Група/призначення:

Препарати, які гальмують утворення жовчних конкрементів та полегшують їх виведення з жовчю. Здатність хенодіолу розчиняти жовчні камені пов’язана зі зменшенням утворення холестерину шляхом пригнічення (придушення активності) мікросомального ферменту, що приймає участь в синтезі холестерину.

Альтернативні назви / синоніми:

Хенікс, хенодезоксихолева кислота.

Діюча речовина: хенодезоксихолева кислота.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Препарат протипоказаний при вагітності через гепатотоксичність.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератогенні дослідження були негативними у мишей, щурів, кролів, хом’яків, бабуїнів. Препарат продемонстрував гепатотоксичність у плодів гризунів та приматів при пренатальному лікуванні. Також відзначали ураження наднирників (великий некроз) та нирок (інтерсиціальні крововиливи) у плодів макак-резус. Теоретично гепатотоксичність хенодіолу у тварин головним чином обумовлена його головним бактеріальним метаболітом – літохолевою кислотою (утворюється в кишечнику під впливом мікрофлори). На відміну від людей, які швидко метаболізують літохолеву кислоту  до нетоксичних сполук, що погано абсорбуються, тварини (кролі, макаки-резус, бабуїни) нездатні утворювати сульфатні кон’югати в повній мірі для детоксикації метаболіту і тому є сприйнятними до впливу на печінку.

Одне дослідження дійшло висновку, що дигідрокси жовчні кислоти, такі як хенодіол, проникають, принаймні, у щурів, від матері до плода. Гепатотоксичність у щурів була залежною від дози, тому, ймовірно, існує безпечна доза.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини при вагітності.

Хенодезоксихолева кислота – це природна жовчна кислота, одна з двох найважливіших жовчних кислот для людини (інша – холева), які належать до первинних жовчних кислот, що утворюються в гепатоцитах при окисленні холестерину. В жовчному міхурі присутня  головним чином  у вигляді кон’югатів з гліцином та таурином.

Оскільки досвід застосування при вагітності відсутній, невідомою є безпечна для вагітних доза хенодіолу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про застосування в період лактації у людини.

Хоча хенодезоксихолева кислота є нормальним компонентом грудного молока людини, відсутня інформація про вплив на немовля в період вигодовування. Доступні дані недостатні для визначення наявності зв’язку цієї сполуки та частотою жовтяниці.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація. Обмежене тестування у щурів не продемонструвало несприятливого впливу на фертильність самок та самців.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 02.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.01.2018 р.

Назва англійською мовою: Dermatoses of pregnancy, Skin itching

Комплексні ендокринологічні, імунологічні, метаболічні та судинні зміни, пов’язані з вагітністю, можуть впливати на шкіру з різними проявами.

Ураження шкіри під час вагітності можна грубо класифікувати як фізіологічні зміни шкіри, зміни, пов’язані з попередніми існуючими захворюваннями шкіри та специфічні дерматози вагітності, при яких свербіж є основним симптомом. Фізіологічні зміни шкіри під час вагітності включають зміни пігментації, зміни сполучної тканини, судинної системи та ендокринної функції, а також зміни з боку волосся та нігтів. Як відомо, вагітність впливає на перебіг існуючих захворювань шкіри як позитивним, так і негативним чином. Типовим прикладом є псоріаз – класичне Th1-асоційоване захворювання, яке часто покращується під час вагітності, а погіршується після пологів

Свербіж присутній приблизно в 20% вагітних. Це може впливати на сон та якість життя, також може погіршувати депресію. Важливо, щоб лікарі були знайомі з цими станами для вироблення тактики лікування, оскільки деякі захворювання потребують мультидисциплінарної команди, яка включає акушера-гінеколога, дерматолога, сімейного лікаря, гастроентеролога

Асоційовані з вагітністю стани згідно з класифікацією Ambros-Rudolph із співавторами: Поліморфний дерматоз вагітних; Пемфігоїд вагітних; Внутрішньопечінковий холестаз вагітних; Атопічний дерматит вагітних; Ці стани асоціюються з вираженим свербежем, а деякі  – з несприятливими результатами вагітностей. Клінічна історія та фізичний огляд є найважливішими діагностичними підказками при оцінці свербіння під час вагітності.

Діагностичні підходи до свербежу при вагітності наводяться в діаграмі в кінці статті.

Альтернативні назви / синоніми:

Свербіж при вагітності, свербіння та вагітність, свербіння при вагітності, дерматоз вагітних, дерматит вагітних, пемфігоїд вагітних, внутрішньопечінковий холестаз вагітних, атопічний дерматит вагітних, поліморфний дерматоз вагітних, шкірні зміни при вагітності, дерматологічні зміни при вагітності.

Свербіж під час вагітності (короткий висновок):

Свербіж при вагітності вимагає врахування анамнезу та проведення повного обстеження (огляду). Лабораторні дослідження включають визначення рівнів печінкових трансаміназ, жовчних кислот, в певних випадках біопсію шкіри для постановки точного діагнозу. Шкірні зміни (дерматози вагітних) необхідно враховувати для диференціального діагнозу свербежу і, відповідно, контролювати. Такі випадки потребують точного діагнозу, оскільки частина з них асоціюється з несприятливими наслідками для плодів.

Описане для окремих випадків лікування та подане в підсумку вважається безпечним при вагітності.

Інформація щодо впливу на плід та вагітну:

Дерматози, асоційовані з вагітністю

Поліморфний дерматоз вагітних (polymorphic eruption of pregnancy).

Синоніми (попередні назви): сверблячі уртикарні папули та бляшки вагітних (pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy (PUPPP), токсемічна висипка вагітних (toxaemic rash of  pregnancy), токсична еритема вагітних (toxic erythema of pregnancy), пруріго (почесуха) вагітних з пізнім початком (late-onset prurigo  of pregnancy).

Це доброякісні обмежені запальні процеси на шкірі. Частота поліморфного дерматозу вагітних становить 1 на 160 вагітностей. Більшість випадків виникає при першій вагітності в ІІІ триместрі або одразу після пологів (15%). Цей стан асоціюється з прискореним набиранням ваги жінками, також частіше спостерігається при багатоплідних вагітностях і рідко повторюється при наступних вагітностях.

Клінічні прояви.

Типовими змінами при поліморфному дерматозі вагітних є уртикарні папули, які зливаються в бляшки і поширюються від живота до сідниць і стегон. В 50% ураження розвиваються у вигляді мікропухирців. Ураження починається з живота, як правило, в межах стрій (розтяжок) і в типових випадках не поширюється на навколопупкову ділянку, долоні, підошви, обличчя. Збереження інтактною навколопупкової області допомагає віддиференціювати поліморфний дерматоз вагітних від пемфігоїду вагітних на ранніх стадіях. Спочатку свербить шкіра в області стрій, далі з’являється еритема і, нарешті, кропив’янка. Пізніше морфологія стає більш поліморфною: везикули (1-2 мм в діаметрі; ніколи не має булл), поширена не уртикарна еритема, таргетоїдні та екзематозні ураження розвиваються в половини пацієнтів. Висипка, як правило, проходить за 4-6 тижнів, незалежно від пологів. Пацієнтки дуже не комфортно почувають себе, часто свербіж порушує сон.

Діагностика.

На початку поліморфний дерматоз вагітних можна сплутати з пемфігоїдом вагітних, однак, вилучення з процесу навколопупкової ділянки дозволяє уточнити діагноз. Іншими станами, які можна сплутати з поліморфним дерматозом вагітних є атопічний дерматит та контактний дерматит. Для діагнозу необхідний ретельний анамнез та медичний огляд, оскільки відсутні системні зміни. Результати лабораторних досліджень, включно з гістологією, серологією, імунофлуорисценцією є не специфічними.

Лікування.

Сверблячі уртикарні папули та бляшки вагітних є обмеженими змінами на шкірі без серйозних наслідків для матері та плода. Середня тривалість висипки становить 6 тижнів і зникає за кілька днів після пологів. Частіше виникає при першій вагітності і рідко повторюється, за винятком наступних багатоплідних вагітностей. Основним лікуванням є призначення помірних та сильніших топічних кортикостероїдів і антигістамінних препаратів. Полегшення наступає в межах 24-72 годин. Також допомагають масляні ванни та емолієнти (спеціальні засоби для догляду за шкірою, які в присутності води або без неї утворюють на поверхні шкіри мікроемульсію, пом’якшують, відновлюють і живлять). У випадках нечітких шкірних змін необхідна консультація дерматолога. У важких генералізованих випадках може виникнути необхідність у призначенні короткого курсу системних кортикостероїдів (преднізон, 40-60 мг/день, зі зниженням дози), що дає ефект.

Внутрішньопечінковий холестаз вагітних (Intrahepatic cholestasis of pregnancy)

Синоніми (попередні назви): акушерський холестаз (obstetric cholestasis), холестаз вагітних (cholestasis of pregnancy), жовтяниця вагітних (ідіоматична) (jaundice of pregnancy), свербіж/пруріго вагітних (pruritus/prurigo gravidarum).

На відміну від інших станів розпочинається зі свербежу, а зміни на шкірі є вторинними. Він включений до класифікації дерматозів вагітних, оскільки рання діагностика важлива для мінімалізації потенційних несприятливих наслідків для плоду. Пов’язаний з порушенням печінкового току жовчі в період вагітності. Частота демонструє чіткі географічні варіації: в середній Європі – 0,2-2,4%, вища в Скандинавії, в Північній Америці становить 0,5-1%, вища в Південній Америці з найвищим рівнем в Чилі – 15-28%. Може накопичуватися в певних сім’ях і повторюватись при наступних вагітностях (45-70%).

Патофізіологія.

Причина мультифакторіальна, із залученням генетичних, гормональних, екзогенних механізмів. Ендемічне поширення та сімейне накопичення вказують на генетичний фон. Нещодавно виявлено мутації певних генів, які кодують транспорт білків, необхідних для екскреції жовчі (наприклад, ген ABCB4 [MDR 3]) у деяких пацієнток з внутрішньо печінковим холестазом вагітних. При нормальному рівні гормонів такий дефект клінічно не проявляється, а тільки на пізніх термінах вагітності та/або на фоні гормональної контрацепції. Більше того, метаболіти естрогену та прогестерону самі по собі мають холестатичну дію. Деякі автори вказують на додаткові фактори навколишнього середовища та харчові, які впливають на маніфестацію внутрішньопечінкового холестазу, такі як зниження рівня селену.

Проявляється на пізніх термінах вагітності у жінок зі спадковою схильністю, які мають дефект (зміни) у виведенні жовчних кислот, що призводить до підвищення їхнього рівня в сироватці. Це і викликає важкий свербіж у матері, а оскільки токсичні жовчні кислоти можуть проникати до циркуляції плода, це може шкідливо впливати на нього внаслідок гострої аноксії плаценти та серцевої депресії. При сімейному анамнезі перебігає важче.

Клінічні прояви.

Внутрішньопечінковий холестаз вагітних проявляється в ІІ та ІІІ триместрах раптовим початком важкого шкірного свербежу, який починається на долонях та підошвах і швидко поширюється. Свербіж триває протягом вагітності і погіршується вночі. Вторинне ураження включає лінійні та розідрані папули, що розвиваються внаслідок розчісування найчастіше на розгинальних поверхнях кінцівок, але можуть залучатися і інші ділянки (сідниці, живіт). Жовтяниця виникає в приблизно 10% пацієнток внаслідок внутрішньопечінкового холестазу, частіше через 2-4 тижні. Ці жінки мають ризик розвитку стеатореї з мальабсорбцією жиророзчинних вітамінів, включно з вітаміном К, що може призводити до кровотеч та холелітіазу.

Діагноз.

Як правило встановлюється на основі характерного симптому – свербежу, який починається з долонь та підошв без висипки. У здорових вагітних загальний рівень жовчних кислот в сироватці в ІІІ триместрі є трошки вищим, ніж поза періодом вагітності і рівень до  11,0 µмол/л вважається нормальним на цьому терміні (норма 0-6 µмол/л). Гіпербілірубінемія відзначається у 10-20%. У жінок з внутрішньопечінковим холестазом вагітних загальний рівень жовчних кислот в сироватці понад 40 µмол/л асоціюється з підвищеним ризиком несприятливих результатів для плода. Також можливе помірне підвищення рівня печінкових трансаміназ включно з аспартатамінотрансферазою та аланінамінотраснферазою. Таке підвищення може виникати тільки через тижні після появи свербежу. Можлива стеаторея з дефіцитом вітаміну К. Може знадобитись моніторинг протромбінового часу. Для виключення холелітіазу та вірусного гепатиту є потреба у проведенні ультразвукового дослідження печінки та серологічних тестів.

Гістопатологія не специфічна, пряма та непряма імунофлюоресценція негативні.

Прогноз.

Прогноз для матері в цілому сприятливий. Свербіж спонтанно зникає за кілька днів після пологів, але може повторюватись при наступних вагітностях або при прийомі гормональних контрацептивів. У випадку виникнення жовтяниці та дефіциту вітаміну К підвищується ризик внутріпологових та постпологових кровотеч. Цей стан асоціюється з несприятливими наслідками для плодів, включно з передчасними пологами (19-60%), меконієм в навколоплідних водах, дистресом плода, загибеллю плода (1-2%). Слід зазначити, що деякі автори повідомляють про загибель плода як раптову подію, незважаючи на нормальне серцебиття до цього. Справді, ретельний моніторинг плода у випадку внутрішньопечінкового холестазу не є ефективним у попередженні загибелі. Тому рекомендується індукція пологів в терміні 36-38 тижнів вагітності. Невідкладна діагностика, специфічна терапія та ретельний акушерський моніторинг є важливими. У неоднозначних та важких випадках рекомендована консультація гастроентеролога.

Лікування.

Ціллю лікування є зниження рівня жовчних кислот в сироватці. Препаратом вибору є урсодезоксихолева кислота, яка полегшує свербіж, знижує рівень печінкових трансаміназ та жовчних кислот, таким чином може зменшувати кількість несприятливих для плодів результатів вагітностей, хоча цей останній ефект є дискусійним.  Призначають дозу 15 мг/кг або 1 грам в день, незалежно від ваги, до пологів; одноразово або 2-3 рази на день. До запровадження лікування урсодезоксихолевою кислотою використовували холестирамін, однак, він може спричиняти дефіцит вітаміну К, який вже виникає на фоні внутрішньопечінкового холестазу. Симптоми у матерів можуть пом’якшити антигістамінні препарати. Рекомендоване планове родорозрішення на 36-38 тижнях, оскільки є загроза мертвонародження на 37-39 тижнях. Деякі автори пропонують стимуляцію пологів на 37 тижні тільки у випадках вираженого внутрішньопечінкового холестазу вагітних, який визначається показником жовчних кислот понад 40  µмол/л.

Пемфігоїд вагітних (Pemphigoid gestationis)

Пемфігоїд вагітних – рідкісне аутоімунне захворювання, що характеризується утворенням субепідермальних бульбашок в основному на пізніх термінах вагітності та в післяпологовому періоді, рідше в будь-якому терміні вагітності. Частіше виникає після 20 тижня вагітності, а може спостерігатись тільки в післяпологовому періоді. Частота коливається в межах 1:2000 – 1:50000-60000 в залежності від поширеності HLA-гаплотипів DR3 та DR4. Поза періодом вагітності дуже рідко зустрічається в асоціації з трофобластними пухлинами (хоріокарцинома, міхурцевий занесок).

Раніше вважався проявом герпесу вагітних (herpes gestationis), проте цей стан не має нічого спільного з вірусом герпесу.

Клінічні прояви.

Проявляється вираженим свербежем, який може виникати до появи шкірних змін. Характерна висипка починається з уртикарних елементів, еритематозних папул та бляшок навколо пупка та на кінцівках; субепідермальних бульбашок у вигляді крапель сльози. З прогресуванням процесу розвиваються напружені пухирі. Не має елементів на обличчі, долонях та підошвах. В приблизно 20% випадків залучається і слизова оболонка. Зазвичай пемфігоїд вагітних спалахує перед пологами і спонтанно зникає після них. Патофізіологія аналогічна патогенезу бульозного пемфігоіду та залучає імуноглобулін G, спрямований на гемідесмосомний трансмембранний глікопротеїн.

Діагноз.

Необхідна біопсія шкіри. Стандартом діагностики пемфігоїду вагітних є пряма імунофлюоресцентна мікроскопія шкіри, яка демонструє лінійні відкладення (депозити) компоненту комплементу СЗ в зоні базальної мембрани епідермісу в 100% випадків, а в 30% – ще й відкладення IgG. Також при непрямій імунофлюоресценції в 30-100% випадків можна виявити в крові  циркулюючі антитіла IgG. Рівень антитіл корелює з активністю захворювання і також може визначатись в динаміці.

Таких змін не виявляють при інших дерматозах вагітних. Диференціальна діагностика проводиться в основному з поліморфним дерматозом вагітних, особливо на ранній стадії до формування напружених пухирів. Тому у незвичних та важких випадках поліморфного дерматозу вагітних, які не відповідають на рутинну терапію показана біопсія шкіри.

Прогноз.

Перебіг характеризується загостреннями та ремісією під час вагітності з частим покращенням на пізніх термінах та спалахом на момент пологів (75%). Шкірні зміни зникають від кількох тижнів до місяців. Рідко відзначають збереження ураження шкіри протягом кількох років. Можливий рецидив при наступних вагітностях (25%) з більш раннім початком та важчим перебігом. Також можливий рецидив при наступних менструаціях та на фоні гормональної контрацепції. Окрім того існує підвищений ризик інших аутоімунних захворювань, особливо хвороби Грейвса (Дифузний токсичний зоб (хвороба Грейвса) – аутоімунне захворювання, при якому аутоантигеном є рецептор до ТТГ (ТТГР або TSHR). Його активація антитілами анти-ТТГР (anti–TSHR) призводить до збільшення секреції гормонів щитоподібної залози і появи симптомів гіпертиреозу, стимулює ріст щитоподібної залози і розвиток її системи кровопостачання).

Вагітні з пемфігоїдом вагітних відносяться до групи ризику через асоціацію з підвищеним рівнем несприятливих результатів для плодів, таких як передчасні пологи та низька вага при народженні. Тільки нещодавно продемонстровано, що такий ризик корелює з важкістю захворювання, яка оцінюється за раннім початком та формуванням пухирів, а не з призначенням терапії кортикостероїдами, як вважали раніше. Внаслідок пасивного трансферу материнських аутоантитіл до плода у 10% новонароджених можуть спостерігатись помірні шкірні зміни, які спонтанно зникають за кілька днів або тижнів.

Лікування.

Ціллю лікування є контроль свербіння та попередження формування пухирів. У випадку помірної пре-пухирцевої стадії призначають місцево кортикостероїди та перорально антигістамінні препарати. Всі інші випадки потребують системної стероїдної терапії, як правило, це преднізон  в дозі 20-60 мг/день (починаючи від 0,5-1 мг/кг/день). З покращенням стану дозу знижують, але згодом її слід підвищувати для попередження спалаху проявів, який виникає в пологах. У випадках, не чутливих до терапії кортикостероїдами, може допомогти імуноаферез. При необхідності після пологів можна призначити імуносупресори.

Атопічний дерматит вагітних (Atopic eruption of pregnancy)

Синоніми: пруріго (почесуха) вагітних (prurigo of pregnancy, prurigo gestationis), пруріго вагітних з раннім початком (early-onset prurigo of pregnancy), сверблячий (еозинофільний) фолікуліт вагітних (pruritic folliculitis of pregnancy), екземи вагітних (eczema in pregnancy).

Цей англомовний термін є збірним, нещодавно запропонованим  Ambros-Rudolph для визначення пруріго (почесухи) вагітних, сверблячого (еозинофільного) фолікуліту вагітних, екземи вагітних.  Хоча в літературі ці стани описуються по-окремо, відсутність клінічної диференціацію спонукала їх об’єднати. Це доброякісні стани зі свербежем, які включають екзематозні або папульозні ураження у пацієнток з історією атопії після виключення інших дерматозів вагітних.

Це найчастіший дерматоз вагітних – 50% жінок. Починається рано, в 75% – до ІІІ триместру і має тенденцію до повторення при наступних вагітностях через атопічне підгрунтя.

Патогенез.

Причиною вважаються специфічні для вагітності імунологічні зміни – зниження клітинного імунітету та продукції Th1-цитокінів (IL-2, інтерферон гамма, IL-12) в порівнянні з домінантним гуморальним імунітетом та підвищенням секреції Th2-цитокінів (IL-4, IL-10).

Таким чином, загострення існуючого атопічного дерматиту, а також перший прояв атопічних змін шкіри можна пояснити домінуючою імунною реакцією Th2, характерною для вагітності.

Клінічні прояви.

У більшості пацієнток (80%) атопічні зміни шкіри виникають вперше або після довгої ремісії (з дитинства). У більшості жінок (2/3) прояви включають широко розповсюджені екзематозні зміни з локалізацією в типових атопічних ділянках, таких як обличчя, шия, зона декольте, згинальна поверхня кінцівок (Е-тип). В третини жінок спостерігали папули, невеликі еритематозні, розсіяні по тулубу та кінцівках та типові для пруріго вузликові елементи, розміщені на гомілках та плечах (Р-тип). Ключовою ознакою часто є виражена сухість шкіри та основні критерії атопії, розроблені у 1980 році Hanifin та Rajka.

Діагноз.

Основою діагнозу є клінічний перебіг та огляд. Гістопатологія не специфічна та варіює при різних клінічних типах і стадіях захворювання. Пряма та непряма флюоресцентна мікроскопія негативна. Лабораторне тестування може виявити підвищений рівень імуноглобуліну Е. Корисним є посів вмісту пустули для виключення бактеріального або грибкового фолікуліту.

Лікування.

Використання місцевих кортикостероїдів покращує стан. У важких випадках є потреба у системному призначенні короткого курсу кортикостероїдів та антигістамінних препаратів.

Прогноз.

Ці стани не асоціюються з несприятливими наслідками для матері та плода.

Загальні положення щодо лікування в період вагітності (Ambros-Rudolph)

Місцеве лікування.

Базисна терапія з використанням емолієнтів (спеціальні засоби для догляду за шкірою, які в присутності води або без неї утворюють на поверхні шкіри мікроемульсію, пом’якшують, відновлюють і живлять), пристосованих до стану шкіри, є важливою і може містити сечовину (3-10%) та протизапальні добавки, такі як ментол та полідоканол, які вважаються безпечними під час вагітності. Також слід уникати додаткового висушення шкіри при митті, прийомі ванни чи душу і використовувати м’які, не лужні синтетичні миючі засоби, здатні заміщати ліпіди, а також масла (олії) для душу та ванни.  Під час вагітності можна застосовувати місцеві кортикостероїди легкої (обличчя, шкірні складки) або помірної дії (решта тіла), переважно нові заміщені препарати, включно з  метилпреднізолону ацепонатом та мометазону фуроатом. Необхідно уникати потужних кортикостероїдів та безконтрольного тривалого застосування.

Системне лікування.

У випадку необхідності призначення системно кортикостероїдів в період вагітності також слід обирати не галогеновані кортикостероїди. У плаценті кортизол (гідрокортизон), преднізон та преднізолон інактивуються ензимами (співвідношення мати : дитина становить 10:1), але цього не відбувається з бетаметазоном та дексаметазоном. Препаратом (кортикостероїдом) вибору при вагітності є преднізолон. Звичайна початкова доза становить 0,5-2 мг/кг/день в залежності від природи та важкості захворювання. Підтримуюча доза не повинна перевищувати 10-15 мг/день в І триместрі через незначно підвищений ризик розщілини піднебіння. При лікуванні дерматозів вагітних кортикостероїди як правило призначаються короткими курсами (до 4 тижнів), тому не очікується виникнення побічних наслідків. Рідко, при застосуванні високих доз тривало необхідно моніторувати за допомогою ультразвуку ріст/розвиток плода. Якщо таку терапію необхідно продовжувати до пологів, слід врахувати можливу недостатність наднирників у новонародженого і відповідно лікувати.

Якщо є потреба у системному призначенні антигістамінних препаратів, перевагу слід надавати старішим препаратам, досвід застосування яких є більшим, таким як клемастин, фенірамін. Це особливо актуально для І триместру. У випадку потреби призначення антигістамінних препаратів без седативного ефекту, слід зупинитися на лоратадині або цетиризині (в ІІ та ІІІ триместрах).

Діагностичні підходи до свербежу при вагітності

Скорочення: ІФМ-імунофлюоресцентна мікроскопія.

Діаграма адаптована з Ambros-Rudolph CM. Dermatoses of pregnancy – clues to diagnosis, fetal risk and therapy. Ann Dermatol. 2011 Aug;23(3):265-75. doi: 10.5021/ad.2011.23.3.265. Epub 2011 Aug 6. PubMed PMID: 21909194; PubMed Central PMCID: PMC3162253.

Адаптовано за матеріалами:

1. Ambros-Rudolph CM. Dermatoses of pregnancy – clues to diagnosis, fetal risk and therapy. Ann Dermatol. 2011 Aug;23(3):265-75. doi: 10.5021/ad.2011.23.3.265. Epub 2011 Aug 6. PubMed PMID: 21909194; PubMed Central PMCID: PMC3162253.

 

Адаптовано 01.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.01.2025 р.

Група/призначення:

Гіполіпідемічні засоби. Це аніонобмінна смола, яка в кишечнику утворює комплекси з жовчними кислотами, які не всмоктуються, що і призводить до посилення виведення жовчних кислот з організму та зменшення всмоктування холестерину в кишечнику.

Покази: як засіб ад’ювантної терапії (в доповнення до дієти та фізичних вправ) для зниження підвищеного вмісту холестерину в сироватці хворих з первинною гіперхолестеринемією; як засіб для зниження підвищеного вмісту холестерину у хворих з комбінованою гіперхолестеринемією та гіпертригліцеридемією (однак не показаний у випадку, коли гіпертригліцеридемія є домінуючою патологією); для симптоматичного лікування діареї, викликаної жовчними кислотами у хворих із синдромом короткого кишечнику, а також для зняття свербежу при внутрішньопечінковому холестазі (в тому числі у вагітних). Протипоказаний при повній обструкції жовчних шляхів.

Внутрішньопечінковий холестаз вагітних проявляється в ІІ та ІІІ триместрах з раптовим початком важкого шкірного свербежу, який починається на долонях та підошвах і швидко поширюється. Свербіж триває протягом вагітності і погіршується вночі. Вторинне ураження включає лінійні та розідрані папули, що розвиваються внаслідок розчісування. Жовтяниця виникає в приблизно 10% пацієнтів внаслідок внутрішньопечінкового холестазу, часто супроводжується потемнінням сечі і світлим глинистим стільцем. Ці пацієнтки мають ризик розвитку стеатореї з мальабсорбцією жиророзчинних вітамінів, включно з вітаміном К, що може призводити до кровотеч та холелітіазу.

Див. статтю Шкірний свербіж та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми: квестран, колестирамін.

Діюча речовина: холестирамін резин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин не очікується підвищення частоти вроджених вад розвитку. Доступна інформація про один випадок дефіциту вітаміну К в матері та в плода на фоні терапії холестираміном. Теоретично це підтверджується тим, що препарат зв’язується та гальмує абсорбцію різних нутрієнтів, включно з жиророзчинними вітамінами.

Слід зазначити, що препаратом вибору для лікування внутрішньопеінкового холестазу вагітних є урсодезоксихолева кислота (урсодіол).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При репродуктивних дослідженнях препарат давали щурам та кролям в дозах до 2 г/кг/день без несприятливих наслідків для плодів та впливу на фертильність. При порівнянні вагітних та невагітних щурів виявлено, що препарат не знижував концентрації холестерину в плазмі та/або не підвищував синтезу жовчних кислот. Лікування не впливало (при порівнянні з контрольними тваринами) на набирання ваги матерями, кількість та вагу плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Холестирамін використовується для лікування внутрішньопечінкового холестазу вагітних. За винятком описаного вище випадку – дефіциту вітаміну К – не спостерігали несприятливих наслідків при такій терапії.

Одне рев’ю пропонує використовувати холестирамін як препарат першої лінії для лікування свербежу, який супроводжує внутрішньопечінковий холестаз (див. статтю Шкірний свербіж та вагітність). Препарат зв’язується з жиророзчинними вітамінами і довготривале лікування може призвести до їхнього дефіциту в матері та/або плода. При одному з досліджень лікування дозою 9 грам/день протягом 12 тижнів не асоціювалось з ускладненнями з боку матері чи плода.

Повідомляється про 31-річну жінку, яку при 3 вагітності лікували холестираміном (8 г/день), починаючи з 19 тижня з приводу внутрішньопечінкового холестазу вагітних. На 22 тижні дозу збільшили до 16 г/день. Через 4 тижні з’явилась жовтяниця і на 29 тижні провели ультразвукове дослідження через скарги на зменшення рухів плода. При цьому виявили обширні двобічні субдуральні гематоми з гідроцефалією, гепатомегалію, двобічні плевральні випоти. Протромбіновий індекс матері був значно підвищеним, але відповів на введення 2 доз вітаміну К внутрішньовенно. Через тиждень після індукції пологів в зв’язку з дистресом плода народилась дитина вагою 1660 грам, яка померла через 15 хвилин. Вважають, що субдуральні гематоми виникли в результаті дефіциту вітаміну К, спричиненого холестираміном, холестазом або обома чинниками.

Повідомлення 1989 року інформує про використання холестираміну та інших препаратів для лікування запальних захворювань кишечника при вагітності. Холестирамін отримувало 7 жінок. Одна з них народила передчасно (до 37 тижня), а один з новонароджених був малим для гестаційного віку (менше 10-го перцентилю). Обидва ці випадки були радше пов’язані із захворюванням матерів, аніж з лікуванням.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 4 новонароджених, які зазнали впливу холестираміну в І триместрі та 33 – після І триместру.  Не зареєстровано жодного випадку вроджених вад розвитку.

Повідомлення 2006 року описало жінку на 28 тижні вагітності з внутрішньопечінковим холестазом. Вона спочатку отримувала холестирамін, який змінили на два окремі курси урсодіолу, що призвело до зменшення рівня трансаміназ та жовчних кислот. Незважаючи на лікування плід вагою 3400 грам загинув на 39 тижні. Аутопсія виявила меконій в бронхіолах та альвеолах, інших аномалій не виявляли. Причину смерті плода не встановлено.

Рев’ю 2013 року щодо використання препаратів для лікування холестазу вагітних порівнювало вплив урсодезоксихолевої кислоти та плацебо і виявило невелике, але істотне зменшення свербіння шкіри. Одне з досліджень не виявило підвищення частоти несприятливих результатів вагітностей у 62 жінок. Окрім того, даних було недостатньо для визначення ефективності інших препаратів у лікуванні холестазу вагітних. Інші препарати були наступними: S-аденозилметіонін (адеметіонін), гуарова камедь, активоване вугілля, дексаметазон, холестирамін, шалфей, відвар Yinchenghao, Danxioling, Yiganling (самостійно або в комбінації).

Відомо про випадки призначення холестираміну жінкам, яких лікували лефлуномідом (імуносупресор), для прискорення елімінації останнього з моменту діагностики вагітності. При цьому не спостерігали несприятливих наслідків.

Застосування препарату під час вигодовування:

Холестирамін є смолою, яка не абсорбується. Відсутня інформація про лікування в період лактації.

Оскільки препарат зв’язує жиророзчинні вітаміни, тривале лікування може призвести до дефіциту цих вітамінів у матері та немовляти на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 01.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.01.2018 р.

Група/призначення:

Холелітолітичні засоби. Урсодезоксихолева кислота (УДХК) є епімером хенодезоксихолевої кислоти, гідрофільною жовчною кислотою без цитотоксичних властивостей. Це найменш агресивна жовчна кислота – природний компонент жовчі людини, становить 1-5 % від загальної кількості жовчних кислот в організмі людини.

Покази: внутрішньопечінковий холестаз, холестаз вагітних.

Внутрішньопечінковий холестаз вагітних проявляється в ІІ та ІІІ триместрах з раптовим початком важкого шкірного свербежу, який починається на долонях та підошвах і швидко поширюється. Свербіж триває протягом вагітності і погіршується вночі. Вторинне ураження включає лінійні та розідрані папули, що розвиваються внаслідок розчісування. Жовтяниця виникає в приблизно 10% пацієнтів внаслідок внутрішньопечінкового холестазу, часто супроводжується потемнінням сечі і світлим глинистим стільцем. Ці пацієнтки мають ризик розвитку стеатореї з мальабсорбцією жиророзчинних вітамінів, включно з вітаміном К, що може призводити до кровотеч та холелітіазу.

Див. статтю Шкірний свербіж та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми:

Урсодезоксихолева кислота, урсохол, урсодекс, урсофальк, урсосан, урдокса.

Діюча речовина: урсодезоксихолева кислота.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Урсодіол ефективний для лікування холестазу при вагітності і ризик для плода здається низьким. Дослідження продемонстрували істотне зниження материнської захворюваності та смертності плодів. Не має пояснення випадку мертвонародження, але такі ускладнення відомі при нелікованому холестазі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні з харчування вагітним щурам в дозі до 200 мг/кг/день не спостерігали несприятливих наслідків. При іншому дослідженні у щурів відзначали ембріотоксичність, але меншу, ніж при використанні близької жовчної кислоти хенодіолу та не виявляли гепатотоксичності. Репродуктивні дослідження у щурів з дозами, які у 22 рази перевищували максимальні рекомендовані для людини, виходячи з площі поверхні тіла, та кролів, з 7-кратними дозами, не виявили ознак порушення фертильності та шкоди для плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Урсодіол всмоктується у тонкому кишечнику та екскретується і зв’язується в печінці. Хоча 30-50% дози може проникнути до системного кровотоку, постійне поглинання печінкою утримує низький рівень урсодіолу в крові, а іншими органами препарат не захоплюється. Цей факт в поєднанні зі щільним зв’язуванням з альбуміном може припускати відсутність плацентарного трансферу.

Випадкове лікування 4 жінок терапевтичними дозами в І триместрі вагітності не вплинуло на плодів/новонароджених.

Кілька повідомлень, згаданих вище, описали відносну безпечність урсодіолу на пізніх термінах вагітності з приводу лікування внутрішньопечінкового холестазу.

Коротке повідомлення 1991 року описало використання урсодіолу в лікуванні внутрішньопечінкового холестазу з пізнім початком в період вагітності. 30-річна першовагітна отримувала 600 мг/день урсодіолу двома дозами протягом 20 днів, починаючи з 37 тижня вагітності. Народилась здорова дівчинка вагою 2670 грам, оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно.

Інше повідомлення 1992 року коротко інформувало про успішний результат вагітності 8 жінок з внутрішньопечінковим холестазом, які отримували урсодіол в дозі 1 г/день  протягом 3 тижнів. Лікування почалось після 25 тижнів у 8 випадках, з них 5 жінок приймали 1 г/день роздільними дозами двома курсами по 20 днів, а інші 3 отримували аналогічну дозу двома 20-денними курсами, розділеними інтервалом у 14 днів. Середня доза становила 14 мг/кг/день (12-17 мг/кг/день). У всіх новонароджених оцінка за шкалою Апгар становила понад 7 балів на 1-й та 5-й хвилинах, всі діти нормально розвивались при спостереженні до віку 5 місяців.

У 1994 році повідомили про використання урсодіолу в дозі 450 мг/день при 3 вагітностях (одноплідна, двоплідна, чотириплідна) для лікування внутрішньопечінкового холестазу. Лікування розпочали через безуспішну спробу контролю захворювання холестираміном або адеметіоніном. Одноплідну вагітність лікували з 29 тижня до пологів на 37 тижні, двоплідну – з 27 до 33 тижнів, четвероплідну – з 21 тижня до пологів на 30 тижні. Не спостерігали несприятливих наслідків у 8 новонароджених.

Істотне зниження перинатальної смертності та захворюваності, асоційованої з холестазом при вагітності, при використанні урсодіолу повідомило дослідження 1995 року. 8 жінок з 13 вагітностями в анамнезі та внутрішньопечінковим холестазом звернулись до медичної установи перед заплідненням. Супровід застосували при 12 з 13 вагітностях з 11 несприятливими наслідками: 8 мертвонароджень, 2 передчасні пологи, 1 загибель в перинатальному періоді, 1 ургентний кесаревий розтин через дистрес плода. В наступному 3 жінки знову завагітніли і в кожної з них повторився холестаз. Лікування урсодіолом розпочали на 31, 33 та 37 тижнях дозами 750 мг/день (дві жінки) та 1000 мг/день (одна жінка), відповідно. Першу пацієнтку попередньо лікували адеметіоніном з 16 до 31 тижнів, це була невдала спроба попередити холестаз. Кожна з 3 жінок продемонструвала швидке клінічне покращення, повернення до норми печінкових проб після початку терапії урсодіолом. Здорові діти народились на 35 (двоє) та 38 тижнях, відповідно.

Подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження в групі жінок з внутрішньопечінковим холестазом при вагітності порівнювало лікування урсодіолом (N=8) з плацебо (N=8). В групі урсодіолу зазначили істотне зниження свербежу та рівня всіх печінкових показників, а в контрольній групі – покращення тільки рівня свербежу та аланін амінотрансферази. Більше того гестаційний вік на момент пологів становив 38 тижнів в основній групі проти 34 тижнів в контрольній (р<0,01), що призвело до більшої середньої ваги новонароджених – 2935 проти 2025 грам. Дистрес плода відзначали в 4 випадках контрольної групи і в жодному в основній, ці діти народились шляхом кесаревого розтину.  В основній групі 6 з 8 дітей народились у вагінальних пологах. Спостереження до віку 5 місяців не виявило відхилень. Ряд інших досліджень виявили безпечність та ефективність урсодіолу для лікування холестазу при вагітності.

Повідомлення 2006 року описало жінку на 28 тижні вагітності з внутрішньопечінковим холестазом. Вона спочатку отримувала холестирамін, який змінили на два окремі курси урсодіолу, що призвело до зменшення рівня трансаміназ та жовчних кислот. Не дивлячись на лікування плід вагою 3400 грам загинув на 39 тижні. Аутопсія виявила меконій в бронхіолах та альвеолах, інших аномалій не виявляли. Причину смерті плоду не встановлено.

Рев’ю 2013 року щодо використання препаратів для лікування холестазу вагітних порівнювало вплив урсодезоксихолевої кислоти та плацебо і виявило невелике, але істотне зменшення свербіння шкіри. Одне з досліджень не виявило підвищення частоти несприятливих результатів вагітностей у 62 жінок. Крім того даних було недостатньо для визначення ефективності інших препаратів у лікуванні холестазу вагітних. Інші препарати були наступними: S-аденозилметіонін (адеметіонін), гуарова камедь, активоване вугілля, дексаметазон, холестирамін, шалфей, відвар Yinchenghao, Danxioling, Yiganling (самостійно або в комбінації).

Подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження в групі 20 жінок з внутрішньопечінковим холестазом вагітних виявило, що лікування урсодезоксихолевою кислотою протягом 14 днів в ІІІ триместрі не чинило несприятливого впливу на матерів, плодів чи новонароджених.

Клінічне дослідження 2014 року порівнювало рівень жовчних кислот в сироватці матерів та плодів при 46 вагітностях на фоні лікування урсодезоксихолевою кислотою та 15 нелікованих вагітностях. Таке лікування зменшувало концентрацію жовчних кислот як в материнському, так і в плодовому відділах. Також препарат не викликав клінічно значимого зростання концентрації літохолевої кислоти у плодів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Оскільки тільки невелика кількість урсодіолу потрапляє до системної циркуляції і він щільно зв’язується з альбуміном, то до грудного молока проникає невелика кількість препарату.

Повідомляється про жінку, яка приймала 750 мг/день протягом вагітності та в післяпологовому періоді. В грудному молоці препарат не визначався (рівень нижчий за межу визначення). Концентрація цього препарату в грудному молоці 7 жінок була нижчою за показник у жінок з нелікованим первинним біліарним цирозом печінки.

У 2010 році повідомили про нормальний розвиток немовляти на грудному вигодовуванні, мама якого з приводу біліарного цирозу почала приймати урсодезоксихолеву кислоту в дозі 500 мг/день з 5 тижня лактації, а з 11 тижня – 1500 мг/день. Концентрація в грудному молоці була нижчою за 0,5 мкМ протягом періоду лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 21.12.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.12.2017 р.

Група/призначення:

Контактні проносні засоби. Препарати із листя сени містять антраглікозиди (сенидин А і В, реін, алое-емодин), органічні кислоти (пальмітинову, лінолеву, стеаринову та ін.), глікозиди (кемпферол, кемпферин), алкалоїди, стерини, смолисті речовини.

Фармакологічна дія: проносна, яка проявляється через 6-10 годин після прийому, помірна жовчогінна дія. Покази: атонія товстого кишечника, хронічні запори.

Альтернативні назви / синоніми:

Листя сени, сенокот, касія, сеналекс, сенаде, сенадексин.

Діюча речовина: листя сени.

Рекомендації при вагітності: сумісна.

Рекомендації при лактації: сумісна.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин, сена не підвищує частоти вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Лікування щурів та кролів при вагітності не продемонструвало тератогенних наслідків при застосуванні доз, які у 2-500 та 2-20 разів перевищували рекомендовану для людини, відповідно. У вагітних овець доза сенозидів 60 мг/кг, введена в кишечник 1-3 рази за 7-10 днів викликала діарею, але не стимулювала скоротливості матки чи шийки матки; в деяких овець скоротливість  матки незначно пригнічувалась.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані досліджень.

Угорське дослідження випадок-контроль щодо запобігання вроджених вад розвитку (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) не виявило підвищення частоти вроджених вад розвитку серед 260 вагітностей, при яких застосовувалась сена для лікування закрепів. Дози коливались в межах 10-30 мг. Повідомляється про збільшення гестаційного віку та зменшення передчасних пологів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Метаболіти сени – активні проти проносні агенти – проникають до грудного молока в невеликій кількості. Така кількість не чинить проносної дії у немовлят.

Робоча група ВООЗ з грудного вигодовування дійшла висновку про безпечність сени в період грудного вигодовування, американська академія педіатрії також вважає сену сумісною з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При тестуванні у щурів не виявляли несприятливих наслідків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

 

Адаптовано 17.12.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.12.2017 р.

Група/призначення:

Протипаркінсонічні* препарати; інгібітори моноаміноксидази типу В; селективний незворотний інгібітор. Моноамінооксидаза (МАО) – фермент, відповідальний за метаболічне розщеплення амінів.

Покази: монотерапія (без застосування леводопи) при ідіопатичному паркінсонізмі або як ад’ювантна терапія (із застосуванням леводопи) з коливаннями кінцевої дози.

Альтернативні назви / синоніми:

Ельдеприл, депреніл, емсам, сеган, юмекс.

Діюча речовина: селегілін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин передбачають низький ризик – уникнення при вагітності через недостатність даних.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступна інформація тільки про два випадки лікування селегіліном в період вагітності, а в одному з них – протягом всієї вагітності. Хоча не виявлено тератогенності у тварин та в двох випадках застосування у людини, відомо, що селегілін призводить до істотних неврологічних змін у щурів при комбінації з іншими інгібіторами МАО. Поки не буде накопичено достатнього досвіду, використання в період вагітності слід уникати, при можливості.

В цілому, призначення інгібіторів МАО часто уникають при вагітності через потенційний судинозвужуючий ефект та доступність інших більш вивчених препаратів.

Відомо, що інгібіторам МАО властива взаємодія з деякими медичними препаратами, включно з тими, що використовують для загальної анестезії, зі збагаченими тираміном** харчовими продуктами, напоями, дієтичними добавками або амінами, що містяться в безрецептурних медикаментах. Така взаємодія часом може призвести до важкої, іноді фатальної, гіпертензії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у вагітних щурів та кролів з дозами, які перевищували рекомендовану для людини в 35 та 95 разів, відповідно, виходячи з площі поверхні тіла, не виявили тератогенності. Однак, на фоні найвищих доз у щурів відзначали зменшення ваги плодів, у кролів – підвищення частоти резорбції плодів та постімплантаційних втрат, що призводило до народження невеликої кількості живих плодів. При введенні щурам дози 15-кратної та 62-кратної терапевтичній на пізніх термінах вагітності та протягом лактації спостерігали підвищення частоти мертвонароджень, зменшення виживання,  зниження ваги (при народженні та протягом періоду лактації). На фоні 62-кратної терапевтичної дози жодна народжена живою тварина не вижила до 4 дня життя.

При дослідженні 1994 року щурів лікували щодня протягом гестації комбінацією підшкірно введеного селегіліну (3 мг/кг) та хлоргіліну (інгібітор МАО-А, 3 мг/кг). В іншій лікованій групі аналогічні дози призначали протягом вагітності, але після народження добову дозу також вводили новонародженим до загибелі. Для порівння контрольній групі тварин вводили фізіологічний розчин. Тривалість вагітності істотно подовжувалась в основній групі, а розмір дитинчат був однаковим. Інші показники розвитку (відкривання очей, прорізування різців, нюхові реакції) не відрізнялися при порівнянні з контролями. Набирання ваги новонародженими було значно повільнішим в обох групах, де проводилось лікування, в порівнянні з контрольною групою. Жодна тварина з пренатальним впливом не мала змін з боку допамінової системи. Більше того, активність МАО в тканинах головного мозку тварин, які зазанали впливу препарату тільки в період вагітності, суттєво не відрізнялась при порівнянні на 5 день життя з тваринами контрольної групи. На противагу цьому, цей показник у тварин, які постійно знаходились під впливом препарату, був значно нижчим. Тварини в лікованих групах були дуже агресивними, часто кусали дослідників.  Крім того спостерігали істотний дефіцит пасивного уникнення/захисту на 24 день життя, на 30 дні істотно півищувалась активність на відкритому просторі. Ці два результати вважали мірилом імпульсивності. Значне порушення серотонінової системи також спострегіли в гіпокампі, хвості, корі. У дитинчат, які отримували препарат як пренатально, так і після народження, відмічали судоми та порушення зору, чого не спостерігали у тварин тільки з пренатальним впливом селегіліну.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежений двома випадками досвід застосування при вагітності.

Невідомо, чи селегілін проникає через плаценту у людини, його молекулярна вага такий трансфер припускає.

У 1998 році повідомили про 34-річну жінку з 8-річним анамнезом хвороби Паркінсона, яка завагітніла на фоні лікування селегіліном (10 мг/день), леводопою (450 мг/день), бенсеразидом*** (128,25 мг/день). Через недостатність інформації про безпечність селегіліну його відмінили (термін вагітності невідомий). Народився нормальний здоровий хлопчик вагою 3050 грам, ростом 49 см, оцінкою за шкалою Апгар 9, 10 та 10 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно.

В другому випадку 39-річна жінка з 5-річним анамнезом хвороби Паркінсона приймала селегілін (10 мг/день), леводопу (400-600 мг/день), бенсеразид (100-150 мг/день) протягом вагітності. Незважаючи на рекомендацію відмінити селегілін жінка продовжувала його приймати. Народився доношений здоровий хлопчик вагою 3800 грам, оцінкою за шкалою Апгар по 10 балів на 1-й та 10-й хвилинах, відповідно. Жінка годувала дитину 3 дні, а далі перевела на штучне вигодовування через побоювання щодо впливу препаратів на немовля. Хлопчика наглядали педіатр та невролог, у віці 10 років розвиток був нормальним.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація за винятком одного описаного вище випадку про годування новонародженого протягом 3 днів. Молекулярна вага селегіліну припускає його проникнення до грудного молока. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомий. Через виражену нейротоксичність, яку спостерігали у тварин, найбезпечнішою рекомендацією є уникнення прийому селегіліну в період грудного вигодовування, поки не буде накопичено більше досвіду.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Введення самкам щурів селегіліну в дозі 2,5 мг/кг/день інтраперитонеально протягом 30 днів за тиждень до парування продемонструвало затримку оваріального транспорту та зменшення числа ембріонів. Такий шлях введення не застосовується у людини, тому клінічне значення цих знахідок не відоме.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 13.12.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.12.2017 р.

Група/призначення:

Протипаркінсонічні* препарати; інгібітори моноаміноксидази типу В. Моноамінооксидаза (МАО) – фермент, відповідальний за метаболічне розщеплення амінів.

Покази: монотерапія (без застосування леводопи) при ідіопатичному паркінсонізмі або як ад’ювантна терапія (із застосуванням леводопи) з коливаннями кінцевої дози.

Альтернативні назви / синоніми: азілект.

Діюча речовина: разагіліну мезилат.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин передбачають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання разагіліну при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин із застосуванням самого разагіліну або в комбінації з леводопою/карбідопою припускають ризик, але відсутність досвіду застосування при вагітності у людини не дозволяє адекватно оцінити ембріо-фетальний ризик. Однак, інгібіторам МАО властива взаємодія з деякими медичними препаратами, включно з тими, що використовують для загальної анестезії, зі збагаченими тираміном** харчовими продуктами, напоями, дієтичними добавками або амінами, що містяться в без рецептурних медикаментах. Така взаємодія часом може призвести до важкої, іноді фатальної, гіпертензії. Найкращою рекомендацією є уникнення призначення разагіліну при вагітності.

В цілому, призначення інгібіторів МАО часто уникають при вагітності через потенційний судинозвужуючий ефект та доступність інших більш вивчених препаратів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились із самим разагіліном або в комбінації з леводопою/карбідопою у щурів та кролів. Введення вагітним щурам добової дози в період від початку органогенезу до 20 дня після пологів призводило до концентрації в плазмі, яка у 10 та 16 разів перевищувала отримувану від максимальної рекомендованої дози для людини, виходячи з AUC***, що спричиняло зменшення ваги та виживання потомства. Концентрація препарату в плазмі при дозі, яка не викликала ефекту, не була визначена, але становила 1/3 від найнижчої дози, що призводила до токсичного впливу на плід та була на рівні максимальної рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. В іншому дослідженні щурам вводили аналогічні дози в комбінації з леводопою/карбідопою в період органогенезу. Спостерігали підвищення частоти хвилястих ребер у плодів на фоні 8-кратної максимальній рекомендованій для разагіліну та на рівні максимальної рекомендованої для леводопи/карбідопи, виходячи з площі поверхні тіла.

Введення вагітним кролям добової дози, що призводила до впливу в 7 та більше разів вищого за такий від максимальної рекомендованої дози для людини, в період органогенезу в комбінації з леводопою/карбідопою призводило до зростання частоти загибелі плодів. При введенні тільки леводопи/карбідопи в дозі, еквівалентній максимальній рекомендованій для людини, спостерігали підвищення частоти кардіоваскулярних ефектів. Такий тератогенний вплив зростав при комбінації з разагіліном в дозах 1-13-кратних максимальній рекомендованій для людини, виходячи з AUC.

Дослідження карциногенності проводились у мишей та щурів протягом 2 років. У мишей відмічали підвищення частоти пухлин легень (комбіновані аденоми/карциноми). Доза, що не викликала ефекту становила 5-кратну максимальну рекомендовану для людини. У щурів не спостерігали підвищення частоти пухлин на фоні всіх тестованих доз. Найвищі дози, тестовані у самців та самок щурів, перевищували максимальну рекомендовану для людини у 33 та 260 разів, відповідно. Разагілін був мутагенним та/або кластогенним в деяких дослідженнях, а при інших результати були негативними. Не спостерігали відхилень в паруванні та плідності самців та самок щурів з впливом доз, що призводили до 30-кратного впливу, виходячи з максимальної рекомендованої для людини дози та AUC.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування при вагітності.

Середній період напіввиведення препарату становить 3 години, але відсутня кореляція між періодом напіввиведенням та фармакологічним ефектом, оскільки пригнічення МАО-В є незворотнім. Рівень зв’язування з білками, особливо з альбуміном, становить 88-94%. Препарат практично повністю метаболізується в печінці перед виведенням.

Невідомо, чи разагілін проникає через плаценту у людини, його молекулярна вага, зв’язування з білками, період напіввиведення такий трансфер припускають.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація про використання разагіліну при лактації у людини. Молекулярна вага, рівень зв’язування з білками (88-94%), період напіввиведення (3 години) припускають проникнення до грудного молока. Разагілін пригнічує пролактин і може гальмувати секрецію молока. Незважаючи на це, потенційний несприятливий вплив на немовля на грудному вигодовуванні свідчить про необхідність відмови від грудного вигодовування у випадку лікування разагіліном.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0

 

Адаптовано 13.12.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук., доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.12.2017 р.

Група/призначення:

Інгібітори моноаміноксидази типу В, незворотній, використовується як антигіпертензивний препарат. Моноамінооксидаза (МАО) – фермент, відповідальний за метаболічне розщеплення амінів.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: паргілін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; відсутні співставні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання паргіліну при вагітності у людини. При внутрішньоамніотичному введенні призводить до загибелі плодів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Внутрішньоамніотичне введення щурам та людині призводило до загибелі всіх плодів. Лікування мишей на ранніх термінах вагітності попереджає імплантацію, а на пізніх – не спричиняє несприятливих наслідків.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування при вагітності. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування самців щурів паргіліном призводило до зменшення яєчок та придатків, зниження рівня тестостерону в сироватці. Таку токсичність спостерігали тільки у неповнолітніх тварин до 100 дня життя.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 13.12.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.12.2017 р.

Група/призначення:

Протипроносний засіб; симптоматичний засіб для лікування діареї. Лоперамід є синтетичним протипроносним засобом. Він гальмує активність кругового і повздовжнього шару гладких м’язів кишечника, завдяки впливу на неврональні холінергічні і нехолінергічні механізми, що зумовлюють рефлекторну перистальтичну функцію.

Альтернативні назви / синоніми: імодіум.

Діюча речовина: лоперамід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, в той же час досвід застосування у людини при вагітності дуже обмежений, що не дозволяє адекватно оцінити ембріо-фетальний ризик. Незважаючи на це, ризик для плода при вагітності вважається низьким. Одне з двох досліджень повідомило про можливе підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Лоперамід доступний без рецепту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів з використанням 30-кратних терапевтичних доз. Не виявлено порушень фертильності, тератогенності, інших ускладнень.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування при вагітності обмежений.

Лоперамід проявляє деякі властивості наркотичного (опіоїдного) анальгетика меперидину, діючи в кишечнику. Лопераміду оксид є неактивними проліками* і може метаболізуватися до лопераміду. Дуже мала кількість лопераміду проникає до центральної нервової системи, тому на відміну від опіатів малоймовірною є виникнення залежності.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 108 новонароджених, які зазнали впливу лопераміду в І триместрі. Зареєстровано 6 (5,6%) великих вроджених вад розвитку при очікуваних 5, з них 3 кардіоваскулярні вади (1 очікувана). Число кардіоваскулярних вад може припускати асоціацію, але слід враховувати інші фактори, такі як захворювання матері, прийом інших препаратів.

Повідомлення 1999 року інформує про результати вагітностей 89 жінок з пренатальним впливом лопераміду в І триместрі, порівнявши їх з контрольною групою вагітних. Не виявлено істотної різниці між групами щодо малих та великих вад розвитку, спонтанних та медичних абортів, передчасних пологів, ваги новонароджених. Однак, у немовлят 21 жінки, яка приймала лоперамід протягом вагітності, вага при народженні була нижчою (200 грам).

Інше дослідження виявило підвищення ризику вроджених вад розвитку в групі 683 вагітностей з пренатальним впливом лопераміду. Співвідношення шансів, виходячи з 43 уражених дітей становило 1,41 (95% ДІ 1,03-1,93). Ризик для гіпоспадії становив 3,2 (95% ДІ 1,3-6,6), виходячи з 7 випадків. Автори наголошують, що такі дані можливі внаслідок великої кількості порівнянь при цьому дослідженні і вимагають окремого підтвердження.

Застосування препарату під час вигодовування:

Лоперамід проникає до грудного молока в невеликій кількості. 6 жінок прийняли дві дози лопераміду оксиду (4 мг) з інтервалом у 12 годин і грудне молоко містило лоперамід. Співвідношення молоко:плазма було нестабільним і становило 0,3. Немовля на грудному вигодовуванні отримає менше, ніж 1/2000 рекомендованої дорослої дози.

Американська академія педіатрії вважає лоперамід сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):  

Згідно з інструкцією до препарату пероральне введення самкам щурів дози 20 мг/кг/день (приблизно 11-кратна рекомендована для людини доза, виходячи з площі поверхні тіла) порушувало фертильність. Пероральне призначення 5-кратної дози не викликало подібних наслідків. При пероральному введенні самцям щурів дози 40 мг/кг/день (приблизно 12-кратна терапевтична доза) спостерігали порушення фертильності, чого не відзначали на фоні дози 1 мг/кг/день.

Дослідження in vitro продемонстрували, що додавання лопераміду гідрохлориду до зразку сперми людини призводило до загибелі всіх сперматозоїдів при концентрації 1 мМ. Інше дослідження in vitro продемонструвало, що концентрація лопераміду 10 мкМ потенціює відповідь сперматозоїдів людини на прогестерон (підвищення гіперактивації рухливості). Невідомо, чи ці знахідки мають клінічне значення, також відсутня інформація про негативний вплив лопераміду на плідність.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0

 

Адаптовано 07.12.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.12.2017 р.

Група/призначення:

Стимулятори моторики шлунково-кишкового тракту, гастроінтестинальні прокінетики. Це антагоніст серотоніну, який вивільняє ендогенний ацетилхолін та стимулює гастроінтестинальну моторику.

Покази: шлунково-стравохідний рефлюкс, діабетичний, ідіопатичний та медикаментозний гастропарез, анорексія, функціональний та ідіопатичний запори, синдром дистальної кишкової непрохідності, постпрандіальна функціональна диспепсія, гіпокінезія жовчного міхура, синдром зригування у новонароджених.

Альтернативні назви / синоніми:

Перістил, препульсид, коордінакс.

Діюча речовина: цизаприд.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Препарат не був тератогенним у двох видів тварин, хоча спостерігали ембріо-фетальну токсичність на фоні 10-кратної максимальної рекомендованої для людини дози. Вважається, що цизаприд не є великим тератогеном для людини. Однак, дані про використання у людини обмежені, що не дає можливості адекватно оцінити безпечність. Більше того, дослідження не мало чутливості для ідентифікації малих аномалій через відсутність стандартизації. Також можливий пропуск великих вроджених вад розвитку, які пізніше діагностуються в зв’язку з терміном опитування.

Цизаприд вилучено з фармацевтичного ринку в США в липні 2000 року через ризик важкої аритмії та смерті.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В експериментальних тварин – кролів та щурів – цизаприд був ембріотоксичним та фітотоксичним при дозах, які у 12 та 100 разів перевищують максимальну рекомендовану для людини, відповідно. Також зазначали затримку внутрішньоутробного розвитку та неонатальну смертність. Дослідження у щурів після 2000 року з одноразовою дозою на 13 гестаційний день продемонстрували підвищення частоти редукційних вад пальців та зменшення виживання плодів. Ці ефекти віднесені до гіпоксії, яка супроводжувала аритмії у ембріонів.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежений досвід застосування при вагітності у людини.

Недоношені немовлята, малі для гестаційного віку, здається, є особливо чутливими до аритмогенних властивостей цизаприду.

Когортне дослідження 1998 року повідомляє про результати вагітностей жінок, яким лікарі загальної практики в Англії виписали 1 з 34 нових препаратів. Інформацію отримували шляхом опитування лікарів через місяць  після передбачуваних пологів. Вважають, що при 831 (78%) вагітності новий препарат приймався в І триместрі. Виявлено 14 вроджених вад (2,5%) серед 557 одноплідних вагітностях (10 двієнь). Крім того в обох абортованих плодів виявили вроджені вади розвитку. Однак, тільки невелика кількість абортусів була обстежена. Цизаприд приймався в І триместрі при 12 вагітностях з наступними результатами: 2 медичні аборти, 1 втрачена з-під нагляду вагітність, 10 доношених новонароджених (1 двійня). В інших двох випадках цизаприд приймали у ІІ та/або ІІІ триместрах.

Проспективне мультицентрове дослідження порівняло результати вагітностей 129 жінок, які приймали цизаприд в період вагітності з двома групами відповідних контролів. Оцінювали великі та малі аномалії, вагу новонароджених (включно з меншою за 2500 грам), число народжених живими (включно з недоношеними), спонтанні та індуковані аборти, дистрес плода, гестаційний вік при народженні. Всі жінки основної групи та контрольних звертались до однієї з 10 антенатальних консультативних служб. Середня добова доза цизаприду становила 25 мг (5-120 мг), середня тривалість лікування 4,6 тижнів (0,14-41 тиждень). Із 113 жінок (87,6%), які приймали ципразид, 88 (68,2%) робили це в період органогенезу. Не виявлено істотної різниці в результатах між основною та контрольними групами.

Застосування препарату під час вигодовування:

Цизаприд проникає до грудного молока людини. Так, 10 жінок безпосередньо після пологів (в середньому через 1,2 дні), які вирішили не годувати своїх дітей, отримували перорально 20 мг препарату кожні 8 годин протягом 4 днів. Зразки молока аналізували за 3 та 4 дні перед та через годину після отримання дози. Однократний зразок сироватки отримали на 4 день через годину після дози. Середня концентрація в грудному молоці безпосередньо перед дозою на 3 та 4 день становила 4,2 нг/мл та 4,8 нг/мл, відповідно. В молоці в ці два дні концентрація через годину після дози становила 6,2 нг/мл. На цей час рівень в сироватці становив 137 нг/мл, співвідношення молоко:сироватка – 0,063. Підраховано, що немовля на грудному вигодовуванні отримає дозу препарату 1 мкг/кг/день, тобто, 0,1% материнської дози, що в 600-800 разів нижче від звичайної терапевтичної дози для дитини.

Американська академія педіатрії класифікує цизаприд як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату доза 40 мг/кг/день у самок щурів знижує фертильність, а у потомства жіночої статі щурів, які пренатально зазнали впливу дози 10 мг/кг/день відзначали несприятливий вплив на плідність. Не виявлено впливу на фертильність у самців щурів, лікованих пероральними дозами до 160 мг/кг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 06.12.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.12.2017 р.