Група/призначення:

Трициклічний антидепресант з відносно коротким латентним періодом, практично без седативної дії.

Покази: депресивні фази маніакально-депресивного психозу, всі інші форми ендогенних депресій (реактивні та невротичні); в поєднанні з амітриптиліном- при депресіях, які виникають від терапії резерпіном; в комбінації з нейролептиками – для лікування депресій, які виникають при лікуванні шизофренічних психозів; інволюційні депресії, депресивно-апатичні синдроми на фоні церебрального атеросклерозу.

Це метаболіт амітриптиліну (трициклічний антидепресант).

Альтернативні назви / синоніми: памелор.

Діюча речовина: нортриптилін.

Рекомендації при вагітності:

 Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежені дані про застосування у людини не свідчать про асоціацію з вродженими вадами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Амітриптилін асоціюється з тератогенними ефектами у хом’яків, особливо при одночасному призначенні з хлордіазепоксидом (анксіолітик, похідне бензодіазепіну). Серед описаних аномалій переважали деформації черепа та енцефалоцеле.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Існує стурбованість, що нортриптилін та інші трициклічні антидепресанти викликають вроджені вади розвитку, особливо редукційні дефекти кінцівок, оскільки кілька повідомлень надають таку інформацію. Але ретроспективні дослідження великих популяцій не виявили переважання жінок, які вживали амітриптилін серед матерів дітей з вродженими вадами кінцівок. Також повідомляють про успішні вагітності при вживанні нортриптиліну.

Інше дослідження з використанням бази даних Medicaid (американська державна програма медичної допомоги малозабезпеченим) не виявило зростання частоти ні вроджених вад серця, ні обструкції вихідного тракту правого шлуночка, ані дефекту міжшлуночкової перетинки,  асоційованих з призначенням трициклічних антидепресантів у І триместрі після корекції на материнське захворювання, але невідомо в скількох випадках вживався саме нортриптилін.

Дослідження із залученням 10 немовлят, які зазнали пренатального впливу нортриптиліну, продемонструвало проникнення препарату через плаценту. Співвідношення концентрації в пуповинній крові та материнській сироватці становило 0,68, а його 10-гідроксіметаболіту – 1,40.

Описані неонатальні ускладнення в 2 немовлят (летаргія, слабке смоктання), одне з яких потребувало інтенсивної неонатальної допомоги (NICU), але не було знайдено кореляції між проникненням через плаценту препарату або його метаболіту.

Повідомляється про народження здорового доношеного новонародженого без неонатальних ускладнень у мами, яка приймала нортриптилін (75 мг/день) з початку ІІ триместру. Співвідношення концентрації препарату в пуповині та материнській сироватці визначено на рівні 0,47 для нортриптиліну та 0,65 для його метаболіту Е-10-гідроксінортриптилну. Мати дитини не палила тютюн.

Повідомляється про симптоми відміни препарату у новонароджених, які зазнали пренатального впливу інших трициклічних антидепресантів. Симптоми, які спостерігали протягом першого місяця життя були наступними: коліки, ціаноз, прискорене дихання, дратівливість. Слід попереджати педіатрів про вживання мамою нортриптиліну. Також нортриптилін  асоціювався із затримкою сечі в одного новонародженого.

Нейроповедінкове тестування 80 дітей з пренатальним впливом трициклічних антидепресантів, в тому числі 8 – нортриптиліну не продемонструвало відмінностей в IQ або поведінці при порівнянні з 55 дітьми, які зазнали впливу флуоксетину (антидепресант, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну) та 84 дітьми без впливу антидепресантів при вагітності. На момент тестування вік дітей коливався від 16 до 86 місяців.

При проспективному дослідженні 2002 року порівнювали 2 групи пар мати-дитина, які приймали антидепресанти протягом вагітності (з них 46 трициклічні (3 – нортриптилін), 40 флуоксетин) та 36 без депресії, без вживання препаратів. Дітей обстежували у віці між 15 та 71 місяцями, визначаючи рівень IQ, мовлення, поведінку, темперамент. Вживання матерями антидепресантів не погіршило вказані параметри, але рівень IQ значимо і негативно асоціювався з  тривалістю депресії, а мовлення  – з кількістю епізодів депресії після пологів.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 61 новонароджених, які зазнали впливу нортриптиліну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 2 (3,3%) великі  вроджені вади при очікуваних 2. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 2/0,5 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія.

Європейська мережа тератологічних інформаційних служб (ENTIS) проводила проспективне спостереження. Дві третини вагітних приймали також інші препарати. Наводяться результати 4 вагітностей з вживанням нортриптиліну: 4 здорові новонароджені (1 передчасно народжений) без вроджених вад.

При прийнятті рішення щодо призначення лікування при вагітності слід враховувати потенційний ризик нелікованого материнського психічного захворювання.

Застосування препарату під час вигодовування:

 Трициклічні антидепресанти проникають в грудне молоко. При двох дослідженнях вимірювали концентрацію нортриптиліну в сироватці жінок при лактації та їхніх немовлят. Було виявлено нортриптилін в одного немовляти, а один менш активний метаболіт – в 3 з 13 новонароджених.  При цьому не спостерігали несприятливих ефектів в жодного з немовлят.

Концентрацію препарату вимірювали в 10 немовлят, які знаходились на грудному вигодовуванні. Материнські дози коливались від 50 до 100 мг/день. Зразки у немовлят забирались у віці 2-15 тижнів життя. Концентрація нортриптиліну становила приблизно 2 нг/мл у 2 з 10 дітей, а в інших – нижче порогу визначення. Концентрація 10-гідроксіметаболіту коливалась від рівня нижче межі визначення до менше, ніж 10 нг/мл. Комбінована концентрація в плазмі новонароджених становила менш, ніж 10% материнської. Несприятливих наслідків не спостерігалось.

Американська академія педіатрії відносить нортриптилін до препаратів, ефекти при грудному вигодовуванні яких невідомі, але можуть викликати занепокоєння.

Деякі лікарі наголошують на тому, що вплив нортриптиліну та подібних препаратів може призводити до довготривалих наслідків на розвиток головного мозку немовляти. Це потребує додаткових досліджень.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Кілька невеликих клінічних досліджень припустили, що нортриптилін та інші трициклічні антидепресанти можуть знижувати лібідо та викликати еректильну та еякуляторну дисфункцію у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.11.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.12.2015 р.

 Група/призначення:

Трициклічний антидепресант та інгібітор зворотного захоплення серотоніну. Це 3-хлор аналог іміпраміну (трициклічний антидепресант).

Покази: депресивні стани різної етіології, що перебігають з різною симптоматикою – ендогенні, реактивні, невротичні, органічні, замасковані, інволюційні форми депресії; депресія у хворих на шизофренію і психопатії; депресивні симптоми, що виникають у старечому віці; депресивні стани, зумовлені хронічним больовим синдромом або хронічними  соматичними захворюваннями, депресивні порушення настрою реактивної, невротичної або психопатичної природи; обсесивно-компульсивні синдроми; фобії і панічні розлади (напади); катаплексія, що супроводжує нарколепсію; нічний енурез (тільки у пацієнтів старше 5 років і за умови виключення органічних причин захворювання).

Альтернативні назви / синоніми: анафраніл, клофраніл.

Діюча речовина: кломіпрамін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Одне дослідження виявило значиму асоціацію між вживанням кломіпраміну при вагітності та вродженими вадами серця, особливо дефектами перетинок. Кломіпрамін, як і інші трициклічні та серотонінергічні антидепресанти викликає транзиторні неонатальні ускладнення.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Кломіпрамін не викликає зростання частоти вроджених вад у щурів та мишей, але лікування вагітних щурів асоціюється з порушенням поведінки у дитинчат. Ці ефекти можуть бути пов’язані зі змінами нейромедаторів кори головного мозку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Існує стурбованість, що кломіпрамін та інші трициклічні антидепресанти викликають вроджені вади розвитку, особливо редукційні дефекти кінцівок, оскільки кілька повідомлень надають таку інформацію. Але ретроспективні дослідження великих популяцій не виявили переважання жінок, які вживали кломіпрамін серед матерів дітей з вродженими вадами кінцівок. Аналіз 522630 вагітностей, серед яких в 134 приймався кломіпрамін виявив наступні результати: 20 добровільних медичних абортів,  22 самовільні викидні, 4 мертвонародження, 3 немовлята з вродженими вадами. Ці дані збігаються із загально популяційними, хоча кількість мертвонароджень дещо вища.

Дослідження вживання антидепресантів за даними Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Register), результати якого були публіковані у 2006 році, виявило асоціацію між кломіпраміном при вагітності (N=1029) та вродженими вадами серця в цілому. Співвідношення шансів склало 1,87, 95% ДІ 1,16-2,99. Дефекти міжпередсердної та міжшлуночкової перетинок продемонстрували значнішу асоціацію (співвідношення шансів 2,22, 95% ДІ 1,29-3,82). Ця інформація наводиться у статті щодо вроджених вад серця у немовлят, які зазнали пренатального впливу пароксетину (інгібітор зворотного захоплення серотоніну). Оновлені дані цього реєстру, опубліковані у 2010 році, включили 1208 випадків раннього впливу кломіпраміну. Дані про кломіпрамін подані в комбінації з інформацією про інші трициклічні антидепресанти (N=454), скореговані співвідношення шансів були наступними: для будь-якої великої аномалії 1,36, 95% ДІ 1,07-1,72; для будь-якої вродженої вади серця 1,3, 95% ДІ 1,12-2,36; для дефекту міжшлуночкової перетинки та/або міжпередсердної 1,84, 95% ДІ 1,13-2,97. Дані корегували на рік народження, вік матері, паління, індекс маси тіла.

У 2013 році опубліковано інше оновлення даних. Повідомляється про 1391 вагітність з раннім впливом кломіпраміну (згідно з повідомленнями самих жінок при першій консультації при вагітності) та 145 вагітностей з впливом препарату на пізніх термінах (згідно з виписаними рецептами). Автори інформують, що серед 1399 вагітностей з прийомом препарату зареєстровано 28 випадків вроджених вад серця (співвідношення шансів 1,49, 95% ДІ 1,03-2,15), а більшість з них (N=23) – вади серця. Співвідношення шансів для септальних дефектів склало 1,85, 95% ДІ 1,23-2,76.

Європейська мережа тератологічних інформаційних служб (ENTIS) проводила проспективне спостереження. Дві третини вагітних приймали також інші препарати. Наводяться результати 134 вагітностей з вживанням кломіпраміну (найбільш вживаний трициклічний антидепресант): 20 добровільних медичних абортів, 22 спонтанні переривання, 4 мертвонароджені, 76 здорових дітей (в тому числі 2 передчасно народжені), 9 нормальних немовлят з неонатальними порушеннями (головним чином синдром відміни), 3 народжені живими з вродженими вадами. Щодо вроджених вад: кломіпрамін приймався в І триместрі та довше: 1) синдром Дауна; 2) двобічна клишоногість (також приймався празепам, транквілізатор) 3) синдром Арлекіна* з множинними вадами (вплив багатьох медикаментів).

Неонатальні ускладнення.

Повідомляється про випадки неонатального синдрому відміни при вживанні мамами кломіпраміну протягом вагітності. Ознаки  синдрому відміни були наступними: летаргія, гіпотонія, ціаноз, знервованість, нерегулярне дихання з респіраторним ацидозом, гіпотермія. Ці ефекти можуть бути пов’язаними з антихолінергічними властивостями препарату. В одному випадку наступили передчасні пологи через 4 дні після раптового припинення прийому   кломіпраміну, що може припускати внутрішньоутробний синдром відміни, який  викликав передчасні пологи. У 3 новонароджених, які зазнали впливу препарату (200 мг/день) в ІІІ триместрі та після народження, спостерігали неонатальні ускладнення та нормальний нейроповедінковий розвиток у віці 4, 6 та 18 місяців.

У 7 жінок спостерігали проникнення препарату та його метаболіту десметилкломіпраміну через плаценту. Препарат приймався в дозах 50-175 мг/день. Співвідношення концентрації препарату в пуповині та материнській сироватці становило 0,60 для кломіпраміну та 0,80 для метаболіту. В 4 із 7 випадків відмічали материнські або неонатальні ускладнення (затруднене дихання, аспірацію, передчасний розрив оболонок, гестаційну гіпертензію), проте не було очевидного зв’язку між концентрацією препарату чи метаболіту та вищеописаними ускладненнями.

Проводилось проспективне спостереження за 11 вагітними, які приймали кломіпрамін (37,5-125 мг/день) протягом вагітності для оцінки неонатальних ускладнень та метаболізму у новонароджених. З дослідження виключили жінок, які вживали заборонені препарати, але не алкоголь та тютюн. Повідомляється, що в 3 з 11 випадків спостерігали прееклампсію (з них в 2 випадках передчасні пологи), 1 випадок гестаційного діабету, в 1 випадку діабет був до вагітності, 4 дітей народились шляхом кесарського розтину.  Одну пару мати-дитина виключили з дослідження через порушення протоколу. У 10 немовлят спостерігали наступні зміни: 7 неонатальних ускладнень, що спостерігались протягом 48 годин (порушення сну, поганий апетит, тремор, порушення дихання, гіперактивний рефлекс Моро), в тому числі у 2 немовлят виражена тахікардія та ціаноз; 1 немовля без ускладнень, про 2 дітей інформація відсутня. Період напіввиведення кломіпраміну у немовлят становив 42 години, у дорослих – 20 годин. Частота та важкість неонатальних ускладнень не корелювали з концентрацією препарату або його метаболіту та фактом грудного вигодовування. В жодного з 11 немовлят не було виявлено вроджених вад розвитку при пренатальному ультразвуковому обстеженні у терміні 20 тижнів вагітності та при народженні.

У двох новонароджених хлопчиків, мами яких при вагітності приймали кломіпрамін, спостерігали неонатальні судоми, які почались на 8 та 7 годинах життя.

При проспективному дослідженні 2002 року порівнювали 2 групи пар мати-дитина, які приймали антидепресанти протягом вагітності (з них 46 трициклічні (7 – доксепін), 40 флуоксетин) та 36 без депресії, без вживання препаратів. Дітей обстежували у віці між 15 та 71 місяцями, визначаючи рівень IQ, мовлення, поведінку, темперамент. Вживання матерями антидепресантів не погіршило вказані параметри, але рівень IQ значимо і негативно асоціювався з  тривалістю депресії, а мовлення  – з кількістю епізодів депресії після пологів.

Нейроповедінкове тестування 80 дітей з пренатальним впливом трициклічних антидепресантів, в тому числі 10 – кломіпраміну  не продемонструвало відмінностей в IQ або поведінці при порівнянні з 55 дітьми, які зазнали впливу флуоксетину (антидепресант, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну) та 84 дітьми без впливу антидепресантів при вагітності. На момент тестування вік дітей коливався від 16 до 86 місяців.

При прийнятті рішення щодо призначення лікування при вагітності слід враховувати потенційний ризик нелікованого материнського психічного захворювання.

Застосування препарату під час вигодовування:

Багато трициклічних антидепресантів проникають в грудне молоко. Повідомляється про 4 немовлят, мами яких приймали кломіпрамін, в яких концентрація препарату та його метаболіту в сироватці була нижча порогу визначення і які не мали порушень поведінки.

В 3 інших випадках доведена присутність кломіпраміну в грудному молоці, але його не виявлено в сироватці немовлят. Повідомляється про нормальний розвиток 24 місячної дитини, яка зазнала впливу кломіпраміну через грудне молоко у віці від 9 до 13 тижнів (материнська доза 175 мг/день).

У 1994 році американська академія педіатрії класифікувала кломіпрамін як сумісний з грудним вигодовуванням, але пізніше  віднесла його, як і всі трициклічні антидепресанти,  до препаратів, ефекти при грудному вигодовуванні яких невідомі, але можуть викликати занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Невеликі клінічні дослідження припустили, що кломіпрамін та інші трициклічні антидепресанти можуть знижувати лібідо та викликати еректильну та еякуляторну дисфункцію у чоловіків, а у жінок – порушення оргазму і аноргазмію.

Кломіпрамін може підвищувати рівень пролактину та інколи викликати галакторею.

Також повідомляється про болючу еякуляцію у чоловіків, які приймають кломіпрамін та інші трициклічні антидепресанти.

Ці побічні ефекти зникають при припиненні лікування.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.11.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.12.2015 р.

Група/призначення:

Трициклічний антидепресант, неселективний інгібітор зворотного нейронального захоплення моноамінів. Має тимолептичну дію.

Покази: тривожні та будь-які ажитовані депресії; депресії з розладом сну; больовий синдром при діабетичній невропатії, в онкологічній практиці, при мігрені.

Хімічно подібний до іміпраміну (трициклічний антидепресант).

Альтернативні назви / синоніми: сурмонтил.

Діюча речовина: тріміпрамін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Тріміпрамін порушує розвиток плода в експериментальних тварин при дозах, що значно перевищують терапевтичні для людини. Дані про лікування людини при вагітності занадто обмежені, щоб оцінити ризик для плода. В загальному, більшість трициклічних антидепресантів не спричиняють тератогенного впливу на плід. На додаток потрібно зауважити, що при вагітності перевагу слід надавати  нортриптиліну та дезипраміну, оскільки вони мають менш виражені седативний ефект та несприятливий вплив на організм матері (обидва трициклічні антидепресанти).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тератологічних дослідженнях у мишей призначали тріміпрамін в дозі 85 мг/кг на 9 день гестації, що викликало значне зростання частоти екзенцефалії та інших вад нервової системи. Інструкція до препарату інформує про ембріотоксичний та/або тератогенний ефект у щурів та кролів при дозах, які в 20 разів перевищують рекомендовану для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи тріміпрамін проникає через плаценту, проте його молекулярна вага це припускає.

Повідомляється про 9 вагітностей з вживанням тріміпраміну без вроджених вад у немовлят.

Європейська мережа тератологічних інформаційних служб (ENTIS) проводила проспективне спостереження для з’ясування результатів 689 вагітностей з вживанням антидепресантів. Дві третини вагітних приймали також інші препарати. Наводяться результати 9 вагітностей з вживанням тріміпраміну: 8 здорових дітей, в тому числі 3 передчасно народжені, 1 новонароджений з неонатальним порушенням (двостороння варусна плесна, ймовірно, позиційна).

Нейроповедінкове тестування 80 дітей з пренатальним впливом трициклічних антидепресантів, в тому числі 1 – тріміпраміну не продемонструвало відмінностей в IQ або поведінці при порівнянні з 55 дітьми, які зазнали впливу флуоксетину (антидепресант, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну) та 84 дітьми без впливу антидепресантів при вагітності. На момент тестування вік дітей коливався від 16 до 86 місяців.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація.

Американська академія педіатрії відносить трициклічні антидепресанти до препаратів, ефекти при грудному вигодовуванні яких невідомі, але можуть викликати занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Інструкція до препарату інформує, що хронічне вживання тріміпраміну асоціюється із дегенерацією сім’яних канальців в деяких тварин.

Доступна одна публікація результатів аналізу сперми невеликої групи чоловіків, які приймали препарат протягом 8 тижнів. Хоча показано «загальне зниження в межах норми» кількості, об’єму, рухливості сперми, значимого впливу на основні параметри в жодного з чоловіків не виявлено. Дружина одного з обстежуваних завагітніла в період прийому ним препарату; не було виявлено ні ускладнень вагітності, ані аномалій у дитини.

При обстеженні 3 чоловіків продемонстровано, що викликана препаратом еректильна дисфункція була менш вираженою, ніж при застосуванні стандартного лікування трициклічними антидепресантами, такими як кломіпрамін.

Також повідомляється про помірне підвищення рівня пролактину у чоловіків.

Клінічне значення вищенаведених даних невідоме.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.11.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.12.2015 р.

Група/призначення:

Трициклічний антидепресант, неселективний інгібітор зворотного нейронального захоплення моноамінів. Має виражену тимолептичну дію і належить до групи великих антидепресантів.

Покази:  всі форми депресії  (з тривожністю чи без неї), глибока депресія; депресивна фаза біполярного розладу; депресії з атиповим перебігом, депресивні стани, дистимії; панічний розлад; нічний енурез  (у дітей віком від 6 років); тимчасова допоміжна терапія, якщо органічні причини виключені; астенодепресивний синдром, що супроводжується моторною загальмованістю, ендогенна, інволюційна, клімактерична, реактивна, алкогольна депресії, депресивні стани при психопатіях та неврозах.

Альтернативні назви / синоніми:

Меліпрамін, тофраніл, депсоніл, імізін.

Діюча речовина: іміпрамін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з результатів експериментів у тварин та повідомлень про застосування у людини не очікується, що іміпрамін підвищує ризик вроджених вад розвитку. При вживанні препарату перед пологами потенційним ускладненням може бути синдром відміни.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Незважаючи на дані кількох досліджень у гризунів та кролів, більшість тератологічних досліджень, включаючи залучення приматів припускають, що іміпрамін не спричиняє зростання частоти вроджених вад у лабораторних тварин. У щурів лікування дозою 15 мг/кг/день при вагітності призвело до зменшення ваги матерів і потомства та зміни нейроповедінкових тестів у дитинчат.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Існує стурбованість, що іміпрамін та інші трициклічні антидепресанти викликають вроджені вади розвитку, особливо редукційні дефекти кінцівок, оскільки кілька повідомлень надають таку інформацію. Одне повідомлення інформує про 3 випадки редукційних вад кінцівок при вживанні іміпраміну в І триместрі. Подальші дослідження цих випадків, проведені австралійським комітетом оцінки [впливу] ліків показали (але не довели) в одному  випадку вживання іміпраміну в І триместрі, а в двох інших повідомляється (але не підтверджується) вживання амітриптиліну (трициклічний антидепресант). Згодом комітет опублікував ретроспективні результати австралійського досвіду призначення іміпраміну та інших трициклічних антидепресантів та резюме щодо такого лікування в інших країнах і дійшов висновку, що асоціація з редукційними вадами кінцівок є малоймовірною.

Аналіз 546505 вагітностей, серед яких в 161 випадку приймався іміпрамін в І триместрі  не виявив асоціації з дефектами кінцівок.  Крім дефектів кінцівок повідомляється також про наступні вади: дефект м’язів черевної стінки (1 випадок); діафрагмальна кила (2); екзенцефалія, розщілина піднебіння та гіпоплазія наднирників (1); розщілина піднебіння (2); кістозна ниркова дегенерація.

Інші ретроспективні дослідження великих популяцій не виявили переважання жінок, які вживали іміпрамін серед матерів дітей з вродженими вадами кінцівок, а також зростання частоти інших вроджених вад при пренатальному вживанні іміпраміну.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 75 новонароджених, які зазнали впливу імпраміну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 6 (8%) великих вроджених вад при очікуваних 3-х. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 3/0,8 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 1/0,2 розщілина хребта, 0/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 1/0,2 гіпоспадія. Тільки частота вроджених вад серця може припускати якусь асоціацію, але слід враховувати захворювання матері, вживання інших препаратів.

Європейська мережа тератологічних інформаційних служб (ENTIS) проводила проспективне спостереження для з’ясування результатів 689 вагітностей з вживанням антидепресантів. Дві третини вагітних приймали також інші препарати. Наводяться результати 30 вагітностей з вживанням іміпраміну: 1 добровільний медичний аборт, 3 спонтанні аборти, 25 здорових дітей, 2 новонароджених з вродженими вадами. Щодо вроджених вад: іміпрамін приймався в І триместрі та довше: полідактилія правої кисті та омфалоцеле.

Інше дослідження з використанням бази даних Meicaid (американська державна програма медичної допомоги малозабезпеченим) не виявило зростання частоти ні вроджених вад серця, ні обструкції вихідного тракту правого шлуночка, ані дефекту міжшлуночкової перетинки,  асоційованих з призначенням трициклічних антидепресантів у І триместрі після корекції на материнське захворювання, але невідомо в скількох випадках це був саме іміпрамін.

Нейроповедінкове тестування 80 дітей з пренатальним впливом трициклічних антидепресантів, в тому числі 20 – іміпраміну не продемонструвало відмінностей в IQ або поведінці при порівнянні з 55 дітьми, які зазнали впливу флуоксетину (антидепресант, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну) та 84 дітьми без впливу антидепресантів при вагітності. На момент тестування вік дітей коливався від 16 до 86 місяців.

Повідомляється про симптоми відміни препарату у новонароджених, які зазнали пренатального впливу трициклічних антидепресантів. Симптоми, які спостерігали протягом першого місяця життя були наступними: коліки, ціаноз, прискорене дихання, дратівливість. Слід попереджати педіатрів про вживання мамою іміпраміну. Також нортриптилін, метаболіт амітриптиліну, асоціювався із затримкою сечі в одного новонародженого.

Неонатальні ускладнення спостерігали у 9 з 15 немовлят, які зазнали впливу іміпраміну пренатально (125-250 мг/день) протягом всієї або частини вагітності. Всі малюки доношені. Симптоми, описані у них включали: дратівливість, ціаноз, млявість, погане смоктання, тахіпное. Всі симптоми зникли через 3-6 днів. У двох дітей з семи, які зазнали впливу препарату тільки в період запліднення та в І триместрі, були транзиторні неонатальні ускладнення, в той час як семеро з восьми немовлят, матері яких приймали іміпрамін в ІІІ триместрі та в пологах при народженні мали симптоми відміни. Всі 15 дітей не мали відхилень при обстеженні у віці від 3 місяців до 2 років.

При прийнятті рішення щодо призначення лікування при вагітності слід враховувати потенційний ризик нелікованого материнського психічного захворювання.

Застосування препарату під час вигодовування:

Іміпрамін та його основний метаболіт дезипрамін проникає в грудне молоко в низькій концентрації. 14 немовлят зазнали впливу іміпраміну в період лактації (материнська доза 100-225 мг/день).

Розвиток дитини був нормальним при тестуванні в період від 9 місяців до 30 місяців життя. Рівні іміпраміну та дезипраміну в крові двох немовлят, матері яких лікувались іміпраміном в дозі 75-150 мг/кг в ІІІ триместрі та в період лактації  були нижчі від рівня визначення (<20 нг/мл та <25 нг/мл відповідно).

Клінічне значення цих низьких доз трициклічних антидепресантів невизначене, тому рекомендоване спостереження для виявлення можливих поведінкових ефектів у немовлят.

Робоча група ВООЗ вважає, що вживання іміпраміну при лактації є ймовірно сумісним. Американська академія педіатрії відносить іміпрамін до препаратів, ефекти при грудному вигодовуванні яких невідомі, але можуть викликати занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Деякі невеликі клінічні дослідження припускають, що іміпрамін та інші трициклічні антидепресанти можуть знижувати лібідо та викликати еректильну та еякуляторну дисфункцію у чоловіків. Одне повідомлення описує 4 випадки болючої еякуляції після лікування трициклічними антидепресантами, включаючи іміпрамін. Короткострокове призначення іміпраміну використовують для відновлення антеградної еякуляції у пацієнтів з ретроградною еякуляцією після ретроперитонеальної хірургії. Повідомляється про гінекомастію та галакторею у жінок після лікування іміпраміном.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.11.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.12.2015 р.

Група/призначення:

Трициклічний антидепресант, неселективний інгібітор зворотного нейронального захоплення норадреналіну та серотоніну.

Покази: депресія на фоні психозів різного походження, депресивна фаза маніакально-депресивного психозу, відчуття тривоги з психотичними або психоневротичними проявами, неврози, легкі галюцинаторні синдроми при хронічному алкоголізмі.

Альтернативні назви / синоніми: синаквін, адапін.

Діюча речовина: доксепін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

 Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

 Виходячи з результатів експериментів у тварин та невеликої кількості повідомлень про застосування у людини не очікується, що доксепін підвищує ризик вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доксепін не виявив тератогенної дії при експериментах у щурів, кролів, мавп та собак. Однак, при використанні високих доз у щурів та кролів спостерігали підвищення частоти неонатальної загибелі.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про 14 вагітностей з впливом доксепіну з наступними результатами: 4 добровільні аборти, 1 самовільний викидень, 1 мертвонародження, 8 доношених новонароджених. Повідомляється про немовля з кишковою непрохідністю, яка, як вважається, виникла внаслідок прийому мамою доксепіну та інших психоактивних препаратів. Комбіновані антихолінергічні ефекти цих препаратів можуть знижувати перистальтику кишечника та викликати обструкцію кишечника у немовлят.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 118 новонароджених, які зазнали впливу доксепіну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 12 (10,2%) великих вроджених вад при очікуваних 4,5. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 2/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 2/0,3 полідактилія, 1/0,2 розщілина хребта, 2/0,2 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія. Загальна кількість великих вроджених вад розвитку та випадків полідактилії може припускати асоціацію, проте потрібно враховувати інші можливі чинники, як наприклад, вживання одночасно інших препаратів.

Європейська мережа тератологічних інформаційних служб (ENTIS) проводила проспективне спостереження для з’ясування результатів 689 вагітностей з вживанням антидепресантів. Дві третини вагітних приймали також інші препарати. Наводяться результати 14 вагітностей з вживанням доксепіну: 4 добровільні медичні аборти, 1 спонтанний аборт, 1 мертвонароджена дитина, 8 здорових дітей.

При проспективному дослідженні 2002 року порівнювали 2 групи пар мати-дитина, які приймали антидепресанти протягом вагітності (з них 46 трициклічні (2 – доксепін), 40 флуоксетин) та 36 без депресії, без вживання препаратів. Дітей обстежували у віці між 15 та 71 місяцями, визначаючи рівень IQ, мовлення, поведінку, темперамент. Вживання матерями антидепресантів не погіршило вказані параметри, але рівень IQ значимо і негативно асоціювався з  тривалістю депресії, а мовлення  – з кількістю епізодів депресії після пологів.

Нейроповедінкове тестування 80 дітей з пренатальним впливом трициклічних антидепресантів, в тому числі в 1 випадку  доксепіну не продемонструвало відмінностей в IQ або поведінці при порівнянні з 55 дітьми, які зазнали впливу флуоксетину (антидепресант, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну) та 84 дітьми без впливу антидепресантів при вагітності. На момент тестування вік дітей коливався від 16 до 86 місяців.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Виходячи з 3 описаних випадків доксепін проникає в грудне молоко в невеликій кількості. Основний метаболіт доксепіну N-десметилдоксепін, який також є фармакологічно активним, проникає в грудне молоко і ця суміш може акумулюватися в деяких немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні.

В одному випадку така суміш  викликала седацію та респіраторну депресію у немовлят. В іншому випадку прийому мамою доксепіну (в дозі 35 мг/день) у 9-денного немовляти спостерігали слабке смоктання та  ковтання з гіпотонією та рвотою. Вимірювання концентрації препарату в грудному молоці виявило, що кількість доксепіну та N-десметилдоксепіну, яку отримує немовля з грудним молоком, становить в середньому від 10 до 20 мкг/кг/день, тобто немовля отримує 2,5% материнської дози з кореляцією на вагу.

Доксепін виявлявся в невеликій кількості в плазмі новонароджених (приблизно 10 мкг/мл), N-десметилдоксепін був нижче за рівень виявлення (10 мкг/л).

Невідомо чи ці ефекти виникали внаслідок концентрації в молоці N-десметилдоксепну або неспроможності деяких немовлят виводити цей метаболіт. Симптоми зникали через 48 годин після припинення грудного годування.

Робоча група ВООЗ щодо вживання медикаментів при лактації вважає доксепін несумісним з грудним вигодовуванням.

Американська академія педіатрії відносить доксепін до препаратів, ефекти при грудному вигодовуванні яких невідомі, але можуть викликати занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.11.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.12.2015 р.

Група/призначення:

Трициклічний антидепресант, похідне дибензазепіну. Мехінізм антидепресивної (тимолептичної) дії, пов’язаний з пригніченням зворотного захоплення нейромедіаторів, головним чином норадреналіну, мембранами пресинаптичних нейронів.

Покази: ендогенні депресії, психогенні депресії; психастенії, психоневрози, психопатії, що перебігають з в’ялістю та заторможеністю.

Альтернативні назви / синоніми: норпрамін.

Діюча речовина: дезипрамін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з результатів експериментів у тварин та повідомлень про застосування іміпраміну (трициклічний антидепресант, див. статтю Іміпрамін) у людини не очікується, що дезипрамін підвищує ризик вроджених вад розвитку. Дезипрамін – активний метаболіт іміпраміну, вони обидва призначаються в якості антидепресантів. Хоча інформація про вплив дезипраміну при вагітності обмежена, він не відноситься до великих тератогенів для людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 31 новонародженого, який зазнав впливу дезипраміну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (3,2%) велику вроджену ваду при 1 очікуваній. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад: серцево-судинної системи, полідактилії, розщілини хребта, розщілини обличчя, редукційних вад кінцівок, гіпоспадії. Не зареєстровано вроджених вад в жодній з цих категорій. Ці дані занадто обмежені для висновків.

У 1996 році Європейська мережа тератологічних інформаційних служб (ENTIS) проводила проспективне спостереження для з’ясування результатів 689 вагітностей з вживанням антидепресантів. Дві третини вагітних приймали також інші препарати.  Дезипрамін приймався при 1 вагітності, яка закінчилась спонтанним перериванням.

При проспективному дослідженні 2002 року порівнювали 2 групи пар мати-дитина, які приймали антидепресанти протягом вагітності (з них 46 трициклічні (3 – дезипрамін), 40 флуоксетин) та 36 без депресії, без вживання препаратів. Дітей обстежували у віці між 15 та 71 місяцями, визначаючи рівень IQ, мовлення, поведінку, темперамент. Вживання матерями антидепресантів не погіршило вказані параметри, але рівень IQ значимо і негативно асоціювався з  тривалістю депресії, а мовлення  – з кількістю епізодів депресії після пологів.

Повідомляється про симптоми відміни препарату у новонароджених, які зазнали пренатального впливу трициклічних антидепресантів, в том числі дезипраміну. Симптоми, які спостерігали, були наступними: коліки, ціаноз, прискорене дихання, дратівливість, збільшене потовиділення, втрата ваги. Слід попереджати педіатрів про вживання мамою дезипраміну.

При прийнятті рішення щодо призначення лікування при вагітності слід враховувати потенційний ризик нелікованого материнського психічного захворювання.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Дезипрамін проникає в грудне молоко.

Вимірювали рівень дезипраміну та його метаболіту 2-гідроксидезипраміну в сироватці матері та новонародженого, який знаходився на виключно грудному вигодовуванні через тиждень після лікування матері дезипраміном в дозі 300 мг/день. Ні дезипрамін, ні його метаболіт не виявлялися при використанні порогу 1 нг/мл та 5 нг/мл, відповідно. При материнському лікуванні протягом 3 тижнів не спостерігали ознак токсичності у немовлят. Концентрація дезипраміну була нижче порогу виявлення (<25 нг/мл) у 3 немовлят, матері яких приймали дезипрамін при вагітності та лактації в дозах 150-200 мг/день при вимірюванні у віці 2,3-14,9 тижнів життя.

Немовля, яке знаходилось на виключно грудному вигодовуванні, зазнало впливу дезипраміну починаючи з 16 тижня після пологів протягом 8 тижнів в дозі 100 мг/день. Розвиток дитини був нормальним при огляді у віці 3 років.

Клінічне значення цих низьких доз дезипраміну не визначене, тому рекомендоване спостереження для виявлення можливих поведінкових ефектів у немовлят.

Робоча група ВООЗ вважає, що вживання дезипраміну при лактації є ймовірно сумісним. Американська академія педіатрії відносить дезипрамініміпрамін до препаратів, ефекти при грудному вигодовуванні яких невідомі, але можуть викликати занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Деякі невеликі клінічні дослідження припускають, що іміпрамін та інші трициклічні антидепресанти можуть знижувати лібідо та викликати еректильну та еякуляторну дисфункцію у чоловіків. Інші повідомлення також асоціюють дезипрамін з біллю та набряком яєчок.

Дослідження in vitro продемонструвало, що дезипрамін є сильним інгібітором рухливості сперматоїоїдів. Концентрація препарату 27 мкмол/л викликає 50% зниження рухливості.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.11.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.12.2015 р.

Група/призначення:

Трициклічний антидепресант, неселективний інгібітор зворотного нейронального захоплення моноамінів.

Має виражену тимолептичну дію і належить до групи великих антидепресантів. Тимолептичний ефект поєднується з вираженим седативним впливом. Блокує зворотне захоплення моноамінів. Виявляє також антисеротонінову та антихолінергічну дію. У зв’язку із седативним ефектом застосування препарату у вечірній час сприяє покращанню сну, часто порушеного при депресивних станах.

Покази: депресії (ендогенні, еволюційні, реактивні, невротичні, медикаментозні), депресивні стани різного походження, шизофренічні психози, змішані емоційні розлади.

Альтернативні назви / синоніми: елавіл.

Діюча речовина: амітриптилін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча в окремих повідомленнях амітриптилін асоціюється з вродженими вадами, більшість даних свідчить про відносну безпечність при вагітності цього широко вживаного препарату. В експериментальних тварин порушує ембріональний розвиток.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Амітриптилін асоціюється з тератогенними ефектами у хом’яків, особливо при одночасному призначенні з хлордіазепоксидом (анксіолітик, похідне бензодіазепіну). Серед описаних аномалій переважали деформації черепа та енцефалоцеле. Виробник проводив репродуктивні дослідження у мишей, щурів та кролів, використовуючи пероральні дози, які в 13 разів перевищували рекомендовані для людини без виникнення тератогенних наслідків. При використанні вищих доз спостерігали тератогенність у мишей, хомяків, щурів, кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Виробник препарату повідомляє, що амітриптилін проникає через плаценту.

Існує стурбованість, що амітриптилін та інші трициклічні антидепресанти викликають вроджені вади розвитку, особливо редукційні дефекти кінцівок, оскільки кілька повідомлень надають таку інформацію. Але ретроспективні дослідження великих популяцій не виявили переважання жінок, які вживали амітриптилін серед матерів дітей з вродженими вадами кінцівок. Аналіз 522630 вагітностей, серед яких в 86 приймався амітриптилін в І триместрі,  не виявив асоціації з дефектами кінцівок.  Крім аномалій кінцівок повідомляється також про наступні вади: мікрогнатію, аномалію верхньої щелепи, клишоногість, набряк рук та ніг, гіпоспадію, білатеральну анофтальмію.

У 1980 році описали випадок спроби суїциду комбінацією амітриптиліну (725 мг) та перфеназину (58 мг, нейролептик) на 8-й день гестації. Немовля мало множинні вроджені вади розвитку: мікроцефалію, мікрогнатію, розщілину піднебіння, невизначені геніталії,  деформації стопи, зміни дерматогліфіки.

Танатоформну карликовість діагностували у мертвонародженого, мама якого протягом вагітності приймала амітриптилін (>150 мг/день), фенітоїн (200 мг/день, протисудомний засіб, похідний гідантоїну) та фенобарбітал (300 мг/день, протисудомний засіб).

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 467 новонароджених, які зазнали впливу амітриптиліну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 25 (5,4%) великих вроджених вад при очікуваних 20. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 6/5 вроджені вади серцево-судинної системи, 2/1 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/1 розщілина обличчя, 2/1 редукційна вада кінцівки, 1/1 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Інше дослідження з використанням бази даних Meicaid (американська державна програма медичної допомоги малозабезпеченим) не виявило зростання частоти ні вроджених вад серця, ні обструкції вихідного тракту правого шлуночка, ані дефекту міжшлуночкової перетинки,  асоційованих з призначенням трициклічних антидепресантів у І триместрі після корекції на материнське захворювання, але невідомо в скількох випадках вживався саме амітриптилін.

Європейська мережа тератологічних інформаційних служб (ENTIS) проводила проспективне спостереження. Дві третини вагітних приймали також інші препарати. Наводяться результати 118 вагітностей з вживанням амітриптиліну (другий найбільш вживаний антидепресант): 18 добровільних медичних абортів, 10 репродуктивних втрат, 2 мертвонароджені, 79 здорових дітей (в тому числі 7 передчасно народжених), 5 нормальних немовлят з неонатальними порушеннями, 4 народжені живими з вродженими вадами. Щодо вроджених вад: амітриптилін приймався в І триместрі та довше: 1) невеликий дефект міжпередсердної перетинки, поперечна складка на долоні, мала очна щілина; 2) мікроангіома обличчя, правобічне гідроцеле (мама також вживала клобазам (транквілізатор) та вакцину проти дифтерії, правця та тифу; 3) асиметрія м’язів обличчя; 4) дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази* (також вплив клоназепаму (протисудомний засіб) та оксазепаму (анксіолітик, похідне бензодіазепіну).

Нейроповедінкове тестування 80 дітей з пренатальним впливом трициклічних антидепресантів, в тому числі 29 – амітриптиліну, не продемонструвало відмінностей в IQ або поведінці при порівнянні з 55 дітьми, які зазнали впливу флуоксетину (антидепресант, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну) та 84 дітьми без впливу антидепресантів при вагітності. На момент тестування вік дітей коливався від 16 до 86 місяців.

Повідомляється про симптоми відміни препарату у новонароджених, які зазнали пренатального впливу інших трициклічних антидепресантів. Симптоми, які спостерігали протягом першого місяця життя були наступними: коліки, ціаноз, прискорене дихання, дратівливість. Слід попереджати педіатрів про вживання мамою амітриптиліну. Також нортриптилін (трициклічний антидепресант), метаболіт амітриптиліну, асоціювався із затримкою сечі в одного новонародженого.

При прийнятті рішення щодо призначення лікування при вагітності слід враховувати потенційний ризик нелікованого материнського психічного захворювання.

Застосування препарату під час вигодовування:

Амітриптилін та його основний метаболіт нортирптилін та Е-10- гідроксинортриптилін проникають в грудне молоко. Одне джерело повідомляє, що немовля в день отримує 1,9% скоригованої на вагу добової материнської  дози амітриптиліну або нортриптиліну. Клінічне значення цих низьких доз трициклічних антидепресантів невизначене, тому рекомендоване спостереження для виявлення можливих поведінкових ефектів у немовлят.

Робоча група ВООЗ вважає, що вживання амітриптиліну при лактації є ймовірно сумісним. Американська академія педіатрії відносить амітриптилін до препаратів, ефекти при грудному вигодовуванні яких невідомі, але можуть викликати занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

2 невеликі клінічні дослідження припустили, що амітриптилін та інші трициклічні антидепресанти можуть знижувати лібідо та викликати еректильну та еякуляторну дисфункцію у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 23.11.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.12.2015 р.

Група/призначення:

Симпатоміметик, психоактивна речовина, сильний стимулятор ЦНС. Це альфа-метилфенетиламін, аналог адреналіну та норадреналіну. Посилює вивільнення із гранул пресинаптичних нервових закінчень норадреналіну та дофаміну, стимулюючи відповідні центральні рецептори.

Покази: для підвищення працездатності, лікування нарколепсії, наслідків енцефаліту, пригнічення апетиту, лікування синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю.

Побічна дія – медикаментозна залежність.

Розглядається група амфетамінів в цілому, яка включає амфетамін, декстроамфетамін (правообертаючий енантіомер* амфетаміну), метамфетамін (похідне амфетаміну). Метиламфетамін відомий під назвами спід (speed), лід (ice), кренк (crank), кристалічний мет (сrystal meth). Метилендіоксіметамфетамін (Methylenedioxymethamphetmaine (MDMA) – це екстазі.

Альтернативні назви / синоніми:

Фенамін, безпропамін, бензедрин, психотон, психедрин, симпамін, амфамін, алентол, еуфодин, ортедрин, рацефен, амфедрин, симпатедрин, рафетамін, аддерал.

Діюча речовина: амфетамін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у тварин та людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

 Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний. Протипоказане немедичне вживання.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вважається, що терапевтичне застосування амфетаміну не наносить великої шкоди плоду, в той час як зловживання (залежність) асоціюється зі значною токсичністю для ембріону, плода та новонародженого. Останнє протипоказане при вагітності.

У 2005 році центр оцінки ризиків репродукції (Center for the Evaluation of Risks to Human Reproduction) видав комплексне рев’ю щодо даних про вплив амфетаміну та метамфетаміну на тварин та людину. Група експертів дійшла висновку, що наявні дані про застосування амфетамінів у людини недостатні для оцінки впливу на розвиток (вроджені вади розвитку, нейроповедінкові зміни) та репродукцію (функції гамет і сексуальна функція).

Високоякісні експерименти у тварин обмежені. Однак, дані визнані достатніми для демонстрації токсичності у щурів, які проявляються нейроповедінковими аномаліями після внутрішньоутробного впливу d-амфетаміну, d,l-амфетаміну, метамфетаміну. Пренатальний вплив метамфетаміну також асоціювався зі зниженням ваги та розміру плодів у щурів. Дані від експериментальних тварин визнані співставними для таких у людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у тварин для з’ясування тератогенності амфетаміну продемонстрували розбіжні результати. Амфетаміну сульфат, рацемічна суміш (речовина із однаковою концентрацією лівих і правих енантіомерів), не призводив до підвищення частоти вроджених вад у мишей та кролів, але дуже високі дози (50 мг/кг) протягом вагітності призводили до зростання частоти розщілин піднебіння у мишей, зменшення ваги новонароджених та виживання у щурів. Декстроамфетамін (активний d-енантіомер амфетаміну) не викликав тератогенних ефектів у кролів, але призводив до дефектів серця, очей, скелету у мишей. Метамфетамін спричиняв розщілину піднебіння, екзенцефалію, дефекти очей у мишей, дефекти голови у кролів та вади очей і поведінкові відхилення у щурів.

Дорослі щури, які зазнали впливу метамфетаміну пренатально та потім через молоко в постнатальному періоді (9-20 постнатальні дні, що відповідає ІІІ триместру та післяпологовому періоду у людини), демонстрували зміни поведінки в залежності від статі. Ці зміни поведінки асоціювалися з постнатальним, а не пренатальним впливом препаратів. У дорослих мишей з пренатальним впливом амфетаміну спостерігали зростання імпульсивності (схильність діяти за першим покликом під впливом емоцій або обставин),  компульсивності (нав’язливий стан у формі якоїсь рухової активності) та мотивації за винагороду.

Потомство щурів, лікованих при вагітності пероральним введенням метамфетаміну в дозі 2,5 мг/кг/день на 7-21 дні гестації (що відповідає ІІ триместру вагітності у людини) продемонструвало затримку дозрівання та поведінкових навичок при відсутності материнської токсичності в порівнянні з контрольними тваринами без впливу препаратів та групою тварин, матері яких отримали нижчі дози метамфетаміну.

Призначення метамфетаміну вагітним вівцям призвело до швидкого проникнення препарату через плаценту і акумуляцію у плода. Період напіввиведення препарату у плода був довшим ніж в дорослої особини. Препарат у цього виду тварин асоціювався з підвищенням кров’яного тиску у матері та плода (25-37%) та зниженням насиченості фетального оксигемоглобіну та pH. Ці зміни супроводжувались транзиторним зростанням опору в судинах пуповини та зниженням маткового кровотоку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Амфетамін при вагітності асоціюється з різноманітними вадами згідно з різними рев’ю, а саме: серцевими, екзенцефалією, редукційними вадами кінцівок, катарактами. Одне ретроспективне дослідження припустило, що діти з вродженими вадами серця з великою ймовірністю зазнали впливу амфетаміну в період органогенезу. Ретроспективно аналізували та обстежували 219 немовлят та дітей до 2 років з вродженими вадами серця, порівнюючи зі 153 дітьми аналогічного віку без вроджених вад. Ні вживання d-амфетаміну в двох групах, ні вплив препарату в критичний період розвитку суттєво не відрізнялись. Однак, позитивна сімейна історія щодо вроджених вад серця виявлена у 31,1% немовлят з вадами серця та тільки у 5,9% немовлят контрольної групи. При проспективному дослідженні порівнювали 52 жінок з доведеним впливом d-амфетаміну протягом критичного періоду  з 50 без впливу препарату. В жодній з двох груп не діагностовано вроджені вади серця, а частота інших вроджених вад розвитку була подібною (9 та 7 відповідно). Таким чином, це дослідження не виявило асоціації між d-амфетаміном та вродженими вадами серця. Однак, при наступному додатковому дослідженні, результати якого опублікували через 3 роки, повідомлено про значимий зв’язок між d-амфетаміном та вродженими вадами серця. При порівнянні 184 немовлят віком до року з вродженими вадами серця та 108 дітей контрольної групи значима різниця виявлена при врахуванні вживання мамою d-амфетаміну (18% проти 8%), при вживанні в критичний період (11% проти 3%). Немовлята, які зазнали впливу в критичний період та мали позитивну сімейну історію щодо вроджених вад серця, виявились статистично подібними в обох групах (5% проти 1%).

При четвертому дослідженні цієї ж групи вчених проспективно спостерігали за 240 жінками для визначення впливу медикаментів, радіацї та інших потенційних тератогенів. 31 жінка (13%) вживала препарат для пригнічення апетиту (як правило, d-амфетамін) в І триместрі, а 34 жінки (14%) – в пізніх термінах вагітності. При народженні виявлено 8 дітей (3,3%) з великими вродженими вадами, що є очікуваним рівнем в США. Троє з цих дітей зазнали впливу амфетаміну в І триместрі.

4 різні дослідження пов’язують різні вроджені вади з вживанням амфетаміну. Так, жінка, що приймала 20-30 мг d-амфетаміну щодня протягом вагітності народила дитину з екзенцефалією, яка померла при спробі хірургічного лікування. В іншому випадку мама приймала d-амфетамін щодня для придушення апетиту, доношений новонароджений з вродженою вадою серця помер на 6 добу.

Ретроспективно біліарна атрезія асоціювалась з впливом амфетамінів на плід. Порівнювали медикаментозний анамнез 11 матерів дітей з біліарною атрезією з 50 історіями жінок контрольної групи.  Амфетамін приймали 5 жінок в основній групі та 3 в контрольній. Проспективне дослідження не підтвердило цієї асоціації, хоча припустило зростання ризику розщілин піднебіння при вживанні мамою амфетаміну.

Три дослідження випадок-контроль з охопленням 400 пар мати-дитина, які зазнали впливу амфетамінів в перші 28 тижнів гестації, не виявили значимих асоціацій з великими та малими вродженими вадами розвитку.

Проспективна оцінка 228 вагітностей з впливом амфетаміну не виявила зростання частоти великих вроджених вад, але ідентифікувала подвоєння кількості малих аномалій (до  21%), які аналізував досвідчений експерт.

У 1966 році повідомили про маму 2 дітей з мікроцефалією, затримкою розумового розвитку, руховими розладами. Жінка приймала препарат для пригнічення апетиту, до складу якого входили метамфетамін та фенобарбітал, протягом І та ІІ триместрів обох вагітностей (це були перша та третя вагітності, друга закінчилась самовільним перериванням, при цьому невідомо про вживання препаратів). Четверта вагітність без вживання препаратів для пригнічення апетиту закінчилась народженням здорової дитини. Сімейний анамнез не був обтяжений вродженими вадами, затримкою розвитку, розумовою відсталістю, епілепсією.

Ретроспективне дослідження порівнювало групу з 458 матерів, які народили дітей з великими вродженими вадами (N=175) або малими аномаліями (N=283) з 911 з контрольної групи. Препарати для пригнічення апетиту приймались матерями основної групи значно частіше (3,9% проти 1,1% відповідно). Декстраамфетамін приймався 13 з 18 матерів  основної групи. Протягом перших 56 днів вагітності препарати з вмістом декстарамфетаміну приймали 10 вагітних основної групи та 5 контрольної (2,2% проти 0,5% відповідно). В 10 немовлят виявили такі вроджені вади: сечової системи (4) та по одній наступній ваді: серця, розщілина губи, виражена деформація н/кінцівки, додаткові вушні раковини, вивих кульшового суглобу, пілонідальний синус.

Проспективний аналіз порівнював 1824 матерів європейської раси, які приймали анорексичні препарати (переважно амфетаміни) при вагітності з 8989 матерями, що не приймали таких медикаментів. Було визначено частоту великих вроджених вад в обох групах: 3,7% та 3,4% відповідно, у немовлят з гестаційним віком принаймі 37 тижнів. При врахуванні немовлят протягом всього гестаційного періоду виявили, що амфетаміни приймались у 85% вагітностей (основна група, де жінки вживали анорексичні препарати). Частота великих вроджених вад в групі амфетаміну становила 3,4%. 14 немовлят зазанали впливу препарату в перші 84 дні після останньої менструації. За винятком 3 новонароджених з розщілинами губи/або піднебіння не було виявлено специфічних для впливу препарату вроджених вад.

Неонатальні ускладнення.

Повідомляється про зменшення ваги при народженні та в деяких випадках гестаційного віку новонароджених, які зазнали пренатального впливу амфетаміну. Одне шведське дослідження порівнювало вагітність та пологи 23 залежних від амфетаміну жінок, 6 з яких припинили вживання препарату в І триместрі через вагітність, а 17  продовжили його прийом протягом вагітності. Спостерігали зростання частоти передчасних пологів (6 випадків), материнської гіпертензії, післяпологових кровотеч, затримки відшарування плаценти в групі амфетаміну, дітей малих для гестаційного віку (3), хоча не проводилась корекція щодо вживання інших заборонених препаратів. Виявили 2 вроджені вади: мієломенінгоцеле у мертвонародженого; обширні телеангіектазії, визнані спадковим захворюванням.

Проспективне когортне дослідження порівнювало 204 немовлят, які зазнали впливу метамфетаміну  з 3501 немовлям без такого впливу і виявило вищий рівень затримки розвитку (співвідношення шансів 2,5%, 95% ДІ 1,24-3,37). Матері в обох групах палили тютюн, вживали алкоголь та /або марихуану, але в жодній групі не приймали опіати,  ЛСД (напівсинтетична психоактивна речовина сімейства лізергамідів) або PCP (фенциклідин – це синтетична наркотична речовина, похідне циклогексиламіну, має знеболювальну та галюциногенну дії). Немовлята, які народились від матерів, що вживали метамфетамін, можуть бути знервованими, сонливими, мати респіраторний дистрес, що припускає синдром відміни або токсичний синдром.

Повідомляється про випадок неонатального холестазу, асоційованого з пренатальним впливом метамфетаміну.

Ретроспективне когортне дослідження порівняло всі вагітності з пренатальним впливом  метамфетаміну в Каліфорнії за період 2005-2008 років з контрольною групою жінок без вживання препаратів. Результати свідчать про вищий ризик гестаційної гіпертензії, прееклампсії, відшарування плаценти, внутріутробної загибелі плода, передчасних пологів, неонатальної смерті в групі з вживанням препарату. Дослідження включало одноплідні вагітності без вроджених вад та без впливу кокаїну, гашишу чи опіатів.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) проводив моніторинг 50282 пар мати-дитина, 672 з яких пов’язані з вживанням амфетамінів у І триместрі.

Неврологічні та поведінкові дослідження.

49 дітей, які зазнали пренатального впливу метамфетаміну не продемонстрували різниці когнітивної функції у віці 3-4 років при порівнянні з контрольної групою за винятком трошки гірших результатів тестування візуально-рухових навичок інтеграції. Цей тест полягає у копіюванні геометричних візерунків з наростаючою складністю. Проводилось функціональне МРТ-дослідження робочої пам’яті у 19 дітей віком 7-15 років, які зазнали пренатального впливу метамфетаміну (та алкоголю в 15 з 19 випадках). В якості контролю обрали 18 дітей без впливу препарату та 13 дітей, матері яких зловживали алкоголем, але не приймали метамфетамін. Група метамфетаміну продемонструвала зниження активації в стріатумі та лобній частині лівої півкулі при порівнянні з контрольною групою. Виявлено значну зворотну кореляцію між виконанням завдання і активністю хвостатого ядра в контрольній групі (але не в групі вживання препарату) та в лушпині сочевицеподібного ядра в основній групі. Група з вживанням тільки  алкоголю продемонструвала зниження активації в кількох районах при порівнянні з основною групою, жінки якої приймали метамфетамін. Наступне функціональне МРТ-дослідження залучило частину попередніх випадків і довело наявність змін  у лобно-стріальному з’єднанні. Автори припустили, що пренатальний вплив метамфетаміну призводить до порушення кортикостріальних сіток (петель).

При іншому дослідженні цих же груп виявлені аномалії мікроструктури білої речовини у немовлят, які зазнали пренатального впливу метамфетаміну та алкоголю. Хоча всі дослідження мають певні обмеження, автори зазначають рух в бік ідентифікації специфічних наслідків впливу метамфетаміну пренатально на розвиток мозку. Структурне МРТ-дослідження, проведене в Південній Африці, порівняло 18 6-річних дітей з пренатальним впливом метамфетаміну та 18 дітей без впливу препарату. Було виявлено залежні від статі структурні відмінності у смугастій, тім’яній та скроневій областях в основній групі.

Дослідження  IDEAL.

Дослідження IDEAL – мультицентрове контрольоване проспективне дослідження розвитку немовлят, впливу навколишнього середовища та способу життя (Infant Development, Environment, and Lifestyle (IDEAL) включало немовлят із впливом метамфетаміну, які народились в США та Новій Зеландії між 2002 та 2004 роками. Відбір немовлят проводився в пологах. Як діти, матері яких вживали метамфетамін, так і немовлята контрольної групи знаходились під впливом факторів, характерних для осіб, що зловживають метамфетаміном, включаючи алкоголь, тютюн, марихуану, материнську депресію. Вживання кокаїну, ЛСД, фенциклидину, опіатів було виключене. Американське дослідження залучило 412 пар мати-дитина (204 з пренатальним впливом метамфетаміну та 208 з контрольної групи). Були опубліковані результати спостереження за моторним, когнітивним, емоційним розвитком та поведінкою дітей від народження до віку 7,5 років. Пренатальний вплив метамфетаміну асоціювався в неонатальному періоді із більшою частотою перебування у відділенні інтенсивної терапії новонароджених, поганим смоктанням, меншим розміром (але не меншим для гестаційного віку), зниженням фізіологічного збудження, збільшенням фізіологічного стресу, м’язовою гіпотонією. При подальшому дослідженні у США відмітили, покращення рівня збудження немовлят та зникнення стресу до 1-го місяця життя у 185 дітей з впливом метамфетаміну.

Пренатальне вживання метамфетаміну не впливає на когнітивну функцію, поведінку (екстерналізовану**) та емоції (інтерналізована поведінка***) при тестуванні у віці 3 років. Порушення поведінки та розвитку мови були пов’язані швидше з несприятливим соціальним середовищем, а не з впливом метамфетаміну. Автори попередили, що це дослідження не могло виявити тонкі когнітивні та емоційні порушення, що можуть мати довгострокові психопатологічні наслідки.

Повідомлення з Нової Зеландії інформує про статистично значиме зменшення окружності голови, ваги, росту у віці 1, 2 та 3 років відповідно, серед 103 дітей з пренатальним впливом метамфетаміну при порівнянні з дітьми контрольної групи без впливу препаратів. Після корекції ваги, статі, пренатального вживання медикаментів, етнічної належності, соціально-економічного статусу не виявлено статистично значимої різниці грубих та тонких моторних навичок у віці 1 та 3 років. На противагу цьому, індекси психомоторного розвитку були значно зниженими в порівнянні з дітьми з контрольної групи у віці 1 та 2 років, але цього не спостерігалось у віці 3 років. Не спостерігали порушень когнітивного розвитку в групі з впливом препарату в цілому, але у хлопчиків та представників маорі (тубільне полінезійське населення Нової Зеландії) відмічали погіршення когнітивних функцій. Автори зазначили, що діти маорі мали порушення триваліший період – протягом дитинства.

Інше дослідження в рамках проекту IDEAL дійшло висновку, що зловживання метамфетаміном асоціюється з поведінковими розладами та порушенням уваги у віці 3 років та зростанням тривоги/депресії, екстерналізації, зосередженням у віці 5 років. Сильною стороною цього дослідження було врахування паління, вживання алкоголю, марихуани та психопатологічного стану батьків.

Дослідження в рамках проекту IDEAL припустило вищий ризик виникнення СДУГ (СДУГ, ADHD (attention deficit hyperactivity disorder; неврологічно-поведінковий розлад розвитку, що починається в дитячому віці. Проявляється такими симптомами, як труднощі концентрації уваги, гіперактивність, погано керована імпульсивність) внаслідок впливу метамфетаміну. У віці 7,5 років діти, які зазнали пренатального впливу метамфетаміну (N=151, дослідження в США), продемонстрували значно вищий рівень когнітивних проблем, але не поведінкових.

Структурне МРТ було проведене в групі з 20 дітей (віком 3-5 років) з пренатальним впливом метамфетаміну (без впливу алкоголю), про що повідомляється на сайті гавайського дослідження IDEAL. Було виявлено при порівнянні з контрольною групою, що діти, які зазнали впливу препарату мали зменшені розміри хвостатого ядра та зміни товщини кори головного мозку після корекції на тютюнопаління.

Застосування препарату під час вигодовування:

Амфетаміни проникають в грудне молоко, доза амфетаміну сульфату 20 мг/день достатня для виявлення його в сечі немовляти.  При дослідженні із залученням 103 немовлят на грудному вигодовуванні, мами яких приймали різну кількість амфетаміну   не виявляли безсоння за період до 24 місяців життя.

4 жінки в період лактації приймали d-амфетамін для лікування СДУГ, 4 немовлят знаходились на грудному вигодовуванні від народження, на момент дослідження їх вік був від 3,3 до 10 місяців. Матері приймали d-амфетамін протягом 2-60 місяців, частина з них при вагітності також. Матері та/або лікарі повідомили про “нормальний” розвиток дітей. На основі співвідношення концентрації препарату в молоці та плазмі підраховано, що дитина отримує 3,9-13,8% материнської дози, концентрація в плазмі сягає від <1 до 18 мкг/л. Присутність метамфетаміну та амфетаміну в молоці продемонстрована у двох жінок в період лактації при введенні метамфетаміну внутрішньовенно (було зроблено перерву в грудному вигодовуванні на 24 години).

При одному з досліджень концентрація препарату в сироватці коливалась від рівня нижче порогу визначення (<1 нг/мл) до 18 нг/мл у 3 немовлят на грудному вигодовуванні (середній вік 4,4 місяці), мами яких приймали d-амфетамін в дозі 15-40 мг/день. Використавши співвідношення концентрації препарату в молоці та сироватці цих матерів та двох інших підрахували, що немовля  отримує в середньому 9,5% материнської дози препарату.  Автори поєднали ці дані з отриманими при обстеженні 3 дітей, які зазнали впливу метилфенідату (симпатоміметик центральної дії, психостимулюючий та ноотропний засіб) і повідомили, що 7 з 8 дітей нормально розвивались на момент дослідження. Автори не уточнили, впливу якого медикаменту зазнала 8 дитина. Відсутні дані про довготривалі наслідки впливу амфетаміну при грудному вигодовуванні.

Американська академія педіатрії в своєму керівництві за 2001 рік відносить амфетаміни до препаратів, протипоказаних при грудному вигодовуванні, як і інші препарати, що викликають залежність.

У 2011 році американська колегія акушерів та гінекологів порекомендувала жінкам, які зловживають амфетаміном відмовитись від грудного вигодовування. Призначені за медичними показами амфетаміни не асоціюються з побічними діями, що спостерігаються при зловживанні цих препаратів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Експериментальні дані репродуктивних досліджень у тварин недостатні для винесення рішення про вплив препаратів на фертильність та репродукцію. Дані про вплив на фертильність у людини відсутні.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 23.11.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.12.2015 р.

Назва англійською мовою: valproic acid.

Група/призначення: антиконвульсант. Використовується для лікування епілепсії, мігрені, біполярного розладу та деяких психічних захворювань.

Альтернативні назви / синоніми: Депакін, депакот, вальпроат натрія, дівалпроекс, конвулекс, конвульсофін, ацедипрол, вальпарин, епісента.

Діюча речовина: Вальпроєва кислота, вальпроат натрія (в т.ч. їх суміш).

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: обмежені дані про використання у людини – потенційно токсичний, хоча згідно рекомендацій американської академії педіатрії сумісний з грудним вигодовуванням.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вальпроєва кислота, як і її сіль вальпроат натрія, є для людини тератоґеном. Прийом цього антиконвульсанта в першому триместрі вагітності може викликати цілий ряд вроджених вад розвитку, від важких до легких. Якщо ВК приймається вагітною між 17 і 30 днем після запліднення, то абсолютний ризик народження дитини з дефектом невральної трубки становитиме від 1% до 2% (особливо поперекове менінгомієлоцеле). Дослідження припустили наявність специфічного поєднання вроджених дефектів при пренатальному впливі вальпроєвої кислоти (фетальний вальпроєвий синдром). Ці вади поширюються на голову та обличчя, пальці, урогенітальний тракт, затримку розумового та фізичного розвитку. Повідомляється про кореляцію між дозою препарату та  малими і великими вродженими вадами розвитку, що потребує додаткових обстежень. Інші проблеми, такі як затримка внутрішньоутробного розвитку, гіпербілірубінемія, гепатотоксичність, дистрес у плода чи новонародженого, також потребують  дообстеження.

Через ризик виникнення дефектів невральної трубки при прийомі препарату в критичні періоди вагітності необхідно проконсультуватися щодо поглибленого пренатального скринінгу.

Згідно вказівки FDA вальпроєва кислота протипоказана при вагітності для профілактики мігрені, а для лікування біполярного розладу чи епілепсії допустимо призначати цей препарат тільки у випадку неефективності інших протисудомних засобів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Натрію вальпроат призводить до підвищення частоти вроджених вад розвитку при тестуванні у мишей, щурів, кролів.

Одне дослідження на мавпах не виявило несприятливої дії на плід, тоді як інше асоціювалося з підвищеною частотою краніолицевих, осьових скелетних аномалій та аномалій кінцівок при використанні дози, яка в 1-15 разів перевищувала терапевтичну при введенні на 20-50 дні вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Вальпроєва кислота швидко проникає через плаценту до плоду. Співвідношення пуповинна кров : материнська плазма в цілому (зв’язана та незв’язана з білками вальпроєва кислота) становить 1,4-2,4, а для незв’язаного з білками препарату  – 0,82.

При одному дослідженні визначено середній період напіввиведення препарату в новонароджених на рівні 28,3 години, в той час як при іншому – 43-47 годин, приблизно 4-кратний показник дорослих.

Для контролю судом доза 15-60 мг/кг/день може застосовуватись для досягнення терапевтичної концентрації в плазмі на рівні 50-100 мг/л (350-700 мкМ). Кліринг вальпроєвої кислоти зростає при вагітності. Ця підвищена концентрація у плода була обумовлена зменшенням зв’язування з білком сироватки матері і більш активним зв’язуванням з вільними жирними кислотами в плодовій частині.

Згідно опублікованих даних дози вальпроєвої кислоти при вагітності коливались в межах 300-3000 мг. Хоча кореляція між дозою препарату та контролем судом не завжди спостерігалась, більшість пацієнток відповідали на лікування при рівні 50-100 мкг/мл. На ранніх термінах вагітності високі дози (>1000 мг) призводять до концентрації в крові матері понад 100 мкг/мл.  Однак, з прогресуванням вагітності та без корегування дози рівень вальпроєвої кислоти постійно знижується і в ІІІ триместрі концентрація в крові матері становитиме <50 мкг/мл.

Наслідки від прийому ВК під час вагітності можуть вилитися у великі і малі вроджені аномалії, затримку внутрішньоутробного розвитку, гіпербілірубінемію, ураження печінки (яке може виявитися смертельним), гіперґліцинемію, афібриноґенемію (описано фатальний випадок), а також синдром відміни у плода чи новонародженого.

До 1981 року вважалось, що вальпроєва кислота при вагітності не асоціюється з підвищеним ризиком для плоду. У 1981 році рекомендували призначати в якості препарату вибору вальпроєву кислоту або карбамазепін при певних типах епілепсії жінкам, які можуть завагітніти. Хоча препарат був відомий як потужний тератоген у тварин, потужніший за фенітоїн і, принаймі, настільки потужний як триметадіон, опубліковано інформацію тільки про один непідтверджений випадок тератогенності у людини (у плода, який також зазнав впливу ще двох інших протисудомних препаратів) в період 1969-1976 років. Інша опублікована інформація як до 1980 року, так і після нього свідчить про народження здорових дітей після пренатального впливу вальпроєвої кислоти. Більш того, у 1982 році Американська академія педіатрії проголосила, що дані щодо тератогенності вальпроєвої кислоти були недостатніми і тому рекомендацій за чи проти використання препарату в період вагітності не може бути надано.

У 1980 році вперше повідомлено про новонародженого з вродженими вадами розвитку внаслідок впливу вальпроєвої кислоти. Мати дитини приймала 1000 мг препарату на день протягом вагітності. У новонародженого діагностували затримку внутрішньоутробного розвитку, лицеві дизморфії, вади серця та кінцівок.  Дитина померла на 19-й день життя. З того часу описані випадки вроджених вад у немовлят з пренатальним впливом вальпроєвої кислоти в якості монотерапії або у складі комбінованої терапії.

Найсерйознішими аномаліями, які виникають внаслідок впливу вальпроєвої кислоти є дефекти невральної трубки. Абсолютний ризик становить 1-2% – на рівні частоти сімейних випадків. При цьому не виявлялась аненцефалія. Також спостерігали вади серця, обличчя та кінцівок. Вплив вальпроєвої кислоти асоціюється з характерними малими аномаліями. Вроджені вади серця та орофаціальні розщілини виникають при впливі більшості протисудомних препаратів, причинно-наслідковий зв’язок з вальпроєвою кислотою не встановлено. Крім того, майже всі типи вроджених вад розвитку спостерігались після лікування епілепсії в період вагітності.

Дослідження 2010 року, об’єднавши дані 8 когортних досліджень (1565 вагітностей з впливом вальпроєвої кислоти в якості монотерапії в І триместрі), ідентифікувало 118 великих вроджених вад розвитку, 14 з яких зустрічалися значно частіше. Використавши ці 14 вад, було надалі проведене дослідження випадок-контроль з використанням даних протиепілептичного дослідження від EUROCAT, які, в свою чергу, були отримані з популяційних реєстрів з охопленням 3,8 мільйонів народжень (1995-2005) 14 європейських країн. Порівняли 37154 випадки з 39472 контролями без хромосомних аномалій (група 1) та 11763 контролями з хромосомними аномаліями (група 2). Вплив вальпроєвої кислоти в І триместрі відбувався при 122, 45 та 13 випадках в основній та 2 контрольних групах, відповідно. При порівнянні з групою вагітних, які не приймали вальпроєву кислоту в І триместрі (група 1), виявлено істотне підвищення ризику для 6 з 14 вроджених вад (співвідношення шансів та ДІ (95%): розщілини хребта 12,7 (7,7-20,7), дефекту міжпередсердної перетинки 2,5 (1,4-4,4), розщілини піднебіння 5,2 (2,8-9,9), гіпоспадії 4,8 (2,9-8,1), полідактилії 2,2 (1,0-4,5), краніосиностозу 6,8 (1,8-18,8). За винятком полідактилії істотні асоціації з цими вадами також виявлено при порівнянні з контрольною групою 2.

Хоча у дітей матерів з епілепсією спостерігається широкий спектр малих аномалій розвитку, 3 групи дослідників дійшли висновку, що асоційовані з вальпроєвою кислотою зміни відрізняються від змін, викликаних іншими антиконвульсантами, і можуть бути виділені у фетальний вальпроєвий синдром (fetal valproate syndrome, FVS).

Рев’ю 1995 року описує наступний фенотип фетального вальпроєвого синдрому: тригоноцефалія, високе чоло з біфронтальним звуженням, серединне прорідження брів, пласка спинка носа, широкий корінь носа з вивернутими ніздрями, довга верхня губа, товста верхня губа, малий рот з опущеними кутами. Найчастіше спостерігались наступні великі вроджені вади розвитку: дефекти нервової трубки, вроджені вади серця, розщілина губи та піднебіння, аномалії статевої системи, дефекти кінцівок. Рідше зустрічаються такі аномалії: трахеомаляція, дефекти передньої черевної стінки, страбізм. Залежний від дози синдром відміни (дратівливість, знервованість, гіпотонія, судоми) дуже часто виникає, зазвичай через 12-48 годин після народження. Вважається, що існує кореляція між дозою вальпроєвої кислоти та кількістю малих аномалій у новонародженого. Подібного співвідношення не спостерігали при застосуванні інших антиконвульсантів. Такого висновку дійшли, виходячи з високої концентрації вальпроєвої кислоти, яка виникає в І триместрі після високих доз (1500-2000 мг/день).

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 26 новонароджених, які зазнали впливу вальпроєвої кислоти в І триместрі вагітності. Виявлено 5 великих вроджених вад (19,2%) при очікуваній одній, однією з яких була гіпоспадія. Не виявлено аномалій в 5 інших категоріях вроджених вад: кардіоваскулярні аномалії, орофаціальні розщілини, розщілина хребта, полідактилія, редукційні вади кінцівок, в жодній з яких не виявлено аномалій.

Дослідження 2000 року з використанням бази даних MADRE (Malformation and Drug Exposure) оцінювало терагогенність антиконвульсантів для людини. З 8050 немовлят з вродженими вадами основну групу склали діти зі специфічними вадами, а контрольну – з іншими. Всього 299 новонароджених зазнали пренатального впливу антиконвульсантів в І триместрі. Серед них в якості монотерапії використовувались наступні препарати: вальпроєва кислота (N=80), фенобарбітал (N=65), мефобарбітал (N=10), карбамазепін (N=46), фенітоїн (N=24), інші препарати (N=16). Статистично значиму асоціацію було виявлено між вальпроєвою кислотою в якості монотерапії та розщілиною хребта (N=12), гіпоспадією (N=10), поренцефалією/множинними церебральними кістами та іншими специфічними аномаліями головного мозку (N=2), мікростомією, мікрохейлією та іншими аномаліями обличчя (N=2), коарктацією аорти (N=2), редукційними вадами кінцівок (N=5). Оцінка всіх випадків впливу в І триместрі (моно- та політерапія) продемонструвала істотні асоціації між вальпроєвою кислотою та розщілиною хребта (N=14), вадами серця (N=26), гіпоспадією (N=14), поренцефалією/множинними церебральними кістами та іншими специфічними аномаліями головного мозку (N=2), редукційними вадами кінцівок (N=5), гіпертелоризмом, дефектами черепа (N=2). Хоча дослідження підтвердило попередньо відомі асоціації, виявлено ряд нових асоціацій, пов’язаних з антиконвульсантами, що потребує додаткового дослідження.

Оцінка вад кінцівок, індукованих вальпроєвою кислотою, проводилась дослідженням 2000-го року на основі іспанського проекту вивчення вроджених вад (Spanish Collaborative Study of Congenital Malformations, ECEMC) за даними, отриманими за період 1976-1997 років. Порівнювали 22294 немовлят з вродженими вадами (за винятком генетичних синдромів) з 21937 дітьми контрольної групи. Впливу вальпроєвої кислоти в І триместрі зазнало 57 немовлят з вродженими вадами та 10 з контрольної групи (співвідношення шансів 5,62, 95% ДІ 2,78-11,71, р<0,0000001). Серед 57 немовлят 21 (36,8%) мали різні типи вроджених вад кінцівок: накладання пальців, клишоногість, клинодактилію, арахнодактилію, вивих кульшового суглобу, пре- та постаксіальну полідактилію, редукційні вади. Однак, вважається, що з 21 випадку 5 були спричинені обмеженням рухливості при розщілині хребта (як наприклад, клишоногість). Після виключення цих випадків та відповідних їм контролів співвідношення шансів для вроджених дефектів кінцівок склало 3,95, 95% ДІ 1,24-13,94, р=0,01. В 3 дітей діагностовано редукційні вади кінцівок: гіпоплазію лівої руки; однобічний дефект передпліччя, гіпоплазію першої метакарпальної кістки зліва; короткі руки з гіпоплазією перших метакарпальних кісток, відсутність та гіпоплазію фаланг (в цьому випадку у дитини також були присутні ретрогнатія, асиметрія обличчя, гіпоспадія, телеангіектатична ангіома черепа, гіпотонія). Аналіз випадок-контроль продемонстрував наступний ризик для редукційних вад кінцівок – 6,17, 95% ДІ 1,28-29,66, р=0,023. В цій популяції частота редукційних вад кінцівок становить 6,88 на 10 тисяч народжених живими. Виходячи з цього встановлено ризик для редукційних вад кінцівок при впливі вальпроєвої кислоти в І триместрі на рівні 0,42%. Цей же проект повідомляє ризик гіпоспадії після лікування вальпроєвою кислотою в І триместрі на рівні 1 з 97.

Американське мультицентрове дослідження випадок-контроль повідомляє підвищення ризику 4 вроджених вад після монотерапії вальпроєвою кислотою в І триместрі: дефектів невральної трубки (співвідношення шансів 9,7, 95% ДІ 3,4-27,5), орофаціальних розщілин (4,4, 95% ДІ 1,6-12,20), серцевих вад (2,0, 95% ДІ 0,78-5,3), гіпоспадії (2,4, 95% ДІ 0,62-9,0). Асоціація з вродженими вадами серця та гіпоспадією не була статистично значимою.

Проспективне дослідження від реєстру вагітних з епілепсією (EURAP Epilepsy and Pregnancy Registry of Infants) оцінювало немовлят з впливом вальпроєвої кислоти, принаймні, в І триместрі,  до віку 1 року. Виявлено залежний від дози зв’язок, виходячи з дози в період запліднення: частота вроджених вад склала 5,6% (95% ДІ 3,6-8,17) при дозі до 700 мг/день, 10,4% (95% ДІ 7,83-15,5) при дозах 700-1499 мг/день та 24,2% (95% ДІ 16,19-33,89) при дозах 1500 мг/день та вищих.

Ізраїльська тератологічна інформаційна служба повідомила результати 154 вагітностей з впливом вальпроату, з яких 96% зазнали такого впливу, принаймі, в І триместрі. Порівняння проводилось з 1315 вагітностями жінок без відомого тератогенного впливу. У 57,8% випадків вальпроат застосовувався в якості монотерапії. Показами для лікування були епілепсія (81,3%), психічні розлади чи мігрень (18,7%). 8 (6,7%) з 120 дітей з пренатальним впливом в І триместрі мали великі вади, за виключенням генетичних та хромосомних аномалій. Всі випадки великих вад спостерігали у дітей жінок з епілепсією. Матері 7 з 8 немовлят з великими вадами отримували вальпроат в дозі понад 1000 мг. При 6 з 8 вагітностей матері приймали фолієву кислоту на ранніх термінах, а в 5 з 8 матері також приймали клоназепам. Не діагностовано жодного випадку дефекту невральної трубки, виявлено 5 вад серцево-судинної системи (2 дефекти міжпередсердної перетинки, 1 персистуючу артеріальну протоку (що не є вродженою вадою), 2 неуточнені випадки з сімейним анамнезом). У 2 з 5 хлопчиків діагностовано гіпоспадію, в 3 дітей виявлено ознаки фетального вальпроєвого синдрому. Також виявлено 2 випадки розумової відсталості. В контрольній групі 31 дитина з 1236 мала велику ваду. Автори підрахували відносний ризик – 2,66 (95% ДІ 1,25-5,65) при прийомі вальпроату в І триместрі. Дослідники встановили частоту вроджених вад розвитку при використанні вальпроєвої кислоти в період вагітності в межах 6-18%.

Проспективне обсерваційне дослідження від проекту Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs Study повідомляє частоту вроджених вад розвитку серед 69 дітей з впливом вальпроєвої кислоти в І триместрі на рівні 17,7%.

Північноамериканський реєстр антиепілептичних препаратів при вагітності (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry) за підтримки Масачусетської загальнопрофільної лікарні в Бостоні повідомив про 16 дітей з вадами серед 149 вагітностей (частота 10,7%) з впливом монотерапії вальпроєвою кислотою. Наступна публікація від цього реєстру інформує про частоту вроджених вад 9,1% (95% ДІ 3,4-19,0%) серед немовлят з впливом в І триместрі вальпроєвої кислоти в комбінації з ламотриджином (N=55) в порівнянні з 2,9% (95% ДІ 1,6-4,8%) при впливі комбінованої терапії з ламотриджином без вальпроєвої кислоти (N=450) та 1,9% (95% ДІ 1,3-2,8%) з впливом монотерапії ламотриджином (N=1441). Реєстр наводить частоту вроджених вад розвитку при використанні різних антиконвульсантів за період 1997-2011 років в І триместрі вагітності: вальпроєва кислота 9,3% (N=323), карбамазепін 3,0% (N=1033), ламотриджин 2% (N=1562), леветирацетам 2,4% (N=450), фенітоїн 2,9% (N=416), топірамат 4,2% (N=359), фенобарбітал 5,5% (N=199). 6% жінок приймали препарат для лікування розладів настрою, 92% – епілепсії, 2% – інших станів.

Британський проект епілепсії та вагітності (UK Epilepsy and Pregnancy Register) повідомив про 44 дітей з великими вадами серед 715 вагітностей з монотерапією вальпроєвою кислотою – частота 6,2%.

Австралійський реєстр протиепілептичних препаратів при вагітності, який залучає учасників на добровільній основі, виявив 19 дітей з вродженими вадами серед 113 вагітностей з впливом вальпроєвої кислоти – частота 16,8%. Вроджені вади виникали рідше у 2004 році, аніж в попередні роки через зменшення приписаних при вагітності доз, хоча лікарі не неврологи не практикували зменшення доз. Наступні публікації цього реєстру інформують про частоту вроджених вад на рівні 16,3% при монотерапії вальпроатом (N=215) в порівнянні з 5,2% серед вагітностей без впливу медикаментів (N=139), при чому спостерігали залежний від дози зв’язок. Наступні повідомлення від австралійського реєстру виявили статистично вищу частоту вроджених вад у немовлят з пренатальним впливом вальпроату (N=271) в порівнянні з комбінованою групою, що включала всі інші протисудомні препарати (N=876; співвідношення шансів 3,8, 95% ДІ 2,34-6,1). Не виявлено різниці частоти вад між цією комбінованою групою та контрольною без впливу антиепілептичних препаратів, принаймні, в І триместрі (N=147).

Аналіз пологів на основі даних медичного реєстру народжень Норвегії (Medical Birth Registry of Norway) за період 1999-2011 років виявив, що монотерапія вальпроатом (N=410) асоціювалась з істотним ризиком вроджених вад (6,3 проти 2,9%; 2,5, 95% ДІ 1,6-3,8). Вальпроат специфічно асоціювався з дефектами перетинок серця та гіпоспадією. Наявність великої вади в однієї дитини при лікуванні матері вальпроатом асоціювалась з підвищеним ризиком для сибсів (42,9 проти 6,7%; 10,4, 95% ДІ 2,3-46,7).

Дослідження на основі Данського медичного реєстру народжень та бази виписаних рецептів оцінювало агенезію зубів (дентину) та вроджені вади серед 214 дітей віком 12-18 років з пренатальним впливом антиконвульсантів. Частота агенезії була підвищеною у 70 дітей з впливом вальпроєвої кислоти в якості моно- та політерапії. В групі вальпроєвої кислоти не спостерігали статистично значимого підвищення загальної частоти вроджених вад.

Проспективне дослідження французького фармакологічного центру повідомляє, що серед 126 вагітностей жінок з біполярним розладом, які повідомили про прийом в період вагітності вальпроєвої кислоти в якості монотерапії або політерапії з літієм чи карбамазепіном, частота вроджених вад зростала при порівнянні з контрольною групою без такого впливу (відносний ризик 3,22, 95% ДІ 1,01-10,31). Не спостерігали статистично значимої різниці при порівнянні групи з впливом вальпроату з групою вагітних, які приймали стабілізатори настрою (атипові антипсихотичні препарати, літій, інші протисудомні препарати). Це призвело до висновку про наявність інших факторів ризику у жінок з біполярним розладом, що підвищує ризик несприятливих наслідків.

Проспективне дослідження, результати якого опубліковано у 1999 році, повідомляє про результати 517 вагітностей матерів з епілепсією, ідентифікованих італійським центром, починаючи з 1977 року. Після виключення генетичних та хромосомних синдромів, вади класифікували за наступними групами: важкі структурні дефекти, помірні структурні дефекти, деформації. Малі аномалії не бралися до уваги. З аналізу також виключили випадки спонтанного переривання вагітності (N=38) та медичні аборти (N=20), як і 7 вагітностей, які закінчились пологами в інших закладах. Таким чином, з 452 жінок 427 приймали антиконвульсанти, а з них 313 монотерапію наступними препаратами: вальпроєва кислота (N=44), карбамазепін (N=113), фенобарбітал (N=83), примідон (N=35), фенітоїн (N=31), клоназепам (N=6), інший (N=1). В групі 25-ти вагітних без впливу антиконвульсантів вроджених вад розвитку не виявлено. З 42 вроджених вад (9,3%) 24 (5,3%) були важкими, 10 (2,2%) помірними, 8 (1,8%) – деформаціями. В групі монотерапії вальпроєвою кислотою діагностовано 8 вроджених вад: 6 (13,6%) важкі (розщілина хребта, гідроцефалія, пілоростеноз, вада серця), 1 (2,3%) помірна (пахова кила), 1 деформація (артрогрипоз). Дослідники дійшли висновку, що антиконвульсанти були первинним фактором ризику підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Реєстр вагітностей з вживанням ламотриджину, заснований виробником у 1997 році і закритий у 2010 році (Lamotrigine Pregnancy Registry), проспективно спостерігав за 181 вагітністю з впливом вальпроєвої кислоти та ламотриджину, без або в комбінації з іншими протисудомними препаратами. В 169 випадках вплив відбувався в І триместрі з наступними результатами: 140 народжених живими, 17 вроджених вад розвитку, 2 загибелі плодів, 6 спонтанних абортів, 4 медичні аборти. В 11 випадках препарат/препарати приймались в ІІ-ІІІ триместрах з наступними результатами: 9 народжених живими, 1 вроджена вада, 1 загибель плоду. Одна народжена живою дитина зазнала впливу в неуточненому терміні вагітності. Кінцеве повідомлення цього реєстру інформує, що частота великих вад становила 10,7% (95% ДІ 6,4-17,0%) серед 150 дітей з впливом в І триместрі вальпроєвої кислоти в комбінації з ламотриджином в порівнянні з 2,8% (95% ДІ 1,5-5,0%) серед 430 немовлят  з політерапією ламотриджином без вальпроату.

Дослідження, проведені в рамках Робочої групи Антиепілептичних студій EUROCAT, показали, що експозиція плода на ВК в першому триместрі вагітності асоціюється з підвищеним ризиком виникнення 6 специфічних вад розвитку. Згідно з результатами цього дослідження, імовірність розвитку spina bifida внаслідок експозиції на ВК зростає в 12,7 разів. Шанси розвитку інших 5 вад зростають в 1,1-6,8 разів. Абсолютний ризик виникнення окремих вад розвитку у випадку лікування ВК чи ВН протягом першого триместру вагітності становить для: Spina bifida 0,6%, дефекту міжпередсердної перегородки 0,5%, розщілини піднебіння 0,3%, гіпоспадії 0,7%, полідактилії 0,2%, краніосиностозу 0,1%. Ризик 5 з цих вад достовірно значно вищий, ніж ризик, пов’язаний з прийомом вагітною інших антиконвульсантів.

У 1997 році описали хлопчика віком 5,5 років з аутизмом з типовими клінічними ознаками фетального вальпроєвого синдрому. Мама приймала вальпроєву кислоту в дозі 2000 мг/день протягом перших 5 місяців вагітності для лікування нападів запаморочення без судом з аномальною електроенцефалограмою. Дитина мала затримку психомовного розвитку. Провівши огляд літератури, автори дійшли висновку про зв’язок аутизму з фетальним вальпроєвим синдромом.

Дослідження 1996 року інформує про зв’язок між прийомом матерями антиконвульсантів та неонатальною поведінкою, функцією нервової системи у дітей. Матері отримували наступні препарати в якості монотерапії: фенобарбітал (включно з примідоном; N=18), фенітоїн (N=13), вальпроєву кислоту (N=8). При порівнянні з контрольною групою діти з пренатальним впливом фенобарбіталу мали істотно вищий рівень апатичності. Це ж спостерігалось і в немовлят з впливом фенітоїну. У віці 6 років надмірна збудливість корелювала з неврологічною дисфункцією.

Кілька повідомлень відмічають затримку внутрішньоутробного розвитку та малий розмір для гестаційного віку. Випадки використання вальпроєвої кислоти в якості моно- та політерапії також були включені до аналізу. Повідомляється про нормальні вагу, ріст, окружність голови новонароджених при монотерапії вальпроєвою кислотою.

У 1983 році припустили, що механізмом тератогенності впливу вальпроєвої кислоти є дефіцит цинку. Автори з’ясували, що вальпроєва кислота внутрішньоутробно швидко зв’язується з цинком. Низький рівень цинку в сироватці потенціює тератогенність певних медикаментів та призводить до наслідків, подібних до індукованої вальпроєвою кислотою токсичності. Іншим запропонованим механізмом, особливо при комбінації з іншими антиконвульсантами, є пригнічення печінкової мікросомальної епоксидгідролази – ферменту, відповідального за біотрансформацію реактивних метаболітів епоксиду. Автори рекомендують уникати комбінованої терапії з вальпроєвою кислотою в період вагітності.

Токсичність для печінки спостерігали в 3 немовлят після внутрішньоутробного впливу вальпроєвої кислоти. В першому випадку дівчинка із затримкою розвитку (пренатальний вплив вальпроєвої кислоти та фенітоїну) при народженні мала килу білої лінії живота та нормальні печінкові тести. Дитина знаходилась на грудному вигодовуванні перші кілька тижнів. У віці 2,5 місяців проявились гепатомегалія, легка жовтяниця, блювання, погіршення стану. Печінкові тести виявили холестатичний тип гіпербілірубінемії, біопсія продемонструвала фіброз з некрозом. Автори дійшли висновку про найбільшу ймовірність причинного впливу вальпроєвої кислоти. В другому випадку описали двох сибсів, мати яких отримувала вальпроєву кислоту протягом 2 вагітностей. Хлопчик з впливом дози 300 мг/день без відхилень при народженні помер у віці 5 місяців від печінкової недостатності. Аутопсія виявила атрофію, некроз, холестаз. Дівчинка з впливом 500 мг/день померла у віці 6 місяців від печінкової недостатності. При народженні в цієї дитини були ознаки фетального вальпроєвого синдрому, на аутопсії виявлено атрофію печінки та холестаз.

Невизначений рівень фібриногену призвів до фатальної кровотечі у доношеного новонародженого віком 2 днів, що віднесли до впливу натрію вальпроату. Мама приймала наступні препарати в добових дозах: натрію вальпроат (600 мг),  фенітоїн (375 мг), лоразепам (1 мг) протягом вагітності. При наступній вагітності незначно знижений рівень фібриногену в матері на пізньому терміні вагітності спонукав авторів припинити введення тільки натрію вальпроату. Також матері було призначено вітамін К. Народилась здорова дитина без проблем з кровоточивістю.

Транзиторну гіпергліцинемію відмічали в двох новонароджених з впливом комбінованої терапії з вальпроатом натрію (в одному випадку комбінація з фенітоїном, карбамазепіном, в іншому – з клоназепаном). Аналогічне підвищення рівня гліцину спостерігають у дорослих з епілепсією, лікованих вальпроєвою кислотою. Несприятливих наслідків такого порушення амінокислотного обміну не спостерігали.

Дистрес плоду в пологах відмічали в 6 (43%) з 14 випадків монотерапії вальпроєвою кислотою. Двоє новонароджених з дистресом та двоє інших мали низьку оцінку за шкалою Апгар (0-3 на 1-й хвилині або 0-6 на 5-й). Дози, отримувані матерями, становили 1500-1800 мг/день в 3 випадках та 600 мг/день в одному. Низьку оцінку за шкалою Апгар не спостерігали у 12 немовлят, чиї матері отримували комбіновану терапію включно з вальпроєвою кислотою. Інші дослідження не вказують на таке ускладнення. Як вважається, дистрес/пригнічення плоду/новонародженого виникав через трикратне підвищення рівня вільної фракції вальпроєвої кислоти в сироватці матері. Аналогічні дані отримано і при попередньому дослідженні.

Фолієва кислота.

Хоча продемонстровано, що призначення фолієвої кислоти знижує частоту спинномозкової кили (spina bifida) у людини, додавання фолінієвої кислоти у високих дозах при лікуванні вальпроєвою кислотою вагітних мишей не зменшує виникнення дефектів нервової трубки у потомства. З цього випливає, що механізм впливу вальпроєвої кислоти на закриття невральної трубки не є фолат-залежним, проте використання добавок фолієвої кислоти рекомендується. Численні повідомлення припускають роль генетичних факторів як у виникненні дефектів нервової трубки, так і у появі інших вальпроат-асоційованих вад розвитку у плодів з пренатальним впливом і достеменно невідомо, чи додавання фолієвої кислоти зменшуватиме такий ризик.

У квітні 2017 року стаття у Financil Times (H. Agnew. Financil Times. 2017; April 21;
SANOFI DRUG (VALPROATE OR DEPAKINE) IS LINKED TO DEFECTS IN UP TO 4,100 BIRTHS (IN FRANCE) піднімає питання про вроджені вади розвитку у 4100 французьких дітей, матері яких при вагітності приймали вальпроат (торгова назва у Франції депакін з 1967 року). У 2013 році FDA попередила про недопустимість прийому вальпроєвої кислоти в період вагітності. У 2011 році виробник (Sanofi Corporation) не рекомендує приймати препарат при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

ВК і ВН виділяються в грудне молоко в низьких концентраціях. Концентрація в молоці становить 15% концентрації в сироватці крові матері. У двох немовлят при дослідженні сироватковий рівень ВН становив 1,5% і 6,0% рівня в сироватці матері.

Відоме одне спостереження побічного ефекту грудного годування матір’ю, що приймала вальпроат в дозі 1200 мг/добу з приводу епілепсії. У 3-місячного немовляти з’явилися тромбоцитопенічна пурпура, анемія і ретикулоцитоз. До того протягом 2 тижнів наростали петехії та гематоми нижніх кінцівок.  Рівень вальпроату в крові дитини становив 6,6 мкг/мл. Грудне вигодовування припинили на 5 днів, що не вплинуло на знижене число тромбоцитів. Грудне вигодовування відновили на 2 тижні і знову припинили. Через 12 днів після припинення грудного годування рівень ВН в сироватці дитини не визначався, а ще через 7 днів показники крові нормалізувалися і зникли шкірні прояви геморагічного синдрому. Гемоглобін і ретикулоцитоз нормалізувалися між 12 і 19 днем після припинення.

Американська академія педіатії відносить ВК до медикаментів, сумісних з грудним вигодовувіанням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Хоча у жінок з епілепсією частіше спостерігаються порушення оваріально-менструального циклу, повідомляється, що вальпроєва кислота чинить додатковий вплив на порушення циклічності. З препаратом асоціюються полікістоз яєчників (як відображення ановуляції) та гіперандрогенізм. Така асоціація особливо характерна для жінок до 20 років, в яких полікістозні яєчники, підвищений рівень тестостерону або комбінація цих двох факторів присутні у 80% при епілепсії та лікуванні вальпроєвою кислотою в порівнянні з 27% жінок, які приймають інші протисудомні препарати. Жінки, які приймають вальпроєву кислоту без оральних контрацептивів мають більшу ймовірність біохімічних ознак синдрому полікістозних яєчників з підвищенням концентрації лютеїнізуючого гормону та/або тестостерону на 2-6 дні менструального циклу в порівнянні з жінками без епілепсії і без прийому вальпроєвої кислоти. Таких біохімічних змін не виявляли у жінок, які приймають ламотриджин чи карбамазепін. Жінки з біполярним розладом також мають підвищений ризик виникнення менструальних порушень та підвищення рівня андрогенів. Дослідження в групі 86 жінок з біполярним розладом, які приймали вальпроєву кислоту, виявили початок олігоаменореї  у 14% та гіперандрогенну олігоаменорею  у 10,5%. У невеликої кількості жінок ці зміни зникли у 4 з 5 жінок після припинення лікування препаратом. На противагу цим даним дослідження у жінок з біполярним розладом виявило, що 10 пацієнток, лікованих літієм та 10 вальпроєвою кислотою, мали аналогічні менструальні порушення і жодна жінка з групи вальпроєвої кислоти не мала полікістозу яєчників при ультразвуковому дослідженні. Автори припустили, що біполярний розлад може незалежно впливати на менструальну функцію, незалежно від препарату, який жінка приймає. Вальпроєва кислота не впливає на пубертатний розвиток, але асоціюється з підвищенням ваги та гіперандрогенізмом у перипубертатний період.

У чоловіків.

Лікування щурів вальпроєвою кислотою (1200 мг/кг/день) та собак (400 мг/кг/день) протягом 13 тижнів призводило до атрофії яєчок. Дози були значно вищими за терапевтичні. У щурів також спостерігали помірну та важку атрофію сім’яних канальців при дозах 800 мг/кг/день (окремими дозами) протягом 90 днів. Таке лікування призводило до концентрації в крові 404 мкМ – на рівні терапевтичної концентрації у людини. У щурів спостерігали 15% зниження набирання ваги. При такому лікуванні рівень тестостерону не змінювався, а фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів підвищувався. Автори припустили, що пригнічення ароматази вальпроєвою кислотою може бути відповідальним за підвищення рівня лютеїнізуючого гормону, а пошкодження сім’яних канальців – за підвищення рівня фолікулостимулюючого гормону. Вальпроєва кислота проникає до сперми у кролів та людини. В двох здорових чоловіків пероральна доза 500 мг викликала концентрацію в спермі 0,53-3,26 мг/л до 39-ї години після прийому препарату. У кролів наявність вальпроєвої кислоти в спермі не чинила несприятливого впливу на рухливість сперматозоїдів. При високих концентраціях in vitro вальпроєва кислота пригнічує рухливість сперматозоїдів у людини. Вальпроєва кислота асоціювалась з підвищенням рівня андростендіону у чоловіків при такому лікуванні. Рівні тестостерону та дегідроепіандростерону були нормальними, тому значення цих знахідок є сумнівним. У 3 чоловіків, які приймали 1000-3500 мг/день діагностували олігозооспермію. При зниженні дози до 150 мг/день або відміні препарату показники сперми нормалізувались.

Адаптовано за матеріалами:

Адаптовано 09.11.2015 р.:
Ю.С. Коржинський, доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри педіатрії та неонатології факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.12.2015 р.
Оновлено 14.05.2023 р.

Хвороба Лайма (кліщовий бореліоз, Лайм-бореліоз) — інфекційне трансмісивне природно-вогнищеве захворювання, що викликається спірохетами, які переносяться іксодовими кліщами і характеризується схильністю до затяжного та хронічного перебігу з переважним ураженням шкіри (еритема мігруюча), нервової системи, опорно-рухового апарату та серцево-судинної системи. Належить до “молодих” захворювань — лише близько 25 років відоме як окрема нозологічна одиниця. Свою назву отримало від містечка Лайм (штат Коннектикут, США), поблизу якого в 1975 році вперше був зареєстрований спалах артритів у дітей, які знаходилися на відпочинку в лісовій місцевості і мали на шкірі, переважно на відкритих ділянках, сліди від укусів кліщів.

Причинними агентами є спірохети роду Borrelia  (для людини патогенними є геновиди Borrelia burgdorferi, Borrelia garinii та Borrelia afreliс). Передається укусами кліщів.

Профілактика – вакцинація (див. статтю Вакцина проти хвороби Лайма).

Хвороба Лайма при вагітності (короткий висновок):

Хвороба Лайма при вагітності представляє серйозний, але, мабуть, невеликий ризик для плода. Ризик може бути вищим у випадках, коли вагітна не отримує адекватного лікування антибіотиками.

Інформація щодо впливу на плід:

Кількість вагітних, інфікованих Borrelia невідома; 1% вагітних має серологічні ознаки раніше перенесеної інфекції.

Повідомлення 1985 року описує вагітну з хворобою Лайма в І триместрі, яка не отримувала антибіотикотерапії. У хлопчика вагою 3 кг, який народився у терміні 35 тижнів гестації незабаром після народження розвинувся респіраторний дистрес-синдром. При обстеженні виявлено розширений та слабо скоротливий лівий шлуночок, стеноз аортального клапана, відкриту артеріальну протоку, коарктацію аорти. Немовля померло у віці 39 годин. На автопсії: гіпоплазія висхідної частини аорти та її дуги, виражений фіброеластоз, дренаж лівої верхньої порожнистої вени в коронарний синус.  Ознак захворювання не спостерігали, але виявили невелику кількість спірохет, подібних до спірохет хвороби Лайма в  селезінці, нирках, кістковому мозку.

Про інший випадок смерті плода, асоційований з хворобою Лайма повідомили у 1987 році. 24-річна жінка з видимими ознаками інфекції в період запліднення народила мертвонароджену дитину вагою 2,5 кг. Мама була серопозитивною до Borrelia burgdorferi (2 з 3 зразків крові). При автопсії єдиною вродженою вадою був дефект міжшлуночкової перетинки. Спірохети, імунологічно подібні до Borrelia burgdorferi виявили у тканинах плода (печінці, міокарді, наднирниках, субарахноїдальному просторі). Автори дійшли висновку, що плід помер перед пологами від нелікованого спірохетозу.

У 1986 році описали результати 19 вагітностей, з яких 8 спостерігались проспективно, а 11 – ретроспективно. Серед 17 жінок з хронічною мігруючою еритемою 8 захворіли в І триместрі, 7 – в ІІ, 2 в ІІІ триместрі. Початок захворювання в 2 випадках невідомий, але в 1 вагітної був параліч лицевого нерву в І триместрі, в іншої – артрит в ІІІ триместрі. Результати вагітностей були наступними: 14 нормальних (7 з початком в І триместрі, 4 в ІІ, 2 в ІІІ, 1 випадок з невідомим початком); 6 жінок не отримували антибіотикотерапію  (3 в І триместрі, 1 в ІІ, 1 в ІІІ ), але всі народили здорових дітей, хоча 2 немовлят мали тимчасові проблеми. В одного з цих 2 передчасно народженого вагою 2,1 кг спостерігали гіпербілірубінемію з 4-го дня життя, але надалі нормальний розвиток до віку 9 років. Інший народився через 7 днів після прояву хронічної мігруючої еритеми  та менінгіту у матері і мав гіпербілірубінемію та генералізовану петехіально-везикулярну висипку з 5 дня життя. Висипка зникла через тиждень на фоні лікування пеніциліном. Серологічні обстеження на спірохету були недоступними на той час. 3 вагітності з несприятливим результатом: 1) початок хвороби в І триместрі, завмерлий плід у 16 тижнів, без вроджених вад та ознак захворювання, 2) початок в ІІ триместрі, синдактилія ІІ-ІІІ стопи, 3) початок в ІІ триместрі, доношена здорова дитина при народженні, в якої у віці 8 місяців діагностовані кортикальна сліпота та затримка розвитку, серологічні обстеження були негативними, попередня дитина мала трисомію 18.

Два наступні повідомлення від цих самих дослідників, опубліковані у 1993 та 1995 роках, наводять результати спостережень за вагітними з хворобою Лайма. Обстежували 2014 жінок при першому пренатальному відвідуванні лікаря. Серед них виявлено 11 серопозитивних жінок, але результати вагітностей відомі щодо 10 жінок, вони наступні: 1 випадок множинних вроджених вад (асоціація VACTERL*), 1 клишоногість, 1 шлунковий рефлекс.  Не спостерігали спонтанних абортів, середня вага при народженні складала 3650 грам. Ці результати суттєво не відрізнялися від таких у вагітних без хвороби Лайма.

При одному дослідженні ендемічної когорти обстежували 22 жінок, які перенесли хворобу Лайма до вагітності. Серед 23 новонароджених (1 двійня) спостерігали 2 великі вади розвитку: множинні вади серця (немовля померло) та гідроцеле і ларінгомаляцію. 6 жінок хворіли при вагітності – 1 дитина мала велику вроджену ваду – гіпоспадію. 67 жінок повідомили про укус кліща при вагітності, в цій групі зареєстровано 3 великі вроджені вади розвитку (дефект міжшлуночкової перетинки, міхурово-сечовідний блок з рефлюксом, гіпоспадія) та 5 малих (пахова кила, ларінгомаляція, гемангіома, genu varum, клишоногість). Серед 20 немовлят, чиї мами мали імуноглобуліни G до Borrelia burgdorferi в пуповинній крові 1 випадок малої аномалії зареєстрований (крипторхізм).

Ретроспективне дослідження випадок-контроль 1999 року порівнювало 796 дітей з діагнозом вродженої вади серця з 704 дітьми без вроджених аномалій з того ж ендемічного по хворобі Лайма регіону. Не було виявлено статистичної різниці при урахуванні материнських захворювань та шкідливих звичок: тютюнопаління, вживання алкоголю, запліднення на фоні вживання контрацептивів, використання електричних ковдр  та гарячих ванн, вагінальних кровотеч при вагітності, професійний контакт з відео терміналами, астма, інфекції верхніх дихальних  шляхів, захворювання щитоподібної залози. Артеріальна гіпертензія частіше зустрічалась в основній групі (6,7% проти 3,5%), в той час як більше жінок контрольної групи професійно контактували з рентгенівським випромінюванням та анестезією (6,21% проти 9,1%). Автори дійшли висновку, що при хворобі Лайма до або під час вагітності ризик розвитку вроджених вад серця не підвищується. Однак, це дослідження не може виключити ризик для плода при недіагностованій та нелікованій хворобі Лайма.

Хоча вважається, що хвороба Лайма при вагітності може вразити плід за прикладом інших захворювань, що викликаються спірохетами (наприклад, сифіліс), але враховуючи вищенаведені дані такий ризик видається низьким.

При лікуванні хвороби Лайма під час вагітності рекомендовано уникати призначення деяких антибіотиків, наприклад, доксицикліну.

Хвороба Лайма під час вигодовування:

Грудне молоко двох жінок з симптомами хвороби Лайма містило ДНК збудник. Одне з немовлят було госпіталізоване у віці 6 місяців через лихоманку та блювоту, але ознак хвороби Лайма не було виявлено.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 03.11.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.11.2015 р.