тижнів;
3. Деформація нирок – гіпоплазія, неправильне розташування;
4. Малий вторинний дефект міжпередсердної перетинки, затримка внутрішньоутробного розвитку.

Повідомляється про пацієнтку, яка в 12 тижнів приймала прокарбазин в дозі 50 мг/день протягом 30 днів помилково замість заліза/вітамінних добавок.

Довготривалі дослідження щодо фізичного та розумового розвитку дітей, які зазанали впливу прокарбазину в ІІ триместрі, не проводилось.

Дані одного дослідження свідчать, що у 40% новонароджених, які зазнали впливу антинеопластичних препаратів, спостерігали малу вагу.

Невідомо, чи прокарбазин проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Повідомляється про 22 жінок з лімфомою Ходжкіна, які лікувались комбінацією наступних препаратів: прокарбазину, мехлоретаміну, вінкристину (антинеопластичні препарати) та преднізону. Всі 22 немовлята мали нормальну вагу та зріст, в них не виявили вроджених вад. При цитогенетичному дослідженні кісткового мозку не виявлено відхилень. Більше того, при аналізі шкільних результатів дітей не спостерігали порушень в навчанні та поведінці.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає проникнення його в грудне молоко. Жінки, які приймають прокарбазин, не повинні годувати новонароджених.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація. Лікування прокарбазином може асоціюватися з транзиторною дисфункцією яєчників та яєчок. Дослідження у самців щурів припустили, що попереднє введення андрогенів або гонадотропін-релізінг гормону може попередити порушення сперматогенезу та фертильності. Поки що невідомо, чи такий підхід є прийнятним для чоловіків.  У щурів мелатонін (гормон шишковидної залози) обмежує тестикулярну токсичність у щурів.

Дослідження щодо дитячого раку (Childhood Cancer Survivor Study) виявило підвищений ризик гострої яєчникової недостатності при лікуванні прокарбазином.

Проводився аналіз результатів вагітностей, де партнер-чоловік лікувався в дитинстві від раку. Не було виявлено зростання несприятливих результатів вагітностей, але спостерігали змінене співвідношення чоловіки:жінки у потомків чоловіків, лікованих прокарбазином.

Дослідження 2009 року із залученням 248 дорослих чоловіків, які в дитинстві пролікувались  прокарбазином та циклофосфамідом (антинеопластичний препарат), вважає це лікування єдиною причиною гонадальної дисфункції у дорослих.

Наступні дослідження ідентифікували прокарбазин як один з найважливіших засобів для лікування дитячого раку, який може асоціюватися зі зниженням фертильності.

Дослідження в групі пацієнтів з лімфомою відзначали зниження кількості, рухливості, життєздатності сперматозоїдів після лікування. Чоловіки після деяких видів хіміотерапії демонстрували відновлення кількості сперматозоїдів через 12 місяців, але у чоловіків, лікованих прокарбазином, відновлення не наступало.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.02.2016 р.

Група/призначення:

Транквілізатор, заспокійливий та седативний засіб.

Альтернативні назви / синоніми:

Екваніл, мепроспан, мілтоун.

Діюча речовина: мепробамат.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

 Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Для призначення мепробамату при вагітності існує невелика кількість показів. Якщо така терапія потрібна, найбезпечнішим буде уникати прийому в  І триместрі, проте випадковий вплив не представляє високого ризику, як здається. Два великі дослідження  не підтвердили асоціації з вродженими вадами, про що повідомлялось раніше. Більше того, мепробамат є активним метаболітом карізопродолу, центрального міорелаксанту, який призначають при вагітності без підвищення ризику вроджених вад розвитку. Незважаючи на ці факти, поки достовірні дані про вплив мепробамату буде отримано, все ж таки краще уникати його призначення в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тестуванні у мишей, щурів та кролів не виявлено послідовної асоціації з вродженими вадами. При одному з досліджень з використанням високих доз у мишей пренатально спостерігали зростання частоти аномалій пальців. У щурів виявили нейроповедінкову токсичність.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Мепробамат проникає через плаценту до плода і визначається в пуповинній крові на рівні приблизно, як в плазмі матері.

Чотири повідомлення асоціювали прийом мепробамату при вагітності з підвищеним ризиком вроджених вад. При дослідженні в групі 395 пацієнток (402 народжені живими), які приймали мепробамат протягом вагітності виявлено 115 немовлят, які зазнали такого впливу в І триместрі. Серед 115 дітей в 10 діагностовано вроджені вади, але з них тільки 5 (різні вади серця) можна пов’язати з дією препарату або інших невідомих факторів. Інші, незалежні від впливу мепробамату вади були наступними: синдром Дауна, часткова глухота (така токсичність невідома для мепробамату), деформовані лікті та суглоби (можливо, деформація), 2 невизначені вади.

Друге повідомлення описує множинні вади, включаючи ваду серця  у новонародженого, чия мама приймала в І триместрі мепробамат та пропоксифен (наркотичний анальгетик). Це були наступні вроджені вади: омфалоцеле, дефект передньої черевної стінки, діафрагмальна кила, вроджена вада серця, часткова ектопія серця, вторинна до розщілини грудини, дисплазія кульшових суглобів.

Множинні вади очей та центральної нервової системи діагностували у новонародженого, який зазнав впливу численних медикаментів, включно з мепробаматом та ЛСД (наркотичний засіб).

Коротке повідомлення 1975 року підсумувало інформацію від  спільного англо-французького дослідження щодо впливу транквілізаторів на плід. У групі 84 жінок, які приймали мепробамат, 4 народили дітей з вродженими вадами, за винятком вроджених вад серця. Крім того, у 3 жінок був ускладнений акушерський анамнез (аборти, мертвонародження, вроджені вади).

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина і виявив, що у 356 випадках приймався мепробамат в І триместрі, в 60 – в будь-який період вагітності. Виявлена асоціація з прийомом препарату в І триместрі та гіпоспадією.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 75 новонароджених, які зазнали впливу мепробамату в І триместрі вагітності. Зареєстровано 3 (4%) великі вроджені вади при 3 очікуваних. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 0/0 вроджені вади серцево-судинної системи, 2/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія. Тільки у випадку полідактилії можливе припущення про асоціацію, але слід врахувати дію інших факторів, таких як захворювання матері та прийом інших медикаментів.

Угорське дослідження повідомляє про 107 вагітних, які здійснили спробу суїциду, прийнявши високі дози мепробамату з або без інших препаратів у період 1960-1993-х років. Інформують про 42 народжених живими, які зазнали тільки впливу мепробамату. 14 дітей були під таким впливом в І триместрі (з або без інших препаратів). Жодне з 7 немовлят з вродженими вадами не знаходилось під дією мепробамату в критичні періоди розвитку тих вад, які у них діагностували. Не було значимої різниці у частоті вроджених вад при порівнянні з сибсами (брати та сестри хворих дітей). При тестуванні 31 дитини з впливом препарату та контрольної групи сибсів не виявлено значимої різниці при оцінці середнього рівня IQ та поведінкового розвитку. Автори дійшли висновку, що вплив високих доз мепробамату при спробі суїциду не підвищує ризику вроджених вад або нейроповедінкового розвитку.

Застосування препарату під час вигодовування:

Мепробамат проникає в грудне молоко. Він накопичується в молоці з концентрацією в 2-4 рази вищою за материнську. Відсутня інформація про прийом мепробамату при лактації. Доступні 2 повідомлення про вживання карізопродолу  в цей період. В грудному молоці виявлявся як карізопродол, так і мепробамат, за тиждень концентрація обох препаратів в крові новонародженого знизилась нижче порогу визначення (<2 нг/мл та <4 нг/мл, відповідно). Грудне вигодовування припинили в зв’язку з недостатністю молока у матері. Розвиток дитини у віці 14 місяців повідомляється як нормальний. Існує, принаймні, теоретична можливість, що мепробамат може призводити до седації у немовлят на грудному вигодовуванні. Жінки, які приймають мепробамат і обирають грудне вигодовування, повинні бути інформовані про необхідність спостереження за немовлям через можливу седацію та інші зміни поведінки та функцій.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про галакторею у пацієнтів, які приймають мепробамат. Деталі лікування не повідомляються, але інші 25 пацієнтів з галактореєю отримували, принаймні, 1 антипсихотичний препарат, такий як флуфеназин, тобто препарати, що асоціюються з гіперпролактинемією та галактореєю.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.02.2016 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст. Структурно подібний до метадону.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфіноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: дарвон, дарвоцет*.

Діюча речовина: пропоксифен.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пропоксифен не асоціюється з вродженими вадами розвитку. При тривалому вживанні та прийомі на пізніх термінах вагітності можливий неонатальний синдром відміни у новонародженого.   У 2010 році FDA відкликав препарат з фармацевтичного ринку через його кардіотоксичність (порушення ритму).  Це стосується і пропоксифенвмісних препаратів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Метаболізм у собак найбільш подібний до такого у людини. Основний метаболіт в обох видів – деметильований дериват норпропоксифен. Тератогенні дослідження у гризунів та кролів не виявили чіткої асоціації між пренатальним впливом пропоксифену та вродженими вадами.  У хом’яків спостерігали зростання частоти вад центральної нервової системи при введенні пропоксифену при вагітності. У щурів на фоні токсичних доз для матері відзначали зниження фертильності, зростання частоти загибелі плодів та затримки росту. Одне дослідження припустило, що призначення пропоксифену вагітним щурам призводить до значного порушення поведінки потомства при різних тестах.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

4 повідомлення із залученням 5 дітей описали вплив пропоксифену при вагітності, в результаті чого народились діти з наступними вродженими вадами (однак в кожному випадку приймались також інші препарати, тому будь-яка асоціація може бути випадковою):

1) Аномалад П’єра-Робена**, артрогрипоз, виражена затримка фізичного та розумового розвитку (1 дитина);

2) Відсутність лівого передпліччя та радіальних двох пальців, синдактилія 3-х ульнарних пальців та IV-V пальців лівої стопи, гіпоплазія лівого стегна (1 дитина);

3) Омфалоцеле, дефект передньої черевної стінки зліва, діафрагмальна кила, вроджена вада серця з частковою його ектопією внаслідок розщілини грудини, дисплазія кульшових суглобів (1 дитина);

4) Мікрогнатія, широкі черепні шви, дзьобоподібний ніс, розщілина язичка, дефекти пальців стоп, судоми від синдрому відміни (1 дитина);

5) Двобічна анофтальмія (1 дитина).

Дослідження 1982 року з охопленням 350 пацієнтів з вродженими контрактурами суглобів (артрогрипозом) дійшло висновку, що тільки в 15 випадках  міг бути вплив тератогену. Один з цих 15 випадків стосується 24-річної жінки, яка приймала на 2 місяці вагітності пропоксифену (65 мг) та метокарбамолу (750 мг; центральний міорелаксант) 2-3 рази на день протягом 3 днів від вираженого болю в спині. У новонародженої дівчинки виявили множинні контрактури суглобів із залученням великих пальців кистей, зап’ястків, ліктів, колін, стоп (двобічна еквіноварусна деформація). Складки на ногах були практично відсутні. При цьому спостерігали інші аномалії: виступаюче чоло, середню гемангіому, слабкість черевної мускулатури. У віці 3 років розвиток дитини був нормальним, за винятком контрактур, які з часом покращились, та систолічного шуму. Причина вад не встановлена, автори ж спекулюють на рахунок асоціації з  мепробамолом.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 686 випадках приймався пропоксифен в І триместрі, в 2914 – в будь-який період вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами, окремими дефектами в І триместрі. При вживанні в будь-якому терміні виявлено 5 можливих асоціацій з наступними окремими дефектами, що потребує додаткового підтвердження: мікроцефалією (6 випадків), відкрита артеріальна протока (5 випадків), катаракта (5 випадків), доброякісні пухлини (12 випадків), клишоногість (18 випадків).

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками виявлено 1029 новонароджених, які зазнали впливу пропоксифену в І триместрі вагітності. Зареєстровано 41 (4%) велику вроджену ваду при очікуваних 43. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 10/10 вроджені вади серцево-судинної системи, 3/3 полідактилія, 0/1 розщілина хребта, 2/2 розщілина обличчя, 0/2 редукційна вада кінцівки, 1/2 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Повідомляється про неонатальний синдром відміни у 5 немовлят. Зв’язок між зловживанням препаратом матерями та синдромом відміни є очевидним. У дітей з нормальною оцінкою за шкалою Апгар не було проявів  до 3,5-14 годин після пологів, коли з’явились дратівливість, тремор, діарея, лихоманка, пронизливий крик, гіперактивність, гіпертонус, потовиділення і судоми в 2 випадках. Симптоми починали зникати з 4 дня, зазвичай без специфічного лікування, а діти у віці 2-3 років не мали відхилень.

Одне дослідження припускає зростання частоти вроджених вад при пренатальному використанні пропоксифену в комбінації з ацетамінофеном (парацетамолом).

Застосування препарату під час вигодовування:

Пропоксифен та його метаболіт норпропоксифен виявляються в грудному молоці. Виходячи з дуже обмежених даних підраховано, що при прийомі мамою максимальної добової дози немовля отримає 1 мг/день. Клінічне значення такого впливу не оцінювалось.

Американська академія педіатрії класифікує пропоксифен як сумісний з грудним вигодовуванням.

У 2008 році описали легку гіпотонію та погане харчування у 10-денної дитини на грудному вигодовуванні, що ретроспективно пов’язали з прийомом мамою пропоксифену. Зразки волосся немовляти містили вищу концентрацію пропоксифену та норпропоксифену, ніж у матері.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.02.2016 р.

Назва англійською мовою: Lithium.

Група/призначення:

Антипсихотичний засіб, нормотимічні засоби (препарати групи літію). Літій – це найлегший лужний метал. Застосовується у вигляді карбонату (ескаліт, літан) та цитрату (Cibalith).

Покази: маніакальна фаза біполярного афективного розладу, профілактика рецидиву епізодів біполярного афективного розладу, зменшення інтенсивності та частоти наступних епізодів манії у пацієнтів з маніакальними епізодами в анамнезі, профілактика фази депресії у пацієнтів з уніполярним афективним розладом.

Альтернативні назви / синоніми: літію карбонат, ескаліт, літан, глюталіт, літосан, cibalith.

Діюча речовина: літій.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Праи можливості слід уникати прийому літію при вагітності, особливо в період органогенезу. Літій може призводити до вроджених вад серця. Частота вроджених вад від використання літію становить 0,1-0,2%. Лікування літієм асоціюється з ускладненнями у матері, плоду та новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження у лабораторних ссавців продемонстрували суперечливі результати. Деякі з досліджень виявили, що призначення літію вагітним щурам та мишам асоціюється зі зростанням частоти вроджених вад, в той час як інші повідомляють про негативні результати у мишей, щурів, кролів та мавп. Одне з досліджень з позитивними результатами у мишей виявило зростання частоти розщілини піднебіння, інше – малі скелетні аномалії та зростання ембріолетальності, а третє – дефекти нервової трубки після лікування в дозі 330-340 мг/кг в період закриття нервової трубки. Інше дослідження у мишей не виявило впливу літію на розмір плодів, припускаючи відсутність ембріолетального ефекту. За винятком позитивного дослідження на щурах, використані дози літію були порівняльними до терапевтичних доз у людини.

Миші, які отримували літій з питною водою в дозах 15 або 30 мг/кг/день при вагітності та лактації до 15 постнатального дня народили потомство із залежною від дози затримкою набирання ваги, відкривання очей, розвитку волосяного покрову, сенсорних моторних рефлексів. У самців спостерігали змінену рухову активність. Автори відзначили, що дитинчата були млявими та летаргічними від народження і припустили неонатальну токсичність від високої материнської дози.

Інформація щодо впливу на плід:

Літій вільно проникає до плаценти, балансуючи між материнською та пуповинною плазмою. Концентрація препарату в амніотичній рідині перевищує показник в пуповинній крові.

Реєстр щодо впливу літію при вагітності (Lithium Baby Register) засновано у Данії в 1968 році. Згодом він став інтернаціональним і накопичує інформацію про випадки впливу літію в І триместрі. До 1977 року він містив інформацію про 183 немовлят, з них 20 – з великими вродженими вадами (11%). Серед 20 випадків вад 15 були вадами серцево-судинної системи, в тому числі 5 – з рідкісною вадою – аномалією Ебштейна. Два нові випадки збільшили кількість кардіоваскулярних дефектів до 17 або 77% (17 з 22). 60 дітей без вад при порівнянні з сибсами (братами та сестрами), які не зазнали впливу препарату не продемонстрували ознак затримки фізичного або розумового розвитку.

Детальніша інформація про 16 випадків вроджених вад:

Фетальна токсичність літію, особливо щодо серцевих аномалій та аномалії Ебштейна обговорювалась в 2 рев’ю 1988 року. На підтвердження того факту, що аномалія Ебштейна є рідкісною, наводиться інформація, що тільки 300 випадків такої вади описано в літературі з того часу, як Ебштейн вперше її описав 100 років тому. Один з авторів дійшов висновку, що більшість випадків деформації трикуспідального клапану, таких як аномалія Ебштейна, не пов’язані з терапією і тому асоціація між літієм та аномалією Ебштейна є слабкою.

Повідомлення 1996 року описує множинні аномалії в абортованого плоду чоловічої статі, від жінки, яка лікувалась літію карбонатом (монотерапія) від шизодепресивного розладу. Концентрація в сироватці матері до вагітності становила 0,58-0,73 ммол/л, але не визначалась при вагітності. Вагітність була перервана у терміні 22 тижнів через наступні множинні вроджені вади: низько розміщені вуха, клишоногість, двобічну агенезію нирок (синдром Поттера), дефект перетинок з транспозицією магістральних судин. Крім того в плаценті були неваскуляризовані ділянки та ворсинки різного розміру. Причинна асоціація з літієм не встановлена, більше того, синдром Поттера є генетичним порушенням.

У 1992 році опубліковано результати проспективних досліджень, які зібрали дані тератологічних служб Канади та США щодо впливу літію при вагітності. Порівнювали 148 вагітних, які приймали літій в І триместрі (середня денна доза 927 мг), з 148 жінками контрольної групи. 10 жінок з основної групи були втрачені зі спостереження, але електрокардіограми плодів були доступними. Народжені живими склали 76% в основній групі (105/138) та 83% (123/148)- в контрольній. Інші результати вагітностей в основній та контрольній групах: 1 мертвонароджений тільки в основній групі, спонтанні аборти (9% проти 8%, відповідно), терапевтичні аборти (10% проти 6%), 1 ектопічна вагітність тільки в основній групі. Ця різниця не була статистично значимою. Однак, вага новонароджених була вищою в групі літію (3475 грам проти 3383 грам, відповідно) навіть враховуючи, що більша кількість жінок в основній групі палила тютюн (31,8% та 15,5%, відповідно). В кожній групі виявлено по 3 вроджені вади. В групі вживання літію діагностували наступні вроджені вади: 2 дефекти нервової трубки (менінгомієлоцеле з гідроцефалією – також вплив карбамазепіну в І триместрі (протисудомний препарат); розщілина хребта) та меромелія (редукційна вада кінцівок; дитина народилась на 23 тижні і померла незабаром). В контрольній групі діагностували наступні вроджені вади: дефект міжшлуночкової перетинки, вроджений вивих стегна, кривошию та церебральний параліч. Крім того, в групі літію серед терапевтичних абортів в 1 випадку у терміні 16 тижнів діагностовано аномалію Ебштейна у плода, через що і проведена процедура. Мама крім літію приймала флуоксетин (антидепресант, інгібітор зворотного захоплення серотоніну), тразодон (антидепресант), L-тироксин в І триместрі. Частота аномалії Ебштейна в загальній популяції становить 1:20000, таким чином літій при вагітності асоціюється з підвищеним ризиком такої вродженої вади. Дослідники вважають, що такі дані потребують подальших досліджень і дійшли висновку, що літій не є великим тератогеном для людини, а користь для лікування великих афективних розладів дозволяє продовжувати таку терапію при вагітності. Також наголошено, що, у випадку необхідності лікування, слід проводити адекватне спостереження за плодом, включаючи якісне ультразвукове дослідження ІІ триместру та ехокардіографію плода.

Рев’ю 1996 року оцінювало тератогенність літію в І триместрі вагітності та резюмувало лікування літієм при біполярному розладі. Було взято результати 4 досліджень випадок-контроль з охопленням 207 вагітностей з впливом літію, серед яких не виявлено жодного випадку аномалії Ебштейна та 398 вагітностей без впливу препарату, серед яких виявлено 2 такі вади. Ці дані дозволили авторам дійти висновку, що ризик тератогенності після впливу літію в І триместрі є нижчим, ніж вважалося раніше.

Інше рев’ю, опубліковане у 1995 році, дійшло аналогічного висновку. Автори вважають, що тератогенний ризик від впливу літію є нижчим у жінок з правильно контрольованим лікуванням, але такого лікування слід уникати в період органогенезу серцевої системи (2-4 місяці вагітності).

Часто повідомляється про наступні токсичні наслідки впливу літію на плід та новонародженого:

• • Ціаноз
  • Гіпотонія
  • Брадикардія
  • Пригнічення щитоподібної залози та зоб
  • Миготіння передсердь (atrial flutte)
  • Гепатомегалія
  • Аномальна електрокардіограма (інверсія зубця Т).

Більшість цих ефектів самостійно проходять до норми за 1-2 тижні. Це корелює з часом виведення літію нирками. Період напіврозпаду літію у новонароджених подовжений – 68-96 годин в порівнянні з дорослими – 10-20 годин. Два випадки нейрогенного нецукрового діабету тривали понад 2 місяці.

Повідомляється про гостре передозування невідомою кількістю літію та галоперидолу  у терміні 31 тижня вагітності. Дівчинка народилась передчасно через 3 дні після передозування з вагою 1526 грам. У матері в коматозному стані та плода/новонародженої відзначали наступні зміни: порушення серцевого ритму, незвичний ритм серця плода, пригнічення в пологах (оцінка за шкалою Апгар 4 та 7 на 1 та 5 хвилинах відповідно). Концентрація літію в плазмі матері, амніотичній рідині та венах пуповини становила >4 ммоль/л, тоді як виражений токсичний ефект наступає при дозі >2,5 ммоль/л. У матері рівень галоперидолу в пологах становив 1,6 нг/мл. Ознаки, описані у плода та новонародженої, є проявами серцевої та церебральної літієвої інтоксикації.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 62 новонароджених, які зазнали впливу літію в І триместрі вагітності. Зареєстровано 2 (3,2%) великих вроджених вад при очікуваних 3. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад, серед яких виявлено 1 випадок полідактилії при очікуваних 0,2.

При лікуванні вагітної літієм підвищується рівень холіну в еритроцитах плода (метаболічний попередник ацетилхоліну). Клінічне значення цього факту невідоме, але може бути пов’язане з тератогенністю літію через вплив на його клітинний транспорт.

Рев’ю 1995 року проаналізувало літературні дані, починаючи з ранніх 1990-х років, як щодо експериментальних тварин, так і досвіду використання у людини і дійшло висновку, що концентрація на рівні терапевтичної дози може індукувати формування великих вроджених вад, особливо кардіальних та може асоціюватися з токсичністю у новонароджених.

У матерів нирковий кліренс літію підвищується при вагітності і повертається до рівня, який спостерігався до вагітності незабаром після пологів. У 4 пацієнток середній кліренс до пологів становив 29 мл/хв, зменшуючись до 15 мл/хв через 6-7 тижнів після пологів; це статистично значима різниця. Це означає, що потрібно контролювати рівень літію перед та після вагітності.

Комп’ютеризоване шведське дослідження виявило зростання частоти перинатальної загибелі та вад серця у дітей 350 жінок, яких лікували від маніакально-депресивних захворювань без зазначення конкретних препаратів. Рівень несприятливих наслідків порівнювали з популяційними даними. При аналізі частоти вроджених вад серця при вживанні окремих препаратів виявили наступні результати в 3 групах: 1 група (жінки з маніакально-депресивними станами, які не приймали ліків) – 2 вади серед 80 вагітностей; 2 група (лікування тільки літієм) – 3 вади серед 41; 3 група (літій та інші препарати) – 1 вада серця серед 18. Ця різниця не є статистично значимою. Серед 4 дітей, які зазнали впливу літію, жодна не мала аномалії Ебштейна. Автори наголошують, що паління може вплинути на результати, оскільки кількість випалених сигарет може корилювати з важкістю психіатричного захворювання та, можливо, з вживанням та дозою літію. Автори цього аналізу та інші підрахували ризик вроджених вад серця у дітей жінок, які приймають літій при вагітності – 7-8%. Популяційний рівень вроджених вад серця становить 0,9% серед народжених живими. Проте не повідомляється про кількість нормальних результатів вагітностей при вживанні літію при вагітності.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Register) ідентифікував 79 жінок, які приймали літій на ранніх термінах вагітності. Виявлено 4 немовлят з наступними вродженими вадами серця при монотерапії літієм: 1) недостатність мітрального клапану та гіпоспадія; 2) дефект міжшлуночкової перетинки; 3) відкрита артеріальна протока (можна не вважати вадою); 4) дефект міжпередсердної перетинки, деформація мітрального та трикуспідального клапанів. У інших немовлят, деякі з яких могли пренатально знаходитись під впливом інших препаратів, виявили синдром Дауна (1 випадок), нестійке стегно (2), не уточнена вада шкіри (1).

Проспективне дослідження ізраїльської тератологічної інформаційної служби не виявило статистично значимої різниці у рівнях всіх вроджених вад та кардіоваскулярних вад (при виключенні тих, які спонтанно зникли) у групі 123 потомків (аборти, мертвонароджені, народжені живими), які зазнали пренатального впливу літію в І триместрі, у групі 61 потомка, чиї мами страждають біполярним розладом, але не отримували лікування літієм, в групі 711 контролів, де жінки приймали тільки нетератогенні препарати, як вважається. Більшість жінок з перших 2 груп приймали інші препарати, включно з антиконвульсантами. У групі літію виявлено 1 випадок аномалії Ебштейна. При повторному аналізі автори додали випадки з впливом літію в І триместрі від австралійської (N=16) та канадської (N=13) тератологічних інформаційних служб. В австралійській групі виявлено 4 великі вроджені вади (жодна не кардіоваскулярна), а в канадській – 1 вроджена вада серця (не аномалія Ебштейна; не пройшла спонтанно).

На основі інтернаціонального реєстру щодо впливу літію при вагітності (International Register of Lithium Babies) та паралельного когортного дослідження народжених живими у Щвеції одна група дослідників повідомила про зростання частоти передчасних пологів у жінок, лікованих літієм. Шведський медичний реєстр порівнював результати вагітностей жінок з біполярним розладом лікованих (N=320) та нелікованих (N=554) стабілізаторами настрою за період 2005-2009 років з дітьми жінок без біполярного розладу за період 1997-2009 років (N=331,263). Була використана база виписаних рецептів на препарати. Серед жінок з біполярним розладом відзначили вищу частоту паління, зловживання алкоголем та забороненими ліками, надмірну вагу та ожиріння в ранніх термінах вагітності. В групі з 320 жінок приймались наступні препарати: 40% літій, 40% ламотриджин, 39% антипсихотичні, 12% вальпроєва кислота, 2% карбамазепін – всі протисудомні препарати. Невідомо про вживання інших препаратів. У жінок з біполярним розладом частіше виникали передчасні пологи (32-37 тижнів) в порівнянні з контрольною групою. Діти жінок з нелікованим захворюванням мали підвищений ризик неонатальної гіпоглікемії (співвідношення шансів 1,51, 95% ДІ 1,04-2,43) та мікроцефалії (1,68, 95% ДІ 1,07-2,62). Проте аналіз варіантів не показує різниці між групами. Частота вроджених вад склала 2% в контрольній групі, 1,9% у нелікованих жінок, 0-3,5% у лікованих, комбінована для всіх препаратів – 3,4%.

Повідомляється про хлопчика вагою 4200 грам, народженого у терміні 38 тижнів шляхом кесаревого розтину. Мама при вагітності приймала літій (900 мг/день), фенелзин (105 мг/день; антидепресант, інгібітор моноаміноксидази), кветіапін (600 мг/день; атиповий антипсихотичний препарат), метформін (1000 мг/день; пероральний протидіабетичний препарат) на ранніх термінах вагітності. Хоча немовля при народжені вимагало реанімаційних заходів, надалі не було необхідності в лікуванні у відділенні інтенсивної терапії. У віці 10 тижнів дитина розвивалась нормально: вага, ріст, окружність голови на рівні 50-го перцентиля. Дитина не знаходилась на грудному вигодовуванні.

Проспективне голандське дослідження повідомляє про неонатальні наслідки у 30 немовлят з пренатальним впливом літію та розвиток 15 з цих дітей до віку 3-15 років. Всі мами (21) отримували лікування від біполярного розладу. 9 з 30 дітей також зазнали впливу інших психотропних препаратів. Середні дані були наступними: гестаційний вік 38 тижнів, вага при народженні 3384 грами, оцінка за шкалою Апгар на 5-й хвилині 7. Жодне з немовлят не вимагало реанімаційних заходів, у всіх були нормальні показники функції щитоподібної залози, нирок, рівень електролітів крові в перші 24 години. Повідомляється про 2 вроджені вади: коарктацію аорти, дефект міжшлуночкової перетинки без уточнення конкретного препарату. 10 з 30 немовлят мали наступні неонатальні ускладнення: респіраторні (N=4), гастроінтестінальні (N=4, описані як «блювота, відмова від їжі»), гіпотонія (N=1), гіпербілірубінемія (N=1).

Застосування препарату під час вигодовування:

Літій проникає в грудне молоко з досягненням концентрації в крові немовляти від 1/5 до 1/2 від материнської. Висока концентрації в матері може супроводжуватись токсичністю у новонародженого, тому американська академія педіатрії характеризує літій як препарат, який призначається матері в період лактації з обережністю. Робоча група ВООЗ з грудного вигодовування вважає літій протипоказаним при лактації.

Повідомляється про жінку, яка приймала 900 мг літію на день, а концентрація в молоці становила 0,06-0,33 млмоль/л. Немовля отримує 9,3% материнської дози з корекцією на вагу.

Повідомляється про 10 жінок з біполярним розладом, які приймали літій в якості монотерапії. Концентрація визначалась між 1 та 52 тижнями після пологів. Середня концентрація в сироватці матері склала 0,76 млмоль/л (0,41-1,31), в молоці – 0,16 млмоль/л (0,09-0,25). Ці концентрації слідують “правилу половини” – концентрація в молоці становить половину материнської, а концентрація в сироватці новонародженого – половина від такої в молоці. У всіх немовлят виявлено нормальні рівні тіреотропного гормону, азоту сечовини крові, креатиніну при народженні. При дії літію в період лактації у 2 немовлят підвищився рівень азоту сечовини крові, в 1 – підвищився рівень креатиніну і повернувся до норми, в 2 – рівень ТТГ і нормалізувався після припинення грудного вигодовування. У дітей не спостерігали порушень розвитку.

Транзиторне підвищення ТТГ також виявили у новонародженого, чия мама приймала літій при вагітності і в періоді лактації, а немовля знаходилось виключно на грудному вигодовуванні. На 15 день після народження концентрація літію у матері становила 0,74 млмоль/л, в новонародженого – 0,26 млмоль/л. Через місяць концентрація в новонародженого стала 0,23 млмоль/л, а ТТГ- помірно підвищеним до 5,14 мОд/л. Через 2 місяці концентрація літія була 0,23 млмоль/л, а ТТГ став нормальним до 3,55 мU/л, через 6 місяців – 0,17 млмоль/л та 2,17 мОд/л, відповідно. Креатинін в сироватці новонародженого був нормальним при всіх дослідженнях. Група дослідників звертає увагу на те, що якщо кров набирають в пробірки з літій-гепарином, можливі хибно позитивні результати (підвищений рівень).

У 2 з 3 здорових немовлят від матерів, які приймали літій в будь-яких термінах вагітності, розвинулись ускладнення під час грудного вигодовування. Одне немовля на 15 день втратило вагу, але позитивно відповіло на суміш. Дитина при вагітності також зазнала впливу бупропіону, але невідомо, чи мама приймала його і при лактації. У віці 2 місяців життя спостерігалась помірна гіпотонія, протягом 1 року дитина отримувала фізіотерапевтичне лікування через затримку тонкої та грубої моторики на фоні грудного вигодовування. Два роки потому ця ж жінка народила здорову дівчинку, приймаючи літій та бупропіон при вагітності. У дитини не спостерігали ускладнень та порушень.

Інша дитина з ускладненнями зазнала впливу тільки літію в періоди вагітності та лактації, вона також втратила надлишкову вагу. Мати отримала рекомендацію збільшити кормління і дитина не мала проблем. При вимірюванні через 4-6 тижнів після пологів концентрація літію в сироватці немовляти становила 0,08-0,11 ммоль/л – 10-17% від материнської.

У третьому випадку мати приймала літій та есциталопрам при вагітності та, принаймні, літій при лактації. Концентрація літію зросла до 2,0 ммоль/л у віці 2 місяців, в зв’язку з чим припинили грудне вигодовування на 2 дні. Дівчинка не мала ускладнень та порушень у віці 7 місяців життя.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

В групі з 35 чоловіків з біполярним розладом та шизофренією лікування літієм асоціювалось з порушенням бажання та збудження, але це не впливало, як виявляється, на самозадоволення пацієнтів та відчуття задоволення під час сексуальної активності. Для пацієнтів це не було джерелом стресу.

У жінок.

Проводились дослідження в статевонезрілих щурів, яким вводили літій в дозі 250 мг/кг внутрішньобрюшинно кожні 12 годин протягом 2 днів. Виявлено знижений рівень яєчникового фолікулогенезу у відповідь на гонадотропіни та підвищений рівень фолікулярної атрезії. Автори вважають, що ці знахідки можуть пояснити зниження фертильності у деяких жінок лікованих літієм, однак, дози при експериментах у щурів були дуже високими в порівнянні з терапевтичними і шлях введення не відповідав тому, що застосовується у людини.

Адаптовано за матеріалами:

Адаптовано 18.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.02.2016 р.

Група/призначення:

Антидепресант, інгібітор моноаміноксидази (МАО). Покази: депресія.

Моноамінооксидаза (МАО) – фермент, відповідальний за метаболічне розщеплення амінів.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: іпроніазид.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; відсутні співставні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутній досвід застосування у людини. Інгібітори моноаміноксидази зазвичай уникають призначати при вагітності через потенційний судинонозвужуючий ефект та в зв’язку з наявністю більш вивчених антидепресантів (див. статті Транілціпромін, Фенелзин).

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація. Невідомо, чи препарат проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає проникнення його до грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.02.2016 р.

Група/призначення:

Антидепресант, інгібітор моноаміноксидази (МАО). Покази: депресія.

Моноамінооксидаза (МАО) – фермент, відповідальний за метаболічне розщеплення амінів.

Альтернативні назви / синоніми: парнат.

Діюча речовина: транілціпромін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; відсутні співставні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування у людини занадто обмежений для визначення ризику для плода. Інгібітори моноаміноксидази зазвичай уникають призначати при вагітності через потенційний судинонозвужуючий ефект та в зв’язку з наявністю більш вивчених антидепресантів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тератологічних дослідженнях у мишей не виявили асоціації з вродженими вадами. Призначення вагітним вівцям призводило до зниження кровоплину в матці. Дослідження можливого механізму такого ефекту припустили, що він неопосередкований змінами маткових простагландинів, а, ймовірніше, підвищенням рівнів  циркулюючих альфа-адренергічних катехоламінів.

В експерименті, розробленому для тестування впливу на дорослих щурів підвищеної концентрації серотоніну в період розвитку мозку у відповідь на тривогу (поведінка та когнітивні навички) щурам вводили на 12 день вагітності транілціпромін (2 мг/кг/день), 5-гідрокситриптофан або фізіологічний розчин підшкірно. Вплив поширювався і на дитинчат до 21 постнатального дня, також підшкірно. В порівнянні з контрольною групою, яка отримала фізрозчин, щури  з впливом транілціпроміну продемонстрували вищу пізнавальну гнучкість (здатність регулювати поведінку в залежності від змін навколишнього середовища або умов завдання) і менший рівень тривожної поведінки при тестуванні в дорослому віці.  Дослідження прагнуло визначити біологічні основи таких розладів, як аутизм, але клінічне значення цих даних невідоме.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи препарат проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає. Відомо, що препарат проникає до плаценти у щурів.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) накопичив дані про 21 жінку, яка приймала інгібітори МАО при вагітності, і виявив можливе збільшення частоти вроджених вад. 13 жінок приймали транілціпромін. В 3 немовлят виявили вроджені вади (відносний ризик 2,26).

Коротке повідомлення 2000 року описує 2 послідовні несприятливі результати вагітностей у жінки, лікованої транілціпроміном. При 1 вагітності 41-річна жінка лікувала важку депресію транілціпроміном (100 мг/день), пімозидом (1 мг/день; антипсихотичний засіб, нейролептик) та діазепамом (5-10 мг/день; транквілізатор). У терміні 31 тижня народилась мертва дитина. При дослідженні у мацерованого плоду жіночої статі виявили наступні вади: гіпертелоризм, великий дефект перегородки серця, поодиноку коронарну артерію, правобічний легеневий ізомеризм. Плацента містила численні інфаркти, що визнано важливим фактором загибелі плода. При наступній вагітності (ймовірно, з прийомом тих самих препаратів) у терміні 19 тижнів при ультразвуковому дослідженні виявлено голівку у «формі лимона». Дівчинка народилась у терміні  38 тижнів через затримку розвитку. У немовляти описали наступні множинні вади: гіпертелоризм, низько розміщені вуха, розщілину піднебіння, мікрогнатію, гіпоплазію дистальних фаланг пальців, агенезію мозолистого тіла, дефект міжпередсердної та міжшлуночкової перетинок (останні діагностовані  у 26 тижнів). Результати вагітностей обумовлені транілціпроміном , ймовірно, через зниження кровоплину в матці та плаценті.

Повідомляється про випадок куприкової тератоми, асоційованої з пренатальним впливом транілціпроміну.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає проникнення в до грудне молоко.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 18.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного.

Переглянуто редакційною колегією 10.02.2016 р.

Група/призначення:

Антидепресант, інгібітор моноаміноксидази (МАО).

Покази: депресія.

Моноамінооксидаза (МАО) – фермент, відповідальний за метаболічне розщеплення амінів.

Альтернативні назви / синоніми: нардил.

Діюча речовина: фенелзин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування у людини надто обмежений для визначення ризику для плода. Інгібітори моноаміноксидази зазвичай уникають призначати при вагітності через потенційний судиннонозвужуючий ефект та в зв’язку з наявністю більш вивчених антидепресантів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тератологічних дослідженнях у мишей в дозах, вищих за рекомендовані для людини, спостерігали зниження імплантації без специфічних вроджених вад розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи препарат проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) накопичив дані про 21 жінку, яка приймала інгібітори МАО при вагітності і виявив можливе збільшення частоти вроджених вад. Тільки 3 жінки приймали фенелзин. В 3 немовлят виявили вроджені вади (відносний ризик 2,26).

Інше повідомлення описує вживання фенелзину протягом вагітності і народженням здорових дітей без вроджених вад.

Хлопчик вагою 4200 грам народився у терміні 38 тижнів шляхом кесарського розтину. На ранніх термінах вагітності мама приймала літій (900 мг/день; антипсихотичний засіб), фенелзин (105 мг/день), кветіапін (600 мг/день, атиповий антипсихотичний препарат) та метформін (1000 мг/день, пероральний протидіабетичний препарат). Дитина нормально розвивалась при огляді у 10 тижнів життя. Вона не знаходилась на грудному вигодовуванні.

У пацієнтів, які приймають фенелзин споживання продуктів, що містять більш ніж 10 мг тираміну (біогенний амін), особливо сирів та дріжджових виробів може спричиняти гіпертонічний криз.

Комбінація фенелзину з іншими препаратами, включаючи психотропні та гомеопатичні, може призвести до серотонінового синдрому з наступними ознаками: м’язова гіперрефлексія та гіпертонус, вегетативні розлади включно з тахікардією та гіпертензією, зміни психічного стану від легкої тривоги до делірію.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає проникнення його в грудне молоко.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 18.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.02.2016 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст.

Хімічно близький до іншого наркотичного анальгетику кодеїну.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфіноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: оксиконтин.

Діюча речовина: оксикодон.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При одному ретроспективному дослідженні виявлено асоціацію зі стенозом клапана легеневої артерії. При тривалому використанні та вживанні перед пологами може виникати синдром відміни або пригнічення дихання у новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Проводились репродуктивні дослідження у щурів та кролів в дозах, які в 4 та 60 разів перевищують рекомендовану для людини – 120 мг/день для дорослого вагою 60 кг (0,7 та 19 від рекомендованої для людини виходячи з площі поверхні тіла, відповідно). При цьому не виявлено несприятливих наслідків у плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 8 випадках приймався оксикодон в І триместрі. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 281 новонародженого, з  впливом оксикодону в І триместрі вагітності. Зареєстровано 13 (4,6%) великих вроджених вад при очікуваних 12. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 3/3 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 1/1 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами.

У 1996 році повідомлено результати досліджень з порівняння використання оксикодону (N=78) та гідрокодону (N=40; наркотичний анальгетик, протикашльовий засіб) в І триместрі для зняття післяопераційного болю, інших видів болю, лікування інфекції верхніх дихальних шляхів та групи вагітних з подібними станами, де призначили кодеїн. Вроджені вади виявили у 6 немовлят (5,1%) з групи оксикодону та гідрокодону (співвідношення шансів 2,61, 95% ДІ 0,6-11,5, р=0,13).

Повідомляється про 26-річну жінку, яка лікувалась від хронічного болю та депресії наступними препаратами: оксикодоном (60 мг/день), кветіапіном (400 мг/день; атиповий антипсихотичний препарат), флуоксетином (40 мг/день; антидепресант, інгібітор зворотного захоплення серотоніну) протягом вагітності. Жінка народила у терміні 37 тижнів нормального хлопчика вагою 3400 грам (50-й перцентиль) і продовжила прийом цих препаратів в період лактації. У віці 3 місяців вага новонародженого була 5600 грам (25-й перцентиль), але показники скринінг-тесту Денвера (Denver Developmental Screening Test) відповідали віку.

Серед дітей 78 жінок, які звернулись до тератологічної інформаційної служби через прийом оксикодону в І триместрі, не виявлено підвищення частоти вроджених вад.

Американське національне дослідження щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) повідомило про зростання частоти стенозу клапану легеневої артерії при вживанні жінкою гідрокодону в І триместрі. Ризик визначено на основі 8 випадків. Обмеженням цього дослідження є збір інформації від матерів через 3 роки, що могло призвести до помилок.

Фінське дослідження 2012 року із залученням 15 породіль визначало концентрацію оксикодону в плазмі пуповини і виявило, що вона є порівняльною до материнської плазми. Призначення оксикодону перед пологами може призводити до пригнічення дихання у новонародженого. При тривалому вживанні опіоїдів може виникати залежність у матері та дитини. У немовляти синдром відміни проявляється тремором, знервованістю, діареєю, поганим апетитом. Ці ознаки опіоїдної залежності спостерігали у дітей, народжених матерями без залежності від опіоїдів, які отримували кодеїнвмісні препарати за кілька днів до пологів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Оксикодон проникає в грудне молоко.

Повідомляється про 6 жінок в період лактації, які отримували оксикодон в комбінації з ацетоамінофеном (парацетамолом, анальгетик-антипіретик) – 1-2 капсули кожні 4-7 годин. Пік концентрації препарату в молоці зафіксували через 1,5-2 години після першої дози. Середнє співвідношення молоко-плазма склало 3,4. У дітей не виявляли несприятливих наслідків.

Частота повідомлень матерів про ознаки пригнічення центральної нервової системи була 20,1% серед 139 жінок, що приймали оксикодон, що є значно вищою в порівнянні з 16,7% у немовлят 210 матерів, як отримували кодеїн. Млявість у немовлят, чиї мами приймали оксикодон в період лактації пов’язана з тривалістю прийому, тривалістю та частотою грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 18.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.02.2016 р.

Група/призначення:

Антидепресант. За хімічною структурою не подібний до жодного з великих класів антидепресантів. Має седативні властивості, тому призначається також як снодійний засіб, часто разом з іншими антидепресантами.

Альтернативні назви / синоніми: дезирел.

Діюча речовина: тразодон.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Спираючись на дані від експериментальних тварин та невеликий досвід застосування у людини, не очікується зростання частоти вроджених вад при вживанні тразодону при вагітності. Проте дослідження щодо тривалого впливу не проводились.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з результатами тератологічних досліджень, зазначеними в інструкції до препарату тразодон не викликає зростання частоти вроджених вад у щурів. В експериментальних тварин відзначали зростання частоти резорбції. У 3 послідах кролів з впливом тразодону виявили 1 вроджену ваду розвитку. Ці дослідження не виявили зростання частоти вроджених вад у кролів. При найвищій дозі 300 мг/кг/день у щурів спостерігали зниження виживання плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Наводяться результати 12 вагітностей з впливом тразодону в  І триместрі: 2 медичні аборти, 10 дітей (включно з 1 двійнею) без вроджених вад.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 100 новонароджених, які зазнали впливу тразодону в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (1%) велику вроджену ваду при очікуваних 4. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад: серцево-судинної системи, полідактилії, розщілини хребта, розщілини обличчя, редукційних вад кінцівок, гіпоспадії, серед яких вад не виявлено.

Проспективне мультицентрове дослідження оцінювало наслідки впливу літію (антипсихотичний препарат) в І триместрі у 148 жінок. Одна вагітність була перервана у терміні 16 тижнів  через вроджену ваду серця у плода – аномалію Ебштейна. Мати при вагітності приймала літій, тразодон, флуоксетин, L-тироксин в І триместрі. Вважається, що дефект виник внаслідок впливу літію.

У 1996 році повідомлено результати серії проспективних досліджень за 689 вагітностями європейської мережі тератологічних служб (European Network of the Teratology Information Services, ENTIS) щодо впливу антидепресантів. Третина жінок приймала багато різних препаратів, 13 – тразодон з наступними результатами: 2 медичні аборти, 8 нормальних новонароджених (з них один недоношений), 3 нормальні новонароджені, які померлі після народження (важкі пологи; двійня у терміні 27 тижнів; прийом багатьох препаратів).

Проспективне дослідження 2003 року описує результати 147 вагітностей з впливом нефазодону (антидепресант) та тразодону в І триместрі (в 52 випадках протягом вагітності). Результати порівнювали з результатами двох контрольних груп (одна з впливом інших антидепресантів, друга – нетератогенних препаратів). Не виявлено значимої різниці між 3 групами в частоті спонтанних та медичних абортів, мертвонароджень, великих вад, гестаційного віку, ваги при народженні. Серед народжених живими діагностовано 2 (1,6%) великі вади: дефект нервової трубки та хвороба Гіршпрунга.

Мета-аналіз 7 проспективних когортних досліджень (2005 рік) залучив 1774 вагітності для оцінки зв’язку між 7 новими антидепресантами та вродженим вадами.  Це були наступні антидепресанти: бупропіон, флуоксетин, флувоксамін, нефазодон, пароксетин, сертралін, тразодон. Ризик вроджених вад не перевищував загально популяційного рівня 1-3%.

Проводилось проспективне когортне дослідження великої групи вагітних з прийомом антидепресантів в І триместрі для з’ясування наявності або відсутності асоціацій з великими вродженими вадами. Це 928 вагітних з бази даних Motherisk та контрольна група з 928 вагітних з аналогічними характеристиками (вік, паління, вживання алкоголю), які не приймали антидепресанти або інші відомі тератогени. Це були наступні антидепресанти: тразодон (N=17), нефазодон (N=39), бупропіон (N=113), циталопрам (N=184), есциталопрам (N=21), флуоксетин (N=61), флувоксамін (N=52), міртазапін (N=68), пароксетин (N=148), сертралін (N=61), венлафаксин (N=154). В групі антидепресантів діагностували 24 (2,5%) великі вроджені вади, а в контрольній – 25 (2,6%). В групі тразодону вроджених вад не виявлено.

Застосування препарату під час вигодовування:

Тільки невелика кількість тразодону проникає в грудне молоко. Підраховано співвідношення препарату молоко:плазма на рівні 0,14. Немовля отримає дозу в 150 разів меншу за фармакологічно активну отриману матір’ю. Повідомляється про відсутність несприятливих наслідків у немовляти віком 15 тижнів, яке знаходилось на виключно грудному вигодовуванні, чия мама приймала тразодон (100 мг/день) та венлафаксин (150 мг/день). Тразодон швидко метаболізується, його активні метаболіти, включно з 1-m-хлорофенілпіперазином, також можуть проникати до грудного молока. Американська академія педіатрії класифікує тразодон як препарат з невідомим впливом на немовля, що викликає занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про пріапізм* у чоловіків та жінок внаслідок властивості препарату блокувати альфа-адренергічні рецептори. Введення дози 50 мг/день протягом 3 днів асоціювалось з еректильними порушеннями. Чоловікам з тривалою або порушеною ерекцією слід рекомендувати негайно припинити прийом цього препарату. Викликаний тразодоном пріапізм може призвести до незворотного порушення еректильної функції або імпотенції.

У 27-річної жінки незабаром після початку лікування тразодоном в дозі 50 мг/день від депресії та тривоги виникли розлади статевого збудження у вигляді частих небажаних  оргазмів. Частота виникнення симптомів знизилась до 25-30% через 3 місяці після припинення лікування, небажані оргазми тривали наступні 2 роки. На думку авторів, ці розлади спричинив тразодон.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 18.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.02.2016 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфіноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: журніста.  

Діюча речовина: гідроморфон.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Як і з іншими наркотичними анальгетиками при тривалому використанні та вживанні перед пологами може виникати синдром відміни або пригнічення дихання у новонародженого. Відсутня інформація про зв’язок препарату з вродженими вадами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При призначенні хом’якам одноразової дози на 8 день гестації спостерігали підвищення частоти вад нервової системи: краніошизу та екзенцефалії у потомства. Ці тератогенні наслідки не залежали від дози, але могли бути попередженні призначенням наркотичних антагоністів. При введенні мишам в період органогенезу виникали малі скелетні дефекти без сталої залежності від дози.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина; у 12 випадках приймався гідроморфон в І триместрі, в 61 – в будь-якому терміні вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами.

Гідроморфон проникає до плаценти і викликає неонатальну респіраторну депресію при призначенні незадовго до пологів. Тривалий прийом на пізніх термінах вагітності також призводить до залежності у новонародженого та синдрому відміни.

Дослідження із залученням 1830 жінок повідомляє про наступну успішну анестезію в пологах: епідуральне введення 100 мкг гідроморфону (в комбінації з 8-10 мл 0,05% бупівакаїну, місцевоанестезуючий препарат) і наступне введення гідроморфону в дозі 3 мкг/мл. У жодного з немовлят не спостерігали ознак опіоїдної респіраторної депресії і жодне не потребувало призначення налоксону (опіоїдного антагоністу).

Застосування препарату під час вигодовування:

Гідроморфон проникає до грудного молока в невеликій кількості. При вивченні зразків у 8 жінок в період лактації, які отримували 2 мг препарату інтраназально одноразово підраховано, що немовля на грудному вигодовуванні отримає 0,67% материнської дози з корекцією на вагу. Співвідношення молоко:плазма становить 2,6.

Вплив такої невеликої дози невідомий, якщо він існує і здається клінічно незначимим.  Однак, потрібні дослідження, особливо щодо вивчення впливу багаторазових доз препарату при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 18.01.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.02.2016 р.