ФЛУФЕНАЗИН

Група/призначення:

Антипсихотичний препарат. Належить до групи фенотіазинів.

Покази: шизофренія.

Альтернативні назви / синоніми:

Модитен, пермітил, проліксин.

Діюча речовина: флуфеназин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

У мишей порушує ембріональний розвиток. Досвід застосування фенотіазинів у людини не припускає зростання частоти вроджених вад. При призначенні в ІІІ триместрі розвиваються екстрапірамідні явища або/та синдром відміни.

Враховуючи захворювання, при яких призначається флуфеназин, користь для матері, очевидно перевищує ризик для плода. Вагітність у жінок з психічними захворюваннями представляє ризик як для матері, так і для плода, вони повинні отримувати лікування до та під час вагітності згідно з рев’ю 1996 року щодо супроводу психічних захворювань.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Флуфеназин асоціюється з розщілиною піднебіння у мишей при дозі 5 мг/кг/день, але таких вад не спостерігали у кролів (доза невідома). У мишей пренатальне введення флуфеназину порушує осифікацію кісток черепа та підвищує частоту вентрикуломегалії. Дослідження у щурів продемонстрували проходження радіоактивно міченого флуфеназину до плаценти та акумуляцію у печінці плода.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Фенотіазини швидко проникають до плаценти.

Повідомляється про випадок множинних вроджених вад у дитини, мама якої приймала флуфеназин та інші препарати при вагітності, включно з І триместром. Це були наступні вроджені вади: гіпертелоризм очей з телекантом, розщілина губи та піднебіння, атрезія ануса, гіпоспадія пеноскротальна форма, епізодичний ністагм очей, ретроуретральна фістула, неповна осифікація лобної кістки.

Повідомляється про жінку, яка приймала флуфеназин при 2 вагітностях. В однієї дитини діагностовано гідронефроз, інша – здорова.

Третє повідомлення інформує про жінку, яка приймала в І триместрі флуфеназин і народила дитину з  дефектом стравоходу, який потребував хірургічної корекції.

Ці випадки не підтверджують причинної ролі флуфеназину у виявленні вроджених вад.

Повідомляється про нормальний результат вагітності у жінки, яка приймала психотичні препарати та флуфеназину деканоат (2 мл внутрішньом’язово кожні 3 тижні). Вона також палила до 4 пачок цигарок в день і вживала до 4-5 алкогольних коктейлів щовечора. У новонародженого хлопчика вагою 3,38 кг розвинулись м’які екстрапірамідні симптоми (або синдром відміни) через 4 тижні після народження. Симптоми швидко відреагували на введення димедролу (антигістамінний препарат). У віці 2 місяців дитина важила 4,66 кг і була здоровою, зі слів мами дитина була здоровою і у 20 тижнів.

22-річна жінка з шизофренією приймала хлорпромазин до 1200 мг/день (антипсихотичний препарат) протягом вагітності, флуфеназину деканоат (50 мг внутрішньом’язово кожні 2 тижні) – з 14 тижня, електроконвульсивну терапію – з 18 тижня. Дозу флуфеназину збільшили до 100 мг внутрішньом’язово кожні 2 тижні з 24 тижнів. Жінка палила 3-4 пачки цигарок на день. Шляхом кесаревого розтину народився хлопчик вагою 3, 53 кг і до віку 3 тижнів (6 тижнів після останньої дози флуфеназину), коли з’явились  надмірна дратівливість, дистонічні рухи здебільшого верхніх кінцівок, гіпертонус. Дві дози димедролу введені на 24 та 25 дні не зняли симптомів. В наступні кілька тижнів  симптоми зменшились і повернулись на 58 день з попередньою вираженістю. Повторне введення димедролу в дозі 62,5 мг не значно зменшило прояви. У віці 15 тижнів дитина розвивалась нормально, до 6 місяців димедрол поступово відмінили. У віці 15 місяців відхилень у дитини не було. Автори визнали стан новонародженого як прояв синдрому відміни.

35-річна жінка з шизофренією отримувала протягом вагітності флуфеназин 10 мг перорально двічі на день, а в ІІІ триместрі 5 мг/день. Концентрація флуфеназину в пуповині склала <1 нг/мл. Вона народила здорову дівчинку вагою 2855 грам, в якої діагностували ринорею та респіраторний дистрес  у віці 8 годин життя. Харчування було слабким та ускладнювалось періодичним блюванням, хореоатетичними рухами верхніх та нижніх кінцівок. Значне покращення наступило після одноразової дози псевдоефедрину (0,75 мг; симпатоміметик), яку ще раз повторили на наступний день. Хоча екстрапірамідні симптоми зникли, але ринорея та закладеність носа тривали 3 місяці.

Частота вроджених вад в групі з впливом фенотіазинів скалала 3,5%. Хоча цей показник вищий за такий в контрольній групі (1,6%), частота не вважається підвищеною.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) не виявив асоціації між фенотіазинами та вродженими вадами.

Рев’ю даних літератури щодо фенотіазінів та інших антипсихотичних препаратів при вагітності та лактації дійшло висновку, що вплив в І триместрі фенотіазінів (як класу) може призводити до зростання ризику вроджених вад, а дані про лактацію обмежені.  Проте інші вважають, що не можна оцінювати препарати в цілому, слід розглядати окремі препарати.

У дітей, які зазнали пренатального впливу фенотіазінів можуть розвиватися екстрапрамідні явища. В одному випадку це були виражена ринорея, блювання, респіраторний дистрес.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 13 новонароджених, які зазнали впливу флуфеназину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (7,7%) велику вроджену ваду при очікуваних 0,6. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 1/0 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія.

У 2011 році FDA оновив інформацію в інструкціях до антипсихотичних препаратів стосовно вагітності, підкресливши ризик неонатальних ускладнень при вживанні в ІІІ триместрі. Ці ускладнення включають наступне: екстрапірамідні знаки (аномальні м’язові мимовільні рухи) внаслідок блокади дофаміну та седації, труднощі при диханні та годуванні, збудження, тремор, аномально знижений або підвищений м’язовий тонус. FDA визначає ці симптоми як «синдром відміни», але ці ознаки також можуть означати побічні ефекти (токсичність) від залишкового впливу препарату. Ці ускладнення можуть зникати спонтанно або вимагати додаткової стаціонарної допомоги.

Створено національні реєстри щодо вживання антипсихотичних препаратів при вагітності: в США – на базі Массачусетського загального госпіталю (National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics, http://www.womensmentalhealth.org/pregnancyregistry/) та Австралії (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00686946).

Також див. статтю Антипсихотичні препарати.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутній досвід застосування у людини.

У щурів флуфеназин проникає в грудне молоко;  співвідношення молоко:плазма становило 2,0.

Відомо, що інші фенотіазини проникають в грудне молоко і можуть бути токсичними для немовлят. Можливим наслідком у немовлят може бути седація.

Американська академія педіатрії класифікує інші антипсихотичні фенотіазини, як  препарати, вплив на немовля яких невідомий, але викликає занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Фенотіазини асоціюються з гіперпролактинемією, яка може викликати порушення фертильності у жінок, та галактореєю і сексуальною дисфункцією як у чоловіків, так і у жінок.

Флуфеназин є антагоністом дофамінових рецепторів і, як і інші антипсихотичні препарати І покоління, може викликати гіперпролактинемію у тварин та людини, ймовірно, за рахунок блокади тубероінфундибулярного шляху.  Гіперпролактинемія у жінок асоціюється з нерегулярністю менструацій, галактореєю, неплідністю та сексуальною дисфункцією як в чоловіків, так і у жінок.

У самців щурів гіперпролактинемія асоціюється з порушенням якості сперми та фертильності.

Також повідомляється про гіперсексуальність у чоловіків, які отримували флуфеназин.

Крім того, здається, що пролактин відіграє роль у регуляції вмісту води в тканинах деяких видів у пренатальний та ранній постнатальний періоди. Флуфеназин здатний впливати на механізм регуляції водного обміну у новонароджених кролів.

Флуфеназин також є інгібітором кальмодуліну*. Останній відіграє роль в активності аденілат циклази в багатьох тканинах різних видів. У тварин пригнічення кальмодуліну проявляється зниженням продукції лактози в тканині молочної залози та порушенням функції сперматозоїдів. Не встановлена клінічна значимість цих знахідок від експериментальних тварин для людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 04.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.03.2016 р.