СУКЦИНІЛХОЛІН

Група/призначення: деполяризуючий міорелаксант.

Подібний до ацетилхоліну, але більш тривалої дії. За хімічною структурою це дві молекули ацетилхоліну, з’єднані між собою метиловою групою (диацетилхолін). Покази: збалансована загальна анестезія, включно при кесаревому розтині.

Цей препарат є тригером злоякісної гіпертермії.

Альтернативні назви / синоніми:

Суксаметоніум, анектин, сукострин, квеліцин, дитилін.

Діюча речовина: сукцинілхолін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сукцинілхолін не є ембріотоксичним або тератогенним в двох видів тварин та людини, хоча інформація дуже обмежена. Рутинно застосовується в акушерстві перед пологами з 1950 років з відсутністю повідомлень про токсичність для плода.

90% препарату швидко гідролізується холінестеразою плазми до сукцмнілмонохоліну (клінічно неактивний метаболіт), а далі, повільніше, – до  сукцинової кислоти та холіну. Інші 10% виводяться в незміненому стані з сечею.

Повідомляється про повний або частковий параліч новонароджених, що призводило до пригнічення дихання, якщо препарат призначається їхнім матерям, які мають генетичне порушення – атипову холінестеразу (детальніше в розділі Інформація щодо впливу на плід). Тривале пригнічення респіраторної системи може виникати, якщо немовля успадкувало це захворювання. Рівень холінестерази в новонародженого буде визначати тривалість паралічу. Жінки без такого генетичного дефекту метаболізують препарат і, оскільки плацентарний трансфер є залежним від концентрації, таким чином попереджають токсичний вплив на новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

З даними виробника репродуктивні дослідження у тварин не проводились. Однак, джерело 1984 року стверджує, що у 1950 роках дослідження не виявили ембріо- та фетотоксичності, тератогенності у кролів і собак. Дослідження, опубліковане у 1961 році інформує, що доза до 100 мг вагітним кролям не чинила несприятливого впливу на новонароджених, але в собак доза 400 мг призводила до паралічу у випадку призначення безпосередньо перед пологами. Сукцинілхоліну не притаманна пряма дія на матку або іншу гладку мускулатуру і, оскільки, він високо іонізований, то має низьку жиророзчинність і не швидко проникає через плаценту.

Плацентарний трансфер сукцинілхоліну вивчали у мавп перед пологами з використанням радіоактивних міток (внутрішньовенно 2-3 мг/кг, надалі повторні дози 1,2 та 2 мг/кг). Спостерігали швидкий плацентарний трансфер з піком концентрації 30% від материнської на 5-10-й хвилинах після дози. Продемонстровано метаболізм у плода до неактивного сукцинілмонохоліну, хоча і повільніший ніж в матері, що свідчить про нижчу активність холінестерази (псевдохолінестерази) у плода. Автори дійшли висновку, що кількість активного препарату, яка проникла до плода незначно впливає на активність скелетної мускулатури і не повинна пригнічувати дихання у новонародженого.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження, опубліковане у 1961 році, відзначило відсутність кількісних даних щодо плацентарного трансферу сукцинілхоліну в тварин та людини. Повідомлення про понад 1800 пологів продемонстрували безпечність сукцинілхоліну для плода та новонародженого. Спостереження за 14 вагітними з кесаревим розтином під загальною анестезією, коли вводилась одноразова доза сукцинілхоліну 100 мг внутрішньовенно з наступною постійною інфузією 0,2% розчину сукцинілхоліну. Загальна отримана доза становила 100-600 мг. В 3 немовлят оцінка за шкалою Апгар становила <7 балів (час визначення невідомий). Інші 8 жінок з вагінальними пологами отримали 100 мг внутрішньовенно за 4 хвилини до пологів. В жодного новонародженого не спостерігали зниження оцінки за шкалою Апгар. Також в жодного з 22 немовлят не спостерігали паралічу, не визначався  визначався плацентарний трансфер.

13 жінок перед вагінальними пологами отримали одноразово 200-500 мг внутрішньовенну дозу за 1-5,25 хвилин до пологів. Рівень в крові матерів коливався в межах 0-11,6 мкг/мл, а в пуповині – 0-2,0 мкг/мл. У 6 з 8 випадках рівень в пуповині становив 1,1-2,0 мкг/мл, коли жінка отримала дозу ≥300 мг/кг. В 5 випадках після дози 200 мг/кг препарат не виявляли в пуповині. Не виявлено вплив сукцинілхоліну в жодної новонародженої дитини, але у всіх матерів спостерігали апное в пологах та ще до 16 хвилин.

Атипова псевдохолінестераза (atypical cholinesterase) – спадкове аутосомно-рецесивне захворювання, пов’язане зі зниженням або відсутністю здатності метаболізувати сукцинілхолін внаслідок аномально низької активності ферменту холінестерази (псевдохолінестерази). Частота близько 4%. Це призводить до так званої рекурарізації, тобто повторного пригнічення нервово-м’язового синапсу після відновлення його функції до кінця операції, що клінічно проявляється повторною міорелаксацією і пригніченням дихання. Гомозиготний стан проявляється тривалим апное (понад 10 хвилин) після призначення 1 мг/кг сукцинілхоліну.

Наводимо пов’язані з цим станом випадки.

У 1975 році описали пригнічення дихання та зниження активності м’язів у новонародженого, чия мати отримала сукцинілхолін внутрішньовенно в дозі 80 мг з наступною внутрішньовенною інфузією ще 60 мг при кесаревому розтині. Протягом 10 хвилин після народження дитина потребувала вентиляції. Нейром’язовий блок у матері тривав приблизно 5,5 годин. Оскільки активність холінестерази у матері та у дводенної дитини становила 10% від нормального рівня, жоден з них не був здатним швидко метаболізувати сукцинілхолін.

Низька концентрація в плазмі холінестерази вважається відповідальною за транзиторне пригнічення дихання у новонародженого після застосування сукцинілхоліну для кесаревого розтину. Мати отримала 200 мг тіамілалу та 100 мг сукцинілхоліну внутрішньовенно для індукції загальної анестезії за 3 хвилини до пологів. Початок дихання у новонародженого наступив із затримкою, оцінка за шкалою Апгар склала 5 та 8  на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Надалі дитина почувалась добре. Мати потребувала механічної вентиляції протягом 4 годин до відновлення спонтанної активності м’язів та дихання. Рівень холінестерази в матері був нижче рівня визначення. Активність ферменту в новонародженого становила 410 Од/л (норма 2436-4872 Од/л). Через 3 місяці активність псевдохолінестерази в немовляти зросла до 910 Од/л. Концентрація ферменту в батька (2420 Од/л) була трошки знижена, нормальна в одного сибса (2480 Од/л) та значно знижена в 5 інших сибсів (дітей) – 150-760 Од/л).

У 1975 році повідомили про 2 жінок з атиповою холінестеразою, яким призначили сукцинілхолін перед плановим кесаревим розтином. Одна жінка отримала 100 мг внутрішньовенно за 5 хвилин до народження хлопчика. Апное в матері тривало протягом 2,5 годин після пологів до появи спонтанного дихання. Новонароджений був млявим, мав апное, не відповідав на стимуляцію. Була потреба у вентиляції протягом 6 годин. Друга жінка також отримала 100 мг внутрішньовенно сукцинілхоліну і потребувала 2 години для подолання паралічу. Дитина народилась через 10 хвилин після введення сукцинілхоліну з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 10 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, одразу закричала.

Аналіз активності холінестерази та дибукаїнове* число матерів та немовлят визначили, що матері та уражені немовлята були гомозиготами, а не уражені діти – гетерозиготами.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина, ідентифікував 26 випадків впливу сукцинілхоліну в І триместрі. В жодній з груп не виявлено вроджених вад розвитку.

В деяких пацієнтів призначення сукцинілхоліну асоціюється з підвищенням рівня калію в сироватці, однак, такого порушення не виявляли в 24 жінок, які отримали препарат перед кесаревим розтином. Хоча використання циметидину для премедикації перед хірургічним втручанням асоціювалось з підвищенням тривалості дії сукцинілхоліну у невагітних, такого ефекту не виявлено у 15 китайських жінок, які отримували ці препарати перед кесаревим розтином.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Проникнення сукцинілхоліну до грудного молока не досліджувалось. Оскільки препарат швидко гідролізується холінестеразою плазми  до неактивного метаболіту, малоймовірним є проникнення до грудного молока клінічно значимої кількості активного препарату.

Жінки з атиповою псевдохолінестеразою будуть мати високу концентрацію сукцинілхоліну, але вплив препарату на матір унеможливлює грудне вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація. Відомо, що холінергічні нікотинові антагоністи, включаючи сукцинілхлолін, пригнічують  рухливість сперматозоїдів in vitro

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.04.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.04.2018 р.