ПІРІМЕТАМІН

Група/призначення:

Антималярійний препарат, антагоніст фолієвої кислоти (інгібітор гідрофолатредуктази). Призначається для профілактики та лікування малярії, а також для лікування токсоплазмозу.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, потом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Див. статтю Сульфаніламіди.

Альтернативні назви / синоніми:

Дарапрім, тиндурин, хлоридин.

Комбіновані препарати: фансідар (сульфадоксину 500 мг (сульфаніламід) та піріметаміну 25 мг); малопрім (піріметамін та дапсон (препарат для лікування лепри).

Діюча речовина: піріметамін.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Піріметамін є антагоністом фолієвої кислоти і порушує розвиток ембріону в експериментальних тварин.

Деякі лікарі уникають призначення пріметаміну при вагітності до з’ясування його переваги над іншими препаратами. Доступні повідомлення про нормальні результати вагітностей при лікуванні піріметаміном.

Найчастіше призначається в комбінації з іншими препаратами, такими як дапсон (препарат для лікування лепри), сульфадоксин (сульфаніламід), сульфадіазин (сульфаніламід), амодіахін (препарат для лікування малярії та амебіазу) для лікування малярії та токсоплазмозу.

Повідомляється про відсутність ефекту від лікування вагітної нігерійки від малярії. Це можна пояснити зростанням частоти піріметамін-резистентних штамів Plasmodium falciparum (збудника тропічної малярії).

2 рев’ю 1994 року щодо лікування токсоплазмозу при вагітності рекомендують в якості найефективнішого лікування комбінацію піріметаміну з сульфадіазином у випадку, коли інфекція уразила плід. При такому лікуванні не спостерігали несприятливих наслідків.

Якщо піріметамін використовується при вагітності, рекомендується також призначати фолієву кислоту (5 мг/день) або фолінієву кислоту (лейковорин; 5 мг/день), особливо в І триместрі для попередження фолатного дефіциту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення піріметаміну – сульфадоксину на ранніх термінах вагітності індукувало повну резорбцію ембріонів щурів.

Повідомляється про різноманітні вроджені вади в експериментальних тварин (гризуни, кролі, свині), спричинені  піріметаміном. Найчастіше це були: розщілина піднебіння, інші краніофаціальні дефекти, аномалії кінцівок, дефекти нервової трубки. При вищах дозах у щурів спостерігали хромосомні порушення: трисомії та мозаїцизм.

Дослідження 1994 року у вагітних щурів та мишей виявило, що перорально введена фолієва кислота потенціювала ембріотоксичність піріметаміну, а при перитонеальному введенні ембріотоксичні ефекти зменшувались. Причиною підвищення токсичності був, як здається, низький рівень в плазмі плодів 5-метилентетрагідрофолієвої кислоти, яка є активним фолатом у плазмі і проходить через ентерогепатичну циркуляцію. Фолієва кислота пригнічує всмоктування активного фолату з кишечника.

Репродуктивні дослідження, які проводились виробником, виявили тератогенність у щурів, хом’яків та мініатюрних свиней, Так, у щурів пероральні дози, які в 7 разів перевищували рекомендовану для людини дозу для хіміопрофілактики малярії та в 2,5 разів для лікування токсоплазмозу, призводили до розщілин піднебіння, мікрогнатії, олігодактилії, мікрофтальмії. У хом’яків діагностували менінгоцеле при дозі, яка в 170 разів перевищувала рекомендовану для людини, а розщілина піднебіння виникала в мініатюрних свиней при дозах, що в 5 разів перевищували терапевтичну для людини.

Група дослідників повідомляє про асоціацію між васкулярними порушеннями, індукованими піріметаміном та локалізацією вад, припускаючи васкулярну причину дефектів у плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження in vitro з використанням перфузованої плаценти людини продемонструвало трансфер піріметаміну на рівні 30%. Виявлено, що плацентарний трансфер не залежить від концентрації препарату в сироватці матері і відбувається шляхом пасивної дифузії.

На противагу даним від експериментальних тварин,  дослідження у людини свідчать про відсутність підвищеного ризику вроджених вад при лікуванні піріметаміном. Повідомляється про 1 випадок синдрому Дауна та 1 гастрошизису. Можливість асоціації між піріметаміном та гастрошизисом поставлена під сумнів наступними дослідженнями. Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) не виявив асоціації між піріметаміном та синдромом Дауна.

Хоча піріметамін в комбінації з сульфадоксином (фансидар) для профілактики малярії успішно використовується при сотнях вагітностей, ця комбінація  іноді асоціюється з важкими несприятливими наслідками, включно з 4 фатальними. Ймовірно, така токсичність була спричинена сульфаніламідом. CDC видав особливу рекомендацію щодо призначення фансідару для обмеження його вживання подорожуючими з високим ризиком впливу хлорохін-резистентної малярії.

Комбінація піріметаміну та дапсону (малопрім)  призначається при вагітності для хіміопрофілактики малярії. Рев’ю 1993 року щодо несприятливих наслідків від такої комбінації дійшло висновку, що, в зв’язку зі значним ризиком залежної від дози токсичності, включно з гемолітичною анемією, така комбінація є кращою другою лінією вибору для територій з високим ризиком зараження малярією.

Повідомляється про вагітну в ІІ триместрі з агранулоцитозом внаслідок лікування піріметаміном ще до прийому сульфаніламіду. Цей випадок та результати тератологічних досліджень в експериментальних тварин наштовхнули деяких лікарів радити уникати піріметамін при вагітності допоки не буде зрозумілою чітка перевага над препаратами – похідними хініну, такими як хлорохін.

Якщо піріметамін вживається при вагітності, слід рекомендувати прийом добавок з фолієвою кислотою в дозі 5 мг/день. Існує стурбованість, що ця доза може зменшити ефективність комбінації піріметамін-сульфадоксин, але вчені вважають, що доза в 0,4 мг/день фолієвої кислоти не вплине на антималярійну дію та буде оптимальною для попередження дефектів нервової трубки. Рев’ю 2014 року вважає, що вживання лейковорину навіть у високих дозах не вплине на антималярійний ефект і попередить формування фолат-залежних вроджених вад.

Застосування препарату під час вигодовування:

Піріметамін проникає до грудного молока. При лікуванні матерів пероральними дозами 25-75 мг пк концентрації досягався через 6 годин на рівні 3,1-3,3 мкг/мл. Препарат виявлявся до 48 годин після прийому. Збудник малярії повністю виводився з організму немовляти до віку 6 місяців життя, якщо воно знаходилось виключно на грудному вигодовуванні.

При дослідженні 1986 року 3 жінок зі 100 лікували комбінацією дапсону та 12,5 мг піріметаміну протягом 2-5 днів після пологів. Досліджували зразки крові та молока до 227 годин після прийому препарату. Співвідношення молоко:плазма коливалось в межах 0,46-0,66. Якщо припустити, що немовля отримує 1000 мл грудного молока в день, воно отримає 16,8-46,5% материнської дози за 9-денний період.

Американська академія педіатрії визнає піріметамін сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При лікуванні самців мишей піріметаміном спостерігали значне зменшення кількості та рухливості сперматозоїдів; при цьому фертильність була відсутня.  При відміні препарату показники повертались до норми.

Відсутня інформація про вплив на сперматогенез у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 16.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.05.2016 р.