Група/призначення:

Блокатор кальцієвих каналів, селективний антагоніст іонів кальцію з переважним впливом на судини.

Блокатори кальцієвих каналів (антагоністи кальцію) — це гетерогенна група лікарських препаратів, що мають антиангінальні та антигіпертензивні властивості, однаковий механізм дії — блокування повільних кальцієвих каналів L-типу, які розміщені в міокарді, провідній системі серця та в гладких м’язах судин.

Покази: ессенціальна гіпертонія.

Альтернативні назви / синоніми: плендил.

Діюча речовина: фелодипін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча дані від експериментальних тварин припускають ризик, дуже обмежений досвід застосування у людини при вагітності не дає змоги дійти висновку про ризик для плода. Однак, інші препарати цієї групи не продемонстрували тератогенності  у людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Існують побоювання щодо вживання блокаторів кальцієвих каналів на ранніх термінах вагітності. Багато процесів ембріогенезу у тварин видаються кальцій-залежними і блокуються антагоністами кальцію, а саме: розвиток сомітів, формування оптичної чашки, та, ймовірно, організація морули.

Тератологічні дослідження у кролів продемонстрували зростання частоти дефектів пальців у потомства з пренатальним впливом ніфедипіну, нітрендипіну, фелодипіну та гідралазину (вазодилятатор). Ці дефекти включали редукцію, відсутність, деформацію дистальних фаланг в асоціації з аномальними диференціацією хряща та оссифікацією.

Згідно з інструкцією до препарату, тератологічні дослідження у мавп продемонстрували аномальне розміщення дистальних фаланг у потомства, без редукції (40%). Інструкція також інформує про затримку настання пологів та утруднені пологи, зростання частоти мертвонароджень, зменшення виживання плодів у щурів, які отримували дозу, в 4 рази вищу від максимальної рекомендованої для людини.

Цей результат узгоджується зі зменшенням скоротливості міометрію, вилученого з вагітної матки при кесаревому розтині, внаслідок дії блокаторів кальцієвих каналів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 1996 році повідомили результати проспективного мультицентрового когортного дослідження в групі з 78 жінок (3 двійні) з впливом блокаторів кальцієвих каналів у І триместрі, з них в 1% – ніфедипіну. При порівнянні з контрольною групою не виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Повідомлення 1997 року описує 3 вагітних, лікованих фелодипіном від ессенціальної гіпертензії. У всіх випадках лікування розпочалось до або в І триместрі. Одна з жінок, яка приймала фелодипін та атенолол (бета-адреноблокатор) протягом вагітності народила дівчинку на 37 тижні із затримкою розвитку (2020 грам, <5 перцентиля) з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 гривень на 1-й та 5-й хвилиних, відповідно. Здається, що затримка розвитку спричинена атенололом та гіпертензією. Вага інших немовлят знаходилась в межах 10-15 перцентилів. Хоча не можна виключити внесок фелодипіну, низька вага є, ймовірно, вторинною до гіпертензії у матері.

Дослідження 2009 року від Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Register) не виявило асоціації між лікуванням матері в І триместрі блокаторами кальцієвих каналів та вродженими вадами серця серед 1418 жінок з гіпертонією. Половина цих жінок приймала фелодипін.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає проникнення до грудного молока, вплив на немовля на грудному вигодовуванні невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно інструкції до препарату лікування самців та самок щурів фелодипіном дозами до 26,9 мг/кг/день не порушувало репродуктивної функції. При тривалих дослідженнях у самців щурів виявляли зменшення рівня тестостерону, зростання рівня лютеїнізуючого гормону та появу доброякісних пухлин клітин Лейдига. Останні, як вважається, спричинені підвищеним рівнем лютеїнізуючого гормону.

Виходячи з невеликої кількості випадків невдалої процедури штучного запліднення виявлено, що ніфедипін та інші антагоністи кальцію, призначені для лікування гіпертензії, асоціюються зі зворотним чоловічим непліддям. Кальцій відіграє важливу роль в активації сперматозоїдів під час запліднення. Пригнічення сперматозоїдів антагоністами кальцію виникає при концентрації, на 2-4 порядки нижчій, ніж  у пацієнтів на тривалій терапії.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 14.11.2016 р.

Група/призначення:

Блокатор кальцієвих каналів, селективний антагоніст іонів кальцію. Від інших препараті цієї групи відрізняється переважним впливом на периферичні судини.

Блокатори кальцієвих каналів (антагоністи кальцію) — це гетерогенна група лікарських препаратів, що мають антиангінальні та антигіпертензивні властивості, однаковий механізм дії — блокування повільних кальцієвих каналів L-типу, які розміщені в міокарді, провідній системі серця та в гладких м’язах судин.

Покази: артеріальна гіпертензія. Нітрендипін відсутній на фармацевтичному ринку США.

Альтернативні назви / синоніми:

Байпрес, байпресс, нітрендіпін.

Діюча речовина: нітрендипін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Нітрендипін та інші блокатори кальцієвих каналів порушують ембріональний розвиток в кількох видів експериментальних тварин.

Повідомляється про випадки дефектів кінцівок у людини після пренатального впливу блокаторів кальцієвих каналів, проте невідомо, чи дефекти спричинені препаратами, чи іншими факторами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Існують побоювання щодо вживання блокаторів кальцієвих каналів на ранніх термінах вагітності. Багато процесів ембріогенезу у тварин видаються кальцій-залежними і блокуються антагоністами кальцію, а саме: розвиток сомітів, формування оптичної чашки, та, ймовірно, організація морули.

Тератологічні дослідження у кролів продемонстрували зростання частоти дефектів пальців у потомства з пренатальним впливом ніфедипіну, нітрендипіну, фелодипіну та гідралазину (вазодилятатор). Ці дефекти включали редукцію, відсутність, деформацію дистальних фаланг в асоціації з аномальними диференціацією хряща та оссифікацією.

Високі дози ніфедипіну та інших блокаторів кальцієвих каналів підвищували частоту вад серця та скорочень, але не порушували ритму у щурів. Використання нітрендипіну на пізніх термінах вагітності у овець знижувало кров’яний тиск у матері без зниження маткового кровотоку та тиску у плода, також і без значних змін газового складу крові плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Призначення нітрендипіну вагітним з гіпертензією продемонструвало хорошу ефективність у зниженні тиску крові та відсутність видимих несприятливих наслідків у плодів.

В одному випадку повідомляється про успішну вагітність з використанням нітрендипіну протягом всього періоду.

Спостереження за групою з 78 жінок, які зазнали впливу блокаторів кальцієвих каналів (головним чином ніфедипіну та верапамілу) в І триместрі, виявило невелике зростання частоти втрати плодів при порівнянні з контрольною групою вагітних.

Крім того, повідомляється про випадки дефектів кінцівок серед дітей з впливом блокаторів кальцієвих каналів. Так, аналіз повідомлень, наданих до FDA щодо пренатального застосування ніфедипіну в період 1981-2000 років виявив 15 випадків вроджених вад розвитку. В 4 випадках це були аномалії кінцівок, включно з двома випадками дефектів фаланг. Два випадки аномалій зубів виникли при застосуванні ніфедипіну на пізніх термінах вагітності в комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами. На основі цих випадків не можливо встановити причинно-наслідкового зв’язку.

 Застосування препарату під час вигодовування:

Нітрендипін проникає до грудного молока в невеликій кількості.

Немовля на виключно грудному вигодовуванні отримує 0,095% материнської дози та 1,4% неактивного піридинового метаболіту. Таких висновків дійшли при дослідженні в групі з 3  жінок, які годували немовлят грудним молоком, принаймні, 3 місяці і отримували нітрендипін в дозі 10 мг одноразово перорально, а 2 з цих жінок – 10 мг двічі на день протягом 5 днів.

Американська академія педіатрії вважає ніфедипін, подібний препарат, сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Виходячи з невеликої кількості випадків невдалої процедури штучного запліднення виявлено, що ніфедипін та інші антагоністи кальцію, призначені для лікування гіпертензії, асоціюються зі зворотним чоловічим непліддям. Кальцій відіграє важливу роль в активації сперматозоїдів під час запліднення. Пригнічення сперматозоїдів антагоністами кальцію виникає при концентрації, на 2-4 порядки нижчій, ніж у пацієнтів на тривалій терапії.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 10.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.11.2016 р.

Група/призначення:

Блокатор кальцієвих каналів, селективний антагоніст іонів кальцію.

Блокатори кальцієвих каналів (антагоністи кальцію) — це гетерогенна група лікарських препаратів, що мають антиангінальні та антигіпертензивні властивості, однаковий механізм дії — блокування повільних кальцієвих каналів L-типу, які розміщені в міокарді, провідній системі серця та в гладких м’язах судин.

Покази: комбінована терапія ішемічної хвороби серця (стабільна стенокардія, вазоспастична стенокардія) та артеріальної гіпертензії.

Альтернативні назви / синоніми: норваск.

Діюча речовина: амлодипін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Три повідомлення стосовно 5 вагітностей описують використання амлодипіну при вагітності з наступними результатами: 2 доношені новонароджені, 1 немовля із затримкою розвитку (відсутній зв’язок з препаратом через термін впливу), 1 випадок загибелі плода (причина невідома, але, ймовірно, це вплив інших чинників), 1 новонароджений з рідкісним захворюванням шкіри (сумнівний зв’язок з препаратом).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Препарат не продемонстрував тератогенності та ембріотоксичності у щурів та кролів при дозах, у 8 та 23 рази вищих від максимальної рекомендованої для людини, відповідно, в період органогенезу. Однак, призначення щурам 8-кратної дози людини за 14 днів до парування та протягом вагітності призводило до істотного зменшення ваги новонароджених (до 50%), зростання внутрішньоутробної загибелі (п’ятикратне), подовження пологів та переношування вагітності. Однак, така доза не впливала на фертильність у щурів.

Введення щурам з 17-го дня вагітності до пологів найвищої дози амлодипіну – 10 мг/кг/день (порівняно до добової дози для людини до 10 мг/день) – було летальним для деяких плодів та викликало затримку пологів та утруднені пологи у 13 з 24 тварин. Хоча виживання дитинчат було зниженим, серед тих, що вижили дефектів розвитку не спостерігали. Аналогічні результати отримано при дослідженні з високими дозами у мишей.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Зв’язування з білками плазми становить 93%, кінцевий період напіввиведення – 30-50 годин.

Невідомо, чи амлодипін проникає до плаценти, але його молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають трансфер до ембріону та плода.

Повідомлення 1998 року описує незвичний стан новонародженого, чия мама лікувала гіпертензію амлодипіном протягом вагітності. Хлопчик вагою 3,97 кг народився на 39 тижні з меконіальним забарвленням  амніотичної рідини, оцінкою за шкалою Апгар 3 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, і потребував кисневої терапії. На 24-й годині життя на тілі з’явились щільні червоні розміром з горошину вузлики, які вимагали аналгезії морфіном (наркотичний анальгетик). Біопсія шкіри виявила голчасті кристали в адипоцитах жирової тканини. На 2-ий день життя спостерігали 2 епізоди генералізованих тоніко-клонічних судом. Хоча загальний стан дитини покращився до кінця першого тижня життя, судоми не повторювались, шкірні зміни відзначали до 9 місяця життя. Причина такого стану невідома.

Повідомлення 2007 року інформує про 3 жінок з гіпертензією з впливом амлодипіну в І триместрі. В першому випадку мама приймала 5 мг/день до 7 тижня, коли відмовилась від такої терапії. Артеріальний тиск залишався добре контрольованим протягом вагітності. На 38 тижні народилась здорова дівчинка вагою 3750 грам з оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Немовля не мало відхилень і у віці 3 місяців. В другому випадку жінка приймала амлодипін до 2 тижня вагітності, коли його замінили атенололом (бета-блокатор) в дозі 50 мг/день. Перед 7 тижнем вагітна відмовилась від лікування взагалі. Артеріальний тиск був добре контрольованим протягом всієї вагітності. На 39 тижні народилась дівчинка із затримкою розвитку, але без інших відхилень (вага 2600 грам, <10 перцентиля) з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. На 20 місяці життя дитина вагою 10 кг все ще мала затримку фізичного та інтелектуального розвитку, слабкість в лівій руці та зжимання кисті. Причина такого стану невідома, але не вважається пов’язаною з впливом препарату. В третьому випадку жінка з полікистозом нирок та гіпертензією приймала імідаприл в дозі 5 мг/день (ангіотензин-перетворюючий фермент) та барнідипін (блокатор кальцієвих каналів) 10 мг/день. Через неефективність контролю артеріального тиску у 8 тижнів вагітності лікування замінили амлодипіном в дозі 5 мг/день. Жінка також приймала сукральфат (засіб для лікування пептичної виразки)  від гострого гастриту та лоразепам (транквілізатор) від тривожного стану і повідомила про випадкове вживання алкоголю. На 12 тижні вагітності при ультразвуковому обстеженні не виявили серцебиття плоду і вагітність перервали.

26-річна жінка з легеневою гіпертензією завагітніла на фоні прийому амлодипіну (доза не зазначена) та варфарину (антикоагулянт). Варфарин замінили еноксапарином (низькомолекулярний гепарин) (термін вагітності невідомий). Пацієнтка до кінця вагітності залишалась на амлодипіні та еноксапарині. На 38 тижні шляхом кесаревого розтину народився   хлопчик вагою 3123 грам з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів.

 Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи амлодипін проникає до грудного молока, але його молекулярна вага та довгий період  напіввиведення припускають трансфер до ембріону та плоду.

Повідомляється про 2 здорових немовлят віком 3 місяці та 1 рік, чиї матері приймали  амлодипін в деякі періоди грудного вигодовування.

Американська академія педіатрії вважає ніфедипін, інший блокатор кальцієвих каналів, сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При дослідженні у щурів  30-денне лікування амлодипіном асоціювалось з несприятливим впливом на чоловічу фертильність включно зі зниженням рівня в плазмі фолікулостимулюючого гормону, тестостерону та істотним зменшенням (23%) щільності сперми, кількості зрілих сперматозоїдів (14%) і клітин Сертолі (9%), підрахованого на зрізі насіннєвого канальця. Дослідження in vitro продемонструвало, що амлодипін істотно знижує  продукцію тестостерону клітинами Лейдига у щурів при концентрації препарату на рівні 100 нмоль та вищих. При дозі 10 нмоль впливу на рівень тестостерону не спостерігали.

Виходячи з невеликої кількості випадків невдалої процедури штучного запліднення виявлено, що ніфедипін та інші антагоністи кальцію, призначені для лікування гіпертензії, асоціюються зі зворотним чоловічим непліддям. Кальцій відіграє важливу роль в активації сперматозоїдів під час запліднення. Пригнічення сперматозоїдів антагоністами кальцію виникає при концентрації, на 2-4 порядки нижчій, ніж у пацієнтів на тривалій терапії.

Коротке повідомлення 2008 року не виявило значного впливу на пераметри сперми у 87 чоловіків, які приймали амлодипін.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 10.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.11.2016 р.

Група/призначення:

Блокатор кальцієвих каналів, селективний антагоніст іонів кальцію.

Блокатори кальцієвих каналів (антагоністи кальцію) — це гетерогенна група лікарських препаратів, що мають антиангінальні та антигіпертензивні властивості, однаковий механізм дії — блокування повільних кальцієвих каналів L-типу, які розміщені в міокарді, провідній системі серця та в гладких м’язах судин.

Покази: комбінована терапія ішемічної хвороби серця (стабільна стенокардія, вазоспастична стенокардія) та артеріальної гіпертензії.

Альтернативні назви / синоніми: адалат, прокардія.

Діюча речовина: ніфедипін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ніфедипін та інші блокатори кальцієвих каналів порушують ембріональний розвиток в кількох видів експериментальних тварин. Досвід застосування у людини обмежений, але препарат використовується на пізніх термінах вагітності для токолізу* та лікування гіпертензії у вагітних. Виходячи з результатів двох досліджень ніфедипін не вважається великим тератогеном для людини. Однак, побічні реакції спостерігались при поєднанні з внутрішньовенним введенням магнію сульфату.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Існують побоювання щодо вживання блокаторів кальцієвих каналів на ранніх термінах вагітності. Багато процесів ембріогенезу у тварин здаються кальцій-залежними і блокуються антагоністами кальцію, а саме: розвиток сомітів, формування оптичної чашки, та, ймовірно, організація морули.

Тератологічні дослідження у кролів продемонстрували зростання частоти дефектів пальців у потомства з пренатальним впливом ніфедипіну, нітрендипіну, фелодипіну та гідралазину (вазодилятатор). Ці дефекти включали редукцію, відсутність, деформацію дистальних фаланг в асоціації з аномальними диференціацією хряща та оссифікацією.

Вважається, що аномалії були швидше вторинними до зниження матково-плацентарного кровотоку, аніж внаслідок прямого впливу препарату на фаланги. Однак, експерименти у щурів припустили, що гіперфалангізм (додаткові фаланги) можуть бути спричинені впливом ніфедипіну на кальцієві канали мезенхімальних клітин зародку кінцівки.

Високі дози ніфедипіну та інших блокаторів кальцієвих каналів підвищували частоту вад серця та скорочень, але не порушували ритму у щурів. Використання ніфедипіну при вагітності в овець асоціювалось з кардіоваскулярними змінами, включно з гіпотензією та зменшенням маткового кровотоку, однак, у плодів овець відмічали гіпоксемію та ацидемію, пропорційні зменшенню маткового кровотоку, що припускає незалежний вплив препарату на оксигенацію плоду.

Лікування нікардипіном, подібним препаратом, вагітних кролів призводило до аналогічних змін та зниженням маткової перфузії.

Токоліз ніфедипіном у макак-резус асоціювався з істотним ацидозом та гіпоксемією у плода.

Хоча аналогічних ефектів не спостерігали при інших дослідженнях у щурів та кіз, доступні дані припускають, що  циркуляторні зміни після призначення блокаторів кальцієвих каналів можуть бути несприятливими для зародку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 37 новонароджених, які зазнали впливу ніфедипіну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 2 (5,4%) великі вроджені вади при очікуваних двох. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (серцево-судинної системи, полідактилії, розщілини хребта, орофаціальних розщілин, редукційних вад кінцівок, гіпоспадії), серед яких виявлена 1 кардіоваскулярна вада, при очікуваних 0,5.

Аналіз повідомлень, наданих до FDA щодо пренатального застосування ніфедипіну в період 1981-2000 років виявив 15 випадків вроджених вад розвитку. В 4 випадках це були аномалії кінцівок, включно з двома випадками дефектів фаланг. Два випадки аномалій зубів виникли при застосуванні ніфедипіну на пізніх термінах вагітності в комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами. На основі цих випадків не можливо встановити причинно-наслідкового зв’язку.

Рандомізоване клінічне дослідження не виявило істотного зростання частоти вроджених вад, зменшення ваги, затримки розвитку при постнатальному спостереженні в групі 94 дітей віком 18 місяців, чиї матері отримували ніфедипін для лікування гіпертензії у терміні 12-34 тижнів вагітності.

Повідомляється про 67 випадків пренатального випливу ніфедипіну (за літературними даними та від виробника). В 22 випадках препарат приймався в І триместрі. Нормальні результати зареєстровано у 41 випадку (61%). Аномалії включали: по одному випадку неонатального захворювання нирок та затримки росту, 2 спонтанні аборти плодами з вадами, 3 мертвонародження, 3 неонатальні смерті, 7 неуточнених неонатальних проблем.

У 1988 році повідомили про дослідження в групі 9 вагітних з гіпертензією, які в ІІІ триместрі приймали 5 мг ніфедипіну сублінгвально і яких порівнювали з 9 вагітними з гіпертензією, що отримували плацебо. Жінок рандомізували на групи, але лікування не призначалось сліпо. В групі ніфедипіну відзначали істотне зниження як артеріального тиску у матерів, так і перфузії в матковій артерії, але видимих ознак зниження матково-плацентарного кровотоку не спостерігали.

Ніфедипін призначають в ІІ та ІІІ триместрах для лікування важкої гіпертензії. Не спостерігали змін серцевого ритму у плодів після зниження кров’яного тиску у матері, як і інших несприятливих наслідків у плодів та новонароджених.

У 1987 році 23 жінкам з артеріальною гіпертензією різної етіології (4 гестаційні, 17 есенціальні, 1 ниркова, 1 на фоні системного червоного вовчака), яка не відповіла на терапію першої лінії (атенолол (бета-блокатор), метилдопа (антиадренергічний засіб), гідралазин (вазодялятатор), призначили ніфедипін повільного вивільнення як додаток до терапії – 40-120 мг/день (N=22) або 40 мг/день ніфедипіну (N=1) як початкова терапія. Хороший контроль кров’яного тиску досягнуто у 20 жінок. Середня тривалість лікування становила 8,75 тижнів (1-24 тижні). Повідомляється про 3 випадки неонатальної смерті (частота 130/1000), але жодний з них не можна віднести до впливу лікування. Середній термін на момент пологів становив 35 тижнів (29-39 тижнів), а 15 (71%) з 21 народжених живими народились шляхом кесаревого розтину. Доступна інформація про 22 немовлят, серед яких повідомили про високу частоту затримки розвитку: у 9 (41%) вага на рівні або нижча на 3-й перцентиль, а у 20 (91%) – на рівні або нижче 10 перцентилю. Автори не змогли визначити, чи такі результати спричинені важким захворюванням матері, препаратами або поєднанням цих факторів.

Ніфедипін призначається для токолізу. Так, про це повідомляють 3 дослідження з охопленням 31 жінки. Одна жінка приймала ніфедипін в дозі 20 мг/день в комбінації з тербуталіном (бета-адреноміметик) протягом 55 днів.

У 1986 році повідомили результати дослідження в групі 60 жінок із загрозою передчасних пологів. Були включені жінки з одноплідною вагітністю, інтактними мембранами, у терміні 20-35 тижнів вагітності, при скороченні матки, принаймні, раз на 10 хвилин і якщо відкриття шийки матки було <4 см. Серед виключень були викидні ІІ триместру та передчасні пологи в анамнезі. Жінок рівномірно поділили на 3 групи: з лікуванням ніфедипіном, ритодрином (бета-адреноміметик) та без лікування. Доза ніфедипіну становила 30 мг перорально з наступним веденням 20 мг кожні 8 годин протягом 3 днів. Ритодрин призначався внутрішньовенно, а далі перорально протягом 48 годин. Пологи наступили через наступну кількість днів від початку лікування в 3 групах: 36,3; 25,1 та 19,3, відповідно. Ускладнень не спостерігали в жодного з немовлят, в тому числі і при огляді у віці 5-12 місяців.

Англійська аннотація французького дослідження щодо 213 вагітних, які приймали ніфедипін для токолізу продемонструвала несприятливі кардіореспіраторні епізоди в 8,9%, включно з 6 випадками набряку легень або перевантаженням. Тиск крові у матерів істотно знижувався, а частота серцевих скорочень у матері та плода значно підвищувалась на фоні лікування.

Подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з охопленням 406 жінок, в яких не наступили пологи через 48 годин після токолізу та отримання стероїдів були рандомізовані для отримання або 80 мг ніфедипіну, або плацебо протягом 12 днів. Немовлят наглядали до 6-місячного віку. Ніфедипін не призводив до статистично значимого зменшення несприятливих перинатальних результатів, включно з перинатальною смертністю, хронічними захворюваннями легень, неонатальним сепсисом, внутршньошлуночковими кровотечами >ІІ ступеня, перивентрикулярною лейкомаляцією >І ступеня, некротизуючим ентероколітом. Додаткові дослідження  визначили, що використання ніфедипіну  в порінянні з іншими токолітиками не покращує наступних показників: подовження часу настання пологів, неонатальної захворюваності та смертності.

Повідомляється  про клінічно значиму взаємодію ніфедипіну з магнію сульфатом. Жінка у терміні 32 тижнів із загрозою передчасних пологів отримувала 60 мг ніфедипіну перорально протягом 3 годин, а далі 20 мг кожні 8 годин. Через 12 годин повторились скорочення матки і було призначено внутрішньовенно магнію сульфат, але після введення 500 мг з’явилась виражена м’язова слабкість, яка проявилась наступними симптомами: в’ялі рухи кінцівок, утруднене ковтання, парадоксальне дихання, неможливість підняти голову з подушки. Ці явища пройшли через 25 хвилин після припинення введення магнію сульфату. Вважається, що ніфедипін посилює нервово-м’язову блокуючу дію магнію сульфату. В іншому випадку 2 жінок госпіталізували через гіпертензію у 30 та 32 тижні вагітності. В обох випадках не було ефекту від лікування метилдопою перорально (2 грами) та магнію сульфату внутрішньовенно (20 грам) на день. Тому призначили ніфедипін перорально в дозі 10 мг і через 45 хвилин наступив значний гіпотензивний ефект. До введення ніфедипіну тиск крові становив 150/110 та 140/105 мм рт. ст., відповідно, а тоді знизився до 80/50 та 90/60 мм рт. ст. у 2 жінок, відповідно. Через 25-30 хвилин показники артеріального тиску повернулись до попереднього рівня. Обидва немовлята народились після епізодів гіпотензії, але вижило тільки одне.

У 1996 році повідомили результати проспективного мультицентрового когортного дослідження в групі з 78 жінок (3 двійні) з впливом блокаторів кальцієвих каналів у І триместрі, з них в 44% – ніфедипіну. При порівнянні з контрольною групою не виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку.

 Застосування препарату під час вигодовування:

Ніфедипін проникає до грудного молока в невеликій кількості. Немовля на грудному вигодовуванні отримує 5% материнської дози.

Одне повідомлення припускає, що немовля отримає тільки 0,1% материнської дози, а інша стаття це підтвердила, виходячи з даних від 18 жінок.

Малоймовірно, що така доза може створювати ризик для новонародженого, навіть з малою вагою. Повідомляється про успішне лікування хвороби Рейно ніфедипіном в період лактації.

Американська академія педіатрії вважає ніфедипін сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Виходячи з невеликої кількості випадків невдалої процедури штучного запліднення виявлено, що ніфедипін та інші антагоністи кальцію, призначені для лікування гіпертензії, асоціюються зі зворотним чоловічим непліддям. Кальцій відіграє важливу роль в активації сперматозоїдів під час запліднення. Пригнічення сперматозоїдів антагоністами кальцію виникає при концентрації, на 2-4 порядки нижчій, ніж  у пацієнтів на тривалій терапії.

Дослідження нігерійських вчених на щурах у 2009 році виявило, що доза ніфедипіну 0,57 мг/кг протягом 30 днів призводило до зворотного зниження кількості та рухливості сперматозоїдів без зменшення рівня тестостерону в сироватці. Фертильність при цьому не оцінювалась. Додаткове дослідження виявило, що введення щурам терапевтичних доз спричиняє порушення сперматогенезу та стероїдогенезу в період препубертатного дозрівання яєчок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 08.11.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.11.2016 р.

Група/призначення:

Діуретики. Калійзберігаючий діуретик.

Альтернативні назви / синоніми:

Діреніум, тріамтерен.

Комбінований препарат триампур (триамтерен 25 мг, гідрохлортіазид 12,5 мг).

Діюча речовина: триамтерен.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Більшість дослідників вважають діуретики протипоказаними при вагітності, за винятком пацієнток із серцевими захворюваннями. Діуретики не рекомендовані при гестаційній гіпертензії та прееклампсії через ризик гіповолемії у матері.

Оскільки триамтерен є слабким інгібітором дигідрофолатредуктази, рекомендується перед вагітністю та при вагітності приймати, принаймні, 0,4 мг фолієвої кислоти на день.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Введення щурам високих доз протягом вагітності істотно не впливало на розмір плодів чи частоту вроджених вад розвитку. Дослідження 1989 року з призначенням щурам з харчуванням препарату наприкінці ІІІ триместру не продемонструвало зменшення розміру новонароджених та зменшення ваги нирок. Також не виявлено пригнічення активності АТФ-ази ниркової плазматичної мембрани, що спостерігається у дорослих  при лікуванні триамтереном. Препарат проникає через плаценту в експериментальних тварин.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи триамтерен проникає до плаценти у людини, але його молекулярна вага це припускає.

Ретроспективне дослідження з охопленням 271 вагітності з прийомом триамтерену в будь-якому терміні вагітності не виявило підвищення ризику вроджених вад розвитку, в 5 випадках вплив препарату відбувався в І триместрі.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 318 новонароджених, які зазнали впливу триамтерену в І триместрі вагітності. Зареєстровано 15 (4,7%) великих вроджених вад при очікуваних 13. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад: серцево-судинної системи (3 виявлені, 3 очікувані), полідактилії (1 виявлена, 1 очікувана), в інших категоріях вроджених вад не виявлено (розщілина хребта, орофаціальні розщілини, редукційні вади кінцівок, гіпоспадія). Отримані дані не підтверджують асоціації між препаратом та вродженими вадами.

Велике мультицентрове дослідження випадок-контроль оцінювало наслідки впливу в ІІ та ІІІ триместрах препаратів, антагоністів фолієвої кислоти (опубліковано у 2000 році). За основу взяті дані за період 1979-1998 років з 80 пологових закладів та лікарень третього рівня надання допомоги. Матері були опитані через 6 місяців після пологів стосовно прийому ліків при вагітності. Антагоністи фолієвої кислоти були розділені на 2 групи: 1) інгібітори дигідрофолатредуктази (аміноптерин (цитостатик), метотрексат (антинеопластичний засіб), сульфасалазин (сульфаніламідний препарат), піріметамін  (антималярійний засіб), триамтерен, триметоприм (антибактеріальний препарат широкого спектру); 2) препарати, що впливають на інші ферменти фолатного метаболізму, порушують абсорбцію фолатів або прискорюють розщеплення фолатів (карбамазепін, фенітоїн, примідон,  фенобарбітал – всі протисудомні препарати). В групу для аналізу включили 3870 немовлят з кардіоваскулярними вадами, 1962 з розщілинами обличчя, 1100 з вадами сечової системи. Були виключені синдромальні вроджені вади, випадки дефектів нервової трубки (частоту яких знижує вживання жінкою фолієвої кислоти). До контрольної групи включили 8387 дітей з іншими, не фолатзалежними вродженими вадами, хромосомними та генетичними дефектами. В контрольній групі ризик вроджених вад не мав би знижуватись від вживання фолієвої кислоти, в жодному випадку в цій групі не приймались антагоністи фолієвої кислоти. В першій групі відносний ризик кардіоваскулярних дефектів та розщілин обличчя становив 3,4, (95% ДІ 1,8-6,4) і 2,6 (95% ДІ 1,1-6,1), відповідно. В другій групі відносний ризик кардіоваскулярних вад, вад сечової системи та розщілин обличчя становив 2,2 (95% ДІ 1,4-3,5), 2,5 (95% ДІ 1,2-5,0) та 2,5 (95% ДІ 1,5-4,2), відповідно. Вживання матерями мультивітамінів з фолієвою кислотою (як правило, 0,4 мг) знизило ризик вроджених вад в першій групі. Для кардіоваскулярних дефектів співвідношення шансів з або без фолієвої кислоти становило 7,7 (95% ДІ 2,8-21,7) та 1,5 (0,6-3,8), відповідно. Подібне порівняння неможливо провести для орофаціальних розщілин, оскільки тільки в 3 випадках приймалась фолієва кислота на 2-3 місяцях. В 6 випадках (0,3%) орофаціальних розщілин не приймалась фолієва кислота, а в 3 (0,2%) – приймалась. На відміну від цього, в ІІ групі фолієва кислота не зменшувала ризику кардіоваскулярних дефектів, орофаціальних розщілин, вад сечової системи.

 Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При введенні мишам пероральної дози до 100 мг/кг/день протягом 5 днів не спостерігали несприятливого впливу на парування, фертильність чи вагу яєчок самців.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 29.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.11.2016 р.

Група/призначення:

Протиаритмічний та антималярійний препарат.

Аритмія серця – це розлад послідовності, частоти і ритму серцевих скорочень.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, потом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Альтернативні назви / синоніми: квінідин.

Діюча речовина: хінідину сульфат.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хінідин застосовується при вагітності без несприятливих наслідків в терапевтичних дозах, йому надається перевага для лікування аритмії у вагітних. Високі дози можуть призводити до переривання вагітності.

В якості антиаритмічного препарату використовується понад 100 років, а при вагітності, принаймні, з 1920-х років.  

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Хінідин проникає до плода з досягненням концентрації на рівні материнської.

У 1979 році повідомили про жінку, яка отримувала 600 мг кожні 8 годин та додаткову дозу в 300 мг (2100 мг/день). Рівень препарату в сироватці та амніотичній рідині становив 5,8 та 10,6 мкг/мл, відповідно, за 10 днів до пологів. Через 3 дні і 10 годин після дози народився здоровий хлопчик шляхом планового кесаревого розтину. Концентрація хінідину в сироватці, пуповинній крові та амніотичній рідині становила 3,4; 2,8 та 9,3 мкг/мл, відповідно. Співвідношення пуповина: сироватка становило 0,82. Концентрація препарату в пуповинній крові була вищою за виявлену при інших 3 дослідженнях.

Дослідження 1984 року повідомляє про 3 жінок, які отримували хінідин (300 мг кожні 6 годин) та дигоксин (серцевий глікозид). Рівень хінідину в сироватці в пологах коливався в межах 0,7-2,1 мкг/мл. В одному зразку амніотичної рідини концентрація хінідину становила 0,9 мкг/мл, в той час як в пуповинній крові – від <0,5 до 1,6 мкг/мл. В двох з трьох випадків співвідношення пуповина: сироватка становило 0,2 та 0,9.

У 1985 році повідомили про жінку, яка приймала хінідину 400 мг кожні 6 годин, дигоксин та пропранолол (неселективний бета-адреноблокатор). Через 18 годин після останньої дози провели плановий кесаревий розтин. Концентрація хінідину в пуповинній крові становила 0,8 мкг/мл.

Одне повідомлення інформує про жінку, якій дозу хінідину підвищували з 300 мк кожні 6 годин до 1500 мг кожні 6 годин. На 8 день дозу препарату знизили до 1500 мг кожні 8 годин, на 9-й – 1200 кожні 8 годин. На 10 день рівні в амніотичній рідині хінідину та його метаболіту 3-гідроксихінідину становили 2,2 та 9,7 мкг/мл, відповідно. Через 2 дні в пологах пуповинна кров містила 0,5 мкг/мл хінідину та 0,7 мкг/мл метаболіту.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 17 новонароджених, які зазнали впливу хінідину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (5,9%) велику вроджену ваду при очікуваній одній. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (серцево-судинної системи, полідактилії, розщілини хребта, орофаціальних розщілин, редукційних вад кінцівок, гіпоспадії), серед яких не виявлено жодного випадку.

Хінідин застосовується в комбінації з дигоксином для лікування надшлуночкової та реципрокної атріовентрикулярної тахікардії у плода. Автори одного з таких досліджень дійшли висновку, що хінідин є препаратом вибору після дигоксину для лікування стійких тахіаритмій у плода. Повідомлення 1990 року інформує про безуспішну спробу трансплацентарної кардіоверсії хінідином у випадку рідкісної шлуночкової тахікардії у плода, асоційованої з неімунною водянкою на 30 тижні вагітності. Призначили дозу хінідину 200 мг 4 рази в день протягом 3 днів до погіршення стану прееклампсії. Сідничне положення плода потребувало кесаревого розтину. Дитина померла через 5 годин після народження.

33-річна жінка з первинною стійкою шлуночковою тахікардією отримувала метопролол (кардіоселективний бета-1-адреноблокатор) в дозі 50 мг двічі на день у 22 тижні вагітності. Через повторну тахікардію до лікування додали хінідин (доза невідома) на 26 тижні вагітності. З досягненням терапевтичної концентрації хінідину ця комбінація успішно контролювала екстрасистолію. Таке лікування тривало до народження здорової дитини вагою 2240 грам із затримкою росту.

Повідомляється про лікування матері хінідином у випадку надшлуночкової тахікардії у плода та виникнення симптомів хінідинової токсичності, що включало виражену нудоту та блювоту, діарею, запаморочення, дзвін у вухах. Електрокардіографічні зміни відповідали хінідиновій токсичності. Дозу препарату збільшували протягом 6 днів як в описаному вище випадку. Рівень хінідину в сироватці становив 1,4-3,3 мкг/мл (терапевтичний рівень в лабораторії дослідників – 1,5–5,0 мкг/мл). При найвищій дозі концентрація в сироватці становила 2,3 мкг/мл. Рівень метаболіту 3-гідроксихінідину підвищився з 1,1 до 6,8 мкг/мл за 6 днів і зрештою досягнув 9,7 мкг/мл через день після припинення прийому хінідину. Співвідношення 3-гідроксихінідин:хінідин коливалось від 0,8 (на 2-й день) до 3,7 (на 10-й день). Ці рівні були значно вищими за повідомлені у попередніх пацієнток. Оскільки частота серцевих скорочень залишалась підвищеною з періодами зниження до 120-130 ударів на хвилину, легені плода дозріли і були індуковані пологи з народженням дитини вагою 3540 грам з водянкою. Немовля вимагало лікування надшлуночкової тахікардії. Материнську токсичність пояснили підвищеним рівнем 3-гідроксихінідину.

Дослідження in vitro з використанням плазми 16 вагітних без ускладнень продемонструвало, що концентрацію хінідину в межах 0,5-5,0 мкг/мл пригнічувала активність псевдохолінестерази в плазмі. Пригнічення коливалось від 29% (0,5 мкг/мл) до 71% (5,0 мкг/мл). Псевдохолінестераза відповідає за метаболізм сукцинілхоліну (міорелаксант) та ефіро-подібних місцевих анестетиків (прокаїн (новокаїн), тетракаїн, кокаїн, хлорпрокаїн). Індуковане хінідіном пригнічення цього ферменту, який сам по собі істотно  знижується при вагітності, може потенційно призводити до токсичності у випадку використання вищенаведених препаратів на фоні лікування хінідином.

У 21-річної жінки з важкою хлорохін-стійкою малярією, яка отримувала внутрішньовенно хінідин та якій проводили обмінне переливання крові наступали передчасні пологи на 31 тижні. В мазках крові рівень паразитемії Plasmodium falciparum становив >12% до лікування, а тоді знизився до 1%. Початкова терапія хлорохіном була не ефективною і через 12 годин жінці призначили ударну дозу хінідину (10 мг основи/кг протягом 2 годин, далі інфузію 0,02 мг/кг/хвилину) та обмінне переливання крові. На фоні хінідину не спостерігали потенціювання пологів, мати отримувала внутрішньовенно магнезії сульфат для токолізу*. Через фетальний дистрес, як вважається, спричинений матково-плацентарною недостатністю в результаті паразитемії у матері або лихоманки, проведено кесаревий розтин з народженням хлопчика вагою 1570 грам з оцінкою за шкалою Апгар 5 та 7 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. За винятком респіраторних проблем в перші 6 годин життя немовля надалі не мало проблем, включно з негативним обстеженням на малярію.

 Застосування препарату під час вигодовування:

Хінідин проникає до грудного молока. Виміряли концентрацію препарату в сироватці та грудному молоці жінки, яка отримувала 600 мг кожні 8 годин, на 5 день після пологів через  3 години після дози – 6,4 та 9,0 мкг/мл, співвідношення молоко:сироватка – 0,71.

Американська академія педіатрії вважає хінідин сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 29.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.11.2016 р.

Група/призначення:

Вазодилятатор, гіпотензивний препарат. Це сильнодіючий периферичний вазодилятатор. Покази: артеріальна гіпертензія; місцево для стимуляції росту волосся (регейн).

Альтернативні назви / синоніми: регейн, лонітен.

Діюча речовина: міноксидил.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Міноксидил не продемонстрував тератогенності у щурів та кролів, але деяка фетотоксичність спостерігалась у останніх. Досвід застосування у людини занадто обмежений для визначення тератогенного ризику.

Повідомляється про 2 випадки гіпертрихозу у немовлят з пренатальним впливом міноксидилу. Це відомий побічний наслідок у дорослих, крім того, в однієї матері був гіпертрихоз. Однак, причини множинних вроджених вад розвитку в одного з цих новонароджених та вродженої вади серця в іншого невідомі. Так само невідомими залишаються причини виникнення множинних вроджених вад у 2 плодів після місцевого застосування міноксидилу. Хоча в даних випадках дози невідомі, тільки невелика кількість препарату всмоктується системно після місцевого застосування. Для точності, обидві жінки перенесли грипоподібне захворювання в І триместрі вагітності. Навіть якщо ці вади не пов’язані з впливом препарату, потенційна токсичність перорального міноксидилу достатньо виражена, щоб уникати призначення в період вагітності. Одним з проявів такої токсичності є ортостатичний колапс тиску з ризиком для плацентарної перфузії.

Хоча ймовірність причинного зв’язку з вродженими вадами після місцевого застосування низька, найбезпечнішою рекомендацією є уникнення місцевого лікування в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів при використанні пероральної дози, в 5 разів вищої за рекомендовану для людини, не спостерігали тератогенності чи фетотоксичності. При підшкірному введенні (80 мг/кг/день) не виявили тератогенних ефектів, але спостерігали токсичність у матері. Однак, пероральна доза знижувала рівень запліднення. У потомства вагітних щурів, які отримували пероральну дозу, в 5 разів вищу за терапевтичну, не спостерігали тератогенних ефектів, але відмічали зростання частоти резорбції плодів.

При призначенні вагітним кролям міноксидилу в дозі 3 та 10 мг/кг/день на 6-15 гестаційні дні. При цьому не виявлено ознак тератогенності або гострої токсичності. Однак, при дозі 10 мг/кг/день була вища за очікувану частота складок сітківки ока у потомства. Додаткові дослідження не підтвердили цієї знахідки. У вагітних кролів аналогічна доза, призначена на 6-18 гестаційні дні, призводила до зменшення кількості новонароджених. При найвищих дозах спостерігали підвищення частоти резорбції плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Міноксидил – це гіпотензивний препарат другої лінії вибору через потенційні несприятливі наслідки. Після перорального прийому препарат майже повністю метаболізується (90%) до метаболітів зі значно меншим гіпотензивним ефектом. Середній період напіввиведення основної сполуки становить 4,2 години.

Міноксидил також використовується місцево для лікування андрогенної алопеції (облисіння у чоловіків) та вогнищевої алопеції. Після місцевого застосування слабо абсорбується через нормальну інтактну шкіру з рівнем системного всмоктування 1,4% (0,5-4,0%). Стала концентрація в плазмі досягається після 3-ї дози (36 годин).

Невідомо, чи міноксидил проникає до плаценти, його молекулярна вага це припускає. Більш того, відносно довгий період напіввиведення (4,2 години) збільшує ймовірність проникнення препарату до плодової частини. На додаток, 2 випадки гіпертрихозу у плодів, які будуть описані нижче, припускають проникнення препарату через плаценту.

Досвід застосування міноксидилу при вагітності дуже обмежений, наводиться інформація про 4 такі випадки. В одному випадку міноксидил приймався при вагітності без наслідків впливу на здорового новонародженого. Інше повідомлення стосується жінки зі стенозом ниркової артерії в анамнезі та злоякісною гіпертензією. Жінка при вагітності отримувала міноксидил, каптоприл (інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту), пропранолол (бета-блокатор), а також фуросемід (сечогінний засіб).  Три з 4 попередніх вагітностей закінчились мертвонародженнями на середніх термінах вагітності. Остання мертвонароджена дитина від 4 вагітності – хлопчик вагою 500 грам з низько розташованими вухами та без великих вад розвитку. При другій вагітності жінка приймала тільки гідрохлортіазид  (салуретик) і народила здорову доношену дитину. Відсутня інформація про першу та третю вагітності, які закінчились мертвонародженнями. При даній вагітності жінка приймала наступні дози основних препаратів: міноксидилу 10 мг, каптоприлу 50 мг, пропранололу 160 мг. У дитини, народженої шляхом кесаревого розтину на 38 тижні,  діагностовано множинні вроджені вади розвитку, включно з омфалоцеле (кориговане на 2 добу), вираженим гіпертрихозом спини та кінцівок, запалим переніссям, низько розміщеними вухами, мікрогнатією, двобічною клинодактилією мізинців, крипторхізмом, великим дефектом міжшлуночкової перетинки, вадою головного мозку. Затримки розвитку не було, але розміри не були пропорційними: вага (3170 грам, 60-й перцентиль), ріст (46 см, 15-й перцентиль), окружність голови (32,5 см, 25-й перцентиль). Не виявлено скелетних аномалій та змін з боку нирок, неврологічний розвиток без відхилень. Спостерігали виражену гіпотензію (35-50 мм рт.ст систолічний тиск), яка зникла через 24 години. Частота серцевих скорочень, рівень глюкози, ниркова функція були в нормі. У немовляти відзначали застійну серцеву недостатність, затяжну жовтяницю, 8 епізодів гіпертермії (>38,5 °С без видимої причини) у віці 2-6 тижнів життя, проблеми виживання. Гіпертрихоз, який став менш помітним у віці 2 місяців є відомим побічним наслідком лікування міноксидилом, як у дітей, так і в дорослих, тому вважають, що цей стан у новонародженого спричинений саме препаратом. Причина інших вроджених вад не була з’ясована, каріотип, визначений при амніоцентезі, був нормальним чоловічим. Цікаво, що каптоприл призводить до структурних дефектів (нервової системи – зводу черепа) та вираженої токсичності нирок (анурія), але жодна з аномалій, описаних у немовляти не характерна для впливу каптоприлу. Відносно низька доза 50 мг (рекомендована доза 50-150 мг/день) могла захистити плід від ниркової токсичності, характерної для інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту.

У 1987 році опублікували надані до ФДА повідомлення про 2 випадки впливу перорального міноксидилу. Перше немовля народилось на 32 тижні у 22-річної жінки з важкою гіпертензією, яка приймала протягом вагітності міноксидил, метилдопу (антиадренергічний засіб), гідралазин (вазодилятатор), фуросемід, фенобарбітал (седативний, протисудомний). Немовля вагою 1770 грам померло від вродженої вади серця на 2 день життя. На аутопсії виявлено наступні дефекти: транспозицію магістральних судин та стеноз бікуспідального клапану. Гіпертрихоз не спостерігався. Не вдалося дійти висновку щодо вад серця. Друге немовля, народжене в термін вагою 3220 грам, зазнало протягом вагітності впливу міноксидилу (5 мг/день), метопрололу (100 мг/день; бета-блокатор), празозину (20 мг/день; альфа-адреноблокатор). Мати страждала важкою гіпертонією, вторинною до хронічного нефриту. Гіпертрихоз був присутнім як у матері, так і в дитини, але жодних інших аномалій в дитини не виявлено. Надмірне оволосіння, більш виражене в сакральній ділянці, поступово зникло в наступні 2-3 місяці. У віці 2 років спостерігався нормальний розвиток.

Два повідомлення інформують про результати вагітностей з місцевим застосуванням міноксидилу. 28-річна першовагітна без діабету використовувала міноксидил (2% розчин) для лікування випадіння волосся в І триместрі, вагітність була діагностована у 14 тижнів. Вагітність перервали на 17 тижні через виявлені при ультразвуковому дослідженні маловіддя, поодиноку пупкову артерію, множинні аномалії. Жінка на 7-9 тижнях перенесла грипоподібну інфекцію верхніх дихальних шляхів, яку лікували триметопримом–сульфаметоксазолом (антибактеріальний препарат в комбінації з сульфаніламідом) по 2 таблетки на день протягом 2 тижнів та еритроміцином (антибіотик-макролід) 500 мг 4 рази на день 1 тиждень. Не виявлено ознак інфікування. У плода чоловічої статі діагностовано наступні аномалії: редукційні вади нижніх кінцівок та тазу, атрезію ануса, відсутність зовнішніх статевих органів та сечового міхура, трахеоезофагеальний свищ, гіпоплазію великого пальця лівої руки, 11 ребер, відсутність L5, крижу та тазу. Амніотичних тяжів не спостерігали, причина вад залишилась невідомою. Триметоприм – антагоніст фолієвої кислоти – може призводити до вроджених вад, але не таких, які описані у цього немовляти. Сукупність вищенаведених вад, ймовірно, представляє важку форму синдрому каудальної регресії, комплекс сиреномелії.

28-річна жінка наносила 2% розчин міноксидилу на волосисту частину голови для лікування щетинистого волосся протягом 1-го року та при вагітності. На 9 тижні жінка перенесла короткий грипоподібний стан з максимальною температурою 38,5°С. На 22 тижні вагітності при ультразвуковому обстеженні виявлено множинні вади розвитку і вагітність перервали. У плода жіночої статі вагою 450 грам виявлено наступні аномалії: екстрадуральні потиличні гематоми, воронкоподібну задню ямка основи черепа, гіпоплазію середньої ямки основи черепа, недорозвиток півкуль мозочка, розширення IV шлуночка, дифузні внутрішньомозкові крововиливи. Також вивлено «кулясте серце», частковий субаортальний стеноз, мезентеріальні спайки,  значно збільшену довжину сигмовидної кишки. Гістологічне дослідження головного мозку виявило множинні ділянки некрозу, дифузну демієлінізацію білої речовини з реактивним гліозом, агломерацією капілярів, розширення та скупчення малих судин та капілярів. Жінка припинила  застосування міноксидилу і через 2 роки народила здорову дитину. Причину вроджених аномалій не вдалось з’ясувати, але автори вважають їх вторинними до дії міноксидилу.

 Застосування препарату під час вигодовування:

Міноксидил проникає до грудного молока з досягненням концентрації на рівні материнської. Рівень в грудному молоці коливався в межах 41,7 нг/мл (1 година) – 0,3 нг/мл (12 годин), співвідношення молоко:плазма становило в цей період 0,67-1,0. У немовлят не виявляли несприятливих наслідків.

Якщо жінка в період лактації приймає міноксидил, немовля можна моніторувати на предмет гіпертрихозу.

Американська академія педіатрії вважає міноксидил сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Місцеве нанесення 2% міноксидилу на інтактну волосисту частину голови не асоціюється з клінічно значимим системним ефектом у здорових чоловіків, хоча дослідження 1988 року повідомило  про вимірне збільшення маси лівого шлуночка та серцевого викиду в невеликій групі чоловіків, які застосовували таке лікування протягом 6 місяців. Попередження щодо впливу на серцеву систему включено в інструкцію до препарату.

Хоча давніші повідомлення інформували про успішне використання 2% міноксидилу місцево для покращення ерекції у чоловіків з імпотенцією, наступні повідомлення не підтвердили ефективності такої терапії.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 28.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 28.10.2016 р.

Група/призначення:

Антигіпертензивні засоби. Агоністи імідазолінових рецепторів. Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми: клофелін, катапрес.

Діюча речовина: клонідин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про асоціацію клонідину з вродженими вадами розвитку. Препарат використовується протягом всіх термінів вагітності, але досвід застосування в І триместрі дуже обмежений.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження в експериментальних тварин не продемонстрували підвищення частоти вроджених вад або ембріотоксичності при дозах, не токсичних для матері. Летальні для деяких вагітних мишей дози порушували розвиток плода та призводили до розщілин піднебіння у потомства. Експерименти з вагітними вівцями продемонстрували, що високі дози внутрішньовенного клонідину підвищували внутрішньоамніотичний тиск та знижували кровотік у матці і оксигенацію плода. Клонідин також пригнічував дихальні рухи у плодів барана, що може вести до порушення розвитоку легенів плода.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Клонідин проникає до плаценти на пізніх термінах вагітності у людини з концентрацією в пуповині на рівні материнської. Середня концентрація в матері та пуповині у 10 жінок становила 0,46 та 0,41 нг/мл, відповідно. Середня концентрація в амніотичнй рідині визначена на рівні 1,50 нг/мл. Середня доза, отримувана жінками була 330 мкг/день. Результати неврологічного обстеження новонароджених не відрізнялись в порівнянні з контрольною групою. Неонатальної гіпотензії не спостерігали.

Дослідження 2010 року в групі 66 вагітних вивчало фармакодинаміку клонідину. Гемодинамічні ефекти препарату при вагітності є гетерогенними – зниження судинного опору та серцевого викиду або комбінація цих змін. При вагітностях з впливом клонідину, де переважає зниження серцевого викиду, частота зменшення ваги новонароджених була підвищеною. Автори відзначають, що групу ризику по зменшенню ваги новонароджених можна визначати за зменшенням частоти серцевих скорочень після клонідину.

Давніші клінічні дослідження із залученням понад 200 жінок, які отримували клонідин для лікування гіпертензії в ІІ та ІІІ триместрах вагітності, не виявили асоціації з істотними несприятливими наслідками у людини. Повідомляється про транзиторну неонатальну гіпертензію у немовлят матерів, лікованих клонідином на пізніх термінах вагітності, але таке ускладнення здається не частим.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 59 новонароджених, які зазнали впливу клонідину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 3 (5,1%) великі вроджені вади при очікуваних трьох. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (серцево-судинної системи, полідактилії, розщілини хребта, орофаціальних розщілин, редукційних вад кінцівок, гіпоспадії), серед яких не виявлено жодного випадку. З 3-х зареєстрованих вад дві були аномаліями серцево-судинної системи (0,6 очікуваних). Кількість випадків обмежена для висновків.

Повідомляється про жінку з гіпертензією, яка отримувала 0,3 мг/день клонідину протягом вагітності і народила дитину з множинними вродженими вадами (синдром Робертса*), включно з тетрафокомелією, розщілиною губи та піднебіння. Цей один випадок не встановлює причинно-наслідкового зв’язку.

Додаткове занепокоєння викликають можливі поведінкові ефекти у дітей з пренатальним впливом клонідину – гіперактивність та порушення сну в порівнянні з контрольною групою. Аналогічні зміни спостерігали в експериментальних тварин.

Частіше при вагітності призначаються інші антигіпертензивні препарати, включно з лабеталолом (альфа- та бета-адреноблокатор), ніфедипіном (антагоніст іонів кальцію), метилдопою (антиадренергічний засіб).  

 Застосування препарату під час вигодовування:

Клонідин проникає до грудного молока. Виміряли концентрацію препарату в грудному молоці 10 жінок – в середньому вдвічі перевищувала цей показник у матері.

У немовлят не спостерігали гіпотензії, хоча в одному випадку клонідин виявлявся в сироватці новонародженого. Значення такого впливу на дитину невідоме.

Повідомляється про можливе отруєння клонідином дитини на грудному вигодовуванні, мати якої приймала препарат в дозі 0,15 мг/день в період вагітності та після пологів. У віці 2 днів життя у немовляти з’явились млявість, гіпотонія, підозра на виникнення генералізованих судом, а на 5 день – епізоди апное. На 9 день припинили грудне вигодовування і всі симптоми зникли за 24 години.

У 6-річного хлопчика, який приймав клонідин через гіперактивність та вальпроєву кислоту (антиконвульсант) від судом, спостерігали гіперпролактинемію та гінекомастію. Галакторея зникла через 3 тижні після припинення вживання клонідину.

Відомо про випадок клонідин-асоційованої післяпологової галактореї.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про імпотенцію в деяких чоловіків з гіпертонією, які приймали клонідин. Це узгоджується з результатами досліджень, які продемонстрували пригнічення клонідином сексуальної чутливості у самців щурів та собак. Дослідження у собак припустили, що такий ефект не може виключно пов’язуватись з впливом клонідину на центральну нервову систему, а скоріше за все виникає внаслідок місцевого пригнічення статевого члену. Деякі попередні дані свідчать, що клонідин може пригнічувати сексуальне збудження у жінок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 28.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.10.2016 р.

Група/призначення:

Тіазидний діуретик. Первинним механізмом дії тіазидних діуретиків є підвищення діурезу шляхом блокування реабсорбції іонів натрію та хлору на початку ниркових канальців. Цим вони підвищують екскрецію натрію та хлориду і, отже, води. Екскреція інших електролітів, а саме: калію та магнію також зростає. Вони також зменшують активність карбоангідрази шляхом посилення виведення бікарбонат іону, але ця дія звичайно слабко проявляється і не впливає на рН сечі.

Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми:

Езідрікс, оретик, гідродіуріл, гідродіурил. Комбінований препарат каптопрес (50 мг капроприлу, 25 мг гідрохлортіазиду).

Діюча речовина: гідрохлортіазид.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід використання тіазидів та споріднених діуретиків в І триместрі не свідчить про тератогенність препаратів. Одне велике дослідження спільного перинатального проекту (Collaborative Pеrinatal Project) не виявило підвищеного ризику вроджених вад розвитку при застосуванні діуретиків в І триместрі у жінок з кардіоваскулярними захворюваннями, але ці дані потребують незалежного підтвердження. Діуретики не рекомендовані при гестаційній гіпертензії та прееклампсії через ризик гіповолемії у матері. Інші ризики для плода або новонародженого включають гіпоглікемію, тромбоцитопенію, гіпонатріемію, гіпокаліемію та загибель від ускладнень у матері. Більш того, діуретики тіазиди здійснюють прямий вплив на гладку мускулатуру і пригнічують пологи.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у мишей (500 мг/кг/день), щурів (60 мг/кг/день), кролів (50 мг/кг/день) не продемонстрували підвищення частоти вроджених вад розвитку, затримки росту або зниження виживання плодів. Однак, ці експерименти не включали детального дослідження внутрішніх органів та скелетних аномалій. Одне з досліджень у щурів повідомляє про неонатальну гіпертензію після пренатального впливу хлортіазиду.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дані опублікованих повідомлень свідчать, що тіазиди не часто призначаються в І триместрі. В минулому, коли ці препарати рутинно призначали для лікування токсемії, як правило, в ІІ та ІІІ триместрах, несприятливі наслідки у плодів спостерігали рідко. Не було виявлено зростання частоти вроджених вад розвитку і ці препарати визнали не тератогенними.

На противагу цьому, спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина виявив 233 випадки впливу тіазидів або аналогічних діуретиків у І триместрі. Всі матері мали кардіоваскулярні захворювання, що утруднює аналіз. Однак, виявлено підвищений ризик вроджених вад в групі хлорталідону – 20 пацієнтів та змішаної групи тіазидів (за винятком хлортіазиду та гідрохлортіазиду) – 35 пацієнтів. В будь-який період вагітності зареєстровано 17492 випадків прийому препаратів, а невисоке підвищення ризику виявлено тільки для політіазиду. Статистичне значення цих знахідок невідоме, необхідне незалежне підтвердження.

Два клінічні дослідження із залученням понад 5000 немовлят з пренатальним впливом тіазидів не виявили асоціації з вродженими вадами.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено наступну кількість новонароджених з впливом тіазидів: 20 (хлортіазид), 48 (хлорталідон), 567 (гідрохлортіазид). Кількість виявлених великих вроджених вад, очікувана кількість та частота для кожної групи препаратів були наступними: 2/1/10,0%; 2/2/4,2; 24/22/4,2%. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-судинної системи (0/0; 1/0,5; 7/6), полідактилії (0/0; 0/0; 1/2), розщілини хребта (0/0; 0/0; 0/0,5), орофаціальних розщілин (0/0; 0/0; 0/0,1), редукційних вад кінцівок (0/0; 0/0; 0/1), гіпоспадії (1/0; 0/0; 1/1), відповідно. Хоча кількість випадків впливу 2-х діуретиків була малою, отримані дані не підтримують асоціації між препаратами та вродженими вадами розвитку.

Багато дослідників вважають діуретики протипоказаними при вагітності, за винятком пацієнток із серцевими захворюваннями або хронічною гіпертонією, оскільки ці препарати не попереджають і не полегшують токсемії та можуть зменшувати плацентарну перфузію.

Дослідження 1984 року визначило, що вживання діуретиків  для лікування гіпертонії при вагітності попереджувало збільшення об’єму крові та не змінювало перинатальних результатів. У 4035 пацієнток з набряками в другій половині ІІІ триместру (виключені пацієнтки з гіпертонією) виявлено вищу частоту щодо потреби індукції та стимуляції пологів, інертності матки, забруднення меконію, перинатальної смертності. Всі показники, крім перинатальної смертності, були статистично значимим в порівнянні з 13103 контролями. При іншому дослідженні у 3 пацієнток, лікованих гідрохлортіазидом, спостерігали зниження ендокринної функції плаценти, виміряне за допомогою плацентарного кліренсу естрадіолу.

Гідрохлортіазид швидко проникає до плаценти на пізніх термінах з досягненням концентрації у плода на рівні материнської. У 10 жінок, які протягом 2 тижнів приймали гідрохлортіазид в дозі 50 мг/день співвідношення пуповина:плазма матері через 2-13 годин після останньої дози коливалось в межах 0,10-0,80. Хлорталідон також проникає через плаценту. Інші діуретики, ймовірно, проникають до плода, але специфічні дані відсутні.

Тіазиди вважаються помірними діабетогенними препаратами, оскільки можуть індукувати гіперглікемію. Кілька дослідників відзначили цей ефект у вагітних з відповідним лікуванням. Результати інших досліджень не продемонстрували таких наслідків. Хоча цей ризик не є високим, рекомендовано обстежувати новонароджених на предмет гіпоглікемії в результаті материнської гіперглікемії.

Повідомляється про неонатальну тромбоцитопенію внаслідок пренатального впливу на пізніх термінах вагітності хлортіазиду, гідрохлортіазиду та метиклотіазиду. Інші  дослідження не виявили зв’язку між тіазидами та кількістю тромбоцитів. Позитивне повідомлення охопило тільки 11 пацієнтів, однак, хоча ця кількість невелика, 2 з уражених немовлят померли. Механізм виникнення тромбоцитопенії невідомий, проте продемонстровано транспорт антитромбоцитарних антитіл від матері до плода.

У 1964 році повідомили про індуковану тіазидами гемолітичну анемію в 2 новонароджених, матері яких на пізніх термінах приймали хлортіазид та бендрофлуметіазид.

Тіазидні діуретики можуть призводити до вираженого електролітного дизбалансу у матері, амніотичній рідині та новонародженого. В одному випадку мертвонародження пояснили електролітним дизбалансом та/або гіпотензією матері. У двох гіпотонічних новонароджених виявили гіпонатріемію, як результат терапії тіазидами. Брадикардія плода (65-70 ударів на хвилину) вважається вторинною до індукованої хлортіазидом гіпокаліемії у матері.

Дослідження 1993 року не виявило зв’язку між неонатальною жовтяницею та хлортіазидом.

Загибель матері та плода в 2 випадках внаслідок гострого панкреатиту пояснили вживанням хлортіазиду в ІІ та ІІІ триместрах.

Монотерапія хлортіазидом асоціюється з підвищенням ризику раптової смерті та інфарктом міокарду. Тому при необхідності такої терапії рекомендовано призначати дози до 500 мг з періодичним моніторингом концентрацї калію в сироватці. Якщо рівень калію падає до рівня, нижчого за 3,6 мМ, необхідно додати калійзберігаючі діуретики.

Тіазиди пригнічують лактацію, тому не рекомендовано їх приймати в перший місяць грудного вигодовування.

Американська академія педіатрії класифікує гідрохлортіазид як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Іноді можлива імпотенція у чоловіків, як  і при лікуванні іншими препаратами в терапії гіпертензії. 

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 26.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.10.2016 р.

Група/призначення:

Тіазидний діуретик. Первинним механізмом дії тіазидних діуретиків є підвищення діурезу шляхом блокування реабсорбції іонів натрію та хлору напочатку ниркових канальців. Цим вони підвищують екскрецію натрію та хлориду і, отже, води. Екскреція інших електролітів, а саме: калію та магнію також зростає. Вони також зменшують активність карбоангідрази шляхом посилення виведення бікарбонат іону, але ця дія звичайно слабко проявляється і не впливає на рН сечі.

Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми: хлоротіазид, діурил.

Діюча речовина: хлортіазид.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід використання тіазидів та споріднених діуретиків в І триместрі не свідчить про тератогенність препаратів. Одне велике дослідження спільного перинатального проекту (Collaborative Pеrinatal Project) не виявило підвищеного ризику вроджених вад розвитку при застосуванні діуретиків в І триместрі у жінок з кардіоваскулярними захворюваннями, але ці дані потребують незалежного підтвердження. Діуретики не рекомендовані при гестацйній гіпертензії та прееклампсії через ризик гіповолемії у матері. Інші ризики для плоду або новонародженого включають гіпоглікемію, тромбоцитопенію, гіпонатріемію, гіпокаліемію та загибель від ускладнень у матері. Більш того, діуретики тіазиди здійснюють прямий вплив на гладку мускулатуру і пригнічують пологи.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у мишей (500 мг/кг/день), щурів (60 мг/кг/день), кролів (50 мг/кг/день) не продемонстрували підвищення частоти вроджених вад розвитку, затримки росту або зниження виживання плодів. Однак, ці експерименти не включали детального дослідження внутрішніх органів та скелетних аномалій. Одне з досліджень у щурів повідомляє про неонатальну гіпертензію після пренатального впливу хлортіазиду.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дані опублікованих повідомлень свідчать, що тіазиди не часто призначаються в І триместрі. В минулому, коли ці препарати рутинно призначали для лікування токсемії, як правило, в ІІ та ІІІ триместрах, несприятливі наслідки у плодів спостерігали рідко. Не було виявлено зростання частоти вроджених вад розвитку і ці препарати визнали не тератогенними.

На противагу цьому, спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина виявив 233 випадки впливу тіазидів або аналогічних діуретиків у І триместрі. Всі матері мали кардіоваскулярні захворювання, що утруднює аналіз. Однак, виявлено підвищений ризик вроджених вад в групі хлорталідону – 20 пацієнтів та змішаної групи тіазидів (за винятком хлортіазиду та гідрохлортіазиду) – 35 пацієнтів. В будь-який період вагітності зареєстровано 17492 випадків прийому препаратів, а невисоке підвищення ризику виявлено тільки для політіазиду. Статистичне значення цих знахідок невідоме, необхідне незалежне підтвердження.

Два клінічні дослідження із залученням понад 5000 немовлят з пренатальним впливом тіазидів не виявили асоціації з вродженими вадами.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено наступну кількість новонароджених з впливом тіазидів: 20 (хлортіазид), 48 (хлорталідон), 567 (гідрохлортіазид). Кількість виявлених великих вроджених вад, очікувана кількість та частота для кожної групи препаратів були наступними: 2/1/10,0%; 2/2/4,2; 24/22/4,2%. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-судинної системи (0/0; 1/0,5; 7/6), полідактилії (0/0; 0/0; 1/2), розщілини хребта (0/0; 0/0; 0/0,5), орофаціальних розщілин (0/0; 0/0; 0/0,1), редукційних вад кінцівок (0/0; 0/0; 0/1), гіпоспадії (1/0; 0/0; 1/1), відповідно. Хоча кількість випадків впливу 2-х діуретиків була малою, отримані дані не підтримують асоціації між препаратами та вродженими вадами розвитку.

Багато дослідників вважають діуретики протипоказаними при вагітності, за винятком пацієнток із серцевими захворюваннями або хронічною гіпертонією, оскільки ці препарати не попереджають і не полегшують токсемії та можуть зменшувати плацентарну перфузію.

Дослідження 1984 року визначило, що вживання діуретиків для лікування гіпертонії при вагітності попереджувало збільшення об’єму крові та не змінювало перинатальних результатів. У 4035 пацієнток з набряками в другій половині ІІІ триместру (виключені пацієнтки з гіпертонією) виявлено вищу частоту щодо потреби індукції та стимуляції пологів, інертності матки, забруднення меконію, перинатальної смертності. Всі показники, крім перинатальної смертності, були статистично значимим в порівнянні з 13103 контролями. При іншому дослідженні у 3 пацієнток, лікованих гідрохлортіазидом, спостерігали зниження ендокринної функції плаценти, виміряне за допомогою плацентарного кліренсу естрадіолу.

Хлортіазид швидко проникає до плаценти на пізніх термінах з досягненням концентрації у плода на рівні материнської. У 10 жінок, які протягом 2 тижнів приймали гідрохлортіазид в дозі 50 мг/день співвідношення пуповина:плазма матері через 2-13 годин після останньої дози коливалось в межах 0,10-0,80. Хлорталідон також проникає через плаценту. Інші діуретики, ймовірно, проникають до плода, але специфічні дані відсутні.

Тіазиди вважаються помірними діабетогенними препаратами, оскільки можуть індукувати гіперглікемію. Кілька дослідників відзначили цей ефект у вагітних з відповідним лікуванням. Результати інших досліджень не продемонстрували таких наслідків. Хоча цей ризик не є високим, рекомендовано обстежувати новонароджених на предмет гіпоглікемії в результаті материнської гіперглікемії.

Повідомляється про неонатальну тромбоцитопенію внаслідок пренатального впливу на пізніх термінах вагітності хлортіазиду, гідрохлортіазиду та метиклотіазиду. Інші  дослідження не виявили зв’язку між тіазидами та кількістю тромбоцитів. Позитивне повідомлення охопило тільки 11 пацієнтів, однак, хоча ця кількість невелика, 2 з уражених немовлят померли. Механізм виникнення тромбоцитопенії невідомий, проте продемонстровано транспорт антитромбоцитарних антитіл від матері до плода.

У 1964 році повідомили про індуковану тіазидами гемолітичну анемію в 2 новонароджених, матері яких на пізніх термінах приймали хлортіазид та бендрофлуметіазид.

Тіазидні діуретики можуть призводити до вираженого електролітного дизбалансу у матері, амніотичній рідині та новонародженого. В одному випадку мертвонародження пояснили електролітним дизбалансом та/або гіпотензією матері. У двох гіпотонічних новонароджених виявили гіпонатріемію, як результат терапії тіазидами. Брадикардія плода (65-70 ударів на хвилину) вважається вторинною до індукованої хлортіазидом гіпокаліемії у матері.

Дослідження 1993 року не виявило зв’язку між неонатальною жовтяницею та хлортіазидом.

Загибель матері та плода в 2 випадках внаслідок гострого панкреатиту пояснили вживанням хлортіазиду в ІІ та ІІІ триместрах.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хлортіазид проникає до грудного молока в невеликій кількості. Після одноразової пероральної дози в 500 мг концентрація в молоці становила менше 1 мкг/мл через 1, 2 та 3 години.

Тіазиди пригнічують лактацію, тому не рекомендовано їх приймати в перший місяць грудного вигодовування.

Американська академія педіатрії класифікує хлортіазид як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 26.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.10.2016 р.