Група/призначення:

Похідне бензодіазепіну, транквілізатор.

Покази: стан тривоги, порушення сну при невротичних розладах, психовегетативні або психосоматичні розлади, епілепсія (як додатковий засіб в комбінації з протисудомними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: фрізіум.

Діюча речовина: клобазам.

Рекомендації при вагітності:

 Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

На основі даних від експериментальних тварин не очікується зростання частоти вроджених вад розвитку. Повідомляється про неонатальний синдром відміни.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження проводились у щурів та кролів з материнською дозою до 750 та 50 мг/кг/день, відповідно. Такі токсичні для матері дози не підвищували ризику вроджених вад, але у кролів призводили до зростання частоти загибелі плодів.  При введенні щурам до 750 мг/кг/день на пізніх термінах вагітності та при лактації не спостерігали побічних наслідків. У поколіннях F1 та F2 не відмічали порушень фертильності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про народження здорових дітей жінками з судомними синдромами, які при вагітності приймали клобазам. Також повідомляється про дітей з різними вродженими вадами (розщілина хребта, мікроцефалія, гідроцефалія, затримка розумового розвитку, синдром дефіциту увагу, персистуючий фетальний кровообіг), чиї мами лікувались різними препаратами включно з клобазамом. Ці дані не є інформативними щодо впливу клобазаму на ризик виникнення вроджених вад.

Повідомляється про неонатальний синдром відміни після пренатального впливу клобазаму, що характерно для всіх бензодіазепінів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з повідомленням Lactmed (Drugs and Lactation Database,  A Toxnet  Database – Toxicology Data NETwork) клобазам та його активний метаболіт N-дисметилклобазам присутні в грудному молоці. Підраховано, що немовля на грудному вигодовуванні отримає 4,6-7,5% материнської дози.

Повідомляється про відсутність несприятливих ефектів у 11 немовлят на грудному вигодовуванні, мами яких приймали леветирацетам (протисудомний засіб), включно з одним випадком прийому клобазаму та інших препаратів.

Серед 18 новонароджених з впливом леветирацетаму у 2, які також зазнали впливу клобазаму, спостерігали транзиторні ускладнення. В одному випадку це була втрата ваги на 15 день за рахунок ослабленого годування, в іншому – блювота, втрата ваги, седація на 25 день, що зникла після припинення грудного вигодовування.

Відсутня інформація про концентрацію препарату в сироватці новонароджених, які перебувають на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування самок та самців щурів дозами до 750 мг/кг/день не продемонструвало несприятливого впливу на парування або фертильність.

При іншому дослідженні виявили, що призначення клобазаму зменшувало репродуктивну поведінку на 47% та 73% у тварин, яким вводили 2,5 та 5 мг/кг клобазаму, відповідно. В обох групах виявили зниження рівнів естрадіолу та прогестерону в плазмі.

Відсутня інформація про вплив на репродуктивну функцію у людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.01.2016 р.

Група/призначення:

Транквілізатор групи бензодіазепінів тривалої дії.

Покази: короткочасне симптоматичне лікування тривожних симптомів: тривожні симптоми, що супроводжують психоорганічні розлади; що супроводжують психотичні симптоми; з порушенням сну; підвищений м’язовий тонус різного ґенезу; симптоматичне лікування синдрому алкогольної абстиненції.

Альтернативні назви / синоніми: еленіум.

Діюча речовина: хлордіазепоксид.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані про використання препарату при вагітності суперечливі. Ризик виникнення вроджених вад видається низьким. При прийомі хлордіазепоксиду перед пологами може виникати неонатальний синдром відміни. Якщо захворювання матері вимагає лікування при вагітності, слід призначати найнижчі можливі дози. Більш того, протипоказаною є різка відміна препарату. Більший досвід накопичено щодо лікування при вагітності іншими бензодіазепінами: лоразепамом, алпразоламом, клоназепамом.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тестуванні у хом’яків високих доз хлордіазепоксиду спостерігали аномалії ЦНС в одному дослідженні та множинні вади в інших. Призначення мишам при вагітності призводило до формування розщілин піднебіння, щурам – скелетних аномалій, включно з черепом та грудиною. Інше дослідження не виявило зростання вроджених вад у щурів, лікованих хлордіазепоксидом в дозі 100 мг/кг.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про невеликі неврологічні порушення у немовляти, мама якого приймала при вагітності хлордіазепоксид.

Епідеміологічне дослідження з охопленням 19044 народжених живими асоціювало хлордіазепоксид з підвищенням великих вроджених вад в чотири рази. 172 жінки приймали препарат перші 42 дні вагітності. В цій групі спостерігали наступні вроджені вади розвитку: розумова відсталість (не завжди включається в групу вроджених вад), спастична диплегія та глухота, мікроцефалія та когнітивний дефіцит, атрезія 12-ти палої кишки, дивертикул Меккеля.

Дослідження з порівнянням 390 немовлят з вродженими вадами серця  та 1254 дітей без вроджених вад виявило вищу частоту вживання медикаментів, в тому числі, хлордіазепоксиду, в основній групі.

На противагу цьому, інші дослідження не підтверджують зв’язку препарату з підвищеним ризиком вроджених вад та смертності.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, з яких у 257 випадках приймався хлордіазепоксид в І триместрі. Не виявлено асоціації з великими вадами та окремими дефектами.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 788 новонароджених, які зазнали впливу хлордіазепоксиду в І триместрі вагітності. Зареєстровано 44 (5,6%) великих вроджених вад при очікуваній 34. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 10/7 вроджені вади серцево-судинної системи, 3/2 полідактилія, 0/0,5 розщілина хребта, 2/1 розщілина обличчя, 1/1 редукційна вада кінцівки, 2/2 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Дослідження 1992 року повідомляє про зловживання бензодіазепінами при вагітності за даними Michigan Medicaid (американська державна програма медичної допомоги малозабезпеченим) за період 1980-1983 років. 2048 жінок із загальної кількості 104339 приймали бензодіазепіни, а 80 з них отримали 10 та більше рецептів на ці препарати. Ці 80 жінок також зловживали алкоголем та іншими препаратами. Результати вагітностей наступні: 3 випадки внутрішньоутробної загибелі плодів, 2 випадки неонатальної смерті дітей з вродженими вадами, 64- діти, які вижили, 11 невідомих результатів вагітностей.  Серед 64 немовлят 6 мали вроджені вади. Автори дійшли висновку, що висока частота вроджених вад розвитку пов’язана із зловживанням алкоголем та багатьма препаратами і не може залежати тільки від прийому бензодіазепінів.

Інші дослідження не виявили зростання частоти вроджених вад у немовлят 380 жінок, які приймали хлордіазепоксид на ранніх термінах вагітності.

Також повідомляється про 88 жінок, які приймали хлордіазепоксид (20-300 мг) при спробі суїциду при вагітності за період 1960-1993 роках в Угорщині. 15 з них також приймали інші препарати, як правило, бензодіазепіни. Результати цих вагітностей були наступними: 35 перерваних вагітностей, 14 самовільних викиднів, 2 вагітності не залучені до аналізу, 35 народжених живими дітей. Цих дітей порівнювали з їхніми братами та сестрами, які народилися від вагітностей без впливу хлордіазепоксиду. Не було виявлено статистичної різниці між двома групами у частоті вроджених вад. Автори повідомили про значно вищу частоту низької ваги при народженні у дітей з пренатальним впливом хлордіазепоксиду. В 19 випадках приймався тільки цей препарат. Когнітивний статус та результати поведінкового тестування 31 дитини з впливом хлордіазепоксиду не припускає нейротоксичні наслідки.

Хлордіазепоксид проникає до плаценти і при призначенні перед пологами може асоціюватися з гіпотонією, гіпотермією, загальною депресією, труднощами з годуванням у немовлят. Симптоми синдрому відміни у вигляді тремтіння та дратівливості відносяться до випадків тривалого вживання хлордіазепоксиду при вагітності, хоча ці симптоми не з’являються  до 26 дня життя.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає проникнення його в грудне молоко. Оскільки інші бензодіазепіни проникають в грудне молоко і можуть накопичуватися у новонароджених. Зважаючи на такі ефекти призначення хлордіазепоксиду слід уникати при вагітності.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Хлордіазепоксид пригнічує еякуляцію у щурів. Також повідомляється про випадок порушення еякуляції у чоловіка.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат ммедичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.01.2016 р.

Група/призначення:

Транквілізатор групи бензодіазепінів із  седативною дією.

Покази: неврози, неврозоподібні і психозоподібні розлади, при наявності тривоги, страху, підвищеної дратівливості, порушення сну, сенесто-іпохондричні розлади і нав’язливі стани, особливо якщо хворі погано переносять інші транквілізатори.

Оксазепам є метаболітом діазепаму, празепаму, темазепаму (транквілізатори групи бензодіазепінів).

Альтернативні назви / синоніми: тазепам.

Діюча речовина: оксазепам.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин не припускають зростання частоти вроджених вад розвитку. Досвід використання у людини також не припускає підвищеного ризику вроджених вад. Тривале використання при вагітності або перед пологами може спричинити неонатальний синдром відміни, подібний до описаного при прийомі діазепаму. Найбезпечнішою рекомендацією є уникати призначення оксазепаму при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення вагітним щурам на 8-14 дні гестації дози 100 мг/кг не призвело до несприятливих репродуктивних наслідків. Експерименти у мишей та кролів не продемонстрували тератогенних ефектів. У щурів та мишей спостерігали нейроповедінкові наслідки.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про 8 дітей з дизморфіями від жінок, які, ймовірно, приймали діазепам або оксазепам у високих дозах при вагітності. Лицьові дизморфії та неврологічні аномалії були основними відхиленнями у цих дітей. Вплив бензодіазепінів встановлювали дослідженням зразків крові, отриманих на ранніх термінах вагітності і збережених, хоча 3 жінки заперечили прийом будь-яких препаратів в період вагітності. Залишається невирішеним питання про прийом жінками одночасно інших препаратів при вагітності, що не вивчалось при дослідженні, бо бралися до уваги тільки бензодіазепіни. Основними відхиленнями були лицеві дизморфії та неврологічні розлади. Один з дослідників зауважив, що за описом та фотографіями цих немовлят можна припускати наявність у них синдрому Целвегера*. Інша група дослідників припустила, що деякі немовлята можуть мати синдром Мебіуса**.

Тератологічна інформаційна служба повідомляє, що частота вроджених вад серед 355 немовлят, чиї матері приймали бензодіазепіни при вагітності, в більшості випадків у І триместрі, не перевищувала очікуваної. 89 цих жінок приймали оксазепам і жодне з їхніх немовлят не мало вроджених вад.

Аналіз даних Шведського медичного реєстру новонароджених (Swedish Medical Birth Register) на основі вивчення інформації про призначення оксазепаму вагітним у період між 1996 та 2011 роками виявив 843 дітей, які, як передбачається згідно виписаних жінкам рецептів,  зазнали впливу  препарату в І триместрі. Не виявлено істотного збільшення частоти “великих” вад розвитку та серцевих аномалій.  Результати враховували паління, індекс маси тіла, вік, сімейний статус, рік народження.

Продемонстровано трансплацентарний пасаж оксазепаму в ІІ та ІІІ триместрах. Співвідношення пуповина:материнська сироватка становить 0,6 в ІІ триместрі та 1,1 в пологах.

Повідомляється про неонатальний синдром відміни у немовляти, яке зазнало впливу оксазепаму в дозі 30 мг/день, принаймні, наприкінці вагітності. Немовля не знаходилось на грудному вигодовуванні.

У дітей, народжених жінками, які приймали інший препарат групи бензодіазепінів – діазепам – можуть діагностувати абстинентний синдром, навіть, при відміні препарату у немовляти може спостерігатись м’язова гіпотонія. Однак, повторні невеликі дози оксазепаму (30-45 мг/день) у 6 випадках не призвели до виникнення гіпотонії. Це може бути пов’язано з відсутністю активного метаболіту оксазепаму та відносно коротким періодом напіврозпаду. Відсутня інформація про довготривалі нейроповедінкові наслідки пренатального впливу оксазепаму.

Створено реєстр для моніторингу результатів вагітностей, при яких оксазепам призначався для контролю епілепсії – http://www.massgeneral.org/aed.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невелика кількість оксазепаму та зв’язаного оксазепаму виявляється в грудному молоці. Відсутня інформація про концентрацію препарату в крові новонародженого, який знаходиться на грудному вигодовуванні.

В ретроспективному дослідженні, здійсненому при телефонному опитуванні 124 матерів, які отримували бензодіазепіни при грудному вигодовуванні і можливо, приймали при вагітності, не отримано інформації про пригнічення у невеликої кількості немовлят (<10), які зазнали впливу оксазепаму при грудному вигодовуванні. Багато жінок в цьому дослідженні також приймали інші препарати.

Продемонстровано, що інші бензодіазепіни також проникають в грудне молоко (діазепам, лоразепам, клоназепам). Накопичення цих препаратів у немовлят може викликати слабке смоктання та сонливість, тому повторне вживання бензодіазепінів при лактації в цілому не рекомендується. Якщо мама потребує тривалого лікування бензодіазепінами, необхідно слідкувати за можливими бензодіазепіновими ефектами у немовлят. Робоча група ВООЗ з лактації дійшла висновку, що матері, які приймають час від часу невеликі дози бензодіазепінів, можуть безпечно годувати немовлят.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація про репродуктивні ефекти у жінок. У чоловіків бензодіазепіни можуть викликати порушення еякуляцї та затримку оргазму. Враховуючи такі побічні ефекти лоразепаму його призначають для лікування передчасної еякуляції.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.01.2016 р.

Група/призначення:

Транквілізатор групи бензодіазепінів із седативною дією.

Покази: тривожні розлади, змішані тривожно-депресивні розлади, невротичні реактивно-депресивні розлади, панічні розлади; лікування епілептичного статусу.

Альтернативні назви / синоніми:  атіван.

Діюча речовина:  лоразепам.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин не припускають, що клінічне призначення лоразепаму підвищує ризик вроджених вад розвитку. Однак, одне дослідження виявило значиму асоціацію з атрезією ануса.

Призначення перед пологами може призводити до м’язової гіпотонії (floppy infant syndrome) та седативного ефекту у новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей, щурів, двох видів кролів. Призначення лоразепаму мишам та щурам при вагітності не асоціювалось із зростанням частоти вроджених вад, за винятком одного дослідження у мишей з використанням доз, які в 400 раз перевищують рекомендовану для людини, при якому виявили підвищену частоту розщілини піднебіння. У кролів спостерігали випадкове, незалежне від дози виникнення вроджених вад (редукцію тарзальних, великогомілкових, метатарзальних кісток, мальротацію кінцівок, гастрошизис, деформацію черепа, мікрофтальмію), але такі дефекти спорадично виникали і в контрольній групі. Резорбція плодів та підвищення частоти втрати плодів виникали у кролів при пероральних (40 мг/кг) та внутрішньовенних (4 мг/кг) і вищих дозах.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Лоразепам проникає через плаценту повільніше, ніж діазепам (транквілізатор групи бензодіазепінів) з досягненням концентрації в пуповині на рівні материнської сироватки. Препарат метаболізується плодом.

Як і при вживанні деяких інших бензодіазепінів високі внутрішньовенні дози лоразепаму асоціюються з синдромом м’язової гіпотонії (“floppy infant”). У немовляти можуть виникати: респіраторна депресія, слабке смоктання, гіпотермія. Виведення препарату у немовляти менш швидке, ніж у дорослого; концентрація зв’язаного лоразепаму в сечі може визначатися протягом 7 днів після народження.

У 1996 році повідомили про в цілому здорового новонародженого хлопчика, який зазнав пренатального впливу лоразепаму (7,5-12,5 мг/день) та клозапіну (200-300 мг/день, атиповий антипсихотичний препарат), в якого після пологів на 38 тижні розвинувся транзиторний помірний синдром “floppy infant”. Мати отримувала таке лікування від шизофренії. Гіпотонія, спричинена лоразепамом, оскільки відсутня інформація про такі ефекти у випадку прийому тільки клозапіну при вагітності, зникла через 5 днів.

Дослідження 1999 року інформує про виявлену асоціацію між лоразепамом та атрезією ануса. Використавши дані Французького реєстру народжень дослідники повідомили про зростання частоти атрезії ануса серед дітей, які зазнали пренатального впливу бензодіазепінів, причому 5 з 6 випадків пов’язані з лоразепамом. Результати цього дослідження вважаються радше гіпотезою, ніж доведеним фактом.

Лоразепам призначають в пологах для потенціювання дії наркотичних анальгетиків.

Одна група дослідників виявила 112 вагітностей з прийомом лоразепаму в певні періоди вагітності, при цьому не було виявлено зростання частоти вроджених вад у немовлят. У 2 дітей з цієї групи діагностовано вроджені вади розвитку: стеноз легеневої артерії та гідронефроз.

Створено реєстр для моніторингу результатів вагітностей, при яких лоразепам призначався для контролю епілепсії – http://www.massgeneral.org/aed.

Застосування препарату під час вигодовування:

Лоразепам проникає в грудне молоко. Одне немовля, чия мама до пологів приймала високі дози лоразепаму для лікування важкої гестаційної гіпертензії (доза невідома), а також в період лактації протягом 5 днів (5 мг/день) не продемонструвало седативного ефекту. В ретроспективному дослідженні, здійсненому при телефонному опитуванні 124 матерів, які отримували бензодіазепіни при грудному вигодовуванні і можливо, приймали при вагітності, не отримано інформації про пригнічення у 64 немовлят, які зазнали впливу лоразепаму при грудному вигодовуванні.

Робоча група ВООЗ по лактації вважає короткостроковий прийом лоразепаму при лактації “ймовірно безпечним”. Американська академія педіатрії вважає наслідки впливу лоразепаму на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомими, але такими, що викликають стурбованість при тривалому застосуванні.

Призначення лоразепаму недоношеним та доношеним немовлятам для седації перед механічною вентиляцією може призводити до оборотних клонічних рухів, тому він не рекомендується для рутинного використання у немовлят.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація про репродуктивні ефекти у жінок. У чоловіків бензодіазепіни можуть викликати порушення еякуляцї та затримку оргазму. Враховуючи такі побічні ефекти лоразепаму його призначають для лікування передчасної еякуляції.

Адаптовано за матеріалами:

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.01.2016 р.

Група/призначення:

Транквілізатор групи бензодіазепінів із  седативною дією.

Покази: неврози, неврозоподібні і психозоподібні розлади, при наявності тривоги, страху, підвищеної дратівливості, порушення сну.

Альтернативні назви / синоніми: деметрин.

Діюча речовина: празепам.

Рекомендації при вагітності:

 Обмежені дані про застосування у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання празепаму при вагітності мало вивчене. Інші бензодіазепіни асоціюються з транзиторними неонатальними ускладненнями. Більше досвіду накопичено щодо вживання при вагітності інших бензодіазепінів: лоразепаму, алпразоламу, клоназепаму, діазепаму.

  Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні вагітним щурам високих доз препарату спостерігали зростання частоти набряків та вкорочення хвостів у потомства. Нижчі дози не призводили до тератогенних наслідків у кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Використання цього препарату при вагітності у людини не вивчалось.

Інструкція до препарату вказує, що він протипоказаний при вагітності, на основі даних щодо наслідків впливу інших бензодіазепінів.

Повідомляється про 2 немовлят з вродженими вадами, чиї матері приймали празепам та інші препарати в період вагітності. Це були наступні вади: 1) двобічна клишоногість, 2) синдром Арлекіно* з множинними вадами.  Ці ізольовані випадки не дали змоги встановити причинно-наслідкового зв’язку.

Застосування препарату під час вигодовування:

Основний метаболіт празепаму десметилдіазепам, який є також основним активним метаболітом діазепаму, виявляється в грудному молоці. Робоча група ВООЗ з лактації вважає, що немовля на грудному вигодовуванні отримає приблизно 1,5% материнської дози препарату. Робоча група ВООЗ з лактації дійшла висновку, що матері, які приймають час від часу невеликі дози празепаму можуть безпечно годувати немовлят. Відсутня інформація про ризик для немовляти при пролонгованому прийомі препарату.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.01.2016 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст  та протикашльовий засіб. Це проліки* морфіну. Кодеїн метаболізується до морфіну в печінці ферментом Р450 гену CYP2D6**. Приблизно 6-10% європейської популяції має слабо функціонуючий CYP2D6 і кодеїн практично неефективний для аналгезії у цих пацієнтів. Окремі медикаменти є інгібіторами CYP2D6 і знижують або повністю усувають ефект кодеїну. Найвідомішими з таких препаратів є деякі інгібітори зворотного захоплення серотоніну – флуоксетин та циталопрам.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: метилморфін.

Діюча речовина: кодеїн.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з експериментів на тваринах не очікується зростання частоти вроджених вад при вживанні кодеїну. Повідомлення про вроджені вади у людини при пренатальному впливі кодеїну суперечливі. Неонатальний синдром відміни може виникнути при використанні на пізніх термінах вагітності. Швидкий метаболізм кодеїну може призвести до небезпечної концентрації в молоці морфіну в меншої кількості жінок. При лактації перевагу слід надавати морфіну при необхідності анальгезії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тератологічних дослідження у хом’яків та мишей виявлена асоціація із скелетними аномаліями. Інше дослідження не виявило значного зростання аномалій у потомства хом’яків та мишей, натомість проявлялась токсичність у хом’яків у вигляді зменшення ваги тіла при дозі 100 мг/кг/день. При призначенні кодеїну вагітним щурам чи кролям не спостерігали зростання частоти вроджених вад. При високих дозах у щурів (120 мг/кг/день) виникала материнська токсичність, що проявлялось зниженням ваги плодів та зростанням частоти резорбції плодів. Високі дози у кролів (30 мг/кг/день) не демонстрували негативного впливу на вагітних та потомство.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, в 563 випадках приймався кодеїн в І триместрі, в 2522 – в будь-якому терміні вагітності. В жодній з груп не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами в цілому. Знайдено можливі асоціації між вживанням кодеїну в І триместрі та 6 наступними вадами: органів дихання (8 випадків),  сечостатевої системи (не гіпоспадія, 7 випадків), синдром Дауна (1), пухлини (4), пупкова кила (3), пахова кила (12). При впливі в будь-якому терміні вагітності виявлено можливі асоціації з 4 вадами: гідроцефалія (7), пілоростеноз (8), пупкова кила (7), пахова кила (51). Всі асоціації, виявлені в цьому дослідженні, потребують незалежного підтвердження.

У дослідженні з порівнянням 1427 дітей з вродженими вадами та 3001 з контрольної групи щодо вживання наркотичних анальгетиків в І триместрі, в основному – кодеїну, виявлено асоціації з паховими килами, вадами серця та судин, розщілинами губи та піднебіння, вивихом кульшового суглобу, іншими вадами кістково-м’язової системи.  Прийом в ІІ триместрі асоціювався з дефектами шлунково-кишкового тракту. Відсутність характерних вад не дозволяє зробити висновок про те, що  саме кодеїн їх спричинив.

Велике ретроспективне фінське дослідження стосовно вживання опіоїдів (в основному, кодеїну) в І триместрі виявило асоціацію з розщілинами губи та піднебіння.

Дослідження з охопленням 390 немовлят з вродженими вадами серця та 1254 здорових з контрольної групи повідомляє про вищий рівень вживання медикаментів, в тому числі кодеїну, в основній групі.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 7640  новонароджених, які зазнали впливу кодеїну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 375 (4,9%) великих вроджених вад при очікуваних 325. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 74/76 вроджені вади серцево-судинної системи, 25/22 полідактилія, 4/4 розщілина хребта, 14/13 розщілина обличчя, 15/13 редукційна вада кінцівки, 14/18 гіпоспадія. Асоціацію можна припустити тільки із загальною кількістю вроджених вад, але інші фактори, такі як  материнське захворювання, вживання інших препаратів, випадковість.

Дослідження з використанням Норвезького медичного реєстру народжень виявило вживання кодеїну при 2666 вагітностях до відомого результату вагітності. Не виявлено зростання частоти вроджених вад в цілому та за окремими категоріями.

Дослідження випадок-контроль у групі 141 новонародженого з вродженими вадами серця не виявило залежності від вживання кодеїну в І триместрі.

Інше дослідження випадок-контроль не виявило значимої асоціації з материнським прийомом кодеїну в І триместрі у групі  538 плодів та немовлят з дефектами нервової трубки.

Дослідження епідеміологічного центру бостонського університету (Slone Epidemiology Center Birth Defects) повідомило про асоціацію між вживанням кодеїну в І триместрі та дефектами нервової трубки, хоча асоціація не була статистично значимою (співвідношення шансів 2,5, 95% ДІ 1,0-6,3). Подібна та статистично значима асоціація була виявлена в групі вживання будь-яких опіоїдів (2,2, 95% ДІ 1,2-4,2).

Повідомлення 2003 року інформує про асоціацію між опіоїд-залежними матерями та косоокістю у їхніх немовлят. За 18-місячний період (1998-2000 роки) народилось 72 дітей у залежних матерів, 50 з них лікували з приводу неонатального абстинентного синдрому. При вагітності матері приймали наступні препарати: 57% тільки метадон, 30% – метадон та героїн, 8% – тільки героїн, 4% – морфін або кодеїн. В деяких випадках також приймались бензодіазепіни та амфетаміни. Дослідники змогли контактувати з мамами 49 немовлят, 29 з яких пройшли повне офтальмологічне обстеження. Інші 20 жінок контактували по телефону. Середній вік 49 дітей складав 6-39 місяців. Косоокість виявили у 7 (14%) немовлят, а в інших 14% була в анамнезі косоокість. Середній вік виявлення косоокості у 14 випадках складав 8,5 місяців. Частота страбізму в 10 разів перевищувала загально-популяційний рівень.

Якщо залежні від кодеїну жінки, а також жінки, які не мають такої залежності, приймають кодеїн та кодеїн-вмісні препарати перед пологами у немовлят спостерігають неонатальний синдром відміни, який характеризується тремором,  знервованістю, проносом, слабким диханням.

В пологах кодеїн може викликати респіраторну депресію у немовляти, яка усувається призначенням антагоніста налоксона.

Перший відомий випадок кодеїнової залежності описали у 1965 році. Жінка приймала препарат із вмістом кодеїну – 360-480 мг/день за 8 тижнів до пологів. Інше повідомлення інформує про неонатальний синдром відміни у 2 немовлят жінок без залежності. Одна жінка отримувала ліки за 3 тижні до пологів, за 2 тижні до пологів приймала 6 таблеток на день (48 мг/кодеїну/день). Друга жінка отримувала 90-120 мг кодеїну на день протягом останніх 10 днів вагітності. Типові ознаки неонатального синдрому відміни діагностували в обох немовлят, але не у їхніх матерів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Кодеїн та його метаболіт морфін проникають в грудне молоко  і можуть викликати пригнічення немовляти. У деяких індивідів морфін може утворюватись дуже швидко через генетичну схильність. У 2006 році описали опіоїдну інтоксикацію новонародженого, чия мама була надшвидким метаболізатором кодеїну.  Кількість морфіну в грудному молоці виявилась летальною для немовляти на 11 день життя, хоча коментатори не знайшли переконливих причинно-наслідкових фармакологічних доказів. Частота осіб з надшвидким метаболізмом як генетичний варіант широко варіює: від 1% в деяких скандинавських країнах до 29% в Ефіопії.

Якщо матері не метаболізують кодеїн швидко, то при отриманні ними дози <240 мг/день кількість кодеїну та морфіну, яка проникає в грудне молоко, не потребує відмови від грудного вигодовування.

При потребі аналгезії у період лактації перевагу слід надавати морфіну через відсутність впливу генетичних варіацій на метаболізм.

У групі 7804 жінок, які отримували рецепт на кодеїн протягом 7 днів після виписки з пологового відділення, при порівнянні з такою самою кількістю жінок контрольної групи не виявили асоціації з несприятливими наслідками у немовлят (0,95, 95% ДІ 0,81-1,11). При цьому дослідженні не аналізували стан грудного вигодовування. Було припущено, що неонатальний ризик зростає у немовлят, чиї мами приймають кодеїн багаторазово і, принаймні, 4 дні поспіль.

Хоча американська академія педіатрії класифікує кодеїн як препарат, сумісний з грудним вигодовуванням, вищенаведені дані свідчать про його небезпечність в деяких випадках, особливо при прийомі довше ніж 1-2 дні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.01.2016 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст  та протикашльовий засіб.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: метилморфін.  

Діюча речовина: дігідрокодеїн.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про вплив препарату на ранніх термінах вагітності та про асоціацію з вродженими вадами розвитку. Однак, відома інформація про кодеїн може бути співставною. Вживання при вагітності для аналгезії асоціюється з неонатальною респіраторною депресією, що характерно для всіх опіоїдів.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня інформація  (див. статтю Кодеїн).

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією дігідрокодеїн проникає в грудне молоко. У матерів з нормальною активністю CYP2D6* ензимів, які метаболізують препарат, кількість дігідрокодеїну в молоці залежна від дози і є невисокою. При генетичному варіанті прискореного метаболізму дігідрокодеїну концентрація його в молоці може бути вищою за очікувану та небезпечною.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.01.2016 р.

Група/призначення:

Місцево анестезуючий препарат.

Покази: спинномозкова анестезія в хірургії; блокади трійчастого нерву, крижового, плечового сплетінь, соромітного нерву; парацервікальна, міжреберна, каудальна анестезія та епідуральна анестезія при кесаревому розтині; анестезія при вправленні суглобів.

Альтернативні назви / синоніми: наропін.

Діюча речовина: ропівакаїн.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та досвід застосування у людини припускають, що ризик при використанні ровакаїну при вагітності є дуже низьким або взагалі відсутній. Однак, відсутня інформація про використання препарату в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів підшкірні дози до 0,33 від максимальної рекомендованої для людини (епідурально 770 мг/24 години) в період органогенезу не призводили до тератогенних ефектів. При введенні щурам підшкірно з 15 дня гестації до 20 дня після пологів не виявляли впливу на пізній розвиток плодів, пологи, лактацію, неонатальне виживання, розвиток потомства. При іншому дослідженні самкам щурів вводили денну підшкірну дозу, яка становила 0,3 від максимальної рекомендованої для людини за 2 тижні до парування, під час парування, вагітності та лактації.  Спостерігали підвищену частоту втрати плодів у перші 3 дні життя, як вважається,  через недостатній материнський догляд внаслідок материнської токсичності. У кролів підшкірні дози до 0,33 від максимальної рекомендованої для людини в період органогенезу не призводили до тератогенних ефектів. Вагітним вівцям призначали 60-хвилинну внутрішньовенну інфузію місцевого анестетика (ропівакаїн, бупівакаїн  або левобупівакаїн) в дозах для досягнення концентрації в материнській сироватці, яка спостерігається при рутинній епідуральній анестезії при кесарському розтині. У плодів не спостерігали значних змін щодо частоти серцевих скорочень, середнього артеріального тиску, pH та оксигенації артеріальної крові. Гемодинамічні параметри матерів також не страждали. Всі 3 препарати проникали до плодів через плаценту з досягненням різної концентрації, яку вимірювали в тканинах плодів (серці, мозкові, легенях, печінці, нирках, наднирниках). Співвідношення ропівакаїну в сироватці плода та матері становило приблизно 0,3.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень. Дослідження 1999 року використало модель котиледону* плаценти людини для порівняння плацентарного трансферу ропівакаїну та бупівакаїну. Автори дійшли висновку, що  проникнення обох препаратів значно залежить від кількості зв’язаного білка матері та плода та від pH плода.

При іншому дослідженні ропівакаїн вводили жінкам при кесарському розтині. Співвідношення незв’язаного препарату в пуповині та материнській венозній крові на момент пологів становило 0,72. При дослідженні у 1997 році вимірювали наступне середнє співвідношення для загального та незв’язаного ропівакаїну після епідуральної анестезії: 0,31 та 0,74 відповідно. При третьому дослідженні концентрація загального ропівакаїну в артеріях та вені пуповині склали 0,13-0,52 мг/л та 0,12-0,41 мг/л відповідно, в той час як концентрація вільного ропівакаїну  – 0,027-0,063 мг/л та 0,027-0,058 мг/л. Ряд досліджень повідомляють про нормальні показники за шкалою Апгар, кислотно-основний баланс пуповини, нейроповедінкову оцінку немовлят при використанні ропівакаїну епідурально в пологах.  Одне дослідження, яке одночасно проводилось в 6 центрах, інформує про невелику кількість немовлят, що народились вагінально від матерів, які отримували ропівакаїн, з порушеними неврологічними та адаптивними здібностями у віці 24 годин в порівнянні з дітьми, які також народились вагінально, але їхні матері отримували бупівакаїн.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання ропівакаїну в період лактації. Цей препарат призначають в пологах.  Після епідурального введення тільки невелика кількість його потрапляє в сироватку матері і зникає через 24 години. Тому ризик для немовляти, яке знаходиться на грудному вигодовуванні відсутній.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.01.2016 р.

Група/призначення:

Наркотичний анальгетик, агоніст.

Героїн (діацетилморфін, діаморфін) — сильнодіючий синтетичний наркотик, похідний морфіну, знеболюючий засіб, пригнічує центральну нервову систему. Отримують з  морфіну за допомогою обробки оцтовим ангідридом або хлорангідридом оцтової кислоти. До 1925 року вважався офіційним лікарським засобом поки Комітет здоров’я Ліги Націй заборонив його використання через здатність викликати наркотичну залежність. В США він заборонений, а в Британії, навпаки, офіційно доступний.

Наркотичні (опіоїдні) анальгетики – це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

За типом впливу на опіоїдні рецептори поділяються на 3 групи:

1. Агоністи (морфін, метадон, фентаніл, тримеперидин (промедол – близький до меперидину), меперидин).
2. Агоністи-антагоністи (буторфанол, бупренорфін, пентазоцин, трамадол).
3. Антагоністи (налоксон, налтрексон).

Агоністи та агоністи-антагоністи використовують в якості анальгетиків, а антагоністи – при отруєнні морфноподібними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: діацетилморфін, діаморфін.

Діюча речовина: героїн.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вживання героїну при вагітності може призвести до неонатального синдрому відміни та інших неонатальних ускладнень. Вроджені вади розвитку не описують. Жінки, що зловживають героїном, як правило, приймають  також інші препарати і не завжди дотримуються здорового способу життя. Тому важко відокремити вплив героїну від наслідків інших чинників та їх сукупності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Героїн не підвищує частоти вроджених вад або поведінкових відхилень у хом’яків. При введенні героїну кролям на пізніх термінах вагітності спостерігали прискорення дозрівання легенів та зменшення ваги новонароджених. При лікуванні вагітних мишей опіоїдами, включно з героїном, виявляли зростання частоти дефектів нервової трубки. Цей ефект  було усунуто введенням антагоністу налоксону до лікування. При введенні мавпам героїну при вагітності та лактації спостерігали зростання частоти хромосомних аномалій в лейкоцитах матерів та потомства. Одне з повідомлень описує зростання хромосомних аномалій у дітей, народжених жінками, що зловживають героїном. Ці аномалії включали 10% частоту аберантних каріотипів в лейкоцитах пуповини. Виходячи із цих знахідок важко дійти висновку про зростання частоти успадкованих вроджених вад під впливу героїну.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Героїн швидко проникає до плаценти, доходячи до тканин плода через годину після введення матері. Можлива внутрішньоутробна загибель через аспірацію меконієм.

Оцінка дозрівання плода та статусу часто утруднена через невизначеність термінів та  прискорена поява зрілого лецитина – сфінгомієліна.

Донедавна вважалось, що частота вроджених вад під впливом героїну не зростає. Сучасні дані, однак, припускають значне зростання великих вроджених вад. Так, в групі з 830 залежних від героїну жінок спостерігали значно вищу частоту вроджених вад, ніж в контрольній групі з 400 вагітних. Також виявили вищі рівні жовтяниці, респіраторного дистрес-синдрому, нижчих балів за шкалою Апгар. Вроджені аномалії, асоційовані з героїном є множинними та без характерних ознак, але матері, які повідомили про вживання героїну, також приймали інші препарати, в тому числі і наркотики.

Характерні ознаки дітей, народжених від героїн-залежних матерів:

• Прискорене дозрівання печінки з низькою частотою виникнення жовтяниці.
• Нижча ймовірність виникнення хвороби гіаланових мембран* після 32 тижнів вагітності.
• Нормальна оцінка за шкалою Апгар (суперечливі дані згідно різних досліджень).
• Низька вага при народженні (до 50% – менша за 2500 грам).
• Малі для гестаційного віку діти.
• Синдром відміни у 85% (58-91%) з наступними ознаками: гіперактивність, респіраторний дистрес, лихоманка, діарея, секреція мукуса, пітливість, судоми, подряпане обличчя. Такі симптоми зазвичай з’являються в перші 48 годин життя з деяким зникненням до 6-го дня. Частота прямо залежить від дози та тривалості материнської залежності.
• Меконіальне профарбовування амніотичної рідини.
• Підвищений рівень в сироватці магнію вдвічі при синдром відміни.
• Підвищення перинатальної смертності до 37% за деякими даними.

Випадкове хромосомне порушення зустрічалось значно частіше оцінках за шкалою Апгар 6 балів та нижчих. Однак, тільки в одному випадку виявлено зв‘язок хромосомних аномалій з вродженими вадами. Клінічне значення цих даних сумнівне.

Нижча частота хвороби гіалінових мембран може пояснюватись підвищеним рівнем пролактину в сироватці плодів у залежних жінок.

Повідомляється про довготривалі наслідки впливу героїну на розвиток та поведінку. Порівняння дітей залежних матерів з контрольною групою у віці 3-6 років продемонструвало менші вагу та ріст, а також порушення поведінки, сприйняття та наявність організаторських здібностей в групі героїну.

Героїн асоціюється з іншими ускладненнями вагітності: передчасні пологи, передчасний розрив оболонок, затримка внутрішньоутробного розвитку.

Одна група дослідників повідомляє 10 разове підвищення частоти косоокості в порівнянні із загальною популяцією.

Пренатальна допомога в цій групі жінок включає зусилля по корекції способу життя, заміну героїну альтернативними опіоїдами, припинення вживання інших препаратів.

Застосування препарату під час вигодовування:

 Героїн проникає в грудне молоко в кількості, яка не може викликати залежність у немовляти. Співвідношення препарату в плазмі та молоці не повідомляється. Попередні дослідження вважали грудне вигодовування методом лікування залежних немовлят. Однак, американська академія педіатрії відносить  героїн до препаратів, протипоказаних при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Хронічна інтоксикація героїном призводить до атрофії сім’яного епітелію як у щурів, так і у людини. Зниження рухливості сперми, аномальна морфологія, олігоспермія також спостерігались у залежних осіб. Ці зміни можливі внаслідок зниження рівня тестостерону.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.01.2016 р.

Група/призначення:

Транквілізатор групи бензодіазепінів із  седативною дією.

Покази: тривожні розлади, змішані тривожно-депресивні розлади, невротичні реактивно-депресивні розлади, панічні розлади.

Альтернативні назви / синоніми: ксанакс.

Діюча речовина: алпразолам.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини та тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин не демонструють зростання частоти вроджених вад розвитку за винятком випадків призначення дуже високих доз. Результати досліджень у людини суперечливі.  Повідомляється про неонатальний синдром відміни при лікуванні перед пологами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Алпразолам не призводить до виникнення вроджених вад у щурів та кролів за винятком введення дуже високих доз. Це були дози 50 мг/кг, які викликали аномалії грудних хребців та підвищували частоту внутрішньоутробної загибелі плодів. Дослідження у гризунів продемонстрували поведінкові аномалії внаслідок пренатального впливу алпразоламу. Клінічне значення таких знахідок невідоме.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи алпразолам приникає через плаценту.  Однак, інші бензодіазепіни, такі як діазепам, вільно проникають через плаценту і акумулюються у тканинах плода. Очікується, що алпразолам має аналогічні властивості.

Один з виробників отримав 441 повідомлення про пренатальне вживання алпразоламу чи тріазоламу – двох бензодіазепінів короткої дії, причому майже всі випадки відбулись в І триместрі. Хоча більшість жінок припинила прийом препаратів, щойно діагностували вагітність, 24 жінки продовжили вживання алпразоламу протягом вагітності. На момент публікації у п’ятої частини жінок ще тривала вагітність, 1/6 частина була втрачена з-під нагляду, 1/6 – перервала вагітність з різних причин, 16 вагітностей завершились спонтанними абортами (без вроджених вад), 2 – мертвонародженнями, 1 немовля померло у віці 24 годин життя. Більшість вагітностей закінчилась народженням здорових дітей. Виробник також отримав 2 ретроспективні повідомлення про вроджені вади розвитку асоційовані з алпразоламом: 1) синдром Дауна (мама приймала алпразоламу 5,5 мг та невідому кількість доксепіну (трициклічний антидепресант, неселективний інгібітор зворотного нейронального захоплення норадреналіну та серотоніну; 2) «котяче око» (колобома ока) та послідовність П’єра-Робена* (0,5 мг/день перші 2 місяці вагітності). Жоден з цих випадків не можна віднести до дії алпразоламу.

У 1992 році повідомили про результати проспективної оцінки  542 вагітностей з пренатальним впливом алпразоламу,  отримані виробником від міжнародних спостережень.  131 вагітність (24,2%)  була втрачена з-під нагляду. Результати 411 вагітностей були наступними: 42 (10,2%) спонтанні аборти, 5 (1,2%) мертвонародження, 88 (21,4%) індуковані аборти, 263 (64,0%) немовлята без вроджених вад, 13 (3,2%) випадки вроджених вад розвитку. Всього народжених живими 276 дітей, 2 недоношені немовлята померли невдовзі після народження. З цих 2 одна дитина включена в групу вроджених вад – двобічне гідроцеле та асцит, інша померла від крововиливів в шлуночки мозку. Типи та частота вроджених вад були аналогічними з виявленими спільним перинатальним проектом (Collaborative Perinatal Project) –  без характерних ознак.

Наступне дослідження 1992 року повідомляє про зловживання бензодіазепінами при вагітності за даними Michigan Medicaid (американська державна програма медичної допомоги малозабезпеченим) за період 1980-1983 років. 2048 жінок із загальної кількості 104339 приймали бензодіазепіни, а 80 з них отримали 10 та більше рецептів на ці препарати. Ці 80 жінок також зловживали алкоголем та іншими препаратами. Результати вагітностей наступні: 3 випадки внутрішньоутробної загибелі плодів, 2 випадки неонатальної смерті дітей з вродженими вадами, 64 дитини, які вижили, 11 невідомих результатів вагітностей. Серед 64 немовлят 6 мали вроджені вади. Автори дійшли висновку, що висока частота вроджених вад розвитку пов’язана із зловживанням алкоголем та багатьма препаратами і не може залежати тільки від прийому бензодіазепінів.

Виробник отримав повідомлення про поодинокі випадки пілоростенозу, пупкової кили, інверсії щиколотки, клишоногості після пренатального впливу алпразоламу або тріазоламу.  На додаток отримано 5 повідомлень про вживання алпразоламу чоловіками з наступними результатами вагітностей у їхніх партнерок: 2 нормальні народження, 1 медичний аборт, 1 невідомий результат, 1 мертвонароджений з множинними вадами розвитку. Немає доказів про безпосередній вплив алпразоламу.

Повідомляється про 3 немовлят з неонатальним синдромом відміни. В двох випадках матері приймали алпразолам по 3 мг/день та 7-8 мг/день. У немовляти, мама якого отримувала 3 мг алпразоламу помірний синдром відміни проявився на 2 день життя. Відсутня інформація про початок та вираженість синдрому відміни при материнській дозі 7-8 мг. Мама третього немовляти приймала 1,0-1,5 мг/день і продовжила в період лактації. У віці 1 тижня спостерігали неспокій та дратівливість, стан погіршився через 2-3 дні після припинення грудного вигодовування на 7 день життя, що було зроблено через побоювання проникнення ліків до молока. Також відмічали короткий епізодичний крик та приступи плачу.  Лікування дитини фенобарбіталом було частково успішним, що дозволяло подовжити сон, однак, смикання кінцівок та плач ще тривали. Дитина втрачена з під нагляду у віці 3 тижнів.

Інструкція до цього препарату та інших бензодіазепінів застерігає від вживання їх в період вагітності, оскільки деякі дослідники вважають, що бензодіазепіни підвищують ризик виникнення вроджених вад розвитку при використанні терапевтичних доз. Незважаючи на це попередження виробника не доведено зростання частоти вроджених аномалій при пренатальному впливі бензодіазепінів (див. статті  Діазепам, Лоразепам, Клоназепам).

Результати досліджень в Угорщині з нагляду за вродженими вадами при аналізі випадок-контроль (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) інформують про 57 дітей  серед 22865 уражених та 75 серед 38151 контрольної групи, які зазнали пренатального впливу алпразоламу або інших бензодіазепінів. Ці дані не продемонстрували зростання ризику вроджених вад.

Постмаркетингова оцінка 542 випадків вживання алпразоламу в І триместрі не виявила зростання частоти несприятливих результатів вагітностей, хоча біля 25%  вагітностей були втрачені з-під нагляду.

Проспективне дослідження 236 вагітностей з вживанням алпразоламу в І триместрі не виявило зростання частоти вроджених вад. Інше проспективне дослідження виявило 3 немовлят з наступними вродженими вадами серед 88 з впливом алпразоламу: трахеостравохідна нориця, 2 пахові кили.   Одна група дослідників виявила 149 вагітностей, при яких алпразолам приймався в певні періоди, але не було виявлено зростання частоти вроджених вад. В цьому спостереженні 4 немовлят, які зазнали впливу лоразепаму, народились з вродженими вадами: 2 вроджені вади серця, гідронефроз, синдром Дауна.

Аналіз  даних Шведського медичного реєстру новонароджених (Swedish Medical Birth Register) на основі вивчення інформації про призначення алпразоламу вагітним у період між 1996 та 2011 роками виявив 444 дітей, які, як передбачається згідно виписаних жінкам рецептів,  зазнали впливу  препарату в І триместрі. Діагностовано 31 випадок вроджених вад (співвідношення шансів 1,97, 95% ДІ 1,38-2,02). Серед вад виявлено 13 немовлят з вродженими вадами серця, в тому числі 8 ізольованих дефектів перегородок. Результати враховували паління, індекс маси тіла, вік, сімейний статус, рік народження.

Також повідомляється про 10 випадків суїциду при вагітності високими дозами алпразоламу (7,5-100 мг, в середньому 30 мг). 6 з 10 спроб були здійснені в період 8-14 тижнів вагітності. Вроджені вади виявили в 2 немовлят: гастрошизис (вплив у терміні 16 тижнів) та лійкопоподібна деформація грудної клітини (вплив у 8 тижнів). Ці дані не дають змоги зробити висновки.

Застосування препарату під час вигодовування:

Алпразолам проникає в грудне молоко, співвідношення молоко:плазма становить 0,4, що було підраховано при дослідженні у 4 жінок. У немовлят, які зазнали впливу алпразоламу в період вагітності та лактації, може виникати транзиторний синдром відміни у вигляді  дратівливості та неспокою, які виникають при відміні препарату. При ретроспективному аналізі 124 матерів, які могли приймати бензодіазепіни при вагітності та приймали в період лактації, виявлено кілька жінок, які приймали алпразолам. Одна з них повідомила про седативний ефект у немовляти після того, як приймала 0,25 мг/день алпразоламу паралельно з сертраліном (антидепресант, селективний інгбітор зворотного захоплення серотоніну) в дозі 50 мг/день та зопіклон (снодійний та седативний препарат) в дозі 2,5 мг кожні 3 дні.

Американська академія педіатрії вважає вплив алпразоламу невідомим, але таким, що викликає стурбованість.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про чоловіка, в якого виникли побічні ефекти при прийомі алпразоламу у вигляді затримки еякуляції та імпотенції. При зниженні дози алпразоламу еякуляція нормалізувалась. Подібні побічні наслідки також відмічають при вживанні інших бензодіазепінів, але користь від такого лікування при передчасній еякуляції  ставиться під сумнів. З впливом алпразоламу асоціюється пригнічення жіночого оргазму.

Повідомляється про галакторею та аменорею у жінки через 2 місяці після прийому алпразоламу в дозі 8-9 мг протягом кількох місяців. У неї виявили гіперпролактинемію, в з‘язку з чим проводилась комп’ютерна томографія голови, яка не виявила відхилень. Симптоми зникли через 3 місяці при зниженні дози препарату, рівень пролактину нормалізувався. Гіперпролактинемія може асоціюватися з неплідністю.

Коли алпразолам та ацетамінофен (парацетамол) використовували в якості анальгетиків для забору яйцеклітин не виявлено різниці у рівні біохімічної вагітності та інших результатів після запліднення in vitro в порівнянні з використанням нефопаму (неопіоїдний анальгетик) та кетопрофену (нестероїдний протизапальний препарат).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.12.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.01.2016 р.