МБФ "ОМНІ-мережа для дітей"
Інформація про чинники, які порушують розвиток дітей

РИТУКСИМАБ

Група/призначення:

Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла. Ритуксимаб – це генно-інженерний химерний моноклональний мишиний/людський імуноглобулін G1 (IgG1), каппа антитіло, спрямоване проти CD20 антигену, виявленого на поверхні нормальних і злоякісно змінених В-лімфоцитів.

Альтернативні назви / синоніми: ритуксан, мабтера.
Діюча речовина: ритуксимаб.
Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Описано понад 200 випадків використання ритуксимабу при вагітності у людини. Всі народжені живими були здоровими, без структурних аномалій, пов’язаних з ритуксимабом. Результати відповідають даним репродуктивних досліджень у мавп, в яких вплив відбувався на рівні впливу у людини і не було виявлено асоціації з вродженими вадами. Однак, функціональний дефіцит (виснаження В-лімфоцитів) відзначали у потомства мавп і, принаймні, в двох новонароджених дітей. Імуносупресія була зворотною, в 6-місячному віці у потомства мавп визначали нормальну кількість В-лімфоцитів. В жодного з немовлят з пренатальним впливом препарату не спостерігали підвищення частоти інфекцій. Тим не менше, існує ризик важких інфекцій у індивідів з імуносупресивним станом і це слід приймати до уваги, спостерігаючи за немовлятами з пренатальним впливом ритуксимабу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у макак cynomolgus. В період органогенезу мавпи отримували три добові внутрішньовенні навантажувальні дози, надалі – 4 щотижневі дози. Найвища тижнева доза призводила до впливу на рівні 0,8 від отримуваного людиною від дози 2 грами, виходячи з AUC*. Не було виявлено ознак тератогенності. Однак, антитіло викликало зменшення кількості В-лімфоцитів у потомства. Наступні дослідження продемонстрували повернення до нормального рівня і функції (числа В-лімфоцитів і імуносупресії) через 6 місяців після народження. Довготривалі дослідження карциногенності, мутагенності, впливу на фертильність не проводились.

*AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою).

Інформація щодо впливу на плід:

Період напіввиведення ритоксимабу залежить від дози. У пацієнтів з неходжкінською лімфомою (НХЛ) середній період напіввиведення з сироватки після першої з чотирьох щотижневих інфузій становив 76,3 години (межі 31,-152,6 годин), в той час як середній період напіввиведення після четвертої інфузії становив 205,8 годин (83,9-407,0 годин). У пацієнтів з ревматоїдним артритом середній кінцевий період напіввиведення після двох доз з інтервалом у тиждень становив 19 днів.

Ритуксимаб може викликати важку, пов’язану з інфузією токсичність, влючно з гіпотензією та іншими несприятливими наслідками. Премедикація ацетамінофеном (парацетамол) рекомендована перед кожною інфузією. Гіпотензія у вагітних може вплинути на перфузію плаценти, що, в свою чергу, може зашкодити ембріону/плоду.

Незважаючи на високу молекулярну вагу антитіло проникає через плаценту у людини. Ритуксимаб також проникає через плаценту у людини, принаймні, на пізньому терміні. Дуже високий рівень препарату визначали в пуповинній крові та у немовлят.

Інформація про клінічні випадки:

Повідомляється про 35-річну жінку з діагнозом лімфома Беркітта лівої молочної залози у терміні 15 тижнів вагітності. Починаючи з 16 тижня призначили чотиритижневу інфузію ритуксимабу – 375 мг/м². Потім через 3 тижні призначили 4 курси схеми R-CHOP**, а надалі два курси схеми CHOP***.

**R-CHOP regimen – схема імунохіміотерапії (R-ритуксимаб, Cциклофосфамід, H-гідроксидаунорубіцину гідрохлорид (даунорубіцин) (доксорубіцин гідрохлорид), O-онковін (вінкристин), Pпреднізон.

***CHOP regimen – схема імунохіміотерапії (C-циклофосфамід, H-гідроксидаунорубіцину гідрохлорид (даунорубіцин) (доксорубіцин гідрохлорид), O-онковін (вінкристин), P-преднізон.

Повну ремісію відзначали до 37 тижня. На 41 тижні народилась здорова дівчинка шляхом кесаревого розтину. При народженні рівні ритуксимабу в сироватці пуповини та в матері становили 32,095 і 9750 нг/мл (співвідношення пуповинна кров : сироватка матері склало 3,3), відповідно. Рівень в сироватці немовляти на 4 і 18 дні життя становили 5399 і 700 нг/мл, відповідно, в той час як в сироватці матері у 18 тижнів – 500 нг/мл (співвідношення немовля : мати 1,4). CD19 B-клітини не виявляли ні в матері, ані в новонародженого. У немовляти на 4 і 18 тижнях життя кількість В-лімфоцитів становила 70 і 1460 клітин/мкл (норма для немовлят у віці 3-6 місяців – 200-1100 клітин/мкл), відповідно. У віці 20 місяців життя кількість В-лімфоцитів була нормальною, у 26 тижнів не було виявлено інфекцій, мальформацій, інших імунних порушень.

Коротке повідомлення 2001 року описало використання ритуксимабу в ІІ триместрі. 29-річна жінка з дифузною великою В-клітинною НХЛ у терміні 21 тижня стартувала з лікуванням ритуксимабом – 375 мг/м² на 1 день, доксорубіцином 50 мг/м² на 3 день, вінкристином 2 мг на 3 день, преднізолоном 100 мг на 3-7 дні, 4 тижневими циклами. У терміні 35 тижнів, через 2 тижні після останнього з 4 циклів шляхом кесаревого розтину народилась здорова дівчинка (деталі не наводяться). У віці 4 місяців життя дитина нормально розвивалась, популяція периферичних В-лімфоцитів була в нормі.

37-річна жінка з 8-річним анамнезом фолікулярної НХЛ отримувала щотижневі інфузії ритуксимабу (375 мг/м²) протягом 4 тижнів. Вагітність діагностували через 1 тиждень після останньої дози, запліднення наступило між першою та другою інфузією. Надалі ритуксимаб не вводили. Жінка народила здорову дівчинку вагою 3610 грам на 40 тижні. В немовляти не виявлено ні гематологічних, ні імунологічних несприятливих ефектів. У 18 місяців життя в дитини був нормальний імунітет і не виявлялись інфекції.

31-річній жінці на 15 тижні діагностували В-клітинну НХЛ. Лікування включало 6 циклів схеми R-CHOP за графіком 14 днів (ритуксимаб 375 мг/м², циклофосфамід 750 мг/м², доксорубіцин 50 мг/м², вінкристин 1,4 мг/м², преднізон 100 мг/день на 1-5 дні). На 6-11 дні призначили філграстим в дозі 300 мкг/день. На 33 тижні, через 2 місяці після останнього циклу, в спонтанних пологах народилась дівчинка (вага і ріст на рівні 50-90 перцентилів) з оцінкою за шкалою Апгар 8, 10 і 10 балів на 1-й, 5-й і 10-й хвилинах, відповідно. Дитину до 16 місяців детально обстежували кожні 3 місяці, не було виявлено інфекцій та будь-яких відхилень.

Повідомлення 2006 року коротко описало використання щотижневих інфузій ритуксимабу (375 мг/м²) з приводу вираженої тромботичної тромбоцитопенічної пурпури. У жінки діагностовано лівобічний інсульт та судоми на 16 тижні вагітності і гостру тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру. З ритуксимабом стартували у терміні 27 тижнів для зниження ризику наступних ускладнень шляхом зниження рівня IgG антитіл. У 30 тижнів відбувся другий судомний напад, в зв’язку з чим проведено кесаревий розтин. Народився хлопчик вагою 1045 грам, в якого не було інфекційних ускладнень.

41-річна жінка з кардіальною вальвулопатією, яка спричинила недостатність лівого шлуночка, отримувала з приводу рекурентної аутоімінної гемолітичної анемії 4-тижневим курсом внутрішньовенного введення ритуксимабу (375 мг/м²) та кортикостероїдів. Пацієнтка виявилась вагітною, отримавши 4 дози ритуксимабу між 7 і 10 тижнями вагітності. Надалі жодного впливу до пологів не відбувалося, на 38 тижні народилась нормальна дівчинка вагою 3060 грам, оцінкою за шкалою Апгар по 10 балів на 1-й, 5-й і 10-й хвилинах. Зрілі В-лімфоцити та прекурсори В-лімфоцитів були присутні при народженні та протягом перших 55 днів після пологів. На рівні крижово-копчикового відділу хребта відмітили помірне вип’ячування кістки, наступне обстеження повністю виключило закриту розщілину хребта. В дитини спостерігали м’які прояви інфекції у віці 24 годин життя і транзиторну помірну лімфопенію на 2 і 3 дні.

36-річну жінку з тривалою імуноопосередкованою тромбоцитопенією лікували при вагітності (повідомлення 2008 року). При вагітності терапію розпочали з кортикостероїдів і внутрішньовенного введення імуноглобулінів, але на цьому фоні відмітили тільки не значне підвищення кількості тромбоцитів, спостерігався персистуючий геморагічний діатез.  Терапію змінили на преднізон (60 мг/день) і продовжили до 36 тижня. У терміні 30 тижнів призначено ритуксимаб щотижня 4 тижні поспіль, слідом за цим – внутрішньовенно імуноглобуліни. На 38 тижні, через 4 тижні після останньої дози ритуксимабу, індукували пологи. Народилась дівчинка вагою 3780 грам, оцінкою за шкалою Апгар 7, 8 і 8 балів на 1-й, 5-й і 10-й хвилинах, відповідно. Концентрація ритуксимабу у новонародженої становила 6,7 мг/л. Число В-лімфоцитів склало 0, а до віку 6 місяців досягло нормального рівня. У віці 10 місяців дитина розвивалась нормально, жодних інфекцій не відмічали.

Дослідження 2011 року від медичної школи університету Стенфорда та виробника описало 231 вагітність, відібрану з усього світу, з пренатальним впливом ритуксимабу в І та ІІ триместрах. Більш ніж половина жінок також зазнали впливу інших потенційно тератогенних препаратів. З 231 вагітності залишились невідомими результати 67, 11 ще не закінчились на момент повідомлення, 153 результати відомі. В цій останній групі 90 народжених живими дітей, 1 материнська смерть (мозковий крововилив в результаті попередньо наявної аутоімунної тромбоцитопенії), 1 мертвонароджена дитина (20 тижнів вагітності, гіпоксемія плода через вузол пуповини), 33 спонтанні аборти (всі в І триместрі), 28 медичних абортів (1 через трисомію 13). Серед народжених живими 22 недоношені, 1 неонатальна загибель у віці 6-ти тижнів життя, 11 немовлят з гематологічними змінами, але жодна дитина не мала відповідних інфекцій. В 4 новонароджених були інфекції/ запалення (лихоманка, бронхіоліт, цитомегаловірусний гепатит, хоріоамніоніт). В двох немовлят діагностовано структурні аномалії – клишоногість в дитини з двійні і вроджену ваду серця в іншої дитини від одно плідної вагітності.

Коротке повідомлення 2011 року описало результати вагітності з впливом ритуксимабу за 6 тижнів до запліднення. 32-річна жінка лікувалась ритуксимабом з приводу тривалого ревматоїдного артриту, резистентного до інших препаратів. В результаті не ускладненої вагітності на 37 тижні народилась двійня, дівчатка, одна з клишоногістю, інша – з транзиторною токсичною еритемою новонароджених. При спостереженні протягом 8 місяців діти мали нормальну кількість В-лімфоцитів та рівень імуноглобуліну, але в однієї дівчинки – помірний лейкоцитоз без ознак інфекції. Обидві дитини нормально розвивались, хоча в однієї діагностували легко виражену астму.

Повідомлення 2012 року інформує про вагітність 34-річної жінки з системним червоним вовчаком, в якої на 27 тижні розвинулась важка тромбоцитопенія. Лікування включало високі дози кортикостероїдів, внутрішньовенно імуноглобуліни, ритуксимаб (щотижня 4 дози, починаючи з 27), одна доза циклофосфаміду, елтромбопаг, анти-D імуноглобулін, але тромбоцитопенія не відповідала на цю терапію. Було призначено роміплостим (щотижня по 3 дози) і число тромбоцитів зросло з 4 × 109/л до 91 × 109/л. Оскільки число тромбоцитів почало знижуватись, було призначено третю дозу роміплостину за 1 день до індукції пологів на 34 тижні вагітності. Народилась здорова дитина з нормальним числом тромбоцитів.

Інше повідомлення 2012 року інформувало про 22-річну жінку, в якої на 12 тижні вагітності діагностували первинну медіастинальну велику В-клітинну лімфому. У 13 тижнів стартували зі стандартними дозами R-CHOP схеми, що три тижні, 6 циклами. На 34 тижні індукували пологи, народився здоровий хлопчик з оцінкою за шкалою Апгар 9 балів. У віці 1 року дитина не мала відхилень.

У 2013 році повідомили про результати 2 вагітностей з впливом ритуксимабу в І триместрі. В першому випадку 25-річна жінка з ревматоїдним артритом завагітніла на фоні прийому ритуксимабу (500 мг на 1-й і 15-й день кожного циклу) і метотрексату (10 мг/тиждень). Ритуксимаб приймався на 2-й і 4-й тижні. Згодом відмінили обидва препарати. Попередній цикл відбувся за 6 місяців до поточного циклу. На 37 тижні шляхом кесаревого розтину народилась здорова дитина вагою 3110 грам з оцінкою за шкалою Апгар по 10 балів на 5-й і 10-й хвилинах, відповідно. При спостереженні у віці 4,5 років дитина розвивалась нормально. В іншому випадку 31-річна жінка з тромботичною тромбоцитопенічною пурпурою отримала останню дозу ритуксимабу за 9 місяців до запліднення. Сироваткова концентрація ритуксимабу на 11 та 31 тижнях становила 0,11 мкг/мл і не визначалась (нижча за межу детекції), відповідно. Виходячи з фармакокінетики теоретична концентрація на момент запліднення становила 1 мкг/мл. На 39 тижні у вагінальних пологах народилась здорова дитина вагою 3024 грам, з оцінкою за шкалою Апгар по 10 балів на 5-й і 10-й хвилинах, відповідно. Дитина нормально розвивалась у віці 1,5 років життя.

Рев’ю 2013 року підсумувало 7 повідомлень про використання ритуксимабу при вагітності. Ці 7 досліджень наведені вище. Автори дійшли висновку, що препарат не слід вважати повністю безпечним, його можна призначати, якщо користь для матері перевищує потенційний ембріо/фетальний ризик.

Інше рев’ю 2013 року вивчило використання препаратів з приводу дерматологічних захворювань при вагітності. Автори класифікували ритуксимаб як безпечний при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання ритуксимабу в період лактації у людини. Молекулярна вага дуже висока, але імуноглобуліни людини проникають до грудного молока і тому це очікується і з ритоксимабом. Результати такого потенційного впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі, але можливими ускладненнями є імуносупресія та інші несприятливі ефекти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.
Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
  2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

 

Адаптовано 17.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.
Переглянуто редакційною колегією 17.04.2020 р.



Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:


Опитування
Хто Ви?
Лікар
Середній медпрацівник
Студент (інтерн)
Вагітна жінка
Родичі вагітної жінки
Зацікавлена особа
Інше


Подивитись результати

Опитування
Ваша оцінка сайту УТІС:
Відмінно
Добре
Задовільно
Погано


Подивитись результати

Опитування
Для чого потрібна інформація?
Для роботи
Для навчання
Для лікування
Для догляду за хворим
З цікавості
Інше


Подивитись результати

Опитування
Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?
Повернусь і буду рекомендувати знайомим
Повернусь, бо потрібна інформація
Зайшов на сайт випадково
Не повернусь, бо не цікаво


Подивитись результати


Наша подяка
 
Представляємо


Всього статей

1219

Наші сайти
Мистецтво
Мистецтво
Навчання
Навчання
Інформація
Інформація
Information
Information