Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, інгібітор протеасом*.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: бортезоміб.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використування бортезомібу при вагітності у людини. Препарат викликав токсичний вплив на розвиток (затримка розвитку і загибель) на фоні дози, яка становить половину від клінічної дози 1,3 мг/м², виходячи з площі поверхні тіла в одного з двох видів тварин. Оскільки рекомендована доза призначається на кілька тижнів, використання при вагітності може призвести до тривалого впливу цього цитотоксичного агенту на ембріон/плід.

Виробник рекомендує використовувати надійні методи контрацепції у випадку лікування бортезомібом. Найкращою рекомендацією є уникнення лікування при вагітності. Однак, якщо стан жінки потребує лікування при вагітності, рішення приймається індивідуально і жінку слід попереджати про потенційний ризик для ембріону/плоду.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження  проводились у щурів і кролів. Не спостерігали тератогенності на фоні найвищих доз, тестованих в період органогенезу у щурів і кролів; ці дози становили 0,5 від рекомендованої для людини. Однак, у кролів найвищі дози в період органогенезу, призводили до істотних постімплантаційних втрат і зменшення числа живих плодів, як і істотного зниження ваги живих плодів. Дослідження карциногенності не проводились. Препарат не був генотоксичним в різних тестах, але продемонстрував кластогенну активність в одному тесті. Хоча дослідження фертильності не проводились, 6-місячні дослідження загальної токсичності у щурів виявили дегенеративні зміни в яєчниках і яєчках, на фоні доз, яка становила ¼ та на рівні клінічної дози, відповідно.

Інформація щодо впливу на плід:

Це цитотоксичний антинеопластичний препарат, який вводиться внутрішньовенно болюсним** введенням, Препарат цього ж класу – карфілзоміб.

Призначається для лікування пацієнтів з множинною мієломою, які до того отримували, принаймні, одну попередню терапію. Середній період напіввиведення після першої дози коливався від 9 до 15 годин, але повністю не визначений у пацієнтів з множинною мієломою. Період зв’язування з білками плазми є помірним (біля 83%). Бортезоміб метаболізується до неактивних метаболітів, але рівень метаболітів у плазмі через 10 і 30 хвилин після дози був низьким в порівнянні з показником по основній сполуці.

Невідомо, чи бортезоміб проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, довгий період напіввиведення, помірне зв’язування з білками плазми та відсутність швидкого метаболізму припускають трансфер до ембріону/плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання бортезомібу в період лактації у людини. Невідомо, чи препарат проникає до грудного молока. Молекулярна вага, довгий період напіввиведення, помірне зв’язування з білками плазми та відсутність швидкого метаболізму припускають екскрецію до грудного молока. Наслідки впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі, як і пероральна біодоступність. Однак, оскільки препарат є цитотоксичним, найкращою рекомендацією є уникнення грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату дегенеративні дефекти спостерігали в яєчниках щурів при дозі 0,3 мг/м² і вищих і в яєчках при дозі 1,2 мг/м². Кластогенна активність спостерігалась у китайських хом’ячків при впливі in vitro на клітини яєчників з і без метаболічної активації. При лікуванні самців мишей віком 35 днів протягом 11 днів бортезомібом в дозі 1 мг/день внутрішньоперитонеально (кожний 3-4 дні) відзначали гістологічне ураження яєчок після лікування і погіршення на 45 день. Концентрація тестостерону підвищувалась через 2 дні після лікування, фолікулостимулюючого гормону залишалась підвищеною через 45 днів і 6 місяців. Гістологічні ознаки ураження і зменшення кількості сперматозоїдів це утримувались через 6 місяців, але у спарених тварин не було порушення фертильності і дитинчата розвивались нормально.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 21.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.04.2020 р.

Група/призначення: парасимпатолітики.

Альтернативні назви / синоніми: когентин.

Діюча речовина: бензотропін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Одне наглядове дослідження виявило можливу асоціацію між бензотропіном і кардіоваскулярними ефектами, але це потребує підтвердження. В двох новонароджених бензотропін асоціювався з паралітичною кишковою непрохідністю, правда, вони також зазнали впливу інших антихолінергічних препаратів.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Бензотропін – антихолінергічний препарат, структурно близький до атропіну. Йому також притаманна антигістамінна активність. Велике проспективне дослідження охопило 2323 пацієнток з впливом препаратів цієї групи в І триместрі вагітності, в 4 випадках це був бензотропін. Виявлено можливу асоціацію між групою в цілому і малими аномаліями.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 84 новонароджених з впливом бензотропіну в І триместрі. Всього виявлено 4 (4,8%) великих вроджених вад при 3 очікуваних, включно з трьома кардіоваскулярними вадами (очікувана 1). Виходячи з малої кількості впливу було припущено можливу асоціацію з кардіоваскулярними дефектами.

Паралітичну кишкову непрохідність спостерігали у двох новонароджених з впливом хлорпромазину і бензотропіну перед пологами. В одного з цих немовлят інший антихолінергічний препарат міг відіграти роль у виникненні такого ефекту (доксепін). Синдром малої лівої кишки (mall left colon syndrome) характеризувався зниженням моторики кишечника, вздуттям живота, блювотою, непрохідністю меконію. Стан швидко покращився після клізми з діатризоатом.

У 2008 році повідомили про 25-річну вагітну, яка з приводу біполярного розладу лікувалась літію карбонатом (500 мг двічі на день), галоперидолом (5 мг двічі на день) і бензотропіном (2 мг двічі на день). Вагітність проходила без ускладнень до останніх двох тижнів, коли вона почала втрачати вагу і розвинулась гіпертензія. У терміні 39 тижнів шляхом кесаревого розтину народився хлопчик вагою 2500 кг з оцінкою за шкалою Апгар 9 і 10 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Вага новонародженого і плацента були нижчими від середнього показника в популяції. Крім того, концентрація в плазмі матері фосфатидилхоліну і вільного холіну також були нижчими від середнього популяційного показника для ІІІ триместру. Оскільки ці поживні речовини дуже важливі при вагітності, автори висловили припущення, що один з препаратів, швидше всього, літій, став причиною зменшення ваги новонародженого і плаценти.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання бензотропіну при лактації у людини. Однак, препарати цього класу є, ймовірно, сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 21.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 21.04.2020 р.

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, інгібітор протеасом*.

Інший препарат цієї групи – бортезоміб.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: карфілзоміб.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання карфілзомібу при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик, але відсутність досвіду застосування при вагітності у людини не дозволяють оцінити ембріо/фетальний ризик.

Виробник стверджує, що препарат може спричиняти шкоду плоду, виходячи з механізму дії і знахідок у тварин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. Не відзначали тератогенності у щурів на фоні доз 0,5-2 мг/кг/день в період органогенезу. У вагітних кролів дози, на ≥20% вищі від рекомендованих для людини дозу 27 мг/м², виходячи з площі поверхні тіла, призводили до підвищення преімплантаційних втрат. Токсична для матерів доза (40% від рекомендованої для людини) викликала ранні резорбції, постімплантаційні втрати і зниження ваги плодів. Карциногенні дослідження з карфілзомібом не проводились. Препарат не був мутагенним в одному дослідженні, але кластогенні ефекти спостерігали в одному з двох досліджень. Хоча фертильність не вивчалась, вплив на репродуктивні органи відзначали протягом 28-денного дослідження з повторними дозами у щурів і мавп або при тривалих дослідженнях токсичності протягом 6 і 9 місяців.

Інформація щодо впливу на плід:

Це антинеопластичний препарат, який вводиться внутрішньовенно два послідовні дні кожного тижня 3 тижні з 12-денною перервою між циклами.

Призначається для лікування пацієнтів з множинною мієломою, які до того отримували, принаймні, дві попередні терапії, включно з бортезомібом і імуномодуляторами та продемонстрували прогресування протягом 60 днів після закінчення попереднього лікування. Зв’язування з білками плазми становить 97%, період напіввиведення основної сполуки – ≤1 години.

Невідомо, чи карфілзоміб проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага припускає такий трансфер, але швидкий метаболізм до неактивних метаболітів, високий рівень зв’язування з білками, короткий період напіввиведення обмежуватимуть вилив на плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання карфілзомібу в період лактації у людини. Невідомо, чи препарат проникає до грудного молока. Молекулярна вага припускає такий трансфер, але швидкий метаболізм до неактивних метаболітів, високий рівень зв’язування з білками, короткий період напіввиведення обмежуватимуть вплив на немовля на грудному вигодовуванні. Наслідки впливу на дитину на грудному вигодовуванні невідомі. Найчастішими несприятливими ефектами у дорослих є втома, анемія, нудота, тромбоцитопенія, задишка, діарея, лихоманка. Якщо жінка годує, отримуючи таке лікування, дитину слід моніторувати на предмет таких ефектів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 21.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 21.04.2020 р.

Група/призначення:

Антигеморагічний препарат. Це синтезований препарат, аналог тромбопоетину.

Альтернативні назви / синоніми: енплейт.

Діюча речовина: роміплостім.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Лише два повідомлення описали використання роміплостіму при вагітності у людини. Хоча токсичність для плода спостерігалась в одного з трьох видів тварин, материнська токсичність також виникала. Однак, використання цього білка при вагітності може призвести до збільшення числа тромбоцитів у плода, потенційного ускладнення. Якщо роміплостім використовується при вагітності, лікарі або самі вагітні можуть надавати інформацію до реєстру вагітних (Nplate Pregnancy Registry (NPER).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів, кролів, мишей. У вагітних щурів і кролів не спостерігали наслідків для плодів на фоні доз, які в 11 та 83 рази, відповідно, перевищували рекомендовану для людини дозу. У щурів ця 11-кратна доза призводила до підвищення перинатальної смертності потомства. Роміплостім проникає через плаценту у щурів і підвищує число тромбоцитів у плода на фоні клінічних та вищих за них доз. У мишей 5-кратна максимально рекомендована для людини дози призводила до материнської токсичності (зменшення ваги тіла) і підвищення частоти постімплантаційних втрат.

Дослідження щодо карциногенності, мутагенності не проводились. Дози, в 37 разів вищі від рекомендованої для людини, не впливали на фертильність.

Інформація щодо впливу на плід:

Роміплостім призначається щотижневими підшкірними введеннями. Період напіввиведення в середньому становить 3,5 днів (1-34 дні).

Невідомо, чи роміплостім проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага достатньо висока, щоб обмежувати трансфер, але довгий період напіввиведення може сприяти проникненню до плоду, особливо в ІІ та ІІІ триместрах.

Повідомлення 2012 року інформує про вагітність 34-річної жінки з системним червоним вовчаком, в якої на 27 тижні розвинулась важка тромбоцитопенія. Лікування включало високі дози кортикостероїдів, внутрішньовенно імуноглобуліни, ритуксимаб (щотижня 4 дози, починаючи з 27), одна доза циклофосфаміду, елтромбопаг, анти-D імуноглобулін, але тромбоцитопенія не відповідала на цю терапію. Було призначено роміплостим (щотижня по 3 дози) і число тромбоцитів зросло з 4 × 109/л до 91 × 109/л. Оскільки число тромбоцитів почало знижуватись, було призначено третю дозу роміплостину за 1 день до індукції пологів на 34 тижні вагітності. Народилась здорова дитина з нормальним числом тромбоцитів.

Повідомлення 2013 року інформувало про 28-річну першовагітну з хронічною імунною тромбоцитопенічною пурпурою, яка завагітніла, приймаючи роміплостім. В І триместрі число тромбоцитів було стабільним на фоні дози 3 мкг/кг/тиждень, але на 14 тижні розвинулась тромбоцитопенія, асоційована з епістаксисом (носові кровотечі). До терапії додали дексаметазон та внутрішньовенно імуноглобулін. До кінця вагітності спостерігались епізоди вираженої тромбоцитопенії та тромбоцитозу. На 34 тижні народився хлопчик вагою 1910 грам, оцінкою за шкалою Апгар по 8 балів на 1-й і 5-й хвилинах. Число тромбоцитів у немовляти значно знизилось за 8 годин після народження, його лікували внутрішньовенним введенням імуноглобуліну та трансфузією тромбоцитів. Крім тромбоцитопенії в дитини виявили внутрішньо шлуночкові крововиливи ІІІ ступеня, наднирникову недостатність, фімоз. Однак, у віці 10 місяців дитина нормально розвивалась.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання роміплостіму при лактації у людини. Молекулярна вага препарату достатньо висока, щоб обмежувати екскрецію до грудного молока, але довгий період напіввиведення (3,5 днів) може сприяти проникненню до грудного молока. Наслідки впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі. Однак, якщо екскреція до молока все ж таки відбувається, білок перетравиться в шлунку дитини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 17.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.04.2020 р.

Група/призначення:

Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла. Ритуксимаб – це генно-інженерний химерний моноклональний мишиний/людський імуноглобулін G1 (IgG1), каппа антитіло, спрямоване проти CD20 антигену, виявленого на поверхні нормальних і злоякісно змінених В-лімфоцитів.

Альтернативні назви / синоніми: ритуксан, мабтера.

Діюча речовина: ритуксимаб.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Описано понад 200 випадків використання ритуксимабу при вагітності у людини. Всі народжені живими були здоровими, без структурних аномалій, пов’язаних з ритуксимабом. Результати відповідають даним репродуктивних досліджень у мавп, в яких вплив відбувався на рівні впливу у людини і не було виявлено асоціації з вродженими вадами. Однак, функціональний дефіцит (виснаження В-лімфоцитів) відзначали у потомства мавп і, принаймні, в двох новонароджених дітей. Імуносупресія була зворотною, в 6-місячному віці у потомства мавп визначали нормальну кількість В-лімфоцитів. В жодного з немовлят з пренатальним впливом препарату не спостерігали підвищення частоти інфекцій. Тим не менше, існує ризик важких інфекцій у індивідів з імуносупресивним станом і це слід приймати до уваги, спостерігаючи за немовлятами з пренатальним впливом ритуксимабу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у макак cynomolgus. В період органогенезу мавпи отримували три добові внутрішньовенні навантажувальні дози, надалі – 4 щотижневі дози. Найвища тижнева доза призводила до впливу на рівні 0,8 від отримуваного людиною від дози 2 грами, виходячи з AUC*. Не було виявлено ознак тератогенності. Однак, антитіло викликало зменшення кількості В-лімфоцитів у потомства. Наступні дослідження продемонстрували повернення до нормального рівня і функції (числа В-лімфоцитів і імуносупресії) через 6 місяців після народження. Довготривалі дослідження карциногенності, мутагенності, впливу на фертильність не проводились.

Інформація щодо впливу на плід:

Період напіввиведення ритоксимабу залежить від дози. У пацієнтів з неходжкінською лімфомою (НХЛ) середній період напіввиведення з сироватки після першої з чотирьох щотижневих інфузій становив 76,3 години (межі 31,-152,6 годин), в той час як середній період напіввиведення після четвертої інфузії становив 205,8 годин (83,9-407,0 годин). У пацієнтів з ревматоїдним артритом середній кінцевий період напіввиведення після двох доз з інтервалом у тиждень становив 19 днів.

Ритуксимаб може викликати важку, пов’язану з інфузією токсичність, влючно з гіпотензією та іншими несприятливими наслідками. Премедикація ацетамінофеном (парацетамол) рекомендована перед кожною інфузією. Гіпотензія у вагітних може вплинути на перфузію плаценти, що, в свою чергу, може зашкодити ембріону/плоду.

Незважаючи на високу молекулярну вагу антитіло проникає через плаценту у людини. Ритуксимаб також проникає через плаценту у людини, принаймні, на пізньому терміні. Дуже високий рівень препарату визначали в пуповинній крові та у немовлят.

Інформація про клінічні випадки:

Повідомляється про 35-річну жінку з діагнозом лімфома Беркітта лівої молочної залози у терміні 15 тижнів вагітності. Починаючи з 16 тижня призначили чотиритижневу інфузію ритуксимабу – 375 мг/м². Потім через 3 тижні призначили 4 курси схеми R-CHOP**, а надалі два курси схеми CHOP***.

Повну ремісію відзначали до 37 тижня. На 41 тижні народилась здорова дівчинка шляхом кесаревого розтину. При народженні рівні ритуксимабу в сироватці пуповини та в матері становили 32,095 і 9750 нг/мл (співвідношення пуповинна кров : сироватка матері склало 3,3), відповідно. Рівень в сироватці немовляти на 4 і 18 дні життя становили 5399 і 700 нг/мл, відповідно, в той час як в сироватці матері у 18 тижнів – 500 нг/мл (співвідношення немовля : мати 1,4). CD19 B-клітини не виявляли ні в матері, ані в новонародженого. У немовляти на 4 і 18 тижнях життя кількість В-лімфоцитів становила 70 і 1460 клітин/мкл (норма для немовлят у віці 3-6 місяців – 200-1100 клітин/мкл), відповідно. У віці 20 місяців життя кількість В-лімфоцитів була нормальною, у 26 тижнів не було виявлено інфекцій, мальформацій, інших імунних порушень.

Коротке повідомлення 2001 року описало використання ритуксимабу в ІІ триместрі. 29-річна жінка з дифузною великою В-клітинною НХЛ у терміні 21 тижня стартувала з лікуванням ритуксимабом – 375 мг/м² на 1 день, доксорубіцином 50 мг/м² на 3 день, вінкристином 2 мг на 3 день, преднізолоном 100 мг на 3-7 дні, 4 тижневими циклами. У терміні 35 тижнів, через 2 тижні після останнього з 4 циклів шляхом кесаревого розтину народилась здорова дівчинка (деталі не наводяться). У віці 4 місяців життя дитина нормально розвивалась, популяція периферичних В-лімфоцитів була в нормі.

37-річна жінка з 8-річним анамнезом фолікулярної НХЛ отримувала щотижневі інфузії ритуксимабу (375 мг/м²) протягом 4 тижнів. Вагітність діагностували через 1 тиждень після останньої дози, запліднення наступило між першою та другою інфузією. Надалі ритуксимаб не вводили. Жінка народила здорову дівчинку вагою 3610 грам на 40 тижні. В немовляти не виявлено ні гематологічних, ні імунологічних несприятливих ефектів. У 18 місяців життя в дитини був нормальний імунітет і не виявлялись інфекції.

31-річній жінці на 15 тижні діагностували В-клітинну НХЛ. Лікування включало 6 циклів схеми R-CHOP за графіком 14 днів (ритуксимаб 375 мг/м², циклофосфамід 750 мг/м², доксорубіцин 50 мг/м², вінкристин 1,4 мг/м², преднізон 100 мг/день на 1-5 дні). На 6-11 дні призначили філграстим в дозі 300 мкг/день. На 33 тижні, через 2 місяці після останнього циклу, в спонтанних пологах народилась дівчинка (вага і ріст на рівні 50-90 перцентилів) з оцінкою за шкалою Апгар 8, 10 і 10 балів на 1-й, 5-й і 10-й хвилинах, відповідно. Дитину до 16 місяців детально обстежували кожні 3 місяці, не було виявлено інфекцій та будь-яких відхилень.

Повідомлення 2006 року коротко описало використання щотижневих інфузій ритуксимабу (375 мг/м²) з приводу вираженої тромботичної тромбоцитопенічної пурпури. У жінки діагностовано лівобічний інсульт та судоми на 16 тижні вагітності і гостру тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру. З ритуксимабом стартували у терміні 27 тижнів для зниження ризику наступних ускладнень шляхом зниження рівня IgG антитіл. У 30 тижнів відбувся другий судомний напад, в зв’язку з чим проведено кесаревий розтин. Народився хлопчик вагою 1045 грам, в якого не було інфекційних ускладнень.

41-річна жінка з кардіальною вальвулопатією, яка спричинила недостатність лівого шлуночка, отримувала з приводу рекурентної аутоімінної гемолітичної анемії 4-тижневим курсом внутрішньовенного введення ритуксимабу (375 мг/м²) та кортикостероїдів. Пацієнтка виявилась вагітною, отримавши 4 дози ритуксимабу між 7 і 10 тижнями вагітності. Надалі жодного впливу до пологів не відбувалося, на 38 тижні народилась нормальна дівчинка вагою 3060 грам, оцінкою за шкалою Апгар по 10 балів на 1-й, 5-й і 10-й хвилинах. Зрілі В-лімфоцити та прекурсори В-лімфоцитів були присутні при народженні та протягом перших 55 днів після пологів. На рівні крижово-копчикового відділу хребта відмітили помірне вип’ячування кістки, наступне обстеження повністю виключило закриту розщілину хребта. В дитини спостерігали м’які прояви інфекції у віці 24 годин життя і транзиторну помірну лімфопенію на 2 і 3 дні.

36-річну жінку з тривалою імуноопосередкованою тромбоцитопенією лікували при вагітності (повідомлення 2008 року). При вагітності терапію розпочали з кортикостероїдів і внутрішньовенного введення імуноглобулінів, але на цьому фоні відмітили тільки не значне підвищення кількості тромбоцитів, спостерігався персистуючий геморагічний діатез.  Терапію змінили на преднізон (60 мг/день) і продовжили до 36 тижня. У терміні 30 тижнів призначено ритуксимаб щотижня 4 тижні поспіль, слідом за цим – внутрішньовенно імуноглобуліни. На 38 тижні, через 4 тижні після останньої дози ритуксимабу, індукували пологи. Народилась дівчинка вагою 3780 грам, оцінкою за шкалою Апгар 7, 8 і 8 балів на 1-й, 5-й і 10-й хвилинах, відповідно. Концентрація ритуксимабу у новонародженої становила 6,7 мг/л. Число В-лімфоцитів склало 0, а до віку 6 місяців досягло нормального рівня. У віці 10 місяців дитина розвивалась нормально, жодних інфекцій не відмічали.

Дослідження 2011 року від медичної школи університету Стенфорда та виробника описало 231 вагітність, відібрану з усього світу, з пренатальним впливом ритуксимабу в І та ІІ триместрах. Більш ніж половина жінок також зазнали впливу інших потенційно тератогенних препаратів. З 231 вагітності залишились невідомими результати 67, 11 ще не закінчились на момент повідомлення, 153 результати відомі. В цій останній групі 90 народжених живими дітей, 1 материнська смерть (мозковий крововилив в результаті попередньо наявної аутоімунної тромбоцитопенії), 1 мертвонароджена дитина (20 тижнів вагітності, гіпоксемія плода через вузол пуповини), 33 спонтанні аборти (всі в І триместрі), 28 медичних абортів (1 через трисомію 13). Серед народжених живими 22 недоношені, 1 неонатальна загибель у віці 6-ти тижнів життя, 11 немовлят з гематологічними змінами, але жодна дитина не мала відповідних інфекцій. В 4 новонароджених були інфекції/ запалення (лихоманка, бронхіоліт, цитомегаловірусний гепатит, хоріоамніоніт). В двох немовлят діагностовано структурні аномалії – клишоногість в дитини з двійні і вроджену ваду серця в іншої дитини від одно плідної вагітності.

Коротке повідомлення 2011 року описало результати вагітності з впливом ритуксимабу за 6 тижнів до запліднення. 32-річна жінка лікувалась ритуксимабом з приводу тривалого ревматоїдного артриту, резистентного до інших препаратів. В результаті не ускладненої вагітності на 37 тижні народилась двійня, дівчатка, одна з клишоногістю, інша – з транзиторною токсичною еритемою новонароджених. При спостереженні протягом 8 місяців діти мали нормальну кількість В-лімфоцитів та рівень імуноглобуліну, але в однієї дівчинки – помірний лейкоцитоз без ознак інфекції. Обидві дитини нормально розвивались, хоча в однієї діагностували легко виражену астму.

Повідомлення 2012 року інформує про вагітність 34-річної жінки з системним червоним вовчаком, в якої на 27 тижні розвинулась важка тромбоцитопенія. Лікування включало високі дози кортикостероїдів, внутрішньовенно імуноглобуліни, ритуксимаб (щотижня 4 дози, починаючи з 27), одна доза циклофосфаміду, елтромбопаг, анти-D імуноглобулін, але тромбоцитопенія не відповідала на цю терапію. Було призначено роміплостим (щотижня по 3 дози) і число тромбоцитів зросло з 4 × 109/л до 91 × 109/л. Оскільки число тромбоцитів почало знижуватись, було призначено третю дозу роміплостину за 1 день до індукції пологів на 34 тижні вагітності. Народилась здорова дитина з нормальним числом тромбоцитів.

Інше повідомлення 2012 року інформувало про 22-річну жінку, в якої на 12 тижні вагітності діагностували первинну медіастинальну велику В-клітинну лімфому. У 13 тижнів стартували зі стандартними дозами R-CHOP схеми, що три тижні, 6 циклами. На 34 тижні індукували пологи, народився здоровий хлопчик з оцінкою за шкалою Апгар 9 балів. У віці 1 року дитина не мала відхилень.

У 2013 році повідомили про результати 2 вагітностей з впливом ритуксимабу в І триместрі. В першому випадку 25-річна жінка з ревматоїдним артритом завагітніла на фоні прийому ритуксимабу (500 мг на 1-й і 15-й день кожного циклу) і метотрексату (10 мг/тиждень). Ритуксимаб приймався на 2-й і 4-й тижні. Згодом відмінили обидва препарати. Попередній цикл відбувся за 6 місяців до поточного циклу. На 37 тижні шляхом кесаревого розтину народилась здорова дитина вагою 3110 грам з оцінкою за шкалою Апгар по 10 балів на 5-й і 10-й хвилинах, відповідно. При спостереженні у віці 4,5 років дитина розвивалась нормально. В іншому випадку 31-річна жінка з тромботичною тромбоцитопенічною пурпурою отримала останню дозу ритуксимабу за 9 місяців до запліднення. Сироваткова концентрація ритуксимабу на 11 та 31 тижнях становила 0,11 мкг/мл і не визначалась (нижча за межу детекції), відповідно. Виходячи з фармакокінетики теоретична концентрація на момент запліднення становила 1 мкг/мл. На 39 тижні у вагінальних пологах народилась здорова дитина вагою 3024 грам, з оцінкою за шкалою Апгар по 10 балів на 5-й і 10-й хвилинах, відповідно. Дитина нормально розвивалась у віці 1,5 років життя.

Рев’ю 2013 року підсумувало 7 повідомлень про використання ритуксимабу при вагітності. Ці 7 досліджень наведені вище. Автори дійшли висновку, що препарат не слід вважати повністю безпечним, його можна призначати, якщо користь для матері перевищує потенційний ембріо/фетальний ризик.

Інше рев’ю 2013 року вивчило використання препаратів з приводу дерматологічних захворювань при вагітності. Автори класифікували ритуксимаб як безпечний при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання ритуксимабу в період лактації у людини. Молекулярна вага дуже висока, але імуноглобуліни людини проникають до грудного молока і тому це очікується і з ритоксимабом. Результати такого потенційного впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі, але можливими ускладненнями є імуносупресія та інші несприятливі ефекти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 17.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.04.2020 р.

Група/призначення:

Цитопротективний препарат; засоби, що застосовуються для усунення токсичних ефектів протипухлинної терапії. Месна (натрію 2-меркаптоетан сульфонал) – це цитопротективний препарат, який використовується для попередження геморагічного циститу, спричиненого іфосфамідом і циклофосфамідом.

Альтернативні назви / синоніми: уромітексан, меснекс.

Діюча речовина: месна.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежені дані від експериментальних тварин і дані про використання у людини, а також фармакокінетичні властивості месни припускають низький ризик для плода, якщо він взагалі існує. Однак, досвід застосування в І триместрі відсутній. Більше того, месна, ймовірно не захищає від вроджених вад, індукованих іфосфамідом і циклофосфамідом, якщо ці препарати використовуються в І триместрі. Однак, користь для матері від використання разом з іфосфамідом чи циклофосфамідом для зниження чи попередження геморагічного циститу, як здається, перевищує не відомий ризик для плоду.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. Обидва види тварин отримували дози до 1000 мг/кг в період вагітності без шкоди для плода. Два дослідження вивчали репродуктивні наслідки месни у вагітних щурів і кролів. У щурів внутрішньовенні дози 400- 800 мг/кг на 7-17 дні вагітності асоціювались з поперековими ребрами (400 мг/кг) і зниженням ваги плодів на (800 мг/кг). Спостерігали підвищення активності «відкритого поля» у дитинчат щурів з пренатальним впливом дози 400 мг/кг та вищими. У вагітних кролів, лікованих аналогічно, відзначали зменшення ваги плодів, а на фоні дози 600 мг/кг – поперекові ребра.

Дослідження 1986 року у щурів оцінювало дві дози месни для з’ясування захисної дії проти індукованої циклофосфамідом тератогенності. Низька доза (5 мг/кг) не мала захисної дії, але висока доза (30 мг/кг) істотно знижувала кількість плодів із зовнішніми та скелетними мальформаціями. Однак, цей захист не був достатнім, щоб вважатися ефективним у вагітних, яких лікують циклофосфамідом.

В дослідженні 2003 року месну поєднали з іфосфамідом, щоб виявити, чи знижує препарат токсичні ефекти іфосфаміду для яєчок і сперматозоїдів у кролів. Три групи самців кролів отримували різні дози комбінації (іфосфамід 30, 45 чи 60 мг/кг + месна 6, 9 чи 12 мг/кг, через 4 години друга аналогічна доза месни, відповідно).   Кожна група отримала 10 щотижневих введень, а контрольна група – або тільки месну (3 групи), або сольовий розчин (1 група). Спостерігали залежне від дози іфосфаміду-месни пригнічення сперматогенезу і дозрівання сперматозоїдів у придатках. Крім того відмітили неповне відновлення гермінального епітелію.

Інформація щодо впливу на плід:

Після призначення препарат швидко окислюється до єдиного метаболіту – дисульфіду месни (димесна). Димесна залишається в інтраваскулярній частині і швидко елімінується нирками, де знову перетворюється на месну. Період напіввиведення месни та димесни в крові становив 0,36 і 1,17 годин, відповідно.

Невідомо, чи месна проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага припускає такий трансфер, але короткий період напіввиведення основної сполуки та швидкий метаболізм до метаболіту, який обмежено розміщується в інтраваскулярному відділі припускає невеликий вплив на ембріон/плід, якщо такий взагалі існує.

Два повідомлення описали використання месни при вагітності у людини. В обох випадках месну комбінували з іфосфамідом в ІІ та ІІІ триместрах.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання месни при лактації у людини. Молекулярна вага препарату припускає екскрецію до грудного молока, але короткий період напіввиведення основної сполуки (0,36 годин) та швидкий метаболізм до метаболіту, який обмежено розміщується в інтраваскулярному відділі припускає, що тільки невелика кількість препарату проникатиме до грудного молока, якщо це взагалі відбувається. Однак, месна завжди призначається в комбінації з іфосфамідом і циклофосфамідом, а жінки, які отримують таке лікування повинні відмовитись від грудного вигодовування. .

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 17.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 17.04.2020 р.

Група/призначення: антинеопластичні препарати.

Іфосфамід хімічно пов’язаний з азотними гірчицями і є синтетичним аналогом циклофосфаміду. Це проліки*, які потребують метаболічної активації мікросомальними печінковими ензимами для утворення біологічно активних метаболітів. Призначений для лікування ряду новоутворень. В комбінації з препаратом месна рекомендований для попередження геморагіного циститу.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: іфосфамід.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений. Дослідження в експериментальних тварин продемонстрували карциногенність і мутагенність препарату. Крім того, в трьох видів тварин виявили тератогенність та ембріотоксичність на фоні доз, нижчих від рекомендованої у людини. Через близькість іфосфаміду до циклофосфаміду, відомого тератогену для людини, його слід визнати препаратом з високою ймовірністю тератогенності та ембріо-фетальної токсичності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Іфосфамід проявив карциногенність у щурів (включно з істотною частотою лейоміосарком та фіброаденом молочної залози у самок) і мутагенність в ряді досліджень. Репродуктивні дослідження проводились у вагітних мишей, щурів, кролів. У мишей одноразова доза 30 мг/м² (1/40 добової рекомендованої дози для людини 1200 мг/м²), призначена на 11 день вагітності, призводила до підвищення частоти резорбцій і аномалій (не уточнено). Докази ембріолетальності відзначали у щурів, які отримували 54 мг/м² на 6-15 дні гестації. Ембріотоксичні ефекти (не уточнені) спостерігали при призначенні меншої дози (18 мг/м²), призначеної в цей же термін. Ембріотоксичність і тератогенність відмітили у кролів на фоні дози 88 мг/м² на 6-18 дні вагітності. У вищенаведених дослідженнях не згадували материнську токсичність.

Дослідження 1973 року описало тератогенні і ембріотоксичні ефекти на фоні різних одноразових інтраперитонеальних доз (5, 10 і 20 мг/кг) у мишей, яких лікували на 11 день вагітності. Тільки доза 20 мг/кг була ембріолетальною (істотне підвищення частоти резорбції), але виражена токсичність для плода (зменшення ваги та/або КТР) спостерігалась при дозах 10 і 20 мг/кг.

Ряд аномалій спостерігали в групі з використанням найвищої дози: відкриті очі, внутрішня і зовнішня гідроцефалія, мікрофакія, мікромелія, адактилія, синдактилія, зменшення хвоста, скручений хвіст, ектопія нирки, гідронефроз. Як доза 10 мг/кг, так і 20 мг/кг підвищувала частоту скелетних дефектів, а доза 5 мг/кг – істотно підвищувала число додаткових ребер. Одноразова підшкірна доза 45 мг/кг, призначена мишам віком 1 день, призводила до зменшення ваги тіла і зміни розвитку. У статево зрілих самців кролів одноразова внутрішньовенна доза іфосфаміду (0, 60, 90, 120 або 240 мг/кг) призводила до транзиторного і залежного від дози пригнічення сперматогенезу, сперміогенезу, дозрівання сперматозоїдів в порівнянні з контролями.

В другій частині цього дослідження використали ті самі методи, але поєднали іфосфамід з препаратом месна (цитопротективний препарат). Три групи кролів отримували різні дози цієї комбінації (іфосфамід 30, 45 або 60 мг/кг + месна 6,9 або 12 мг/кг, через 4 години друга аналогічна доза месни). Кожна група отримала 10 щотижневих доз. Контрольні групи діставали або тільки месну (3 групи), або сольовий розчин (1 група). Спостерігали залежне від дози іфосфаміду-месни пригнічення сперматогенезу і дозрівання сперматозоїдів у придатках. Крім того відмітили неповне відновлення гермінального епітелію.

Інформація щодо впливу на плід:

Невідомо, чи іфосфамід або його активні метаболіти проникають через плаценту. Молекулярна вага основної сполуки (проліки) припускає такий трансфер.

Повідомляється про 20-річну жінку, ліковану іфосфамідом (5 г/день на 1-й і 2-й дні), вінкристином (2 мг/день на 1-й і 14-й дні), дактиноміцином (1 мг/день на 1-й і 2-й дні) на 23 тижні вагітності з приводу прогресуючої рабдоміосаркоми обличчя. Крім антинеопластичних препаратів вагітна також отримувала месну та урат оксидазу (використовується для лікування гіреурикемії). Другий курс призначено через 4 тижні.

На початку хіміотерапії вага плоду була на 20 перцентилі, рухи активні, нормальна кількість амніотичної рідини. На момент другого курсу хіміотерапії ультразвукове обстеження виявило повну відсутність амніотичної рідини, пустий сечовий міхур плода, зупинку розвитку плода та відсутність рухів. Через два тижні після підтвердження ангідрамніону, зупинки внутрішньоутробного розвитку, гострої гіпоксії плоду проведено терміновий кесаревий розтин. Народилась дівчинка вагою 720 грам, оцінкою за шкалою Апгар 3, 7 і 7 балів на 1-й, 5-й і 10-й хвилинах, відповідно. Ультразвукове обстеження новонародженої виявило двобічний внутрішньошлуночковий крововилив, лівобічну потиличну менінгеальну гематому. Анурія зберігалась, дитина померла у віці 7 днів. Аутопсія виявила обширне ураження головного мозку, асоційоване з недоношеністю без ураження нирок і без хромосомних аномалій. В плаценті був присутній ішемічний некроз без ознак хоріоамніоніту. Ракових клітин не виявлено ні в плаценті, ні у плода.

На противагу вищезазначеному, повідомляється про 21-річну жінку, яку лікували 3 курсами іфосфамід/месна (по 5 г/м² тричі на тиждень) і доксорубіцином (50 мг/м² тричі на тиждень) з приводу саркоми Юінга тазової ділянки. Три курси хіміотерапії проводились на 27, 30 і 33 тижнях вагітності. Ультразвукове дослідження діагностувало затримку розвитку плода. Шляхом кесаревого розтину на початку 36 тижня народилась дівчинка вагою 1300 грам, ростом 42 см. У дитини не виявлено відхилень, вона нормально розвивалась і у віці 2 років.

Повідомлення 2004 року інформує про 17-річну жінку, в якої на 22 тижні вагітності діагностували позаскелетну саркому Юінга. Лікування включало доксорубіцин (50 мг/м², 48-годинна безперервна інфузія) та іфосфамід (2 г/м², одноразове введення), обидва препарати на 25, 28 і 30 тижнях вагітності. Відзначено помірну затримку розвитку плода, починаючи з 29 тижня. Шляхом планового кесаревого розтину народився хлопчик вагою 1245 грам, оцінкою за шкалою Апгар 7 і 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Виходячи з ваги і росту (38 см) немовля було малим для гестаційного віку. Не виявлено вроджених вад чи дистрес-синдрому. Відзначено помірну гіпербілірубінемію. У віці 8 місяців дитина нормально розвивалась.

У 2006 році повідомили про результат вагітності 21-річної жінки з лімфомою Беркітта, яку лікували інтенсивною хіміотерапією. Починаючи з 26 тижня вагітності жінка отримала 2 цикли хіміотерапії, яка включала іфосфамід, циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин, цитарабін, етопозид, месну. На 32 тижні шляхом кесаревого розтину народився хлопчик вагою 1731 грам, з оцінкою за шкалою Апгар 8 і 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Його вага, ріст, окружність голови були в межах норми для гестаційного віку. Вроджені аномалії не виявлено, але був присутній респіраторний дистрес-синдром. У віці 9 місяців вага становила 6,36 кг, відзначили помірну затримку рухових навичок, можливо, як наслідок недоношеності. Все інше було в межах норми.

Повідомлення 2012 року описало результати 5 вагітностей, при яких іфосфамід призначили у терміні 25-28 тижнів вагітності. Доза становила 2,5 мг/м² на 1-2 дні і доксорубіцин в дозі 50 мг/м² на 1-й день зі стандартним допоміжним препаратом месна кожні 3 тижні. Середній термін вагітності на момент пологів становив 31 тиждень, середня вага новонароджених – близько 1586 грам. Одне немовля з анурією, внутрішьошлуночковим крововиливом померло на 7 день життя. Всі інші діти не мали відхилень при наступних спостереженнях у віці від 5 місяців до 7 років. Рівні визначалися в одному випадку в пологах. В зразках крові матері, амніотичній рідині, пуповинній крові препарат не визначався (<5 мкг/мл) через 3 тижні після останнього циклу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання іфосфаміду при лактації. Іфосфамід проникає до грудного молока, що випливає з його молекулярної ваги. Хоча кількість іфосфаміду в молоці не наводиться, потенційно можливою є виражена токсичність для немовляти (депресія функції кісткового мозку, сечової системи, токсичність для центральної нервової системи). Тому жінки, які лікуються іфосфамідом, повинні відмовитися від грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Рев’ю 1997 року стверджує, що іфосфамід менш токсичним для сперматогоній типу А, аніж циклофосфамід. У 15 з 16 пацієнтів, які отримували 15-30 г/м² іфосфаміду, середній рівень фолікулостимулюючого гормону відновився. Крім того, не було ознак підвищення ризику вроджених вад або злоякісних новоутворень у потомства чоловіків з раком гермінальних клітин після хіміотерапії. Однак, дослідження 2003 року підтвердило, що вплив іфосфаміду – потенційна причина неплідності у чоловіків. У пацієнтів, лікованих з приводу остеосаркоми спостерігали істотний (р=0,005) залежний від дози зв’язок між підвищенням дози іфосфаміду і неплідністю.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 17.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.04.2020 р.

Група/призначення:

Антинеопластичні препарати, алкілуючі сполуки. Бендамустин – це алкілуючий антинеопластичний препарат, який є біфункціональним похідним мехлоретаміну. Це препарат того ж підкласу, що й бусульфан, хлорамбуцил, циклофосфамід, кармустин, дакарбазин, іфосфамід, мехлоретамін, стрептозоцин.

Бендамустин призначається для лікування пацієнтів з хронічним лімфоцитарним лейкозом. Також він показаний для лікування індолентної В-клітинної неходжкінської лімфоми, яка прогресує протягом 6-ти місяців лікування ритуксимабом або схемою, яка включала ритуксимаб.

Альтернативні назви / синоніми: бендека, траяна.

Діюча речовина: бендамустин.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання бендамустину при вагітності у людини. Інші препарати цього класу, як відомо, призводять до тератогенності у людини і, враховуючи дані від експериментальних тварин, наполегливо не рекомендується застосовувати його в І триместрі. Якщо жінка випадково зазнала впливу препарату в І триместрі, її слід інформувати про потенційний ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей і щурів. У мишей інтраперитонеальне введення дози, яка у 2,1 раз перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла, в період органогенезу призводило до підвищення частоти резорбцій, зменшення ваги тіла плодів і скелетних та вісцеральних мальформацій (екзенцефалія, розщілина піднебіння, додаткове ребро, деформації хребта). Ця доза не викликала материнської токсичності. Повторне інтраперитонеальне введення на 7-11 дні вагітності призводило до підвищення резорбцій і подібних мальформацій. У щурів інтраперитонеальні дози, які становили 1,2 від рекомендованої для людини і вводились 5 разів на 4-13 дні вагітності викликали загибель ембріонів і плодів. Істотне підвищення також спостерігали в частоті мальформацій, як зовнішніх (хвіст, голова, грижа (екзомфалос), так і внутрішніх (гідронефроз, гідроцефалія).

Бендамустин продемонстрував карциногенність у мишей, призводячи до перитонеальних сарком у жіночої статі після 4 днів інтраперитонеального введення і карцином молочних залоз, аденом органів дихання після 4 днів перорального введення. Препарат також був мутагенним і кластогенним в кількох дослідженнях.

Інформація щодо впливу на плід:

Бендамустин метаболізується до двох незначних активних метаболітів (М3 і М4), які досягають низької концентрації в плазмі (10% і 1% від концентрації основної сполуки, відповідно). Зв’язування бендамустину з білками плазми становить 94-96%. Період напіввиведення основної сполуки і двох активних метаболітів – біля 40 хвилин, 3 годин, 30 хвилин, відповідно. .

Хоча очевидним є той факт, що бендамустин проникає через плаценту у тварин, невідомо, чи це відбувається у людини. Молекулярна вага основної сполуки припускає такий трансфер, але короткий період напіввиведення разом з високим рівнем зв’язування з білками зменшуватиме кількість препарату, який потраплятиме до ембріону/плоду. Аналогічні висновки наводяться для М4, який має коротший період напіввиведення і концентрацію в сироватці тільки на рівні 1% від показника основної сполуки. М3 притаманний довший період напіввиведення, а концентрація в сироватці – 10% від показника основної сполуки.

Наслідки професійного впливу на вагітних жінок антинеопластичних препаратів може становити ризик для плода. Позиція американської національної комісії з цитотоксичного впливу описана в статті циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання бендамустину при вагітності у людини. Молекулярна вага основної сполуки і наявність двох активних метаболітів припускає екскрецію до грудного молока. Через потенційну токсичність для немовляти на грудному вигодовуванні у випадку лікування матері слід зупинити грудне вигодовування. Рекомендується зціджувати молоко і вилучати, принаймні, на 24 години після дози для попередження впливу на немовля.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про порушення сперматогенезу, азооспермію, тотальну гермінальну аплазію після лікування іншими алкілуючими препаратами і може виникати з бендамустином.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 17.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.04.2020 р.

Група/призначення:

Імуностимулятори; колонієстимулюючі фактори. Це гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (human granulocyte colony–stimulating factor (G-CSF), глікопротеїн з 175 амінокислот, створений за рекомбінантною ДНК-технологією.

Покликаний зменшувати частоту інфекцій, пов’язаних з фебрильною нейтропенією, у пацієнтів з не мієлоїдними злоякісними утвореннями, які отримують мієлосупресивну хіміотерапію, що асоціюється з вираженою нейтропенією з лихоманкою.

Альтернативні назви / синоніми:

Філстим, нартограстим, нейпоген, ленограстим.

Діюча речовина: філграстим.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Обмежений досвід застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ні дані від експериментальних тварин, ані обмежений досвід застосування у людини не припускають підвищеного ризику для ембріону/плода людини у випадку лікування матері філграстимом в період вагітності. Інформація, надана виробнику є вибіркова, тобто, повідомляються несприятливі наслідки. Кількість препарату, яка була б достатня для впливу на плід, проникає через плаценту, принаймні, в ІІ і ІІІ триместрах. Є необхідність у проведенні додаткових досліджень, але якщо жінка потребує лікування філграстимом, його не слід відміняти у зв’язку з вагітністю.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Не виявляли впливу на фертильність у самців і самок щурів на фоні дози ≤500 мкг/кг (рекомендована доза для людини становить 5-10 мкг/кг/день). При лікуванні вагітних щурів в період органогенезу внутрішньовенно дозами ≤575 мкг/кг/день не виявили асоціацій із загибеллю плодів, тератогенністю або змінами поведінки. У потомства щурів, лікованих при вагітності дозами >20 мкг/кг/день, відзначали затримку зовнішньої диференціації (відокремлення вушних раковин, опущення яєчок) і легку затримку розвитку. Це може бути пов’язаним зі зниженням ваги матері. На фоні дози 100 мкг/кг/день новонароджені демонстрували зменшення ваги і трошки знижений рівень виживання на 4 добу.

Лікування вагітних кролів в період органогенезу дозами 80 мкг/кг/день призводило до підвищення частоти резорбцій та ембріолетальності, але не вроджених вад. Однак, ці дози були токсичними для матерів (кровотечі зі статевих органів, зменшення ваги тіла і зменшення споживання їжі).

Філграстим проникає через плаценту у щурів наприкінці вагітності. В одному дослідженні препарат в дозі 50 мкг/кг призначали двічі на день перед пологами на 2-й, 4-й і 6-й дні. Філграстим проникав через плаценту за 30 хвилин, досягаючи піку в сироватці плоду через 4 години після дози. Пік концентрації у плодів був у 1000 раз нижчим від показника у матерів, але ця кількість препарату все ще індукувала мієлопоез кісткового мозку та селезінки у плода і новонародженого. У продовження цього дослідження автори продемонстрували, що 6-денний курс філграстиму, призначений до пологів, істотно підвищує виживання новонароджених, які були інфіковані при народженні β-гемолітичним стафілококом групи В.

Інформація щодо впливу на плід:

Філграстим призначається підшкірно або внутрішньовенно. Період напіввиведення становить приблизно 3,5 годин.

Незважаючи на високу молекулярну вагу, філграстим проникає через плаценту у людини, принаймні, в ІІ і ІІІ триместрах.

11 жінок (1 двійня) із загрозою передчасних пологів у терміні ≤30 тижнів отримали одноразову внутрішньовенну дозу філграстиму (25 мкг/кг). 10 дітей народились протягом 30 годин (в середньому 10,8 годин) – «ранні пологи», а два немовлята народились через 54 і 108 годин –«пізні пологи». 3 з 10 зразків пуповинної крові в групі «ранніх пологів» мали вищий рівень філграстиму в порівнянні з 10 не лікованими контролями, але не було різниці концентрації нейтрофілів. В зразках пуповинної крові групи «пізніх пологів» рівень філграстиму був аналогічний показнику в контрольній групі, але рівень нейтрофілів був значно вищим і залишався високим ще 1 тиждень. Дослідники дійшли висновку про плацентарний трансфер філграстиму у кількості, достатній для біологічних ефектів у плодів і що цей ефект більш виражений у випадку затримки пологів, принаймні, на 30 годин після пологів.

Дослідження 1998 року від цих же авторів оцінювало наслідки терапії філграстимом у жінок з передчасними пологами. З 26 жінок, включених в дослідження, 16 (8 з впливом філграстиму і 8 з контрольної групи) народили в межах 3 тижнів після дози і підходили для оцінювання. Основна група отримала одноразово 25 мкг/кг внутрішньовенно протягом 4 годин, а контрольна група – плацебо. Не виявлено впливу на тривалість вагітності чи дискомфорт у матерів. Продукція нейтрофілів оцінювалась при аспірації кісткового мозку новонароджених через 24 години після пологів. Середній інтервал між призначенням філграстиму чи плацебо і пологами становив 3,9 і 6,3 дні, відповідно. При порівнянні з контрольною групою новонароджені основної групи мали істотно вищий проліферативний пул кісткового мозку і істотне покращення фізіологічного статусу згідно Scores for Neonatal Acute Physiologic State.

27-річній жінці в терміні 26 тижнів вагітності діагностували гострий мієлоїдний лейкоз. Оскільки жінка добре почувалась, вона вирішила утриматись від хіміотерапії для безпечного дозрівання плода. На 27 тижні виявлено нейтропенію і вторинну до системної інфекції лихоманку. Крім антибіотиків призначено 12-денний курс філграстиму. На 32 тижні шляхом кесаревого розтину народився здоровий хлопчик, який нормально розвивався у віці 5 місяців.

Коротке повідомлення 1996 року описало використання філграстиму у вагітної з гострим промієлоцитарним лейкозом. Крім іншого лікування призначили філграстим (75 мкг/день підшкірно) на 7 днів на початку ІІ триместру. Народилась здорова доношена дівчинка.

Ряд інших досліджень повідомили про використання філграстиму при вагітності у людини. Результати 15 вагітностей в 4 дослідженнях були наступними (в дужках термін впливу): 1 здорова дитина (ІІІ триместр); 2 здорові дитини (протягом всієї вагітності); 1 дитина з двобічним гідронефрозом (протягом всієї вагітності); 2 дитини з циклічною нейтропенією (протягом вагітності і в ІІІ триместрі; матері також мали захворювання); здорова дитина (І триместр); 3 медичні аборти (І триместр; 1 плід з ознаками порушення ембріогенезу); 1 дитина з дефектом серцевої перетинки (ІІІ триместр); 1 здорова дитина (2-3 тижні вагітності); 1 здорова дитина і 1 спонтанний аборт (лікування до вагітності в обох випадках); 1 здорова дитина (ІІІ триместр).

Два повідомлення міжнародного реєстру нейтропенії (Severe Chronic Neutropenia International Registry (SCNIR) від 2002 і 2003 років аналізують результати 23 вагітностей жінок, лікованих філграстимом. Три жінки завагітніли під час клінічного дослідження і були виключені з нього, продовжуючи приймати філграстим самостійно. Дві з жінок з циклічною нейтропенією народили нормальних дітей (одна з циклічною нейтропенією; 1 медичний аборт при першій вагітності і друга доношена дитина). Третій жінці з ідіопатичною нейтропенією проведено медичне переривання вагітності через аномальну кровотечу, але згодом померла. Реєстр також зібрав дані про 20 вагітностей жінок з впливом філграстиму і 105 вагітностей жінок без такого впливу (контроль). Результати були наступними: 13 здорових дітей, 3 самовільні викидні, 4 переривання (за бажанням жінки). Серед 105 контролів: 75 народжених живими дітей (2 двійні; 5 дітей з певними медичними станами, в основному респіраторними); 24 самовільні переривання; 8 медичних абортів. Реєстр також повідомив результати 9 вагітностей на основі інформації від виробника: 4 нормальні новонароджені, 1 самовільний викидень, 4 немовлята з вродженими вадами нирок або/і серця.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомляється про використання філграстиму при лактації у людини. У 2007 році описали 25-річну жінку, яка годувала 2-місячну дитину і почала приймати філграстим підшкірно 600 мкг/день в 1-й день, 300 мкг на 2-5 дні, 300 мкг на 6-й день. Жінка відчувала наповненість грудей при кожному введенні препарату. Філграстим почав виявлятися в грудному молоці через 12 днів після першої дози, піку досягнуто через 22 години (188 пг/мл), і вже не виявлявся через 70 годин після останньої дози. Оскільки філграстим є глікопротеїном, то проникаючи до немовляти з грудним молоком, він засвоюється в шлунково-кишковому тракті немовляти. Ризик для дитини на грудному вигодовуванні невідомий, але видається низьким. Тому не слід відміняти препарат через грудне вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Рандомізоване клінічне дослідження щодо використання філграстиму для ендометріальної перфузії в циклі екстракорпорального запліднення не виявило істотного впливу на товщину ендометрію чи рівень настання вагітності. В основній групі (73 пацієнтки) не виявлено несприятливих наслідків, як і в групі плацебо (68 пацієнтів).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 17.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.04.2020 р.

Група/призначення:

Протимікробний препарат, антибіотик.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: бацитрацин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний (місцевого застосування).

Рекомендації при лактації:

Сумісний (місцевого застосування).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування при вагітності у людини дуже обмежений, але ризик при місцевому застосуванні, ймовірно, є нульовим. Внутрішньовенне введення не дозволене до застосування у дорослих і не слід цього робити при вагітності. Типових тератологічних досліджень з бацитрацином не проводили.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні курчатам не спостерігали порушень репродуктивної функції, згідно з результатами одного дослідження.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня асоціація між використанням бацитрацину та вродженими вадами розвитку. Препарат в основному використовується місцево. Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) повідомив про 18 вагітностей з впливом бацитрацину в І триместрі (шлях введення не зазначався), не виявлено асоціації з вродженими вадами.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання при лактації у людини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Пригнічення зв’язування фолікулостимулюючого гормону з рецептором in vitro спостерігали у яєчках телят при впливі бацитрацину. Невідомо, чи ця знахідка має відношення до функції яєчок у чоловіків з впливом цього препарату.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 13.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.04.2020 р.