Група/призначення:

Міорелаксанти із периферичним механізмом дії. Ботулінічний токсин – основний фактор патогенності Clostridium botulinum, екзотоксин, який продукують вегетативні форми цієї бактерії, основний фактор патогенезу ботулізму.

В медицині використовується для лікування спастичної кривошиї, косоокості, блефароспазму. В косметології для спричинення тимчасового локального паралічу м’язів обличчя і розгладження зморшок. При внутрішньом’язовому введенні в рекомендованих дозах не очікується проникнення ботулотоксину до системного кровотоку.

Альтернативні назви / синоніми:

Ботокс, диспорт, ботулакс, ботулотоксин.

Діюча речовина:

Ботулінічний токсин типу А (від Clostridium botulinum).

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання при вагітності у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання комерційного ботулінічного токсину типу А при вагітності описано в однієї жінки, а 4 інші жінки зазнали впливу токсину А дикого типу (за даними одного джерела). Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, але обмежений досвід використання у вагітних жінок не дозволяє краще оцінити ембріо-фетальний ризик. Однак комерційний і дикого типу токсини є аналогічними. Більше того, нижче наведені випадки свідчать про те, що як комерційний, так і дикий тип ботулотоксину не проникають через плаценту у людини. Крім того, наявність в системній циркуляції ботулотоксину типу А не очікується після внутрішньом’язового введення. Хоча безпечність комерційного токсину при вагітності потребує більш детального вивчення, ризик для ембріону/плода видається дуже низьким, якщо взагалі існує.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей, щурів, кролів. У мишей і щурів внутрішньом’язове введення в період органогенезу з’ясувало дозу, яка не викликала ефекту – 4 Од/кг. Дози 8 або 16 Од/кг асоціювались зі зниженням ваги тіла плодів та/або затримкою осифікації. Дози >8 Од/кг порушували фертильність у самок щурів, змінюючи естральний цикл. У кролів внутрішньом’язові дози 0,125 Од/кг/день на 6-18 дні вагітності або 2 Од/кг/день на 6-13 дні вагітності призводили до вираженої материнської токсичності, абортів, мальформацій у плодів. Вищі дози спричиняли смертність матерів. Дослідження 1965 року надало непрямі докази того, що ботулотоксин типу А проникає через плаценту у вагітних мишей, не зважаючи на дуже високу молекулярну вагу.

Інформація щодо впливу на плід:

Ботулотоксин типу А виготовляється шляхом ферментації анаеробної бактерії Clostridium botulinum типу А. Одна одиниця комерційного препарату відповідає розрахованій середній інтраперитонеальній летальній дозі (LD50) для миші. Ботулотоксин типу А спричиняє параліч, зв’язуючись з сайт-акцептором закінчень мотонейронів, проникаючи в них і пригнічуючи вивільнення ацетилхоліну. Після внутрішньом’язового введення токсин не проникає до системної циркуляції.

Невідомо, чи ботулотоксин типу А проникає через плаценту у людини. Це великий білок з дуже великою молекулярною вагою, тому не очікується проникнення до системної циркуляції. Більше того, нижче наведені повідомлення надають непрямі докази відсутності плацентарного трансферу в клінічно значимій кількості.
У 2014 році повідомили про перший випадок використання комерційного ботулотоксину типу А при вагітності у людини – для профілактики мігрені. 26-річна жінка завагітніла через 10 місяців після початку введення препарату і це продовжувалось до моменту діагностування вагітності. Незважаючи на прийом прометазину, метоклопраміду, мідрину (комбінований препарат: ацетамінофен, ізометеп), фіоріцету (комбінований препарат: ацетамінофен, бутальбітал, кофеїн), ацетамінофену (парацетамол)/кодеїну з приводу мігрені головний біль виникав кілька разів на тиждень. Ін’єкції ботулотоксину типу А відновили на 18 тижні вагітності (всього 71 одиниця) з майже повною ремісією мігрені. На 39 тижні проведено плановий кесаревий розтин, оцінка за шкалою Апгар немовляти становила 1 і 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, м’язові рухи були енергійними. Згідно з записами педіатра в медичній картці у віці 6 років дитина мала нормальний нейром’язовий та когнітивний розвиток.

Інше джерело повідомляє про проспективне спостереження за 137 вагітностями з впливом ботулотоксину А, які закінчились з наступними результатами: 110 народжених живими дітей, 1 велика вроджена вада, 2 малі аномалії, 1 ускладнення в пологах.

У дослідженні in vitro ботулотоксин типу А продемонстрував пригнічення або повну зупинку активності міометрію. На думку дослідників токсин може використовуватись для попередження передчасних пологів після внутрішньоутробного оперативного втручання у плодів. Більше того, такі ефекти були потенційно зворотними.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Оскільки не очікується проникнення токсину до системної циркуляції, він не буде проникати до грудного молока. Тому ризик для немовляти на грудному вигодовуванні близький до нуля.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Ботокс інколи використовується в урології для лікування клемастеричних спазмів. Дослідження у щурів з впливом високих доз аналогічним шляхом припустило вплив на структуру і функцію яєчок, проте клінічне значення цих знахідок не відоме.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 02.05.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.05.2020 р.

Ботулізм – це гостре токсико-інфекційне захворювання, зумовлене токсином Clostridium botulinum. Хвороба характеризується міоплегією та офтальмоплегією, парезом кишечника, розладами вегетативної іннервації, при тяжкому перебігу — бульбарним синдромом і гострою дихальною недостатністю.

Ботулінічний токсин – основний фактор патогенності Clostridium botulinum, екзотоксин, який продукують вегетативні форми цієї бактерії, основний фактор патогенезу ботулізму.

Альтернативні назви / синоніми:

Ботулізм, ботулізм при вагітності.

Вплив під час вагітності (короткий висновок):

Ботулізм при вагітності не асоціювався з трансфером ботулінічного токсину до плоду.

Інформація щодо впливу на плід:

Перше повідомлення про ботулізм у вагітної з’явилось у 1975 році. 32-річна жінка потребувала допоміжної вентиляції. В сироватці було виявлено ботулінічний токсин типу А, лікування включало тривалентний ботулінічний антитоксин, але без особливого успіху. Частота серцевих скорочень плода становила 140-160 ударів на хвилину. На 5 день захворювання в стрімких пологах народився хлопчик вагою 1538 грам, з ціанозом і неглибоким диханням. В сироватці немовляти через 4 години після народження не виявили ботулінічного токсину. Дитина перебувала у лікарні 42 дні, за цей час лікувалась з приводу аспіраційної пневмонії, анемії, судом, внутрішньошлуночкових крововиливів. Через декілька місяців розвинулась гідроцефалія, яка спонтанно зникла. У віці 20 місяців хлопчик був майже сліпим (ймовірно, атрофія зорових нервів) і мав затримку розвитку. Стан дитини пояснили гіпоксією, стрімкими пологами, внутрішньошлуночковими крововиливами.

У 1996 році повідомили про 37-річну жінку на 23 тижні вагітності, в якої виник ботулізм від вживання зеленої квасолі домашнього приготування (консервованої). ЇЇ стан потребував допоміжної вентиляції через майже повний параліч. На піку захворювання єдиними рухами її тіла були рухи плода. Незважаючи на лікування ботулінічним антитоксином, була потреба у трахеотомії і вентиляції протягом 2 місяців. Протягом 3-місячного перебування в лікарні повторні спостереження виявляли нормальний розвиток плода. Через 4 місяці після початку захворювання народилась нормальна дитина (детальнішої інформації не має).

Інше повідомлення 1996 року описало 24-річну корінну жительку Аляски, яка у терміні 16 тижнів вагітності отруїлась, вживаючи ферментовану білу рибу. Ботулінічний токсин типу А та типу Е були висіяні в калі, а типу Е – також і в рибі. При ультразвуковому дослідженні виявлено нормальні рухи та дихання. Терапія включала тривалентний ботулінічний антитоксин, в результаті чого жінка швидко одужала. На 42 тижні в спонтанних пологах народився здоровий хлопчик вагою 4300 грам. Дитина нормально розвивалась протягом першого року життя.

Рев’ю 2017 року містить інформацію про 12 випадків ботулізму при вагітності, 6 немовлят народились передчасно.

Повідомляється про народження здорових немовлят у жінок, які перенесли ботулізм. В одному випадку пологи відбулися на 34 тижні внаслідок відшарування плаценти через 5 днів після початку захворювання. Відсутність в сироватці новонародженого концентрації ботулінічного токсину понад поріг визначення припускає, що токсин не проникає через плаценту, хоча деталі цього процесу не вивчались.

Додатковий випадок інформував про рановий ботулізм у жінки із героїновою залежністю (героїн), яка народила на 34 тижні, а новонароджена дитина потребувала інтенсивної допомоги. Проте невідомо, чи стан дитини був обумовлений ботулізмом, недоношеністю або наркотичною залежністю матері.

Повідомлення 2006 року від британських клініцистів описало виникнення ботулізму у жінки на 36 тижні вагітності. Немовля, народжене в індукованих пологах, не мало ознак ботулізму.

Вплив під час вигодовування:

Повідомляється про жінку, яка захворіла на ботулізм, годуючи грудним молоко 8-місячну дитину. В грудному молоці не виявлено збудника аботоксину і жінка продовжила вигодовування, перебуваючи в лікарні без побічних ефектів у немовляти.

Доступна інформація про продовження грудного вигодовування 20 жінками в період лікування ботулотоксином без несприятливих наслідків у немовлят.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 03.05.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.05.2020 р.

Група/призначення:

Протипухлинний препарат, аналог гонадотропін-релізинг гормону. Це агоніст гонадотропін-релізинг гормону, який використовується в лікуванні ендометріозу і раку простати. Препарат також використовується в протоколі стимуляції яєчників для екстракорпорального запліднення.

Альтернативні назви / синоніми:

Профакт, рецептал, супрекур, супрефакт.

Діюча речовина: бусерелін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні покази для призначення при вагітності.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин та досвіду застосування у людини, випадковий прийом бусереліну в період вагітності не підвищує ризику вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у вагітних мишей не продемонстрували підвищення частоти великих вроджених вад в дозах до 10 мг/кг/день, хоча на фоні дози 1 мкг/кг/день спостерігали підвищення частоти скелетних варіацій та тривалості пологів і підвищення частоти мертвонароджень. Вплив при лактації не призводив до несприятливих наслідків. Лікування вагітних кролів викликало підвищення частоти резорбцій на фоні дози 1 мкг/кг/день або вищих, але не підвищення частоти вроджених вад. Призначення 100 мкг бусереліну мавпам на ранніх термінах вагітності, а далі 2,5 мкг/годину протягом 11 днів не впливало на результати вагітності. У щурів використання бусереліну при фертилізації in vitro не спричиняло підвищення частоти мальформацій.

Інформація щодо впливу на плід:

Доступна інформація про понад 200 вагітностей з впливом бусереліну на ранніх термінах. Не відзначено підвищення частоти вроджених вад загалом. Частота спонтанних абортів та ектопічних вагітностей була на очікуваному рівні.

Повідомлення 1991 року описало комбінацію дефекту передньої черевної стінки, дефекту нервової трубки, аномалій кінцівок у плода, мама якого лікувалась різними препаратами, включно з бусереліном в процедурі екстракорпорального дослідження. Цей випадок не встановив причинно-наслідкового зв’язку між бусереліном і аномаліями в плоду.

Застосування препарату під час вигодовування:

При введенні новонародженому хлопчику 35 мг бусереліну перорально разом з грудним молоком відзначали невелике транзиторне підвищення лютеїнізуючого гормону в сечі, що припускає пероральну активність в цій віковій групі. Відсутня інформація про можливі несприятливі наслідки бусуруліну в немовлят на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Аналоги гонадотропін-релізинг гормону тимчасово даун-регулюють рецептор цього гормону в гіпофізі, що призводить до гіпогонадизму у чоловіків і жінок. У чоловіків, лікованих з приводу раку простати гістологія яєчок нормалізувалась після припинення лікування бусереліном.

Аналог гонадотропін-релізинг гормону використовується для пригнічення функції яєчок під час хіміотерапії у спробі упередити передчасну недостатність яєчників. Мета-аналіз припустив, що таке лікування може успішно попередити недостатність яєчників, але терапія аналогом гонадотропін-релізинг гормону не покращує показників вагітності після лікування.

Проаналізовано ризик при випадковій вагітності у жінок при використанні аналогу гонадотропін-релізинг гормону в протоколі екстракорпорального запліднення. У 2670 циклах завагітніли 25 жінок (0,9% циклів), з них 3 завершились до клінічними абортами (12%), 22 народженням живих дітей. Порівняння цих та інших опублікованих даних припустило, що призначення цих препаратів в лютеїнові фазі не впливають несприятливо на результати вагітностей.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Cahill DJ, Fountain SA, Fox R, Fleming CF, Brinsden PR, Hull MG. Outcome of inadvertent administration of a gonadotrophin-releasing hormone agonist (buserelin) in early pregnancy. Hum Reprod. 1994 Jul;9(7):1243-6. PubMed PMID: 7962425.

Адаптовано 27.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.04.2020 р.

Група/призначення:

Анксіолітики, похідні бензодіазепіну.

Альтернативні назви / синоніми: лексоміл, лексотан.

Діюча речовина: бромазепам.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання в експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин лікування бромазепамом при вагітності не передбачає підвищення ризику вроджених вад. Повідомляється про одне дослідження у людини, яке асоціювало цей препарат з дефектами сечової системи. При використанні на пізніх термінах вагітності можливий розвиток синдрому відміни у новонародженого. При вагітності перевагу слід надавати краще вивченим препаратам, наприклад, лоразепаму чи клоназепаму.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати тестування надані японськими вченими. Вони не продемонстрували несприятливих наслідків для фертильності чи успішності вагітності у самців і самок щурів, які отримали дозу до 40 мг/кг/день. У потомства щурів після впливу дози до 30 мг/кг/день не відзначали тератогенних наслідків, а у потомства кролів – після дози до 40 мг/кг/день. У кролів в період вагітності і лактації на фоні доз до 30 мг/кг/день спостерігали зменшення ваги дитинчат і підвищення частоти перинатальної смертності, що асоціювалось з седацією у матерів.

Інформація щодо впливу на плід:

Одне дослідження, результати якого були повідомлені в абстракті, виявило асоціацію між використанням матір’ю бромазепаму і аномаліями сечової системи, наданими до реєстру новонароджених. Ця асоціація базувалась, виходячи тільки з 5 випадків, тому підтвердження було б важливим. Як і з іншими бензодіазепінами симптоми відміни повідомлені в одного новонародженого, чию маму лікували бромазепамом та іншими препаратами в ІІІ триместрі.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження фертильності не проводились, хоча японська група вчених повідомила про успіх при використанні бромазепаму для лікування чоловіків з психологічною імпотенцією.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 21.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.04.2020 р.

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, інгібітор протеасом*.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: бортезоміб.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використування бортезомібу при вагітності у людини. Препарат викликав токсичний вплив на розвиток (затримка розвитку і загибель) на фоні дози, яка становить половину від клінічної дози 1,3 мг/м², виходячи з площі поверхні тіла в одного з двох видів тварин. Оскільки рекомендована доза призначається на кілька тижнів, використання при вагітності може призвести до тривалого впливу цього цитотоксичного агенту на ембріон/плід.

Виробник рекомендує використовувати надійні методи контрацепції у випадку лікування бортезомібом. Найкращою рекомендацією є уникнення лікування при вагітності. Однак, якщо стан жінки потребує лікування при вагітності, рішення приймається індивідуально і жінку слід попереджати про потенційний ризик для ембріону/плоду.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження  проводились у щурів і кролів. Не спостерігали тератогенності на фоні найвищих доз, тестованих в період органогенезу у щурів і кролів; ці дози становили 0,5 від рекомендованої для людини. Однак, у кролів найвищі дози в період органогенезу, призводили до істотних постімплантаційних втрат і зменшення числа живих плодів, як і істотного зниження ваги живих плодів. Дослідження карциногенності не проводились. Препарат не був генотоксичним в різних тестах, але продемонстрував кластогенну активність в одному тесті. Хоча дослідження фертильності не проводились, 6-місячні дослідження загальної токсичності у щурів виявили дегенеративні зміни в яєчниках і яєчках, на фоні доз, яка становила ¼ та на рівні клінічної дози, відповідно.

Інформація щодо впливу на плід:

Це цитотоксичний антинеопластичний препарат, який вводиться внутрішньовенно болюсним** введенням, Препарат цього ж класу – карфілзоміб.

Призначається для лікування пацієнтів з множинною мієломою, які до того отримували, принаймні, одну попередню терапію. Середній період напіввиведення після першої дози коливався від 9 до 15 годин, але повністю не визначений у пацієнтів з множинною мієломою. Період зв’язування з білками плазми є помірним (біля 83%). Бортезоміб метаболізується до неактивних метаболітів, але рівень метаболітів у плазмі через 10 і 30 хвилин після дози був низьким в порівнянні з показником по основній сполуці.

Невідомо, чи бортезоміб проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, довгий період напіввиведення, помірне зв’язування з білками плазми та відсутність швидкого метаболізму припускають трансфер до ембріону/плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання бортезомібу в період лактації у людини. Невідомо, чи препарат проникає до грудного молока. Молекулярна вага, довгий період напіввиведення, помірне зв’язування з білками плазми та відсутність швидкого метаболізму припускають екскрецію до грудного молока. Наслідки впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі, як і пероральна біодоступність. Однак, оскільки препарат є цитотоксичним, найкращою рекомендацією є уникнення грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату дегенеративні дефекти спостерігали в яєчниках щурів при дозі 0,3 мг/м² і вищих і в яєчках при дозі 1,2 мг/м². Кластогенна активність спостерігалась у китайських хом’ячків при впливі in vitro на клітини яєчників з і без метаболічної активації. При лікуванні самців мишей віком 35 днів протягом 11 днів бортезомібом в дозі 1 мг/день внутрішньоперитонеально (кожний 3-4 дні) відзначали гістологічне ураження яєчок після лікування і погіршення на 45 день. Концентрація тестостерону підвищувалась через 2 дні після лікування, фолікулостимулюючого гормону залишалась підвищеною через 45 днів і 6 місяців. Гістологічні ознаки ураження і зменшення кількості сперматозоїдів це утримувались через 6 місяців, але у спарених тварин не було порушення фертильності і дитинчата розвивались нормально.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 21.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.04.2020 р.

Група/призначення: парасимпатолітики.

Альтернативні назви / синоніми: когентин.

Діюча речовина: бензотропін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Одне наглядове дослідження виявило можливу асоціацію між бензотропіном і кардіоваскулярними ефектами, але це потребує підтвердження. В двох новонароджених бензотропін асоціювався з паралітичною кишковою непрохідністю, правда, вони також зазнали впливу інших антихолінергічних препаратів.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Бензотропін – антихолінергічний препарат, структурно близький до атропіну. Йому також притаманна антигістамінна активність. Велике проспективне дослідження охопило 2323 пацієнток з впливом препаратів цієї групи в І триместрі вагітності, в 4 випадках це був бензотропін. Виявлено можливу асоціацію між групою в цілому і малими аномаліями.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 84 новонароджених з впливом бензотропіну в І триместрі. Всього виявлено 4 (4,8%) великих вроджених вад при 3 очікуваних, включно з трьома кардіоваскулярними вадами (очікувана 1). Виходячи з малої кількості впливу було припущено можливу асоціацію з кардіоваскулярними дефектами.

Паралітичну кишкову непрохідність спостерігали у двох новонароджених з впливом хлорпромазину і бензотропіну перед пологами. В одного з цих немовлят інший антихолінергічний препарат міг відіграти роль у виникненні такого ефекту (доксепін). Синдром малої лівої кишки (mall left colon syndrome) характеризувався зниженням моторики кишечника, вздуттям живота, блювотою, непрохідністю меконію. Стан швидко покращився після клізми з діатризоатом.

У 2008 році повідомили про 25-річну вагітну, яка з приводу біполярного розладу лікувалась літію карбонатом (500 мг двічі на день), галоперидолом (5 мг двічі на день) і бензотропіном (2 мг двічі на день). Вагітність проходила без ускладнень до останніх двох тижнів, коли вона почала втрачати вагу і розвинулась гіпертензія. У терміні 39 тижнів шляхом кесаревого розтину народився хлопчик вагою 2500 кг з оцінкою за шкалою Апгар 9 і 10 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Вага новонародженого і плацента були нижчими від середнього показника в популяції. Крім того, концентрація в плазмі матері фосфатидилхоліну і вільного холіну також були нижчими від середнього популяційного показника для ІІІ триместру. Оскільки ці поживні речовини дуже важливі при вагітності, автори висловили припущення, що один з препаратів, швидше всього, літій, став причиною зменшення ваги новонародженого і плаценти.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання бензотропіну при лактації у людини. Однак, препарати цього класу є, ймовірно, сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 21.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 21.04.2020 р.

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, інгібітор протеасом*.

Інший препарат цієї групи – бортезоміб.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: карфілзоміб.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання карфілзомібу при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик, але відсутність досвіду застосування при вагітності у людини не дозволяють оцінити ембріо/фетальний ризик.

Виробник стверджує, що препарат може спричиняти шкоду плоду, виходячи з механізму дії і знахідок у тварин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. Не відзначали тератогенності у щурів на фоні доз 0,5-2 мг/кг/день в період органогенезу. У вагітних кролів дози, на ≥20% вищі від рекомендованих для людини дозу 27 мг/м², виходячи з площі поверхні тіла, призводили до підвищення преімплантаційних втрат. Токсична для матерів доза (40% від рекомендованої для людини) викликала ранні резорбції, постімплантаційні втрати і зниження ваги плодів. Карциногенні дослідження з карфілзомібом не проводились. Препарат не був мутагенним в одному дослідженні, але кластогенні ефекти спостерігали в одному з двох досліджень. Хоча фертильність не вивчалась, вплив на репродуктивні органи відзначали протягом 28-денного дослідження з повторними дозами у щурів і мавп або при тривалих дослідженнях токсичності протягом 6 і 9 місяців.

Інформація щодо впливу на плід:

Це антинеопластичний препарат, який вводиться внутрішньовенно два послідовні дні кожного тижня 3 тижні з 12-денною перервою між циклами.

Призначається для лікування пацієнтів з множинною мієломою, які до того отримували, принаймні, дві попередні терапії, включно з бортезомібом і імуномодуляторами та продемонстрували прогресування протягом 60 днів після закінчення попереднього лікування. Зв’язування з білками плазми становить 97%, період напіввиведення основної сполуки – ≤1 години.

Невідомо, чи карфілзоміб проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага припускає такий трансфер, але швидкий метаболізм до неактивних метаболітів, високий рівень зв’язування з білками, короткий період напіввиведення обмежуватимуть вилив на плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання карфілзомібу в період лактації у людини. Невідомо, чи препарат проникає до грудного молока. Молекулярна вага припускає такий трансфер, але швидкий метаболізм до неактивних метаболітів, високий рівень зв’язування з білками, короткий період напіввиведення обмежуватимуть вплив на немовля на грудному вигодовуванні. Наслідки впливу на дитину на грудному вигодовуванні невідомі. Найчастішими несприятливими ефектами у дорослих є втома, анемія, нудота, тромбоцитопенія, задишка, діарея, лихоманка. Якщо жінка годує, отримуючи таке лікування, дитину слід моніторувати на предмет таких ефектів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 21.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 21.04.2020 р.

Група/призначення:

Антигеморагічний препарат. Це синтезований препарат, аналог тромбопоетину.

Альтернативні назви / синоніми: енплейт.

Діюча речовина: роміплостім.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Лише два повідомлення описали використання роміплостіму при вагітності у людини. Хоча токсичність для плода спостерігалась в одного з трьох видів тварин, материнська токсичність також виникала. Однак, використання цього білка при вагітності може призвести до збільшення числа тромбоцитів у плода, потенційного ускладнення. Якщо роміплостім використовується при вагітності, лікарі або самі вагітні можуть надавати інформацію до реєстру вагітних (Nplate Pregnancy Registry (NPER).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів, кролів, мишей. У вагітних щурів і кролів не спостерігали наслідків для плодів на фоні доз, які в 11 та 83 рази, відповідно, перевищували рекомендовану для людини дозу. У щурів ця 11-кратна доза призводила до підвищення перинатальної смертності потомства. Роміплостім проникає через плаценту у щурів і підвищує число тромбоцитів у плода на фоні клінічних та вищих за них доз. У мишей 5-кратна максимально рекомендована для людини дози призводила до материнської токсичності (зменшення ваги тіла) і підвищення частоти постімплантаційних втрат.

Дослідження щодо карциногенності, мутагенності не проводились. Дози, в 37 разів вищі від рекомендованої для людини, не впливали на фертильність.

Інформація щодо впливу на плід:

Роміплостім призначається щотижневими підшкірними введеннями. Період напіввиведення в середньому становить 3,5 днів (1-34 дні).

Невідомо, чи роміплостім проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага достатньо висока, щоб обмежувати трансфер, але довгий період напіввиведення може сприяти проникненню до плоду, особливо в ІІ та ІІІ триместрах.

Повідомлення 2012 року інформує про вагітність 34-річної жінки з системним червоним вовчаком, в якої на 27 тижні розвинулась важка тромбоцитопенія. Лікування включало високі дози кортикостероїдів, внутрішньовенно імуноглобуліни, ритуксимаб (щотижня 4 дози, починаючи з 27), одна доза циклофосфаміду, елтромбопаг, анти-D імуноглобулін, але тромбоцитопенія не відповідала на цю терапію. Було призначено роміплостим (щотижня по 3 дози) і число тромбоцитів зросло з 4 × 109/л до 91 × 109/л. Оскільки число тромбоцитів почало знижуватись, було призначено третю дозу роміплостину за 1 день до індукції пологів на 34 тижні вагітності. Народилась здорова дитина з нормальним числом тромбоцитів.

Повідомлення 2013 року інформувало про 28-річну першовагітну з хронічною імунною тромбоцитопенічною пурпурою, яка завагітніла, приймаючи роміплостім. В І триместрі число тромбоцитів було стабільним на фоні дози 3 мкг/кг/тиждень, але на 14 тижні розвинулась тромбоцитопенія, асоційована з епістаксисом (носові кровотечі). До терапії додали дексаметазон та внутрішньовенно імуноглобулін. До кінця вагітності спостерігались епізоди вираженої тромбоцитопенії та тромбоцитозу. На 34 тижні народився хлопчик вагою 1910 грам, оцінкою за шкалою Апгар по 8 балів на 1-й і 5-й хвилинах. Число тромбоцитів у немовляти значно знизилось за 8 годин після народження, його лікували внутрішньовенним введенням імуноглобуліну та трансфузією тромбоцитів. Крім тромбоцитопенії в дитини виявили внутрішньо шлуночкові крововиливи ІІІ ступеня, наднирникову недостатність, фімоз. Однак, у віці 10 місяців дитина нормально розвивалась.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання роміплостіму при лактації у людини. Молекулярна вага препарату достатньо висока, щоб обмежувати екскрецію до грудного молока, але довгий період напіввиведення (3,5 днів) може сприяти проникненню до грудного молока. Наслідки впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі. Однак, якщо екскреція до молока все ж таки відбувається, білок перетравиться в шлунку дитини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 17.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.04.2020 р.

Група/призначення:

Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла. Ритуксимаб – це генно-інженерний химерний моноклональний мишиний/людський імуноглобулін G1 (IgG1), каппа антитіло, спрямоване проти CD20 антигену, виявленого на поверхні нормальних і злоякісно змінених В-лімфоцитів.

Альтернативні назви / синоніми: ритуксан, мабтера.

Діюча речовина: ритуксимаб.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Описано понад 200 випадків використання ритуксимабу при вагітності у людини. Всі народжені живими були здоровими, без структурних аномалій, пов’язаних з ритуксимабом. Результати відповідають даним репродуктивних досліджень у мавп, в яких вплив відбувався на рівні впливу у людини і не було виявлено асоціації з вродженими вадами. Однак, функціональний дефіцит (виснаження В-лімфоцитів) відзначали у потомства мавп і, принаймні, в двох новонароджених дітей. Імуносупресія була зворотною, в 6-місячному віці у потомства мавп визначали нормальну кількість В-лімфоцитів. В жодного з немовлят з пренатальним впливом препарату не спостерігали підвищення частоти інфекцій. Тим не менше, існує ризик важких інфекцій у індивідів з імуносупресивним станом і це слід приймати до уваги, спостерігаючи за немовлятами з пренатальним впливом ритуксимабу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у макак cynomolgus. В період органогенезу мавпи отримували три добові внутрішньовенні навантажувальні дози, надалі – 4 щотижневі дози. Найвища тижнева доза призводила до впливу на рівні 0,8 від отримуваного людиною від дози 2 грами, виходячи з AUC*. Не було виявлено ознак тератогенності. Однак, антитіло викликало зменшення кількості В-лімфоцитів у потомства. Наступні дослідження продемонстрували повернення до нормального рівня і функції (числа В-лімфоцитів і імуносупресії) через 6 місяців після народження. Довготривалі дослідження карциногенності, мутагенності, впливу на фертильність не проводились.

Інформація щодо впливу на плід:

Період напіввиведення ритоксимабу залежить від дози. У пацієнтів з неходжкінською лімфомою (НХЛ) середній період напіввиведення з сироватки після першої з чотирьох щотижневих інфузій становив 76,3 години (межі 31,-152,6 годин), в той час як середній період напіввиведення після четвертої інфузії становив 205,8 годин (83,9-407,0 годин). У пацієнтів з ревматоїдним артритом середній кінцевий період напіввиведення після двох доз з інтервалом у тиждень становив 19 днів.

Ритуксимаб може викликати важку, пов’язану з інфузією токсичність, влючно з гіпотензією та іншими несприятливими наслідками. Премедикація ацетамінофеном (парацетамол) рекомендована перед кожною інфузією. Гіпотензія у вагітних може вплинути на перфузію плаценти, що, в свою чергу, може зашкодити ембріону/плоду.

Незважаючи на високу молекулярну вагу антитіло проникає через плаценту у людини. Ритуксимаб також проникає через плаценту у людини, принаймні, на пізньому терміні. Дуже високий рівень препарату визначали в пуповинній крові та у немовлят.

Інформація про клінічні випадки:

Повідомляється про 35-річну жінку з діагнозом лімфома Беркітта лівої молочної залози у терміні 15 тижнів вагітності. Починаючи з 16 тижня призначили чотиритижневу інфузію ритуксимабу – 375 мг/м². Потім через 3 тижні призначили 4 курси схеми R-CHOP**, а надалі два курси схеми CHOP***.

Повну ремісію відзначали до 37 тижня. На 41 тижні народилась здорова дівчинка шляхом кесаревого розтину. При народженні рівні ритуксимабу в сироватці пуповини та в матері становили 32,095 і 9750 нг/мл (співвідношення пуповинна кров : сироватка матері склало 3,3), відповідно. Рівень в сироватці немовляти на 4 і 18 дні життя становили 5399 і 700 нг/мл, відповідно, в той час як в сироватці матері у 18 тижнів – 500 нг/мл (співвідношення немовля : мати 1,4). CD19 B-клітини не виявляли ні в матері, ані в новонародженого. У немовляти на 4 і 18 тижнях життя кількість В-лімфоцитів становила 70 і 1460 клітин/мкл (норма для немовлят у віці 3-6 місяців – 200-1100 клітин/мкл), відповідно. У віці 20 місяців життя кількість В-лімфоцитів була нормальною, у 26 тижнів не було виявлено інфекцій, мальформацій, інших імунних порушень.

Коротке повідомлення 2001 року описало використання ритуксимабу в ІІ триместрі. 29-річна жінка з дифузною великою В-клітинною НХЛ у терміні 21 тижня стартувала з лікуванням ритуксимабом – 375 мг/м² на 1 день, доксорубіцином 50 мг/м² на 3 день, вінкристином 2 мг на 3 день, преднізолоном 100 мг на 3-7 дні, 4 тижневими циклами. У терміні 35 тижнів, через 2 тижні після останнього з 4 циклів шляхом кесаревого розтину народилась здорова дівчинка (деталі не наводяться). У віці 4 місяців життя дитина нормально розвивалась, популяція периферичних В-лімфоцитів була в нормі.

37-річна жінка з 8-річним анамнезом фолікулярної НХЛ отримувала щотижневі інфузії ритуксимабу (375 мг/м²) протягом 4 тижнів. Вагітність діагностували через 1 тиждень після останньої дози, запліднення наступило між першою та другою інфузією. Надалі ритуксимаб не вводили. Жінка народила здорову дівчинку вагою 3610 грам на 40 тижні. В немовляти не виявлено ні гематологічних, ні імунологічних несприятливих ефектів. У 18 місяців життя в дитини був нормальний імунітет і не виявлялись інфекції.

31-річній жінці на 15 тижні діагностували В-клітинну НХЛ. Лікування включало 6 циклів схеми R-CHOP за графіком 14 днів (ритуксимаб 375 мг/м², циклофосфамід 750 мг/м², доксорубіцин 50 мг/м², вінкристин 1,4 мг/м², преднізон 100 мг/день на 1-5 дні). На 6-11 дні призначили філграстим в дозі 300 мкг/день. На 33 тижні, через 2 місяці після останнього циклу, в спонтанних пологах народилась дівчинка (вага і ріст на рівні 50-90 перцентилів) з оцінкою за шкалою Апгар 8, 10 і 10 балів на 1-й, 5-й і 10-й хвилинах, відповідно. Дитину до 16 місяців детально обстежували кожні 3 місяці, не було виявлено інфекцій та будь-яких відхилень.

Повідомлення 2006 року коротко описало використання щотижневих інфузій ритуксимабу (375 мг/м²) з приводу вираженої тромботичної тромбоцитопенічної пурпури. У жінки діагностовано лівобічний інсульт та судоми на 16 тижні вагітності і гостру тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру. З ритуксимабом стартували у терміні 27 тижнів для зниження ризику наступних ускладнень шляхом зниження рівня IgG антитіл. У 30 тижнів відбувся другий судомний напад, в зв’язку з чим проведено кесаревий розтин. Народився хлопчик вагою 1045 грам, в якого не було інфекційних ускладнень.

41-річна жінка з кардіальною вальвулопатією, яка спричинила недостатність лівого шлуночка, отримувала з приводу рекурентної аутоімінної гемолітичної анемії 4-тижневим курсом внутрішньовенного введення ритуксимабу (375 мг/м²) та кортикостероїдів. Пацієнтка виявилась вагітною, отримавши 4 дози ритуксимабу між 7 і 10 тижнями вагітності. Надалі жодного впливу до пологів не відбувалося, на 38 тижні народилась нормальна дівчинка вагою 3060 грам, оцінкою за шкалою Апгар по 10 балів на 1-й, 5-й і 10-й хвилинах. Зрілі В-лімфоцити та прекурсори В-лімфоцитів були присутні при народженні та протягом перших 55 днів після пологів. На рівні крижово-копчикового відділу хребта відмітили помірне вип’ячування кістки, наступне обстеження повністю виключило закриту розщілину хребта. В дитини спостерігали м’які прояви інфекції у віці 24 годин життя і транзиторну помірну лімфопенію на 2 і 3 дні.

36-річну жінку з тривалою імуноопосередкованою тромбоцитопенією лікували при вагітності (повідомлення 2008 року). При вагітності терапію розпочали з кортикостероїдів і внутрішньовенного введення імуноглобулінів, але на цьому фоні відмітили тільки не значне підвищення кількості тромбоцитів, спостерігався персистуючий геморагічний діатез.  Терапію змінили на преднізон (60 мг/день) і продовжили до 36 тижня. У терміні 30 тижнів призначено ритуксимаб щотижня 4 тижні поспіль, слідом за цим – внутрішньовенно імуноглобуліни. На 38 тижні, через 4 тижні після останньої дози ритуксимабу, індукували пологи. Народилась дівчинка вагою 3780 грам, оцінкою за шкалою Апгар 7, 8 і 8 балів на 1-й, 5-й і 10-й хвилинах, відповідно. Концентрація ритуксимабу у новонародженої становила 6,7 мг/л. Число В-лімфоцитів склало 0, а до віку 6 місяців досягло нормального рівня. У віці 10 місяців дитина розвивалась нормально, жодних інфекцій не відмічали.

Дослідження 2011 року від медичної школи університету Стенфорда та виробника описало 231 вагітність, відібрану з усього світу, з пренатальним впливом ритуксимабу в І та ІІ триместрах. Більш ніж половина жінок також зазнали впливу інших потенційно тератогенних препаратів. З 231 вагітності залишились невідомими результати 67, 11 ще не закінчились на момент повідомлення, 153 результати відомі. В цій останній групі 90 народжених живими дітей, 1 материнська смерть (мозковий крововилив в результаті попередньо наявної аутоімунної тромбоцитопенії), 1 мертвонароджена дитина (20 тижнів вагітності, гіпоксемія плода через вузол пуповини), 33 спонтанні аборти (всі в І триместрі), 28 медичних абортів (1 через трисомію 13). Серед народжених живими 22 недоношені, 1 неонатальна загибель у віці 6-ти тижнів життя, 11 немовлят з гематологічними змінами, але жодна дитина не мала відповідних інфекцій. В 4 новонароджених були інфекції/ запалення (лихоманка, бронхіоліт, цитомегаловірусний гепатит, хоріоамніоніт). В двох немовлят діагностовано структурні аномалії – клишоногість в дитини з двійні і вроджену ваду серця в іншої дитини від одно плідної вагітності.

Коротке повідомлення 2011 року описало результати вагітності з впливом ритуксимабу за 6 тижнів до запліднення. 32-річна жінка лікувалась ритуксимабом з приводу тривалого ревматоїдного артриту, резистентного до інших препаратів. В результаті не ускладненої вагітності на 37 тижні народилась двійня, дівчатка, одна з клишоногістю, інша – з транзиторною токсичною еритемою новонароджених. При спостереженні протягом 8 місяців діти мали нормальну кількість В-лімфоцитів та рівень імуноглобуліну, але в однієї дівчинки – помірний лейкоцитоз без ознак інфекції. Обидві дитини нормально розвивались, хоча в однієї діагностували легко виражену астму.

Повідомлення 2012 року інформує про вагітність 34-річної жінки з системним червоним вовчаком, в якої на 27 тижні розвинулась важка тромбоцитопенія. Лікування включало високі дози кортикостероїдів, внутрішньовенно імуноглобуліни, ритуксимаб (щотижня 4 дози, починаючи з 27), одна доза циклофосфаміду, елтромбопаг, анти-D імуноглобулін, але тромбоцитопенія не відповідала на цю терапію. Було призначено роміплостим (щотижня по 3 дози) і число тромбоцитів зросло з 4 × 109/л до 91 × 109/л. Оскільки число тромбоцитів почало знижуватись, було призначено третю дозу роміплостину за 1 день до індукції пологів на 34 тижні вагітності. Народилась здорова дитина з нормальним числом тромбоцитів.

Інше повідомлення 2012 року інформувало про 22-річну жінку, в якої на 12 тижні вагітності діагностували первинну медіастинальну велику В-клітинну лімфому. У 13 тижнів стартували зі стандартними дозами R-CHOP схеми, що три тижні, 6 циклами. На 34 тижні індукували пологи, народився здоровий хлопчик з оцінкою за шкалою Апгар 9 балів. У віці 1 року дитина не мала відхилень.

У 2013 році повідомили про результати 2 вагітностей з впливом ритуксимабу в І триместрі. В першому випадку 25-річна жінка з ревматоїдним артритом завагітніла на фоні прийому ритуксимабу (500 мг на 1-й і 15-й день кожного циклу) і метотрексату (10 мг/тиждень). Ритуксимаб приймався на 2-й і 4-й тижні. Згодом відмінили обидва препарати. Попередній цикл відбувся за 6 місяців до поточного циклу. На 37 тижні шляхом кесаревого розтину народилась здорова дитина вагою 3110 грам з оцінкою за шкалою Апгар по 10 балів на 5-й і 10-й хвилинах, відповідно. При спостереженні у віці 4,5 років дитина розвивалась нормально. В іншому випадку 31-річна жінка з тромботичною тромбоцитопенічною пурпурою отримала останню дозу ритуксимабу за 9 місяців до запліднення. Сироваткова концентрація ритуксимабу на 11 та 31 тижнях становила 0,11 мкг/мл і не визначалась (нижча за межу детекції), відповідно. Виходячи з фармакокінетики теоретична концентрація на момент запліднення становила 1 мкг/мл. На 39 тижні у вагінальних пологах народилась здорова дитина вагою 3024 грам, з оцінкою за шкалою Апгар по 10 балів на 5-й і 10-й хвилинах, відповідно. Дитина нормально розвивалась у віці 1,5 років життя.

Рев’ю 2013 року підсумувало 7 повідомлень про використання ритуксимабу при вагітності. Ці 7 досліджень наведені вище. Автори дійшли висновку, що препарат не слід вважати повністю безпечним, його можна призначати, якщо користь для матері перевищує потенційний ембріо/фетальний ризик.

Інше рев’ю 2013 року вивчило використання препаратів з приводу дерматологічних захворювань при вагітності. Автори класифікували ритуксимаб як безпечний при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання ритуксимабу в період лактації у людини. Молекулярна вага дуже висока, але імуноглобуліни людини проникають до грудного молока і тому це очікується і з ритоксимабом. Результати такого потенційного впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі, але можливими ускладненнями є імуносупресія та інші несприятливі ефекти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 17.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.04.2020 р.

Група/призначення:

Цитопротективний препарат; засоби, що застосовуються для усунення токсичних ефектів протипухлинної терапії. Месна (натрію 2-меркаптоетан сульфонал) – це цитопротективний препарат, який використовується для попередження геморагічного циститу, спричиненого іфосфамідом і циклофосфамідом.

Альтернативні назви / синоніми: уромітексан, меснекс.

Діюча речовина: месна.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежені дані від експериментальних тварин і дані про використання у людини, а також фармакокінетичні властивості месни припускають низький ризик для плода, якщо він взагалі існує. Однак, досвід застосування в І триместрі відсутній. Більше того, месна, ймовірно не захищає від вроджених вад, індукованих іфосфамідом і циклофосфамідом, якщо ці препарати використовуються в І триместрі. Однак, користь для матері від використання разом з іфосфамідом чи циклофосфамідом для зниження чи попередження геморагічного циститу, як здається, перевищує не відомий ризик для плоду.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. Обидва види тварин отримували дози до 1000 мг/кг в період вагітності без шкоди для плода. Два дослідження вивчали репродуктивні наслідки месни у вагітних щурів і кролів. У щурів внутрішньовенні дози 400- 800 мг/кг на 7-17 дні вагітності асоціювались з поперековими ребрами (400 мг/кг) і зниженням ваги плодів на (800 мг/кг). Спостерігали підвищення активності «відкритого поля» у дитинчат щурів з пренатальним впливом дози 400 мг/кг та вищими. У вагітних кролів, лікованих аналогічно, відзначали зменшення ваги плодів, а на фоні дози 600 мг/кг – поперекові ребра.

Дослідження 1986 року у щурів оцінювало дві дози месни для з’ясування захисної дії проти індукованої циклофосфамідом тератогенності. Низька доза (5 мг/кг) не мала захисної дії, але висока доза (30 мг/кг) істотно знижувала кількість плодів із зовнішніми та скелетними мальформаціями. Однак, цей захист не був достатнім, щоб вважатися ефективним у вагітних, яких лікують циклофосфамідом.

В дослідженні 2003 року месну поєднали з іфосфамідом, щоб виявити, чи знижує препарат токсичні ефекти іфосфаміду для яєчок і сперматозоїдів у кролів. Три групи самців кролів отримували різні дози комбінації (іфосфамід 30, 45 чи 60 мг/кг + месна 6, 9 чи 12 мг/кг, через 4 години друга аналогічна доза месни, відповідно).   Кожна група отримала 10 щотижневих введень, а контрольна група – або тільки месну (3 групи), або сольовий розчин (1 група). Спостерігали залежне від дози іфосфаміду-месни пригнічення сперматогенезу і дозрівання сперматозоїдів у придатках. Крім того відмітили неповне відновлення гермінального епітелію.

Інформація щодо впливу на плід:

Після призначення препарат швидко окислюється до єдиного метаболіту – дисульфіду месни (димесна). Димесна залишається в інтраваскулярній частині і швидко елімінується нирками, де знову перетворюється на месну. Період напіввиведення месни та димесни в крові становив 0,36 і 1,17 годин, відповідно.

Невідомо, чи месна проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага припускає такий трансфер, але короткий період напіввиведення основної сполуки та швидкий метаболізм до метаболіту, який обмежено розміщується в інтраваскулярному відділі припускає невеликий вплив на ембріон/плід, якщо такий взагалі існує.

Два повідомлення описали використання месни при вагітності у людини. В обох випадках месну комбінували з іфосфамідом в ІІ та ІІІ триместрах.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання месни при лактації у людини. Молекулярна вага препарату припускає екскрецію до грудного молока, але короткий період напіввиведення основної сполуки (0,36 годин) та швидкий метаболізм до метаболіту, який обмежено розміщується в інтраваскулярному відділі припускає, що тільки невелика кількість препарату проникатиме до грудного молока, якщо це взагалі відбувається. Однак, месна завжди призначається в комбінації з іфосфамідом і циклофосфамідом, а жінки, які отримують таке лікування повинні відмовитись від грудного вигодовування. .

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 17.04.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 17.04.2020 р.