Група/призначення:

Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми: мікардис, прайтор.

Діюча речовина: телмісартан.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Антигіпертензивний механізм дії телмісартану та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту дуже подібний. Тобто, телмісартан селективно блокує зв’язування ангіотензину ІІ з АТ1-рецепторами, в той час як інгібітори АТФ попереджають утворення ангіотензину ІІ. Тому використання цього препарату в ІІ та ІІІ триместрах може призводити до тератогенності та важкої токсичності у плодів і новонароджених, аналогічну тій, що спостерігається при дії інгібіторів АТФ (див. каптоприл та еналаприл). Токсичний вплив на плід включає анурію, олігогідрамніон, гіпокальварію (гіпоплазія кісток черепа), затримку внутрішньоутробного розвитку, недоношеність, персистуючу артеріальну протоку. Також можливі мертвонародження та загибель новонароджених. Асоційований з анурією олігогідрамніон може призводити до контрактури суглобів, краніофаціальної деформації, гіпоплазії легень у плода. Важкі анурія та гіпотензія, резистентні до більшості пресорних препаратів та збільшення об’єму, можуть виникати у немовлят внаслідок пренатального впливу телмісартану. Необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок та кров’яного тиску новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних щурів та кролів. При застосуванні пероральних доз, вищих від максимально рекомендованих для людини (80 мг) в 6,3 та 6,4 рази, відповідно, не спостерігали тератогенності, але у кролів на фоні найвищих доз відзначали ембріолетальність. Вищі дози були токсичними для матерів (зменшення ваги тіла та споживання їжі) в обох видів тварин. У щурів пероральна доза, в 1,9 разів кратна максимальній терапевтичній на пізніх термінах вагітності та в період лактації призводила до несприятливих наслідків у новонароджених, включно зі зниженням виживання, малою вагою при народженні, затримкою дозрівання, зменшенням набирання ваги (також була токсичною для матерів). Дози, які не призводили до токсичності у щурів та кролів становили 0,64 та 3,7 від максимальної рекомендованої для людини. При дозах, в 13 раз вищих від максимально терапевтичної, не спостерігали порушення репродуктивної поведінки у самок та самців щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Невідомо, чи телмісартан проникає через плаценту у людини, але його молекулярна вага такий трансфер припускає.

Повідомлення 2003 року описує транзиторну ниркову недостатність у новонародженого, вторинну до лікування матері телмісартаном. 35-річна жінка з гіпертонічною хворобою протягом вагітності приймала телмісартан. На 34 тижні діагностували олігогідрамніон і провели кесаревий розтин з народженням дівчинки вагою 2,2 кг, оцінкою за шкалою Апгар 9, 10 та 10 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. У немовляти була анурія до 3 дня життя, а потім функція нирок покращилась. Рівень телмісартану в плазмі на 10 та 13 дні становив 20 та 13 нг/л, відповідно. Функція нирок нормалізувалась до віку 1,5 місяців.

Повідомлення 2003 року наводить результати 42 вагітностей з впливом антагоністів рецепторів ангіотензину. Результати 37 вагітностей (1 двійня) з впливом в І триместрі були наступними: 3 спонтанні аборти (препарати невідомі); 4 медичні аборти (1 з приводу екзенцефалії; кандесартан до 4 3/7 тижня, карбімазол (препарат для зменшення продукції гормонів щитоподібної залози при її гіперактивності), гідрохлортіазид (тіазидний діуретик), ожиріння у матері); 1 мертвонароджена дитина (без аномалій; валсартан (антагоніст ангіотензину ІІ) до 4 тижня, паління, інші антигіпертензивні препарати); 1 мала аномалія (крипторхізм, препарат невідомий); 28 здорових новонароджених. Зареєстровано 1 велику вроджену ваду (розщілина піднебіння, персистуюча артеріальна протока, помірна коарктація аорти, затримка розвитку; валсартан до 13 тижня, гідрохлортіазид, метопролол (кардіоселективний бета-блокатор), паління). В 5 випадках препарати приймались на пізніх термінах з наступними результатами (1 або більше з перерахованого): олігогідрамніон/агідрамніон, анурія, гіпоплазія кісток черепа, контрактури кінцівок, гіпоплазія легенів, загибель в неонатальному віці.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання телмісартану при грудному вигодовуванні у людини. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока у людини. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні невідомий. Однак, американська академія педіатрії класифікує інгібітори ангіотензиперетворюючого ферменту – споріднену групу препаратів – як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.08.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.08.2017 р.

Група/призначення:

Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми: діован.

Діюча речовина: валсартан.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини ;ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежений досвід застосування в І триместрі не припускає підвищеного ризику великих вроджених вад розвитку. Антигіпертензивний механізм дії валсартану та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту дуже подібний. Тобто, валсартан селективно блокує зв’язування ангіотензину ІІ з АТ1-рецепторами, в той час як інгібітори АТФ попереджають утворення ангіотензину ІІ. Тому використання цього препарату в ІІ та ІІІ триместрах може призводити до тератогенності та важкої токсичності у плодів і новонароджених, аналогічну тій, що спостерігається при дії інгібіторів АТФ (див. каптоприл та еналаприл). Токсичний вплив на плід включає анурію, олігогідрамніон, гіпокальварію (гіпоплазія кісток черепа), затримку внутрішньоутробного розвитку, недоношеність, персистуючу артеріальну протоку. Також можливі мертвонародження та загибель новонароджених. Асоційований з анурією олігогідрамніон може призводити до контрактури суглобів, краніофаціальної деформації, гіпоплазії легень у плода. Важкі анурія та гіпотензія, резистентні до більшості пресорних препаратів та збільшення об’єму, можуть виникати у немовлят внаслідок пренатального впливу валсартану. Необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок та кров’яного тиску новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних мишей, щурів, кролів. При використанні пероральних доз, які перевищували максимальну рекомендовану для людини в 9, 18 та 0,5 разів, відповідно, не спостерігали тератогенних ефектів. Найвищі дози у щурів призводили до материнської токсичності (зменшення ваги тіла та споживання їжі). Призначення цих доз в період органогенезу або на пізніх термінах вагітності та в період лактації призводило до істотного зменшення ваги плодів, ваги новонароджених, виживання дитинчат, незначної затримки розвитку. У кролів токсичні для матері дози (0,25 та 0,5 від максимальної рекомендованої для людини) спричиняли резорбцію плодів, втрату плодів, аборти, низьку вагу плодів та материнську смертність. Доза, яка не викликали наслідків у мишей, щурів та кролів була 9-кратною, 6-кратною та 0,1 від максимальної рекомендованої для людини, відповідно.

При пероральних дозах, в 6 разів вищих від максимально рекомендованих для людини, не спостерігали порушень репродуктивної поведінки у самок та самців щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи валсартан проникає через плаценту у людини, але його молекулярна вага такий трансфер припускає.

Повідомлення 2001 року описує результат вагітності 40-річної жінки з добре контрольованою артеріальною гіпертензією та контрольованим дієтою діабетом ІІ типу, яка приймала валсартан (80 мг/день) та атенолол (бета-адреноблокатор, 75 мг/день) до звернення на 24 тижні. При ультразвуковому дослідженні діагностовано агідрамніон (повну відсутність навколоплідних вод), найбільш ймовірно, внаслідок впливу валсартану, але розвиток плода відповідав гестаційному віку. Валсартан відмінили, а терапія атенололом продовжувалась в попередній дозі. За два тижні кількість амніотичної рідини нормалізувалась. Артеріальний тиск та діабет адекватно контролювались, не було ознак токсемії. На 31 тижні діагностовано внутрішньоутробну загибель плода. На автопсії виявлено гіпоплазію легень (вага 18 грам при очікуваних 44 грамах), великі нирки (31 грам при очікуваних 18 грамах). Розмір плаценти був менший за 10-й перцентиль (148 грам проти 311 очікуваних). Інших аномалій не виявлено. Як вважають, дуже малий розмір плаценти первинно спричинений атенололом, а валсартан погіршив цей процес. Смерть плода жіночої статі наступила, ймовірно, внаслідок хронічної плацентарної недостатності, індукованої комбінацією валсартану та атенололу.

Три інші повідомлення описують наслідки впливу валсартану на результати 6  вагітностей. У 2001 році три жінки приймали валсартан (80 мг/день) з приводу гіпертензії в період запліднення. Терапію відмінили на 7, 10 та 18 тижнях вагітності, відповідно. Не відзначали вроджених вад розвитку або ознак дисфункції нирок в немовлят, які народились на 38 та 32 тижнях, відповідно. Однак, затримка розвитку, пояснена гіпертензією, відзначалась в одного немовляти. Також у 2001 році дві жінки приймали валсартан (в однієї був діабет ІІ типу, одна в дозі 80 мг/день, друга невідому дозу) в комбінації з гідрохлортіазидом (тіазидний діуретик) протягом вагітності. На 24 та 28 тижнях, відповідно, діагностували агідрамніон. Хоча ситуація з кількістю навколоплодових вод після відміни валсартану виправилась, вагітності перервали. Обидва плоди мали деформації стоп та обличчя, гіпоплазію кісток черепа з широкими черепними швами, великі нирки з аномаліями при мікроскопії. В жодного з плодів не виявляли гіпоплазії легенів.

У 2004 році діагностували агідрамніон у жінки на 20 тижні вагітності. Вона приймала валсартан з приводу гіпертензії. Терапію припинили, кількість навколо плодових вод повністю нормалізувалась до 23,5 тижня вагітності. Народилась здорова дівчинка вагою  3050 грам та нормальним розвитком у віці 6-ти місяців.

Повідомлення 2003 року наводить результати 42 вагітностей з впливом антагоністів рецепторів ангіотензину. Результати 37 вагітностей (1 двійня) з впливом в І триместрі були наступними: 3 спонтанні аборти (препарати невідомі); 4 медичні аборти (1 з приводу екзенцефалії; кандесартан до 4 3/7 тижня, карбімазол (препарат для зменшення продукції гормонів щитоподібної залози при її гіперактивності), гідрохлортіазид (тіазидний діуретик), ожиріння у матері); 1 мертвонароджена дитина (без аномалій; валсартан (антагоніст ангіотензину ІІ) до 4 тижня, паління, інші антигіпертензивні препарати); 1 мала аномалія (крипторхізм, препарат невідомий); 28 здорових новонароджених. Зареєстровано 1 велику вроджену ваду (розщілина піднебіння, персистуюча артеріальна протока, помірна коарктація аорти, затримка розвитку; валсартан до 13 тижня, гідрохлортіазид, метопролол (кардіоселективний бета-блокатор), паління). В 5 випадках препарати приймались на пізніх термінах з наступними результатами (1 або більше з перерахованого): олігогідрамніон/агідрамніон, анурія, гіпоплазія кісток черепа, контрактури кінцівок, гіпоплазія легенів, загибель в неонатальному віці.

Рев’ю 2005 року описує вагітність, ускладнену хронічною гіпертонією, яку лікували валсартаном (80 мг/день), гідрохлортіазидом (12,5 мг/день), празозином (10 мг/день, селективний альфа-1-адреноблокатор), метилдопою (750 мг/день, антиадренергічний засіб). Агідрамніон діагностували на 24 тижні, як і гіперехогенність обох нирок. Через тиждень відмінили валсартан та гідрохлортіазид. До 31 тижня об’єм навколоплідних вод нормалізувався. На 38 тижні проведено кесаревий розтин з народженням хлопчика вагою 3060 грам та оцінкою за шкалою Апгар 6 та 7 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. У немовляти відзначали помірну гіпоплазію кісток черепа (широкі черепні шви), деформацію кінцівок (помірну варусну стопи справа), збільшені гіперехогенні нирки зі зменшеною перфузією крові. Артеріальний тиск в дитини був нормальним, перша сеча з’явилась через 6 годин. У віці 30 місяців фізично дитина розвивалась нормально, але відзначали помірну хронічну ниркову недостатність (креатинін 1,1-1,4).

Інше повідомлення 2005 року інформує про 40-річну жінку, яка протягом вагітності приймала щоденно 4 препарати з приводу гіпертензії: валсартан (8 мг), гідрохлортіазид (0,15 мг), лекардініпін (20 мг, блокатор кальцієвих каналів (?), клонідин (0,15 мг, агоніст імідазолінових рецепторів). На 36 тижні діагностували олігогідрамніон, народилась дівчинка вагою 2680 грам у вагінальних пологах. У немовляти спостерігали обличчя Поттер, гіпокальварію, деформацію кінцівок (двобічна вальгусна, фіксована внутрішня ротація правої кисті). Невдовзі після народження у дитини розвинувся респіраторний дистрес, гостра ниркова недостатність (гіперехогенні никри з відсутністю кортико-медулярної диференціації) та важка гіпотензія. Однак, немовля вижило і мало нормальну функцію нирок у віці 8 місяців та суттєвий розвиток кісток черепа.

Рев’ю 2007 року проаналізувало 64 опубліковані випадки вагітностей з впливом антагоністів рецепторів ангіотензину, 42,2% з яких з несприятливими наслідками. Тривалість впливу цих препаратів була довшою у випадках несприятливих в порівнянні з тими, які закінчились народженням здорових дітей: 26,3 ± 10,5 проти 17,3 ± 11,6 тижнів.

Аналіз 20 вагітностей з маловіддям внаслідок впливу блокаторів рецепторів ангіотензину продемонстрував несприятливі кінцеві результати щодо функції нирок новонароджених, навіть у випадку відміни терапії. З 20 вагітностей 10 дітей народились живими, 8 перервано, 2 плоди завмерли. Маловіддя зникло в 4 випадках народження живих дітей. Тільки в однієї дитини функція нирок була нормальною у віці 2 років. Жінки приймали наступні препарати: кандесартан (N=6), олмесартан (N=2), валсартан (N=10), лозартан (N=2).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання валсартану при грудному вигодовуванні у людини. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока у людини. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні невідомий. Однак, американська академія педіатрії класифікує інгібітори ангіотензиперетворюючого ферменту – споріднену групу препаратів – як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Премаркетингові дослідження повідомляють про імпотенцію в деяких лікованих чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.08.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.08.2017 р.

Група/призначення:

Блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (блокатори АТ-1 рецепторів). Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми:

Лосартан, козаар, гізаар (комбінований препарат: лозартану калію 50,0 мг та гідрохлортіазиду 12,5 мг).

Діюча речовина: лозартан.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Антигіпертензивний механізм дії лозартану та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту дуже подібний. Тобто, лозесартан селективно блокує зв’язування ангіотензину ІІ з АТ1-рецепторами, в той час як інгібітори АТФ попереджають утворення ангіотензину ІІ. Тому використання цього препарату в ІІ та ІІІ триместрах може призводити до тератогенності та важкої токсичності у плодів і новонароджених, аналогічну тій, що спостерігається при дії інгібіторів АТФ (див. каптоприл та еналаприл). Токсичний вплив на плід включає анурію, олігогідрамніон, гіпокальварію (гіпоплазія кісток черепа), затримку внутрішньоутробного розвитку, недоношеність, персистуючу артеріальну протоку. Також можливі мертвонародження та загибель новонароджених. Асоційований з анурією олігогідрамніон може призводити до контрактури суглобів, краніофаціальної деформації, гіпоплазії легень у плода. Важкі анурія та гіпотензія, резистентні до більшості пресорних препаратів та збільшення об’єму, можуть виникати у немовлят внаслідок пренатального впливу лозартану. Необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок та кров’яного тиску новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних щурів. Пероральні дози, втричі вищі від максимально рекомендованих для людини (100 мг) призводили до зменшення ваги, затримки фізичного розвитку, порушення поведінки, смертності, токсичного впливу на нирки у плодів та новонароджених. Ці несприятливі наслідки віднесли до впливу препарату на пізніх термінах вагітності (гестаційні дні 15-20) та/або в період лактації. Однак, наступне дослідження виявило, що кількість  лозартану та активного метаболіту, що проникає до плоду у щурів були значно вищими, ніж ті, що проникають до грудного молока, що припускає виникнення ниркової токсичності внаслідок трансплацентарного впливу. Зворотні аномалії нирок у новонароджених включали розширення лоханок, набряк ниркових сосочків, гіпертрофію інтракортикальних артеріол, хронічне запалення нирок, нерегулярне рубцювання паренхіми нирок.

Препарат та його активний метаболіт проникають через плаценту у щурів в значній кількості тільки на пізніх термінах вагітності. Більше того, кількість препарату в плазмі плодів щурів була значно більшою від рівня в молоці в період лактації. У овець на 125-132 дні вагітності  (в середньому 130 день) аналіз виявив відсутність трансферу до плаценти лозартану (доза 10 мг/кг внутрішньовенно). Значення таких знахідок для людини невідома, оскільки плацента овець є епітеліохоріальною, в той час як плацента людини – гемохоріальною.

Дослідження фертильності та репродуктивної поведінки виявили істотне зниження імплантації на фоні токсичних для матері пероральних доз, які приблизно в 24 рази перевищували максимальну рекомендовану для людини. При дозах, в 12 разів кратних максимальній рекомендованій для людини, не спостерігали впливу на імплантацію, постімплантаційні втрати, число живих плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження, опубліковане у 1999 році порівнювало наслідки впливу лозартану (блокатор АТ1 рецепторів) та досліджуваного агенту PD123319 (інгібітор АТ2 рецепторів) на серце плода, що розвивається. Обидва препарати суттєво знижували вміст колагену в серці новонароджених, що припускає залучення ангіотензин ІІ рецепторів в розвиток серцевої тканини в період вагітності. Однак, серця були нормального розміру, форми, структури. При порівнянні з контролями PD123319 не впливав на вагу новонароджених, в той час як лозартан призводив до внутрішньоутробної затримки розвитку.

Невідомо, чи лозартан або його активний метаболіт проникають до плаценти у людини, молекулярна вага це припускає.

Постмаркетингове дослідження безпечності лозартану, опубліковане у 1999 році, повідомляє про результати 4 вагітностей. В 3 випадках препарат приймався в І триместрі, а 4 вагітність була діагностована через 2 місяці після припинення лікування. В першому випадку жінка завагітніла, приймаючи лозартан і припинила приймати на 8 тижні вагітності. Через погіршення функції нирок жінка потребувала діалізу в період вагітності. На 29 тижні народилась дитина із затримкою внутрішньоутробного розвитку, яка померла на 9 день життя. В другому випадку лозартан відмінили на 6 тижні після останньої менструації. На 30 тижні через прееклампсію наступили пологи, немовля надалі розвивалось нормально. Третя вагітність закінчилась самовільним перериванням на 6-8 тижні на фоні терапії лозартаном. У четвертому випадку спонтанний аборт наступив на 6 тижні (прийом закінчено за 2 місяці до діагностики вагітності). Через термін впливу жодний результат не вважається пов’язаним з лозартаном. Можливо, це наслідок важкої материнської гіпертензії.

У 2001 році у 31-річної жінки на 31 тижні вагітності діагностували вузликовий периартеріїт. Гіпертензія розвинулась на 17 тижні і було призначено лозартан в дозі 50 мг/день. Терапію змінили на метилдопу (750 мг/день), але через 2 дні жінка перестала відчувати рухи плода. Ультразвукове дослідження підтвердило загибель плода, жінка народила мертвонародженого хлопчика вагою 1592 грами наступного дня. У дитини діагностували лицеві та скелетні аномалії, характерні для маловіддя. На аутопсії виявлено гіпоплазію легенів, гіпоплазію кісток черепа з широкими швами, але не виявлено інших аномалій (нирок, сечового тракту). Ангідрамніон та загибель плода пояснили впливом лозартану.

42-річну жінку лікували лозартаном (доза невідома), гідрохлортіазидом (тіазидний діуретик), фелодипіном (блокатор кальцієвих каналів), метопрололом (кардіоселективний бета-1-адреноблокатор). На 33 тижні діагностували маловіддя. На 36 тижні народилась дівчинка вагою 2180 грам з деформацією кінцівок (варусна зліва, клишоногість справа, зовнішня ротація правого коліна). Також були присутні обличчя Поттер, легенева гіпертензія, анурія. Дитина померла на 4 добу внаслідок респіраторного дистресу. Аутопсія виявила персистуючу артеріальну протоку та аномалії нирок.

В іншому випадку 35-річна жінка з гіпертензією отримувала лозартан (50 мг/день) протягом вагітності. Обстеження на 22 тижні не виявило змін, але на 34 діагностували маловіддя. Відмінили лозартан, проводили амніоінфузії. Проте у жінки розвинулись ознаки інфікування і народився хлопчик з гіпотонією, невідомою вагою, оцінкою за шкалою Апгар – 1, 4 та 4 на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. Дитина з гіпотензією, анурією, поліорганною недостатністю померла на 4 день життя.

У незвичному випадку в 45-річної жінки з діабетом ІІ типу  та хронічною гіпертензією розвинувся агідрамніон (амніотичний індекс 0) на 28 тижні вагітності на фоні лікування лозартаном. Терапію відмінили і через 4 дні після амніоінфузії амніотичний індекс склав 6. До кінця вагітності підтримували нормальний рівень навколоплідних вод. На 32 тижні ультразвукове дослідження виявило тромб у порожнистій вені плода на рівні правої ниркової вени. Пологи індукували на 38 тижні, народився хлопчик вагою 2960 грам з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Наступне ультразвукове дослідження відмітило тромб у нижній порожнистій вені, 3 колатеральні судини, які забезпечували кровотік поза тромбом. У віці 10 днів додаткове обстеження дитини, яка була безсимптомною, виявило єдину основну колатеральну судину.

41-річна жінка з гіпертонією протягом вагітності отримувала лозартан. На 29 тижні діагностовано агідрамніон. Шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка вагою 1223 грам (50-60 перцентиль) з оцінкою за шкалою Апгар 2, 5 та 7 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. Гіпотонічне немовля мало апное, брадикардію, ціаноз. Неонатальний період ускладнився порушенням функції нирок, гіпотензією, респіраторним дистресом, контрактурами суглобів, великим розміром великого тім’ячка з широкими черепними швами. Спостереження до віку 7 місяців виявило затримку росту (≤5 перцентиль) та ураження нирок, включно з тубулярним ацидозом.

Коротке оновлене рев’ю 2005 року аналізувало тератогенний вплив лозартану та 3 аналогічних препаратів. Призначення в другій половині вагітності призводило до токсичних проявів у плодів, дуже подібних до спричинюваних інгібіторами ангіотензинперетворюючих ферментів. Хоча кількість повідомлень про використання в І триместрі обмежена, ризик великих вроджених вад не є підвищеним.

Повідомлення 2009 року описує два випадки впливу лозартану до та в період вагітності. Препарат приймався з приводу гіпертензії і був відмінений на 8 та 23 тижнях вагітності, відповідно. Перша жінка народила здорову дівчинку вагою 3730 кг на 39 тижні. В другої жінки вагітність діагностували на 23 тижні і при ультразвуковому обстеженні виявили маловіддя. Повторне ультразвукове дослідження через тиждень продемонструвало погіршення маловіддя (амніотичний індекс 1,5). На 27 тижні в спонтанних пологах народилась дівчинка вагою 1040 грам з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів. Окрім ускладнень недоношеності зазначали порушення функції нирок, що самостійно зникло до 6 дня вагітності. Ультразвукове дослідження на 9 день не виявило змін. Немовля виписали додому на 52 день життя, на цей момент була присутня невелика пупкова кила. Неврологічне обстеження виявило незначно підвищений тонус м’язів та помірний тремор.

Повідомлення 2003 року наводить результати 42 вагітностей з впливом антагоністів рецепторів ангіотензину. Результати 37 вагітностей (1 двійня) з впливом в І триместрі були наступними: 3 спонтанні аборти (препарати невідомі); 4 медичні аборти (1 з приводу екзенцефалії; кандесартан до 4 3/7 тижня, карбімазол (препарат для зменшення продукції гормонів щитоподібної залози при її гіперактивності), гідрохлортіазид (тіазидний діуретик), ожиріння у матері); 1 мертвонароджена дитина (без аномалій; валсартан (антагоніст ангіотензину ІІ) до 4 тижня, паління, інші антигіпертензивні препарати); 1 мала аномалія (крипторхізм, препарат невідомий); 28 здорових новонароджених. Зареєстровано 1 велику вроджену ваду (розщілина піднебіння, персистуюча артеріальна протока, помірна коарктація аорти, затримка розвитку; валсартан до 13 тижня, гідрохлортіазид, метопролол (кардіоселективний бета-блокатор), паління). В 5 випадках препарати приймались на пізніх термінах з наступними результатами (1 або більше з перерахованого): олігогідрамніон/агідрамніон, анурія, гіпоплазія кісток черепа, контрактури кінцівок, гіпоплазія легенів, загибель в неонатальному віці.

Стаття 2005 року аналізувала механізм фетальної токсичності, індукованої антагоністами рецепторів ангіотензину. Ця токсичність, яку спостерігали в 15 повідомлених випадках, була подібною до тої, що притаманна впливу інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту. Первинним ефектом є пригнічення ренін-ангіотензинової системи плода, що призводить до порушення перфузії у плода та дисфункції нирок.

Аналіз 20 вагітностей з маловіддям внаслідок впливу блокаторів рецепторів ангіотензину продемонстрував несприятливі кінцеві результати щодо функції нирок новонароджених, навіть у випадку відміни терапії. З 20 вагітностей 10 дітей народились живими, 8 перервано, 2 плоди завмерли. Маловіддя зникло в 4 випадках народження живих дітей. Тільки в однієї дитини функція нирок була нормальною у віці 2 років. Жінки приймали наступні препарати: кандесартан (N=6), олмесартан (N=2), валсартан (N=10), лозартан (N=2).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання лозартану при грудному вигодовуванні у людини. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока у людини. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні невідомий. Однак, американська академія педіатрії класифікує інгібітори ангіотензиперетворюючого ферменту – споріднену групу препаратів – як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Призначення лозартану самкам щурів в дозах до 300 мг/кг/день не асоціювалось з порушенням фертильності. Згідно з інструкцією до препарату не спостерігали несприятливих наслідків у самців щурів при використанні доз до 150 мг/кг/день. Китайське дослідження 2012 року інформує про покращення еректильної функції у пацієнтів з діабетом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 23.08.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.08.2017 р.

Група/призначення:

Антагоністи рецепторів ангіотензину.  

Альтернативні назви / синоніми:

Кандесартану цилекситил, касарк, айра-сановель, атаканд, кандесар, хізарт-8.

Діюча речовина: кандесартан.

Рекомендації при вагітності:

Дані застосування у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Антигіпертензивний механізм дії кандесартану та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту дуже подібний. Тобто, кандесартан селективно блокує зв’язування ангіотензину ІІ з АТ1-рецепторами, в той час як інгібітори АТФ попереджають утворення ангіотензину ІІ. Тому використання цього препарату в ІІ та ІІІ триместрах може призводити до тератогенності та важкої токсичності у плодів і новонароджених, аналогічну тій, що спостерігається при дії інгібіторів АТФ (див. каптоприл та еналаприл). Токсичний вплив на плід включає анурію, олігогідрамніон, гіпокальварію (гіпоплазія кісток черепа), затримку внутрішньоутробного розвитку, недоношеність, персистуючу артеріальну протоку.Також можливі мертвонародження та загибель новонароджених. Асоційований з анурією олігогідрамніон може призводити до контрактури суглобів, краніофаціальної деформації, гіпоплазії легень у плода. Важкі анурія та гіпотензія, резистентні до більшості пресорних препаратів та збільшення об’єму, можуть виникати у немовлят внаслідок пренатального впливу кандесартану цилекситилу. Необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок та кров’яного тиску новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились з кандесартаном цилексетилом у мишей, щурів, кролів з використанням пероральних доз приблизно у 1,38, 2,8 та 1,7 разів вищих за рекомендовану для людини 32 мг, виходячи з площі поверхні тіла, відповідно. У потомства щурів з впливом препарату на пізніх термінах вагітності та в період лактації спостерігали зниження виживання плодів та підвищення частоти гідронефрозу, в той час як у вагітних мишей з таким впливом не відзначали токсичності у матерів та несприятливих ефектів у плодів. У вагітних кролів відзначали материнську токсичність (зменшення ваги та загибель), але у потомства особин, які вижили не виявляли несприятливих ефектів у плодів (виживання, вага, порушення розвитку). У самок та самців щурів не виявлено впливу на фертильність чи репродуктивну поведінку при пероральних дозах у 83 рази вищих від максимально рекомендованих для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи кандесартан проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага проліків* – кандесартану цилексетилу – припускає такий трансфер.

Повідомлення 2001 року описує використання кандесартану протягом вагітності в дозі 7 мг/день з приводу помірної гіпертензії. Перед пологами кількість навколоплідних вод була зменшена. У новонародженої дівчинки відзначали лівобічний параліч обличчя, парез сплетіння, анурію. При ультразвуковому дослідженні нирки були гіперехогенними із слабкою кортико-медулярною диференціацією. Продукція сечі розпочалась на 5 день життя, а сонографічне зображення нирок нормалізувалось наступного місяця. На 8 місяці життя немовля розвивалось нормально, залишився парез обличя та сплетіння.

Повідомляється про 41-річну жінку, ліковану кандесартаном протягом 32 тижнів вагітності. Через виникнення ангідрамніону викликали пологи з народженням хлопчика вагою 1120 грам (0,4 перцентиль) з відхиленнями. В нього спостерігали неправильну осифікацію кальварії, контрактури суглобів, помірну гіпоспадію, стопу-качалку, збільшену абдомінальну ліву нирку, відсутність правої нирки. В дитини розвинулась некурабельна гіпотензія, яка не відповідала на гідратацію і вона залишалась ануричною до смерті.

Повідомлення 2003 року наводить результати 42 вагітностей з впливом антагоністів рецепторів ангіотензину. Результати 37 вагітностей (1 двійня) з впливом в І триместрі були наступними: 3 спонтанні аборти (препарати не відомі); 4 медичні аборти (1 з приводу екзенцефалії; кандесартан до 4 3/7 тижня, карбімазол (препарат для зменшення продукції гормонів щитоподібної залози при її гіперактивності), гідрохлортіазид (тіазидний діуретик), ожиріння у матері);  1 мертвонароджена дитина (без аномалій; валсартан (антагоніст ангіотензину ІІ) до 4 тижня, паління, інші антигіпертензивні препарати); 1 мала аномалія (крипторхізм, препарат невідомий); 28 здорових новонароджених. Зареєстровано 1 велику вроджену ваду (розщілина піднебіння, персистуюча артеріальна протока, помірна коарктація аорти, затримка розвитку; валсартан до 13 тижня, гідрохлортіазид, метопролол (кардіоселективний бета-блокатор), паління). В 5 випадках препарати приймались на пізніх термінах з наступними результатами (1 або більше з перерахованого): олігогідрамніон/агідрамніон, анурія, гіпоплазія кісток черепа, контрактури кінцівок, гіпоплазія легенів, загибель в неонатальному віці.

Стаття 2005 року аналізувала механізм фетальної токсичності, індукованої антагоністами рецепторів ангіотензину. Ця токсичність, яку спостерігали в 15 повідомлених випадках, була подібною до тієї, що притаманна впливу інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту. Первинним ефектом є пригнічення ренін-ангіотензинової системи плода, що призводить до порушення перфузії у плода та дисфункції нирок.

Повідомлення 2010 року описує результат непланованої вагітності з впливом аспірину (75 мг/день), метопрололу (25 мг/день), кандесартану (4 мг/день) протягом перших 22 тижнів. На цьому терміні ультразвукове дослідження виявило набряк нирок плода та маловіддя, в зв’язку з чим відмінили кандесартан. Через 5 тижнів відзначили нормальну кількість навколо плодових вод та візуалізацію сечового міхура плода, але нирки залишались збільшеними. На 31 тижні народився хлопчик вагою 2200 грам з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів. В перший день життя функція нирок була в межах норми. Однак, на 1 та 2 тижнях ультразвукове дослідження нирок продемонструвало збільшення чашечок, малі кісти, підвищену ехогенність паренхіми. На 6 тижні життя спостерігали повну сонографічну нормалізацію нирок. У віці 6 місяців аналіз сечі був нормальним. У немовляти спостерігали систолічний шум внаслідок персистуючої артеріальної протоки. Виходячи з експериментальних даних було висловлено стурбованість відносно дисфункції нирок та гіпертензії в дорослому віці.

Аналіз 20 вагітностей з маловіддям внаслідок впливу блокаторів рецепторів ангіотензину продемонстрував несприятливі кінцеві результати щодо функції нирок новонароджених, навіть у випадку відміни терапії. З 20 вагітностей 10 дітей народились живими, 8 перервано, 2 плоди завмерли. Маловіддя зникло в 4 випадках народження живих дітей. Тільки в однієї дитини функція нирок була нормальною у віці 2 років. Жінки приймали наступні препарати: кандесартан (N=6), олмесартан (N=2), валсартан (N=10), лозартан (N=2).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання кандесартану цилекситилу при грудному вигодовуванні у людини. Препарат проникає до молока у щурів. Молекулярна вага активного препарату припускає його проникнення до грудного молока у людини. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні невідомий. Однак, Американська академія педіатрії класифікує інгібітори ангіотензиперетворюючого ферменту – споріднену групу препаратів – як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.08.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.08.2017 р.

Група/призначення:

Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми:

Бенікар, беніцар, кардосал, олмесартан медоксоміл, оліместра.

Діюча речовина: олмесартан медоксоміл.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступне одне повідомлення про неонатальну загибель у випадку пренатального лікування олмесартаном. Антигіпертензивний механізм дії олмесартану та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту дуже подібний. Тобто, олмесартан селективно блокує зв’язування ангіотензину ІІ з АТ1-рецепторами, в той час як інгібітори АТФ попереджають утворення ангіотензину ІІ. Тому використання цього препарату в ІІ та ІІІ триместрах може призводити до тератогенності та важкої токсичності у плодів і новонароджених, аналогічну тій, що спостерігається при дії інгібіторів АТФ (див. каптоприл та еналаприл). Токсичний вплив на плід включає анурію, олігогідрамніон, гіпокальварію (гіпоплазія кісток черепа), затримку внутрішньоутробного розвитку, недоношеність, персистуючу артеріальну протоку. Також можливі мертвонародження та загибель новонароджених. Асоційований з анурією олігогідрамніон може призводити до контрактури суглобів, краніофаціальної деформації, гіпоплазії легень у плода. Важкі анурія та гіпотензія, резистентні до більшості пресорних препаратів та збільшення об’єму, можуть виникати у немовлят внаслідок пренатального впливу олмесартану. Необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок та кров’яного тиску новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних щурів та кролів. Не виявлено ознак тератогенності в обох видів при дозах, вищих від максимально рекомендованих для людини в 240 та 0,5 разів, відповідно. Вищі дози кролям не призначались, бо вони призводили до загибелі матерів. У щурів дози на рівні або вищі за 0,4 від максимальної рекомендованої для людини викликали токсичність у плодів (зменшення ваги та рівня набирання ваги). Дози, вдвічі вищі від максимально терапевтичних призводили до затримки розвитку потомства та залежного від дози зростання частоти дилатації миски нирки. Доза, яка не викликала токсичного впливу на розвиток, становила 0,1 від максимальної рекомендованої для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежений досвід застосування при вагітності у людини.

Описаний нижче випадок підтверджує проникнення олмесартану до плаценти у людини. Це відповідає молекулярній вазі препарату та відносно довгому періоду напіввиведення (13 годин).

Так, жінка приймала олмесартан (доза не наводиться) з приводу гіпертензії на останньому місяці вагітності. Розвинулось важке маловіддя і шляхом кесаревого розтину на 36 тижні народилась дівчинка вагою 3045 грам, оцінкою за шкалою Апгар по 7 балів. Немовляті проводився діаліз з приводу ниркової недостатності, але воно померло на 45 день життя. Аутопсія діагностувала виражену дизгенезію ниркових канальців та артерій, потовщення стінок артеріол.

В двох випадках лікування олмесартаном на 23 та 29 тижнях вагітності діагностували маловіддя. Після відміни препарату кількість навколоплідних вод відновилась, у немовлят не виявляли несприятливих наслідків.

У 2009 році повідомили про жінку, ліковану олмесартаном протягом вагітності, в якої виникла ниркова недостатність і яка народила дитину з лицевими аномаліями та нирковою недостатністю. У віці одного року функція нирок була в межах норми.

Німецькі вчені інформують про 7 вагітностей з впливом антагоністів ангіотензин ІІ рецепторів, з них 2 – з впливом олмесартану протягом вагітності. У немовлят внаслідок маловіддя виникала фетопатія та анурія при народженні. Обидва немовлята померли через кілька днів після народження.

Аналіз 20 вагітностей з маловіддям внаслідок впливу блокаторів рецепторів ангіотензину продемонстрував несприятливі кінцеві результати щодо функції нирок новонароджених, навіть у випадку відміни терапії. З 20 вагітностей 10 дітей народились живими, 8 перервано, 2 плоди завмерли. Маловіддя зникло в 4 випадках народження живих дітей. Тільки в однієї дитини функція нирок була нормальною у віці 2 років. Жінки приймали наступні препарати: кандесартан (N=6), олмесартан (N=2), валсартан (N=10), лозартан (N=2).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання олмесартану при грудному вигодовуванні у людини. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока у людини. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомий. Однак, американська академія педіатрії класифікує інгібітори ангіотензиперетворюючого ферменту – споріднену групу препаратів – як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 23.08.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.08.2017 р.

Група/призначення:

Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми:

Ірбетан, ірбессон, апровель, конверіум.

Діюча речовина: ірбесартан.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування ірбесартану обмежений. Антигіпертензивний механізм дії ірбесартану та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту дуже подібний. Тобто, ірбесартан селективно блокує зв’язування ангіотензину ІІ з АТ1-рецепторами, в той час як інгібітори АТФ попереджають утворення ангіотензину ІІ. Тому використання цього препарату в ІІ та ІІІ триместрах може призводити до тератогенності та важкої токсичності у плодів і новонароджених, аналогічну тій, що спостерігається при дії інгібіторів АТФ (див. каптоприл та еналаприл). Токсичний вплив на плід включає анурію, олігогідрамніон, гіпокальварію (гіпоплазія кісток черепа), затримку внутрішньоутробного розвитку, недоношеність, персистуючу артеріальну протоку. Також можливі мертвонародження та загибель новонароджених. Асоційований з анурією олігогідрамніон може призводити до контрактури суглобів, краніофаціальної деформації, гіпоплазії легень у плода. Важкі анурія та гіпотензія, резистентні до більшості пресорних препаратів та збільшення об’єму, можуть виникати у немовлят внаслідок пренатального впливу ірбесартану. Необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок та кров’яного тиску новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних щурів та кролів. У щурів дози на рівні максимальної рекомендованої для людини (300 мг/день) або вищі асоціювались з підвищенням частоти кавітації ниркової миски, гідроуретеру, та/або відсутності ниркових сосочків. При дозі, в 4 рази вищій від максимально рекомендованої для людини, спостерігали підшкірний набряк у плодів. Такі зміни швидше пов’язують з пізнім гестаційним впливом препарату. Дози, в 1,5 рази кратні максимальній рекомендованій для людини, призводили до материнської смертності та абортів. У кролів відзначали незначне підвищення ранньої резорбції плодів. Не спостерігали несприятливого впливу на фертильність та репродуктивну поведінку у самців та самок щурів при пероральних дозах, в 5 разів вищих від максимально рекомендованої для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи ірбесартан проникає через плаценту у людини, але його молекулярна вага це припускає. Такий трансфер препарату спостерігаються на пізніх термінах вагітності у щурів та кролів.

24-річна жінка з діабетом І типу, гіпотиреозом, гіпертензією отримувала ірбесартан (300 мг/день), гідрохлортіазид (тіазидний діуретик, 12,5 мг/день), інсулін (гларгін та простий), левотироксин (0,125 мг/день). Не запланована вагітність була діагностована на 8 тижні і замість ірбесартану та гідрохлортіазиду призначили метилдопу (антиадренергічний засіб). Рівень глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) становив 7%. Ультразвукове дослідження на 13 тижні діагностувало екзенцефалію і вагітність була перервана. Аутопсія виявила часткову екзенцефалію та однобічну агенезію нирки. Автори припустили причинний вплив ірбесартану. Однак, однобічна агенезія нирки, ймовірно, успадковується аутосомно-домінантно з варіабельною експресивністю та пенетрантністю.

35-річна жінка з гіпертензією зазнала впливу ірбесартану, аторвастатину (гіполіпідемічний засіб), сибутраміун від 6 тижнів до 8 днів перед заплідненням. Наступив викидень І триместру. Дослідження ембріону виявило затримку розвитку верхніх кінцівок. Каріотип плода – 45,0 (синдром Тернера, хромосомна аномалія).

Дослідження 2009 року описує три випадки впливу ірбесартану до та в період вагітності. Всі жінки лікувались з приводу гіпертензії, терапію відмінили на 5, 9 та 18 тижнях вагітності, відповідно. Результати 3 вагітностей були наступними (в дужках гестаційний вік при народженні): мала для гестаційного віку дитина (39 тижнів), полідактилія (40 тижнів), ускладнення недоношеності (29 тижнів), відповідно. В останньому випадку на 18 тижні діагностували маловіддя. Крім полідактилії структурних аномалій не виявляли.

Повідомлення 2003 року наводить результати 42 вагітностей з впливом антагоністів рецепторів ангіотензину. Результати 37 вагітностей (1 двійня) з впливом в І триместрі були наступними: 3 спонтанні аборти (препарати невідомі); 4 медичні аборти (1 з приводу екзенцефалії; кандесартан до 4 3/7 тижня, карбімазол (препарат для зменшення продукції гормонів щитоподібної залози при її гіперактивності), гідрохлортіазид, ожиріння у матері);  1 мертвонароджена дитина (без аномалій; валсартан (антагоніст ангіотензину ІІ) до 4 тижня, паління, інші антигіпертензивні препарати); 1 мала аномалія (крипторхізм, препарат невідомий); 28 здорових новонароджених. Зареєстровано 1 велику вроджену ваду (розщілина піднебіння, персистуюча артеріальна протока, помірна коарктація аорти, затримка розвитку; валсартан до 13 тижня, гідрохлортіазид, метопролол (кардіоселективний бета-блокатор), паління). В 5 випадках препарати приймались на пізніх термінах з наступними результатами (1 або більше з перерахованого): олігогідрамніон/агідрамніон, анурія, гіпоплазія кісток черепа, контрактури кінцівок, гіпоплазія легенів, загибель в неонатальному віці.

Стаття 2005 року аналізувала механізм фетальної токсичності, індукованої антагоністами рецепторів ангіотензину. Ця токсичність, яку спостерігали в 15 повідомлених випадках, була подібною до тої, що притаманна впливу інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту. Первинним ефектом є пригнічення ренін-ангіотензинової системи плода, що призводить до порушення перфузії у плода та дисфункції нирок.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання ірбесартану при грудному вигодовуванні у людини. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока у людини. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні невідомий. Однак, американська академія педіатрії класифікує інгібітори ангіотензиперетворюючого ферменту – споріднену групу препаратів – як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 23.08.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.08.2017 р.

Група/призначення:

Антиагрегант. Покази: первинна тромбоцитопенія.

Альтернативні назви / синоніми: анагрелід, агрилін.

Діюча речовина: анагрелід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений 5 випадками (FDA) – всі з нормальними результатами, проте дані від експериментальних тварин свідчать про потенційний вплив на ембріон/плід. Однак, у тварин токсична доза значно перевищувала рекомендовану для людини. Виробник рекомендує утримуватись від вагітності при лікуванні агрелідом, але користь від лікування перевищує ембріон-фетальний ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату тератологічні дослідження з використанням високих доз у щурів (в 730 раз вищі від рекомендованих для людини) та кролів (в 32 рази вищі) не продемонстрували підвищення частоти вроджених аномалій. Дослідження у самок щурів з дозою, в 49 раз вищою від максимально рекомендованої для людини, виявило зниження виживання ембріонів/плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Відсутня інформація про плацентарний трансфер агреліду в тварин чи людини,  молекулярна вага це припускає.

Доступна інформація про 5 вагітностей, які наступили на фоні лікування агрелідом. Жінки приймали дози 1-4 мг/день. У всіх випадках лікування припинили при діагностиці вагітності (термін невідомий). Всі 5 жінок народили нормальних немовлят.

Інше джерело повідомляє про 43 вагітності у жінок з ессенціальною тромбоцитопенією. Дві жінки отримували агрелід в період вагітності. В одному випадку наступило самовільне переривання в І триместрі, інша вагітність описана як «успішна».

При ессенціальній тромбоцитопенії існує високий ризик самовільного переривання вагітності.

Також повідомляється про жінку, яка отримувала агрелід в дозі 4 мг/день протягом 2 років до вагітності. Дозу зменшили до 1 мг/день і додали низькомолекулярний гепарин. Пологи наступили на 32 тижні через прееклампсію. Дитина надалі розвивалась нормально.

Дослідники з Оману інформують про 2 випадки прийому агреліду протягом І триместру без впливу на розвиток плодів.

Повідомляється про 32-річну жінку з нестримним головним болем внаслідок ессенціальної тромбоцитопенії. Протягом 2 років вона приймала агрелід до часу, коли завагітніла. Препарат відмінили на третьому тижні вагітності. Надалі було призначено ацетилсаліцилову кислоту протягом вагітності та еноксапарин в післяпологовому періоді. Жінка народила здорову дитину.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока. Вплив на немовля невідомий, потенційним ускладненням може бути тромбоцитопенія.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.08.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.08.2017 р.

Група/призначення:  

Аналог гонадотропін-рилізинг гормону з агоністичною активністю, антинеопластичний засіб. Покази: рак передміхурової залози, рак молочної залози, ендометріоз, фіброма матки.

Альтернативні назви / синоніми: золадекс.

Діюча речовина: гозерелін.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний, при вагітності не має показів для призначення.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Гозерелін призводить до самовільного переривання вагітності в експериментальних тварин, ймовірно, через лютеоліз. Лютеоліз в цих тварин може виникати внаслідок пригнічення секреції пролактину гозереліном – механізм, який не викликає аборти в людини.

Оскільки при вагітності не має потреби у призначенні гозереліну, воно не рекомендується. Відсутні докази підвищення частоти несприятливих результатів при випадковому прийомі на ранніх термінах вагітності. Втрата вагітності у гризунів може відображати залежність жовтого тіла в цих тварин від лютеїнізуючого гормону гіпофізу – фізіологічного зв’язку, не знайденого у людини.

Доступні повідомлення як про нормальні, так і несприятливі результати вагітностей з впливом агоністів гонадотропін-рилізинг гормону (GnRH).

Хоча призначення гозереліну може стимулювати вивільнення гонадотропінів, тривале лікування призводить до зменшення рівнів останніх внаслідок зниження регуляції гіпофізарних рецепторів GnRH – down-regulation (при високому рівні певного гормону відбувається автоматичне компенсаторне зниження кількості рецепторів в тканинах та їх чутливості до цього гормону). Останнє призводить до «хімічної кастрації», яка є зворотною при відміні терапії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату лікування щурів та кролів продемонструвало підвищення частоти втрати вагітностей, залежне від дози. Також спостерігали підвищення частоти пупкової кили у потомства щурів, хоча це чітко не вказується в інструкції. При лікуванні 6 вагітних бабуїнів гозереліном відбулись 3 аборти, 1 випадок мертвонародження, 1 передчасні пологи та 1 нормальна доношена особина. Лікування розпочали одразу після імплантації дозами 3,6 та 7,2 мг у вигляді підшкірних імплантів (це рекомендовані дози для людини без корекції на вагу). Не діагностовано вроджених вад розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Повідомляється про жінку, ліковану з приводу раку молочної залози гозереліном та хіміотерапією, в якої на 26 тижні була діагностовано вагітність і відмінено лікування. Народилась зорова дитина, яку жінка годувала здоровою залозою.

У 2016 році повідомили про жінку, яка, не знаючи про вагітність, отримувала гозерелін та тамоксифен протягом перших 6 місяців і народила здорову дівчинку.

Інші повідомлення про використання гозереліну при вагітності відсутні, однак, ненавмисний вплив інших агоністів GnRH – лейпроліду  та триптолеїну – не припускає підвищення несприятливих результатів вагітності.

Ізраїльське повідомлення  інформує про оцінку стану 6 дітей у віці біля 7 років, які зазнали впливу агоністів GnRH приблизно в період запліднення. Конкретний препарат не вказано, але це мав би бути триптолеїн. В однієї дитини була вроджена розщілина піднебіння, а в 4 – неврологічні проблеми, які включали епілепсію (N=1) та синдром дефіциту уваги/гіперактивності* (N=3). У всіх дітей були нормальні результати психологічних тестів, що не узгоджується з діагнозом СДУГ. В контрольній групі з 20 дітей одна мала діагноз СДУГ. Автори дійшли висновку, що ці знахідки потребують довгострокової неврологічної оцінки дітей з пренатальним впливом агоністів GnRH.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Згідно з інструкцією до препарату гозерелін проникає до молока щурів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Оскільки гозерелін знижує рівень гонадотропінів, очікується виникнення змін в яєчках та яєчниках, які відповідають гіпогонадизму.

Згідно з інструкцією до препарату у самок та самців щурів спостерігається зворотне зменшення розмірів гормонально залежних органів. Дослідження у самців щурів продемонстрували зупинку сперматогенезу та атрофію сім’яного епітелію і клітин Лейдига, в деяких випадках з попереднім зниженням рівня лютеїнізуючого гормону, що припускає незалежний вплив гозереліну на яєчка. На відміну від щурів миші нечутливі до гіпогонадного ефекту гозереліну, в них клітини Лейдига не зв’язуються з цим агоністом.

У чоловіків лікування гозереліном призводить до призупинки сперматогенезу та атрофії яєчок, відповідно до моделі у щурів. Не зрозуміло чи гозерелін впливає на яєчка шляхом зниження рівня гонадотропінів, чи безпосередньо. Зв’язування гозереліну відбувається в яєчках людини, але не продемонстровано високої спорідненості, що припускало б взаємодію з рецепторами. Дослідження in vitro тільки в окремих випадках продемонстрували прямий вплив гозереліну на пригнічення синтезу тестостерону тканиною яєчок у людини.

Зворотність гіпогонадизму, спричиненого гозереліном, була предметом дебатів. Давніші дослідження з використанням агоністів GNRH в нормальних чоловіків продемонстрували повну зворотність концентрації в сироватці гонадотропіну та тестостерону через 4 тижні після відміни. Проте невелике дослідження 1994 року виявило, що у пацієнтів з раком простати концентрація тестостерону не відновилась через 12 місяців після терапії гозереліном та променевої терапії, а пацієнти повідомили про сексуальні та  фізичні побічні ефекти, спричинені зниженням рівня тестостерону. Автори новіших досліджень вважають необхідним попереджати пацієнтів про такі можливі побічні наслідки.

У жінок, лікованих гозереліном, виявлено зворотне пригнічення овуляції та призупинення дозрівання фолікулів. Дослідження in vitro припускає безпосереднє пригнічення гозереліном синтезу естрогенів та прогестерону гранульозними клітинами після стимуляції фолікулостимулюючим гормоном. Цей ефект подібний то того, що притаманний самому GnRH.

Гозерелін та інші агоністи GnRH вивчались щодо попередження індукованої хіміотерапією менопаузи в молодих пацієнток з раком молочної залози. При одному дослідженні 2008 року 51 жінка отримувала лікування гозереліном під час хіміотерапії. Спостерігали відновлення менструацій в 90% в межах 1 року.  Середній період відновлення функції яєчників склав 5 місяців. Дані аналогічного дослідження 2013 року наступні: у 84% з 125 жінок відновилась менструація за 6 місяців, а 71% з 42 жінок, які прагнули завагітніти, були здатні народити. Два мета-аналізи 2011 року вважають, що ця терапія може бути успішною в попередженні яєчникової недостатності, але лікування аналогами GnRH не покращило рівень настання вагітності після лікування. Однак, рандомізоване клінічне дослідження, результати якого повідомили у 2015 році, виявило вищий рівень настання вагітності у жінок, які отримували гозерелін в порівнянні з тими, хто приймав плацебо при лікуванні раку молочної залози.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 21.08.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 27.08.2017 р.

Група/призначення:

Гіполіпідемічний засіб, інгібітор шлунково-кишкових ліпаз. Покази: лікування ожиріння.

Альтернативні назви / синоніми:

Аллі, ксенікал, тетрагідроліпстатін.

Діюча речовина: орлістат.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступне одне повідомлення про використання орлістату при вагітності у людини. Оскільки системне всмоктування препарату мінімальне, ризик для ембріону/плода здається низьким, якщо взагалі існує. Орлістат може викликати дефіцит жиророзчинних вітамінів (вітамінів А (і ретинолу, і бета-каротину), D, E), якщо не приймаються добавки. Вітаміни слід приймати за дві години до або після прийому орлістату.

Взагалі втрата ваги не рекомендується при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів з дозами, які у 23 та 47 разів перевищували рекомендовану добову для людини, відповідно. Не виявлено ембріотоксичності та тератогенності препарату. Два дослідження у щурів з дозами в 6 та 23 рази вищими від терапевтичних асоціювались з підвищенням частоти вентрикуломегалії, чого не спостерігали при двох інших дослідах у щурів. При дозах, в 12 разів вищих від терапевтичних у щурів не спостерігали порушень фертильності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи орлістат проникає через плаценту. Хоча молекулярна вага припускає такий трансфер, мінімальне системне всмоктування після перорального призначення припускає незначне, якщо взагалі це відбувається, проникнення препарату з материнського кровотоку до плода.

Повідомлення 2005 року описує результат вагітності 33-річної жінки, лікованої орлістатом протягом перших 8 тижнів не планованої вагітності. Жінка страждала патологічним ожирінням, діабетом ІІ типу, гіпертензію, гіперхолестеринемію. Окрім того, жінка приймала глімепірид (протидіабетичний засіб), раміприл (інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту), тіоколхікозид (міорелаксант), симвастатин (для лікування гіперхолестеринемії та триглицеридемії), метформін (протидіабетичний засіб), ципрофлоксацин, аспірин. Коли на 8 тижні діагностували вагітність, відмінили всі препарати і призначили метилдопу (антиадренергічний засіб) та інсулін. Жінка народила на 38 тижні дівчинку вагою 3470 грам з оцінкою за шкалою Апгар 5 та 7 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. В немовляти не виявлено малих та великих аномалій.

Дослідження Шведського медичного реєстру народжень за період 1998-2011 років з охопленням 248 немовлят з пренатальним впливом орлістату на ранньому терміні вагітності не виявило підвищення ризику вроджених вад розвитку (відносний ризик 0,42, 95% ДІ 0,11-1,07).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання в період лактації. Мінімальна системна біодоступність препарату не припускає проникнення до грудного молока, але можливе виникнення у матері гіповітамінозу А, D, E.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 21.08.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

 Переглянуто редакційною колегією 27.08.2017 р.

Група/призначення:

Антигіпертензивний препарат, периферичний вазодилятатор. 

Альтернативні назви / синоніми:

Ніпрусид, нітропрусид натрію, ніпрід, нітропрес.

Діюча речовина: нітропрусид натрію.

Рекомендації при вагітності:

Дані від експериментальних тварин та людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про зв’язок нітропрусиду з вродженими вадами розвитку. Нітропрусид призначають при вагітності для створення помірної гіпотензії при хірургічному лікуванні аневризми або екстреного лікування важкої гіпертензії. Єдиним зазначеним несприятливим ефектом була брадікардія у плода. Однією з переваг нітропрусиду є дуже швидкий початок дії та повернення до попереднього рівня артеріального тиску при припиненні прийому. Проте потенційним ризиком є накопичення ціаніду у плода, джерелом якого є нітропрусид, про що не повідомляється при використанні звичайних терапевтичних доз.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Нітропрусид не був тератогенним при тестуванні у щурів. Відомо, що він проникає через плаценту в овець. Призначення вагітним вівцям не впливає на матковий кровотік. У відповідь на індуковану нітропрусидом гіпотензію у овець підвищувався рівень вазопресину та реніну в плазмі матері та плода, хоча у дуже незрілих тварин рівень останнього не підвищувався. Іншим фармакологічним ефектом у вагітних овець було підвищення кровотоку в артеріальній протоці плода. Дослідження in vitro з використанням маткових артерій та тканин людини продемонстрували релаксантний ефект нітропрусиду.

У щурів препарат не порушує ембріонального розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В експериментальних тварин нітропрусид проникає через плаценту і призводить до вищої концентрації ціаніду, ніж у матері. В людини такий вплив не вивчався, але стурбованість існує, оскільки нітропрусид є джерелом ціаніду.

Стаття 1984 року проаналізувала потенційну токсичність нітропрусиду для плода, виходячи з чого було рекомендовано уникнення пролонгованого призначення, моніторинг pH сироватки, рівня ціаніду в плазмі та еритроцитах, рівень метгемоглобіну у матері. Стандартні дози нітропрусиду, мабуть, не становлять високого ризику щодо надлишкового накопичення ціаніду в печінці плода.

Використання препарату при важкій прееклампсії може викликати циркуляторні порушення, аналогічні тим, що асоціюються з гіповолемією.

Виходячи з даних, отриманих при експериментах у овець  виявлено, що одночасне призначення тіосульфату натрію може бути ефективним для мінімалізації ризику токсичного впливу ціаніду на матір та плід.

Серед 22 вагітних, лікованих нітропрусидом натрію в 5 завмирали плоди. Автори зазначають неможливість дійти висновку щодо підвищення нітропрусидом частоти загибелі плодів через дуже варіабельну інформацію про його вплив.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При інкубації сперматозоїдів мишей з нітропрусидом натрію до 100 мкм протягом 90 хвилин продемонстровано залежне від дози пригнічення рухливості. Коли лікованою спермою мишей штучно запліднювали неліковані ооцити, рівень фертилізації та формування бластоцист був істотно зниженим.

Вивчали використання нітропрусиду для дозрівання шийки матки у вагітних та невагітних жінок. Рандомізоване дослідження виявило, що препарат не є настільки ефективним як мізопростол.

Як джерело оксиду азоту трансуретрально введений нітропрусид розслаблював кавернозну гладку мускулатуру та призводив до ерекції у кішок і чоловіків. В порівнянні з іншими препаратами для лікування еректильної дисфункції нітропрусид виявився менш ефективним і спричиняв системну гіпотензію. Однак, деякі автори вважають нітропрусид альтернативним лікуванням чоловікам, які не переносять інших інтракавернозно введених препаратів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.08.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 08.08.2017 р.