Група/призначення:

Протипаркінсонійний засіб.

Покази: хвороба Паркінсона*; синдром паркінсонізму (у складі комбінованої терапії), екстрапірамідні порушення, викликані антипсихотичними засобами (нейролептиками).

Альтернативні назви / синоніми: акінетон.

Діюча речовина: біпериден.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Антихолінергетики в цілому не викликають підвищення ризику вроджених вад (див. також статтю Атропін). Однак, прийом перед пологами в комбінації з іншими препаратами, які мають антихолінергічну активність, призвів до гастронітестинальної токсичності в одного новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Виходячи з молекулярної ваги біперидену він проникає через плаценту.

Повідомляється про 31-річну жінку з атиповим психозом, яку лікували перорально галоперидолом (нейролептик, антипсихотичний засіб) в дозі 3 мг/день та біпериденом також 3 мг/день у терміні 36 тижнів вагітності. Оскільки стан погіршився, перейшли до внутрім’язового введення по 5 мг двічі на день кожного з препаратів. У терміні 38 тижнів через 3,5 годин після введення препаратів народився здоровий хлопчик вагою 3260 г, 9/9 балів за шкалою Апгар. В пологах концентрація галоперидолу та біперидену в плазмі матері становила 10,2 та 4,4 нг/мл, а у новонародженого 4,6 нг/мл та нижче межі визначення відповідно.

18-річна жінка з діагнозом шизофренія лікувалась до запліднення тіотиксеном (фенотіазиновий транквілізатор) в дозі 6 мг/день та бензтропіном 2 мг/день (антихолінергічний препарат) та припинила в І триместрі. За 6 тижнів до пологів стан жінки погіршився, їй призначили хлорпромазин (нейролептик), доксепін (трициклічний антидепресант), тіотиксен, біпериден, бензотропін (антихолінергічний та антигістамінний засіб). Жінка також приймала фенобарбітал та секобарбітал (барбітурати). Хлорпромазин в дозі 100 мг ввели внутрішньом’язево за 75 хвилин до передчасних пологів у 34 тижні (вага дитини 1950 грам, за шкалою Апгар 9/9). У віці 30 годин життя у немовляти діагностовано синдром подразненого кишечника (small left colon syndrome, функціональна кишкова обструкція новонародженого). Покращення наступило через 6 днів, а у віці 5 тижнів дитина була здоровою.

Припускається, що комбіновані антихолінергічні ефекти хлорпромазину та біперидену при початку лікування у ІІІ триместрі були відповідальними за некротизуючий ентероколіт у дитини вагою 2080 грам, народженої у терміні 35 тижнів. Немовляті проведено успішне хірургічне лікування.

36-річну жінку лікували від шизофренії багатьма препаратами. Біпериден приймався в дозі 2 мг/день у терміні 8-21 тижнів. Терапія включала наступні препарати (доза/гестаційний вік): міртазапін (30 мг/1-5, антидепресант), тіоридазин  (300 мг/1-5, фенотіазиновий нейролептик), діазепам (10 мг/4-5, транквілізатор), кломіпрамін (150 мг/6-7, трициклічний антидепресант), рисперидон  (4 мг/6-7, нейролептик), флувоксамін (100 мг/8-21, антидепресант), алпразолам (0,5 мг/8-21, бензодіазепіновий транквілізатор), кветіапін (500-600 мг/8-37, антипсихотичний засіб), карбамазепін (600 мг/8-21, протисудомний засіб), галоперидол (10 мг/31-36, нейролептик). У віці 37 тижнів народилась здорова дитина вагою 3000 грам з оцінкою за шкалою Апгар 8/9, яка нормально розвивалась і після 4 місяців.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага припускає проникнення в грудне молоко. До прикладу, атропін, інший парасимпатолітик вважається сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 30.11.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.12.2015 р.

Група/призначення:

Антихолінергічний засіб, який блокує переважно периферичні холінореактивні системи.

Атропін – антихолінергічний (М-холіноблокатор), рослинний алкалоїд. Хімічно це рацемічна суміш* тропінового ефіру D- та L-тропової кислоти. L-стереоізомер атропіну – гіосциамін.

Покази: виразкова хвороба шлунка та 12-палої кишки, пілороспазм, гострий панкреатит, жовчокам’яна хвороба, холецистит, спазми кишечника, сечових шляхів, бронхіальна астма; антидот при отруєннях холіноміметичними сполуками і антихолінестеразними речовинами; з діагностичною метою для розширення зіниць.

Альтернативні назви / синоніми:  атропіну сульфат.

Діюча речовина:  атропін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Антихолінергетики в цілому не викликають підвищення ризику вроджених вад.  Атропін не асоціюється з вродженими вадами розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дані від експериментальних тварин не припускають підвищення ризику вроджених вад від впливу атропіну. Відносно високі дози атропіну не призводили до аномалій розвитку у щурів, курчат, собак. Введення атропіну мишам на 9 день гестації призводило до скелетних аномалій, але вони, ймовірно,  могли виникнути від токсичного впливу препарату на материнський організм, а не від селективної тератогенної дії атропіну. Спроба повторно отримати такі результати не мала успіху.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Хоча атропін швидко проникає через плаценту і може впливати на частоту скорочення серця плоду або пригнічувати дихання плоду,  досвід використання препарату при вагітності у людини не асоціюється з несприятливим впливом на розвиток плода та значною фетальною  токсичністю при вживанні на ранніх термінах вагітності або перед самими пологами.

При одному з досліджень аналізували частоту використання атропіну в І, ІІ та ІІІ триместрах, вона складала 11,3, 6,7 та 6,3 на 1000 відповідно.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, в 401 випадку приймався атропін в І триместрі, в 1198 – в будь-якому терміні вагітності. В жодній з груп не виявлено асоціації з вродженими вадами. Однак, коли  група парасимпатолітиків аналізувалась в цілому (2323 випадки) знайдена асоціація з малими аномаліями розвитку.

Частота вроджених вад не перевищувала очікуваної серед дітей 322 жінок, лікованих гіосциаміном і перш 4 місяці вагітності.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками виявлено 381 новонародженого, який зазнав впливу атропіну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 18 (4,7%) великих вроджених вад при очікуваних 16. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 4/4 вроджені вади серцево-судинної системи, 2/0 полідактилія, 1/0 розщілина хребта, 0/0,5 розщілина обличчя, 2/0 редукційна вада кінцівки, 1/1 гіпоспадія.

Внутрішньовенне введення атропіну (0,5 мг) призводило до ослаблення дихання на 10-100% у 13 з 15 плодів, прискорення на 300% в 1, і ще в одного плоду не спостерігали змін. Зниження дихання виникало через 2 хвилини після введення атропіну і тривало 5-10 хвилин. При цьому не спостерігали гіпоксії плода, впливу на серцебиття плодів.

Атропін використовують для зменшення гастральної секреції перед кесарським розтином без впливу на плід та новонародженого. В одному дослідженні порівнювали дію атропіну та глікопіролату (парасимпатолітик). 10 жінок в пологах отримали 0,01 мг/кг внутрішньовенного атропіну. Не було виявлено впливу на серцебиття та маткову активність.

У 1989 році повідомили про народжену у терміні 36 тижнів дівчинку з множинними вадами, включно з аномалією Ебштейна, гіпертелоризмом, епікантом, низько розміщеними ротованими дозаду вухами, розщілиною язичка, медіально ротованими руками, глухотою, сліпотою. Мама приймала ломотил (атропін та дифеноксилат, протидіарейний засіб) на 10 тижні вагітності. Оскільки препарат приймався не в чутливі періоди розвитку вищеперерахованих дефектів, його не визнали їх причиною. В той час як можлива віремія, яка і спричинила діарею, не може бути виключена як причина множинних вад.

Існує стурбованість відносно можливого впливу атропіну при операції кесарського розтину, а саме: зниження опору в нижньому кардіостравоходному сфінктері, що може викликати аспірацію шлункового вмісту.

Застосування препарату під час вигодовування:

Інші антихолінергічні препарати можуть пригнічувати лактацію в овець шляхом пригнічення гормону росту та секреції окситоцину. Хоча елімінація атропіну знижена у дітей, молодших 2 років, вплив атропіну через грудне молоко не асоціюється з неонатальною токсичністю.

Американська академія педіатрії вважає атропін сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Атропін асоціюється зі зниженням фертильності у самців щурів. Механізмом цього ефекту може бути пригнічення транспорту сперми від сім’явиносної протоки до уретри в процесі емісії.

Відсутня інформація про зниження фертильності у чоловіків, лікованих атропіном.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 30.11.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.12.2015 р.

Група/призначення:

Рекреаційний наркотик*. Напівсинтетична психоактивна сполука амфетамінового ряду, що належить до групи фенілетиламінів, сленгова назва «екстазі». В більшості країн заборонений.

Альтернативні назви / синоніми:

MDMA, екстазі, Адам, ХТС, Е, Х, моллі, менді.

Діюча речовина: метилендіоксіметамфетамін.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Екстазі приймається неконтрольовано, часто разом з іншими наркотичними речовинами, тому важко визначити отриману жінкою реальну дозу. Дослідження у людей проводяться тільки на основі добровільного повідомлення про вживання препарату, тому істинна частота великих вроджених вад не може бути визначена. У щурів при одному експерименті не виявлено асоціації між препаратом та вродженими вадами. В загальному екстазі не вважається тератогеном.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів дози до 10 мг/кг між 6 та 18 гестаційними днями не викликали зростання частоти вроджених вад.  При введенні щурам дози 20 мг/кг на 14-17 дні гестації виникала гіпертермія, зниження ваги матері та розмірів плода. Аналіз зразків головного мозку плодів та посліду  свідчить про можливий нейротоксичний ефект у посліду, але не у плодів. Спостереження за щуренятами, які зазнали пренатального впливу екстазі, не продемонструвало порушень  дослідницької діяльності та робочої пам’яті, однак, щури, які зазнали пренатального впливу і екстазі, і алкоголю продемонстрували зниження цих показників у віці 3 місяців життя, а в дорослому віці порушення нейрогенезу гіпокампу та дефіцит пам’яті.

При введенні екстазі BALB/c мишам (лабораторні миші-альбіноси, виведені з домашньої миші) при вагітності спостерігали зниження виживання дитинчат, зниження моторних функцій та реакції уникнення скали (cliff avoidance reaction, CAR). Лікування щурів жіночої та чоловічої статі дозами між 1,25 та 20 мг/кг/день перед копуляцією та протягом вагітності  і лактації не викликало клінічних ефектів чи зміни ваги поколінь тварин F0 або F1. Однак, аномалії виявили у 7 потомків, включно з розщілиною піднебіння, анофтальмією та іншими скелетними аномаліями, але загальна кількість аномалій не була значно підвищена.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи екстазі проникає через плаценту, але амфетаміни швидко долають цей бар’єр. Більше того, його молекулярна вага припускає швидкий трансфер.

У 1998 році опубліковано результати вагітностей 49 жінок, які звернулись у тератологічну інформаційну службу в Голландії, стурбовані вживанням тільки екстазі або подібних амфетамінів. В 47 випадках препарати приймали в І триместрі. Середній вік жінок становив 26 років (17-44). 43% жінок також вживали кокаїн або марихуану, 34% – алкоголь, а 63% – палили. На момент повідомлення 11 вагітностей ще тривали. Результати 38 вагітностей наступні: 2 спонтанні аборти, 2 медичні аборти (1 плід з підозрою на омфалоцеле), 36 народжених живими дітей (6 передчасно, включаючи 1 трійню). 1 немовля, яке зазнало тільки впливу екстазі, народилось з вродженою вадою серця і померло через кілька годин після народження.

У 1999 році повідомлена інформація британської національної тератологічної інформаційної служби на основі звернень 302 жінок, які вживали екстазі за період від січня 1989 року до червня 1998 року. 31 вагітність ще тривала, 131 була втрачена із спостереження. Повідомляються результати 136 вагітностей (1 двійня). Серед цих жінок 74 приймали тільки екстазі, 62 – екстазі з іншими препаратами, а саме: амфетамінами (N=37), кокаїном (N=20),  марихуаною (N=16), алкоголем (Т=13), ЛСД (N=9). В І триместрі екстазі приймали 127 вагітних (з них 71 тільки екстазі, 56 – екстазі та інші наркотичні речовини), 2 вагітні в І та ІІ триместрах, 2 вагітні в І триместрі, 1 – в ІІІ, 4 вагітні протягом всієї вагітності.  Таким чином, 133 вагітні (98%) вживали екстазі в І триместрі. Результати вагітностей включали наступні: 11 (8%) спонтанних абортів, 48 (35%) медичних абортів. 1 медичний аборт проводився у терміні 22 тижнів вагітності через вроджені вади розвитку у плода: відсутні верхні кінцівки, відсутні ліва лопатка та ключиці, гіпоплазія першої пари ребер. Мама дитини приймала екстазі в І триместрі. Інформація про інші перервані вагітності відсутня. Серед 78 народжених живими виявлено 12 вроджених вад (15,4%, 95%  ДІ 8,2-25,4). Одне немовля без видимих вроджених вад, яке зазнало внутріутробного впливу екстазі, героїну, метадону (наркотичний анальгетик) протягом вагітності померло з невідомої причини. Вроджені вади описані у дітей матерів, які приймали препарати в І триместрі (за винятком 1 випадку), з них 6 – тільки екстазі з наступними вадами: накладання 4-го пальця лівої стопи на 3-й; правобічна плагіоцефалія; 2 випадки однобічної клишоногості; двобічна клишоногість; стеноз пілоруса.  В 2 випадках поєднано вживання екстазі та амфетамінів описані наступні вроджені вади: синдроклацаючого стегна; внутрішньоутробна затримка розвитку, неоднозначні геніталії (одна дитина з двійні народилась в терміні 25 тижнів вагітності). В 1-му випадку вживання мамою екстазі, амфетаміну та γ-оксимасляної кислоти (анестетик, седативний засіб, заборонений в багатьох країнах) діагностовано наступні вади: дефект міжшлуночкової перетинки (можливо міжшлуночкової та міжпередсердної), двобічний гідронефроз, двобічну клинодактилію; в 3 випадках екстазі та алкоголь: дефект міжшлуночкової перетинки; пігментація правої стегна; птоз лівого ока (вплив в ІІ триместрі). Описано 3 дітей жіночої статі з клишоногістю (3,8%, 95% ДІ 8-109) в порівнянні з очікуваною частотою 0,1%. На додаток слід зауважити, що в Британії  частота ідіоматичної клишоногості переважає у дівчат із співвідношенні 3:1. 2 новонароджені з вадами серця склали частоту 26 на 1000 народжень (95% ДІ 3,0-90,0).

Дослідження випадок-контроль описує асоціацію екстазі та інших судинозвужуючих препаратів з гастрошизисом (співвідношення шансів 3,3, 95% Д 1,0-10,5). Серед описаних вагітних тільки 7 споживали екстазі, а 95% довірчий інтервал не виключає асоціації.

2 проспективні дослідження порівнювали показники поведінки 28 немовлят з пренатальним впливом екстазі з 68 дітьми матерів, які приймали багато препаратів. У віці 4 місяців діти з групи екстазі мали слабшу рухову активність та нижчий рівень навичок у відповідності до кількості спожитого мамою препарату.

У віці 12 місяців пренатальний вплив екстазі спричинив гірші показники розумового та моторного розвитку в кореляції з отриманою малюком дозою, хоча затримка моторного розвитку була значно виражена тільки у немовлят, які зазнали значного пренатального впливу.  Наступне обстеження у віці 24 місяців продемонструвало значну затримку психомоторного розвитку дітей. Було висловлено припущення, що такі несприятливі неврологічні ефекти виникають внаслідок надмірної продукції кортизолу матір’ю в І триместрі, оскільки рекреаційне вживання екстазі може призвести до 800% зростання кортизолу (гідрокортизону) в слині.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про вживання екстазі в період лактації. Проте молекулярна вага припускає його проникнення в грудне молоко. Близький до екстазі амфетамін накопичується в грудному молоці у співвідношенні молоко:плазма в межах 2,8-7,5.

Американська академія педіатрії відносить екстазі до препаратів, заборонених при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У мишей не спостерігали несприятливих ефектів на рівень копуляції або кількість вагітних самок, але спостерігали значне зниження рівня фертильності при всіх використаних дозах (1,25-20 мг/кг/день). В цьому дослідженні самцям мишей щодня вводили через гастральний зонд препарат за 4 дні до та протягом копуляції з самкою. Самкам вводили через зонд щодня за 2 тижні до копуляції до 15 дня гестацї. Не було виявлено змін у вазі репродуктивних органів в жодної із статей.

Доступним є одне повідомлення про молодого чоловіка з пріапізмом**, індукованим вживанням екстазі.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 26.11.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.12.2015 р.

Група/призначення:

Антихолінергічний засіб, який блокує переважно периферичні холінореактивні системи.

Беладонна звичайна (беладона, красавка, Atropa belladonna) — багаторічна тра’яниста рослина родини пасльонових. Отруйна (містить ряд алкалоїдів групи атропіну). Настоянки і екстракти беладонни використовують  як болезаспокійливі і протиспазматичні засоби при шлунково-кишкових, нервових та інших захворюваннях.

Це джерело атропіну та скополаміну.

Альтернативні назви / синоніми: красавка.

Діюча речовина: беладонна.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; відсутні відповідні дані у тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Антихолінергетики в цілому не викликають підвищення ризику вроджених вад. Обмежений досвід використання у людини виявив тератогенність беладонни, яка потребує підтвердження.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, в 554 випадках приймали беладонну в І триместрі. Беладонна асоціювалась з вродженими вадами в цілому  і також з малими аномаліями розвитку. Підвищений ризик (стандартизований відносний ризик >1,5) виявлено для наступних вад: аномалії респіраторного тракту, гіпоспадія, аномалії ока та вуха. Асоціація беладонни з вадами ока та вуха була статистично значимою. У будь-якому терміні беладонну приймали у 1355 випадках, вроджені вади не діагностовано.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Американська академія педіатрії вважає атропін, аналогічний препарат, сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 Адаптовано 30.11.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.12.2015 р.

Група/призначення:

Трициклічний антидепресант з відносно коротким латентним періодом, практично без седативної дії.

Покази: депресивні фази маніакально-депресивного психозу, всі інші форми ендогенних депресій (реактивні та невротичні); в поєднанні з амітриптиліном- при депресіях, які виникають від терапії резерпіном; в комбінації з нейролептиками – для лікування депресій, які виникають при лікуванні шизофренічних психозів; інволюційні депресії, депресивно-апатичні синдроми на фоні церебрального атеросклерозу.

Це метаболіт амітриптиліну (трициклічний антидепресант).

Альтернативні назви / синоніми: памелор.

Діюча речовина: нортриптилін.

Рекомендації при вагітності:

 Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежені дані про застосування у людини не свідчать про асоціацію з вродженими вадами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Амітриптилін асоціюється з тератогенними ефектами у хом’яків, особливо при одночасному призначенні з хлордіазепоксидом (анксіолітик, похідне бензодіазепіну). Серед описаних аномалій переважали деформації черепа та енцефалоцеле.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Існує стурбованість, що нортриптилін та інші трициклічні антидепресанти викликають вроджені вади розвитку, особливо редукційні дефекти кінцівок, оскільки кілька повідомлень надають таку інформацію. Але ретроспективні дослідження великих популяцій не виявили переважання жінок, які вживали амітриптилін серед матерів дітей з вродженими вадами кінцівок. Також повідомляють про успішні вагітності при вживанні нортриптиліну.

Інше дослідження з використанням бази даних Medicaid (американська державна програма медичної допомоги малозабезпеченим) не виявило зростання частоти ні вроджених вад серця, ні обструкції вихідного тракту правого шлуночка, ані дефекту міжшлуночкової перетинки,  асоційованих з призначенням трициклічних антидепресантів у І триместрі після корекції на материнське захворювання, але невідомо в скількох випадках вживався саме нортриптилін.

Дослідження із залученням 10 немовлят, які зазнали пренатального впливу нортриптиліну, продемонструвало проникнення препарату через плаценту. Співвідношення концентрації в пуповинній крові та материнській сироватці становило 0,68, а його 10-гідроксіметаболіту – 1,40.

Описані неонатальні ускладнення в 2 немовлят (летаргія, слабке смоктання), одне з яких потребувало інтенсивної неонатальної допомоги (NICU), але не було знайдено кореляції між проникненням через плаценту препарату або його метаболіту.

Повідомляється про народження здорового доношеного новонародженого без неонатальних ускладнень у мами, яка приймала нортриптилін (75 мг/день) з початку ІІ триместру. Співвідношення концентрації препарату в пуповині та материнській сироватці визначено на рівні 0,47 для нортриптиліну та 0,65 для його метаболіту Е-10-гідроксінортриптилну. Мати дитини не палила тютюн.

Повідомляється про симптоми відміни препарату у новонароджених, які зазнали пренатального впливу інших трициклічних антидепресантів. Симптоми, які спостерігали протягом першого місяця життя були наступними: коліки, ціаноз, прискорене дихання, дратівливість. Слід попереджати педіатрів про вживання мамою нортриптиліну. Також нортриптилін  асоціювався із затримкою сечі в одного новонародженого.

Нейроповедінкове тестування 80 дітей з пренатальним впливом трициклічних антидепресантів, в тому числі 8 – нортриптиліну не продемонструвало відмінностей в IQ або поведінці при порівнянні з 55 дітьми, які зазнали впливу флуоксетину (антидепресант, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну) та 84 дітьми без впливу антидепресантів при вагітності. На момент тестування вік дітей коливався від 16 до 86 місяців.

При проспективному дослідженні 2002 року порівнювали 2 групи пар мати-дитина, які приймали антидепресанти протягом вагітності (з них 46 трициклічні (3 – нортриптилін), 40 флуоксетин) та 36 без депресії, без вживання препаратів. Дітей обстежували у віці між 15 та 71 місяцями, визначаючи рівень IQ, мовлення, поведінку, темперамент. Вживання матерями антидепресантів не погіршило вказані параметри, але рівень IQ значимо і негативно асоціювався з  тривалістю депресії, а мовлення  – з кількістю епізодів депресії після пологів.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 61 новонароджених, які зазнали впливу нортриптиліну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 2 (3,3%) великі  вроджені вади при очікуваних 2. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 2/0,5 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія.

Європейська мережа тератологічних інформаційних служб (ENTIS) проводила проспективне спостереження. Дві третини вагітних приймали також інші препарати. Наводяться результати 4 вагітностей з вживанням нортриптиліну: 4 здорові новонароджені (1 передчасно народжений) без вроджених вад.

При прийнятті рішення щодо призначення лікування при вагітності слід враховувати потенційний ризик нелікованого материнського психічного захворювання.

Застосування препарату під час вигодовування:

 Трициклічні антидепресанти проникають в грудне молоко. При двох дослідженнях вимірювали концентрацію нортриптиліну в сироватці жінок при лактації та їхніх немовлят. Було виявлено нортриптилін в одного немовляти, а один менш активний метаболіт – в 3 з 13 новонароджених.  При цьому не спостерігали несприятливих ефектів в жодного з немовлят.

Концентрацію препарату вимірювали в 10 немовлят, які знаходились на грудному вигодовуванні. Материнські дози коливались від 50 до 100 мг/день. Зразки у немовлят забирались у віці 2-15 тижнів життя. Концентрація нортриптиліну становила приблизно 2 нг/мл у 2 з 10 дітей, а в інших – нижче порогу визначення. Концентрація 10-гідроксіметаболіту коливалась від рівня нижче межі визначення до менше, ніж 10 нг/мл. Комбінована концентрація в плазмі новонароджених становила менш, ніж 10% материнської. Несприятливих наслідків не спостерігалось.

Американська академія педіатрії відносить нортриптилін до препаратів, ефекти при грудному вигодовуванні яких невідомі, але можуть викликати занепокоєння.

Деякі лікарі наголошують на тому, що вплив нортриптиліну та подібних препаратів може призводити до довготривалих наслідків на розвиток головного мозку немовляти. Це потребує додаткових досліджень.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Кілька невеликих клінічних досліджень припустили, що нортриптилін та інші трициклічні антидепресанти можуть знижувати лібідо та викликати еректильну та еякуляторну дисфункцію у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.11.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.12.2015 р.

 Група/призначення:

Трициклічний антидепресант та інгібітор зворотного захоплення серотоніну. Це 3-хлор аналог іміпраміну (трициклічний антидепресант).

Покази: депресивні стани різної етіології, що перебігають з різною симптоматикою – ендогенні, реактивні, невротичні, органічні, замасковані, інволюційні форми депресії; депресія у хворих на шизофренію і психопатії; депресивні симптоми, що виникають у старечому віці; депресивні стани, зумовлені хронічним больовим синдромом або хронічними  соматичними захворюваннями, депресивні порушення настрою реактивної, невротичної або психопатичної природи; обсесивно-компульсивні синдроми; фобії і панічні розлади (напади); катаплексія, що супроводжує нарколепсію; нічний енурез (тільки у пацієнтів старше 5 років і за умови виключення органічних причин захворювання).

Альтернативні назви / синоніми: анафраніл, клофраніл.

Діюча речовина: кломіпрамін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Одне дослідження виявило значиму асоціацію між вживанням кломіпраміну при вагітності та вродженими вадами серця, особливо дефектами перетинок. Кломіпрамін, як і інші трициклічні та серотонінергічні антидепресанти викликає транзиторні неонатальні ускладнення.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Кломіпрамін не викликає зростання частоти вроджених вад у щурів та мишей, але лікування вагітних щурів асоціюється з порушенням поведінки у дитинчат. Ці ефекти можуть бути пов’язані зі змінами нейромедаторів кори головного мозку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Існує стурбованість, що кломіпрамін та інші трициклічні антидепресанти викликають вроджені вади розвитку, особливо редукційні дефекти кінцівок, оскільки кілька повідомлень надають таку інформацію. Але ретроспективні дослідження великих популяцій не виявили переважання жінок, які вживали кломіпрамін серед матерів дітей з вродженими вадами кінцівок. Аналіз 522630 вагітностей, серед яких в 134 приймався кломіпрамін виявив наступні результати: 20 добровільних медичних абортів,  22 самовільні викидні, 4 мертвонародження, 3 немовлята з вродженими вадами. Ці дані збігаються із загально популяційними, хоча кількість мертвонароджень дещо вища.

Дослідження вживання антидепресантів за даними Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Register), результати якого були публіковані у 2006 році, виявило асоціацію між кломіпраміном при вагітності (N=1029) та вродженими вадами серця в цілому. Співвідношення шансів склало 1,87, 95% ДІ 1,16-2,99. Дефекти міжпередсердної та міжшлуночкової перетинок продемонстрували значнішу асоціацію (співвідношення шансів 2,22, 95% ДІ 1,29-3,82). Ця інформація наводиться у статті щодо вроджених вад серця у немовлят, які зазнали пренатального впливу пароксетину (інгібітор зворотного захоплення серотоніну). Оновлені дані цього реєстру, опубліковані у 2010 році, включили 1208 випадків раннього впливу кломіпраміну. Дані про кломіпрамін подані в комбінації з інформацією про інші трициклічні антидепресанти (N=454), скореговані співвідношення шансів були наступними: для будь-якої великої аномалії 1,36, 95% ДІ 1,07-1,72; для будь-якої вродженої вади серця 1,3, 95% ДІ 1,12-2,36; для дефекту міжшлуночкової перетинки та/або міжпередсердної 1,84, 95% ДІ 1,13-2,97. Дані корегували на рік народження, вік матері, паління, індекс маси тіла.

У 2013 році опубліковано інше оновлення даних. Повідомляється про 1391 вагітність з раннім впливом кломіпраміну (згідно з повідомленнями самих жінок при першій консультації при вагітності) та 145 вагітностей з впливом препарату на пізніх термінах (згідно з виписаними рецептами). Автори інформують, що серед 1399 вагітностей з прийомом препарату зареєстровано 28 випадків вроджених вад серця (співвідношення шансів 1,49, 95% ДІ 1,03-2,15), а більшість з них (N=23) – вади серця. Співвідношення шансів для септальних дефектів склало 1,85, 95% ДІ 1,23-2,76.

Європейська мережа тератологічних інформаційних служб (ENTIS) проводила проспективне спостереження. Дві третини вагітних приймали також інші препарати. Наводяться результати 134 вагітностей з вживанням кломіпраміну (найбільш вживаний трициклічний антидепресант): 20 добровільних медичних абортів, 22 спонтанні переривання, 4 мертвонароджені, 76 здорових дітей (в тому числі 2 передчасно народжені), 9 нормальних немовлят з неонатальними порушеннями (головним чином синдром відміни), 3 народжені живими з вродженими вадами. Щодо вроджених вад: кломіпрамін приймався в І триместрі та довше: 1) синдром Дауна; 2) двобічна клишоногість (також приймався празепам, транквілізатор) 3) синдром Арлекіна* з множинними вадами (вплив багатьох медикаментів).

Неонатальні ускладнення.

Повідомляється про випадки неонатального синдрому відміни при вживанні мамами кломіпраміну протягом вагітності. Ознаки  синдрому відміни були наступними: летаргія, гіпотонія, ціаноз, знервованість, нерегулярне дихання з респіраторним ацидозом, гіпотермія. Ці ефекти можуть бути пов’язаними з антихолінергічними властивостями препарату. В одному випадку наступили передчасні пологи через 4 дні після раптового припинення прийому   кломіпраміну, що може припускати внутрішньоутробний синдром відміни, який  викликав передчасні пологи. У 3 новонароджених, які зазнали впливу препарату (200 мг/день) в ІІІ триместрі та після народження, спостерігали неонатальні ускладнення та нормальний нейроповедінковий розвиток у віці 4, 6 та 18 місяців.

У 7 жінок спостерігали проникнення препарату та його метаболіту десметилкломіпраміну через плаценту. Препарат приймався в дозах 50-175 мг/день. Співвідношення концентрації препарату в пуповині та материнській сироватці становило 0,60 для кломіпраміну та 0,80 для метаболіту. В 4 із 7 випадків відмічали материнські або неонатальні ускладнення (затруднене дихання, аспірацію, передчасний розрив оболонок, гестаційну гіпертензію), проте не було очевидного зв’язку між концентрацією препарату чи метаболіту та вищеописаними ускладненнями.

Проводилось проспективне спостереження за 11 вагітними, які приймали кломіпрамін (37,5-125 мг/день) протягом вагітності для оцінки неонатальних ускладнень та метаболізму у новонароджених. З дослідження виключили жінок, які вживали заборонені препарати, але не алкоголь та тютюн. Повідомляється, що в 3 з 11 випадків спостерігали прееклампсію (з них в 2 випадках передчасні пологи), 1 випадок гестаційного діабету, в 1 випадку діабет був до вагітності, 4 дітей народились шляхом кесарського розтину.  Одну пару мати-дитина виключили з дослідження через порушення протоколу. У 10 немовлят спостерігали наступні зміни: 7 неонатальних ускладнень, що спостерігались протягом 48 годин (порушення сну, поганий апетит, тремор, порушення дихання, гіперактивний рефлекс Моро), в тому числі у 2 немовлят виражена тахікардія та ціаноз; 1 немовля без ускладнень, про 2 дітей інформація відсутня. Період напіввиведення кломіпраміну у немовлят становив 42 години, у дорослих – 20 годин. Частота та важкість неонатальних ускладнень не корелювали з концентрацією препарату або його метаболіту та фактом грудного вигодовування. В жодного з 11 немовлят не було виявлено вроджених вад розвитку при пренатальному ультразвуковому обстеженні у терміні 20 тижнів вагітності та при народженні.

У двох новонароджених хлопчиків, мами яких при вагітності приймали кломіпрамін, спостерігали неонатальні судоми, які почались на 8 та 7 годинах життя.

При проспективному дослідженні 2002 року порівнювали 2 групи пар мати-дитина, які приймали антидепресанти протягом вагітності (з них 46 трициклічні (7 – доксепін), 40 флуоксетин) та 36 без депресії, без вживання препаратів. Дітей обстежували у віці між 15 та 71 місяцями, визначаючи рівень IQ, мовлення, поведінку, темперамент. Вживання матерями антидепресантів не погіршило вказані параметри, але рівень IQ значимо і негативно асоціювався з  тривалістю депресії, а мовлення  – з кількістю епізодів депресії після пологів.

Нейроповедінкове тестування 80 дітей з пренатальним впливом трициклічних антидепресантів, в тому числі 10 – кломіпраміну  не продемонструвало відмінностей в IQ або поведінці при порівнянні з 55 дітьми, які зазнали впливу флуоксетину (антидепресант, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну) та 84 дітьми без впливу антидепресантів при вагітності. На момент тестування вік дітей коливався від 16 до 86 місяців.

При прийнятті рішення щодо призначення лікування при вагітності слід враховувати потенційний ризик нелікованого материнського психічного захворювання.

Застосування препарату під час вигодовування:

Багато трициклічних антидепресантів проникають в грудне молоко. Повідомляється про 4 немовлят, мами яких приймали кломіпрамін, в яких концентрація препарату та його метаболіту в сироватці була нижча порогу визначення і які не мали порушень поведінки.

В 3 інших випадках доведена присутність кломіпраміну в грудному молоці, але його не виявлено в сироватці немовлят. Повідомляється про нормальний розвиток 24 місячної дитини, яка зазнала впливу кломіпраміну через грудне молоко у віці від 9 до 13 тижнів (материнська доза 175 мг/день).

У 1994 році американська академія педіатрії класифікувала кломіпрамін як сумісний з грудним вигодовуванням, але пізніше  віднесла його, як і всі трициклічні антидепресанти,  до препаратів, ефекти при грудному вигодовуванні яких невідомі, але можуть викликати занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Невеликі клінічні дослідження припустили, що кломіпрамін та інші трициклічні антидепресанти можуть знижувати лібідо та викликати еректильну та еякуляторну дисфункцію у чоловіків, а у жінок – порушення оргазму і аноргазмію.

Кломіпрамін може підвищувати рівень пролактину та інколи викликати галакторею.

Також повідомляється про болючу еякуляцію у чоловіків, які приймають кломіпрамін та інші трициклічні антидепресанти.

Ці побічні ефекти зникають при припиненні лікування.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.11.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.12.2015 р.

Група/призначення:

Трициклічний антидепресант, неселективний інгібітор зворотного нейронального захоплення моноамінів. Має тимолептичну дію.

Покази: тривожні та будь-які ажитовані депресії; депресії з розладом сну; больовий синдром при діабетичній невропатії, в онкологічній практиці, при мігрені.

Хімічно подібний до іміпраміну (трициклічний антидепресант).

Альтернативні назви / синоніми: сурмонтил.

Діюча речовина: тріміпрамін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Тріміпрамін порушує розвиток плода в експериментальних тварин при дозах, що значно перевищують терапевтичні для людини. Дані про лікування людини при вагітності занадто обмежені, щоб оцінити ризик для плода. В загальному, більшість трициклічних антидепресантів не спричиняють тератогенного впливу на плід. На додаток потрібно зауважити, що при вагітності перевагу слід надавати  нортриптиліну та дезипраміну, оскільки вони мають менш виражені седативний ефект та несприятливий вплив на організм матері (обидва трициклічні антидепресанти).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тератологічних дослідженнях у мишей призначали тріміпрамін в дозі 85 мг/кг на 9 день гестації, що викликало значне зростання частоти екзенцефалії та інших вад нервової системи. Інструкція до препарату інформує про ембріотоксичний та/або тератогенний ефект у щурів та кролів при дозах, які в 20 разів перевищують рекомендовану для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи тріміпрамін проникає через плаценту, проте його молекулярна вага це припускає.

Повідомляється про 9 вагітностей з вживанням тріміпраміну без вроджених вад у немовлят.

Європейська мережа тератологічних інформаційних служб (ENTIS) проводила проспективне спостереження для з’ясування результатів 689 вагітностей з вживанням антидепресантів. Дві третини вагітних приймали також інші препарати. Наводяться результати 9 вагітностей з вживанням тріміпраміну: 8 здорових дітей, в тому числі 3 передчасно народжені, 1 новонароджений з неонатальним порушенням (двостороння варусна плесна, ймовірно, позиційна).

Нейроповедінкове тестування 80 дітей з пренатальним впливом трициклічних антидепресантів, в тому числі 1 – тріміпраміну не продемонструвало відмінностей в IQ або поведінці при порівнянні з 55 дітьми, які зазнали впливу флуоксетину (антидепресант, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну) та 84 дітьми без впливу антидепресантів при вагітності. На момент тестування вік дітей коливався від 16 до 86 місяців.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація.

Американська академія педіатрії відносить трициклічні антидепресанти до препаратів, ефекти при грудному вигодовуванні яких невідомі, але можуть викликати занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Інструкція до препарату інформує, що хронічне вживання тріміпраміну асоціюється із дегенерацією сім’яних канальців в деяких тварин.

Доступна одна публікація результатів аналізу сперми невеликої групи чоловіків, які приймали препарат протягом 8 тижнів. Хоча показано «загальне зниження в межах норми» кількості, об’єму, рухливості сперми, значимого впливу на основні параметри в жодного з чоловіків не виявлено. Дружина одного з обстежуваних завагітніла в період прийому ним препарату; не було виявлено ні ускладнень вагітності, ані аномалій у дитини.

При обстеженні 3 чоловіків продемонстровано, що викликана препаратом еректильна дисфункція була менш вираженою, ніж при застосуванні стандартного лікування трициклічними антидепресантами, такими як кломіпрамін.

Також повідомляється про помірне підвищення рівня пролактину у чоловіків.

Клінічне значення вищенаведених даних невідоме.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.11.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.12.2015 р.

Група/призначення:

Трициклічний антидепресант, неселективний інгібітор зворотного нейронального захоплення моноамінів. Має виражену тимолептичну дію і належить до групи великих антидепресантів.

Покази:  всі форми депресії  (з тривожністю чи без неї), глибока депресія; депресивна фаза біполярного розладу; депресії з атиповим перебігом, депресивні стани, дистимії; панічний розлад; нічний енурез  (у дітей віком від 6 років); тимчасова допоміжна терапія, якщо органічні причини виключені; астенодепресивний синдром, що супроводжується моторною загальмованістю, ендогенна, інволюційна, клімактерична, реактивна, алкогольна депресії, депресивні стани при психопатіях та неврозах.

Альтернативні назви / синоніми:

Меліпрамін, тофраніл, депсоніл, імізін.

Діюча речовина: іміпрамін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з результатів експериментів у тварин та повідомлень про застосування у людини не очікується, що іміпрамін підвищує ризик вроджених вад розвитку. При вживанні препарату перед пологами потенційним ускладненням може бути синдром відміни.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Незважаючи на дані кількох досліджень у гризунів та кролів, більшість тератологічних досліджень, включаючи залучення приматів припускають, що іміпрамін не спричиняє зростання частоти вроджених вад у лабораторних тварин. У щурів лікування дозою 15 мг/кг/день при вагітності призвело до зменшення ваги матерів і потомства та зміни нейроповедінкових тестів у дитинчат.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Існує стурбованість, що іміпрамін та інші трициклічні антидепресанти викликають вроджені вади розвитку, особливо редукційні дефекти кінцівок, оскільки кілька повідомлень надають таку інформацію. Одне повідомлення інформує про 3 випадки редукційних вад кінцівок при вживанні іміпраміну в І триместрі. Подальші дослідження цих випадків, проведені австралійським комітетом оцінки [впливу] ліків показали (але не довели) в одному  випадку вживання іміпраміну в І триместрі, а в двох інших повідомляється (але не підтверджується) вживання амітриптиліну (трициклічний антидепресант). Згодом комітет опублікував ретроспективні результати австралійського досвіду призначення іміпраміну та інших трициклічних антидепресантів та резюме щодо такого лікування в інших країнах і дійшов висновку, що асоціація з редукційними вадами кінцівок є малоймовірною.

Аналіз 546505 вагітностей, серед яких в 161 випадку приймався іміпрамін в І триместрі  не виявив асоціації з дефектами кінцівок.  Крім дефектів кінцівок повідомляється також про наступні вади: дефект м’язів черевної стінки (1 випадок); діафрагмальна кила (2); екзенцефалія, розщілина піднебіння та гіпоплазія наднирників (1); розщілина піднебіння (2); кістозна ниркова дегенерація.

Інші ретроспективні дослідження великих популяцій не виявили переважання жінок, які вживали іміпрамін серед матерів дітей з вродженими вадами кінцівок, а також зростання частоти інших вроджених вад при пренатальному вживанні іміпраміну.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 75 новонароджених, які зазнали впливу імпраміну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 6 (8%) великих вроджених вад при очікуваних 3-х. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 3/0,8 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 1/0,2 розщілина хребта, 0/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 1/0,2 гіпоспадія. Тільки частота вроджених вад серця може припускати якусь асоціацію, але слід враховувати захворювання матері, вживання інших препаратів.

Європейська мережа тератологічних інформаційних служб (ENTIS) проводила проспективне спостереження для з’ясування результатів 689 вагітностей з вживанням антидепресантів. Дві третини вагітних приймали також інші препарати. Наводяться результати 30 вагітностей з вживанням іміпраміну: 1 добровільний медичний аборт, 3 спонтанні аборти, 25 здорових дітей, 2 новонароджених з вродженими вадами. Щодо вроджених вад: іміпрамін приймався в І триместрі та довше: полідактилія правої кисті та омфалоцеле.

Інше дослідження з використанням бази даних Meicaid (американська державна програма медичної допомоги малозабезпеченим) не виявило зростання частоти ні вроджених вад серця, ні обструкції вихідного тракту правого шлуночка, ані дефекту міжшлуночкової перетинки,  асоційованих з призначенням трициклічних антидепресантів у І триместрі після корекції на материнське захворювання, але невідомо в скількох випадках це був саме іміпрамін.

Нейроповедінкове тестування 80 дітей з пренатальним впливом трициклічних антидепресантів, в тому числі 20 – іміпраміну не продемонструвало відмінностей в IQ або поведінці при порівнянні з 55 дітьми, які зазнали впливу флуоксетину (антидепресант, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну) та 84 дітьми без впливу антидепресантів при вагітності. На момент тестування вік дітей коливався від 16 до 86 місяців.

Повідомляється про симптоми відміни препарату у новонароджених, які зазнали пренатального впливу трициклічних антидепресантів. Симптоми, які спостерігали протягом першого місяця життя були наступними: коліки, ціаноз, прискорене дихання, дратівливість. Слід попереджати педіатрів про вживання мамою іміпраміну. Також нортриптилін, метаболіт амітриптиліну, асоціювався із затримкою сечі в одного новонародженого.

Неонатальні ускладнення спостерігали у 9 з 15 немовлят, які зазнали впливу іміпраміну пренатально (125-250 мг/день) протягом всієї або частини вагітності. Всі малюки доношені. Симптоми, описані у них включали: дратівливість, ціаноз, млявість, погане смоктання, тахіпное. Всі симптоми зникли через 3-6 днів. У двох дітей з семи, які зазнали впливу препарату тільки в період запліднення та в І триместрі, були транзиторні неонатальні ускладнення, в той час як семеро з восьми немовлят, матері яких приймали іміпрамін в ІІІ триместрі та в пологах при народженні мали симптоми відміни. Всі 15 дітей не мали відхилень при обстеженні у віці від 3 місяців до 2 років.

При прийнятті рішення щодо призначення лікування при вагітності слід враховувати потенційний ризик нелікованого материнського психічного захворювання.

Застосування препарату під час вигодовування:

Іміпрамін та його основний метаболіт дезипрамін проникає в грудне молоко в низькій концентрації. 14 немовлят зазнали впливу іміпраміну в період лактації (материнська доза 100-225 мг/день).

Розвиток дитини був нормальним при тестуванні в період від 9 місяців до 30 місяців життя. Рівні іміпраміну та дезипраміну в крові двох немовлят, матері яких лікувались іміпраміном в дозі 75-150 мг/кг в ІІІ триместрі та в період лактації  були нижчі від рівня визначення (<20 нг/мл та <25 нг/мл відповідно).

Клінічне значення цих низьких доз трициклічних антидепресантів невизначене, тому рекомендоване спостереження для виявлення можливих поведінкових ефектів у немовлят.

Робоча група ВООЗ вважає, що вживання іміпраміну при лактації є ймовірно сумісним. Американська академія педіатрії відносить іміпрамін до препаратів, ефекти при грудному вигодовуванні яких невідомі, але можуть викликати занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Деякі невеликі клінічні дослідження припускають, що іміпрамін та інші трициклічні антидепресанти можуть знижувати лібідо та викликати еректильну та еякуляторну дисфункцію у чоловіків. Одне повідомлення описує 4 випадки болючої еякуляції після лікування трициклічними антидепресантами, включаючи іміпрамін. Короткострокове призначення іміпраміну використовують для відновлення антеградної еякуляції у пацієнтів з ретроградною еякуляцією після ретроперитонеальної хірургії. Повідомляється про гінекомастію та галакторею у жінок після лікування іміпраміном.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.11.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.12.2015 р.

Група/призначення:

Трициклічний антидепресант, неселективний інгібітор зворотного нейронального захоплення норадреналіну та серотоніну.

Покази: депресія на фоні психозів різного походження, депресивна фаза маніакально-депресивного психозу, відчуття тривоги з психотичними або психоневротичними проявами, неврози, легкі галюцинаторні синдроми при хронічному алкоголізмі.

Альтернативні назви / синоніми: синаквін, адапін.

Діюча речовина: доксепін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

 Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

 Виходячи з результатів експериментів у тварин та невеликої кількості повідомлень про застосування у людини не очікується, що доксепін підвищує ризик вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доксепін не виявив тератогенної дії при експериментах у щурів, кролів, мавп та собак. Однак, при використанні високих доз у щурів та кролів спостерігали підвищення частоти неонатальної загибелі.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про 14 вагітностей з впливом доксепіну з наступними результатами: 4 добровільні аборти, 1 самовільний викидень, 1 мертвонародження, 8 доношених новонароджених. Повідомляється про немовля з кишковою непрохідністю, яка, як вважається, виникла внаслідок прийому мамою доксепіну та інших психоактивних препаратів. Комбіновані антихолінергічні ефекти цих препаратів можуть знижувати перистальтику кишечника та викликати обструкцію кишечника у немовлят.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 118 новонароджених, які зазнали впливу доксепіну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 12 (10,2%) великих вроджених вад при очікуваних 4,5. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 2/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 2/0,3 полідактилія, 1/0,2 розщілина хребта, 2/0,2 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія. Загальна кількість великих вроджених вад розвитку та випадків полідактилії може припускати асоціацію, проте потрібно враховувати інші можливі чинники, як наприклад, вживання одночасно інших препаратів.

Європейська мережа тератологічних інформаційних служб (ENTIS) проводила проспективне спостереження для з’ясування результатів 689 вагітностей з вживанням антидепресантів. Дві третини вагітних приймали також інші препарати. Наводяться результати 14 вагітностей з вживанням доксепіну: 4 добровільні медичні аборти, 1 спонтанний аборт, 1 мертвонароджена дитина, 8 здорових дітей.

При проспективному дослідженні 2002 року порівнювали 2 групи пар мати-дитина, які приймали антидепресанти протягом вагітності (з них 46 трициклічні (2 – доксепін), 40 флуоксетин) та 36 без депресії, без вживання препаратів. Дітей обстежували у віці між 15 та 71 місяцями, визначаючи рівень IQ, мовлення, поведінку, темперамент. Вживання матерями антидепресантів не погіршило вказані параметри, але рівень IQ значимо і негативно асоціювався з  тривалістю депресії, а мовлення  – з кількістю епізодів депресії після пологів.

Нейроповедінкове тестування 80 дітей з пренатальним впливом трициклічних антидепресантів, в тому числі в 1 випадку  доксепіну не продемонструвало відмінностей в IQ або поведінці при порівнянні з 55 дітьми, які зазнали впливу флуоксетину (антидепресант, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну) та 84 дітьми без впливу антидепресантів при вагітності. На момент тестування вік дітей коливався від 16 до 86 місяців.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Виходячи з 3 описаних випадків доксепін проникає в грудне молоко в невеликій кількості. Основний метаболіт доксепіну N-десметилдоксепін, який також є фармакологічно активним, проникає в грудне молоко і ця суміш може акумулюватися в деяких немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні.

В одному випадку така суміш  викликала седацію та респіраторну депресію у немовлят. В іншому випадку прийому мамою доксепіну (в дозі 35 мг/день) у 9-денного немовляти спостерігали слабке смоктання та  ковтання з гіпотонією та рвотою. Вимірювання концентрації препарату в грудному молоці виявило, що кількість доксепіну та N-десметилдоксепіну, яку отримує немовля з грудним молоком, становить в середньому від 10 до 20 мкг/кг/день, тобто немовля отримує 2,5% материнської дози з кореляцією на вагу.

Доксепін виявлявся в невеликій кількості в плазмі новонароджених (приблизно 10 мкг/мл), N-десметилдоксепін був нижче за рівень виявлення (10 мкг/л).

Невідомо чи ці ефекти виникали внаслідок концентрації в молоці N-десметилдоксепну або неспроможності деяких немовлят виводити цей метаболіт. Симптоми зникали через 48 годин після припинення грудного годування.

Робоча група ВООЗ щодо вживання медикаментів при лактації вважає доксепін несумісним з грудним вигодовуванням.

Американська академія педіатрії відносить доксепін до препаратів, ефекти при грудному вигодовуванні яких невідомі, але можуть викликати занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.11.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.12.2015 р.

Група/призначення:

Трициклічний антидепресант, похідне дибензазепіну. Мехінізм антидепресивної (тимолептичної) дії, пов’язаний з пригніченням зворотного захоплення нейромедіаторів, головним чином норадреналіну, мембранами пресинаптичних нейронів.

Покази: ендогенні депресії, психогенні депресії; психастенії, психоневрози, психопатії, що перебігають з в’ялістю та заторможеністю.

Альтернативні назви / синоніми: норпрамін.

Діюча речовина: дезипрамін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з результатів експериментів у тварин та повідомлень про застосування іміпраміну (трициклічний антидепресант, див. статтю Іміпрамін) у людини не очікується, що дезипрамін підвищує ризик вроджених вад розвитку. Дезипрамін – активний метаболіт іміпраміну, вони обидва призначаються в якості антидепресантів. Хоча інформація про вплив дезипраміну при вагітності обмежена, він не відноситься до великих тератогенів для людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 31 новонародженого, який зазнав впливу дезипраміну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (3,2%) велику вроджену ваду при 1 очікуваній. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад: серцево-судинної системи, полідактилії, розщілини хребта, розщілини обличчя, редукційних вад кінцівок, гіпоспадії. Не зареєстровано вроджених вад в жодній з цих категорій. Ці дані занадто обмежені для висновків.

У 1996 році Європейська мережа тератологічних інформаційних служб (ENTIS) проводила проспективне спостереження для з’ясування результатів 689 вагітностей з вживанням антидепресантів. Дві третини вагітних приймали також інші препарати.  Дезипрамін приймався при 1 вагітності, яка закінчилась спонтанним перериванням.

При проспективному дослідженні 2002 року порівнювали 2 групи пар мати-дитина, які приймали антидепресанти протягом вагітності (з них 46 трициклічні (3 – дезипрамін), 40 флуоксетин) та 36 без депресії, без вживання препаратів. Дітей обстежували у віці між 15 та 71 місяцями, визначаючи рівень IQ, мовлення, поведінку, темперамент. Вживання матерями антидепресантів не погіршило вказані параметри, але рівень IQ значимо і негативно асоціювався з  тривалістю депресії, а мовлення  – з кількістю епізодів депресії після пологів.

Повідомляється про симптоми відміни препарату у новонароджених, які зазнали пренатального впливу трициклічних антидепресантів, в том числі дезипраміну. Симптоми, які спостерігали, були наступними: коліки, ціаноз, прискорене дихання, дратівливість, збільшене потовиділення, втрата ваги. Слід попереджати педіатрів про вживання мамою дезипраміну.

При прийнятті рішення щодо призначення лікування при вагітності слід враховувати потенційний ризик нелікованого материнського психічного захворювання.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Дезипрамін проникає в грудне молоко.

Вимірювали рівень дезипраміну та його метаболіту 2-гідроксидезипраміну в сироватці матері та новонародженого, який знаходився на виключно грудному вигодовуванні через тиждень після лікування матері дезипраміном в дозі 300 мг/день. Ні дезипрамін, ні його метаболіт не виявлялися при використанні порогу 1 нг/мл та 5 нг/мл, відповідно. При материнському лікуванні протягом 3 тижнів не спостерігали ознак токсичності у немовлят. Концентрація дезипраміну була нижче порогу виявлення (<25 нг/мл) у 3 немовлят, матері яких приймали дезипрамін при вагітності та лактації в дозах 150-200 мг/день при вимірюванні у віці 2,3-14,9 тижнів життя.

Немовля, яке знаходилось на виключно грудному вигодовуванні, зазнало впливу дезипраміну починаючи з 16 тижня після пологів протягом 8 тижнів в дозі 100 мг/день. Розвиток дитини був нормальним при огляді у віці 3 років.

Клінічне значення цих низьких доз дезипраміну не визначене, тому рекомендоване спостереження для виявлення можливих поведінкових ефектів у немовлят.

Робоча група ВООЗ вважає, що вживання дезипраміну при лактації є ймовірно сумісним. Американська академія педіатрії відносить дезипрамініміпрамін до препаратів, ефекти при грудному вигодовуванні яких невідомі, але можуть викликати занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Деякі невеликі клінічні дослідження припускають, що іміпрамін та інші трициклічні антидепресанти можуть знижувати лібідо та викликати еректильну та еякуляторну дисфункцію у чоловіків. Інші повідомлення також асоціюють дезипрамін з біллю та набряком яєчок.

Дослідження in vitro продемонструвало, що дезипрамін є сильним інгібітором рухливості сперматоїоїдів. Концентрація препарату 27 мкмол/л викликає 50% зниження рухливості.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.11.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.12.2015 р.