Назва англійською мовою:  Duvelisib.

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, інгібітор кінази.

Покази: лікування хронічного лімфолейкозу, малої лімфоцитарної лімфоми, фолікулярної лімфоми.

Альтернативні назви / синоніми: копіктра.

Діюча речовина: дувелісіб.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:  протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутній досвід застосування у вагітних жінок. Існує потенційний ризик несприятливого впливу на ембріон/плід.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Введення дувелісібу щурам та кролям в період органогенезу призводило до ембріо-фетальної загибелі (резорбція, постімплантаційні втрати, зниження числа плодів, які вижили), зниження ваги плодів, виникнення мальформацій – на фоні доз, які у 10 та 39 разів відповідно перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини.

Досліджень карциногенності та фертильності не проводилось, але препарат не призводив до пошкодження генетичного апарату в численних дослідженнях.

Інформація щодо впливу на плід:

Характеристики препарату: рівень зв’язування з білками плазми високий – понад 98%, період напіввиведення 4,47 годин. Невідомо, чи дувелісіб проникає через плаценту у людини, його молекулярна вага припускає такий трансфер.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Невідомо, чи дувелісіб проникає до грудного молока, його молекулярна вага таку екскрецію припускає.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Duvelisib (Copiktra) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Duvelisib: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Duvelisib – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
5. Copiktra: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів“European Medicines Agency”.
6. Copiktra – duvelisib capsule. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 12.09.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.09.2023 р.

Назва англійською мовою:  Dupilumab.

Група/призначення:

Імуномодулятор, людське рекомбінантне антитіло(IgG4). Це моноклональне антитіло, що інгібує інтерлейкіни IL-4 та IL-13.

Препарат схвалений для лікування атопічного дерматиту середнього та тяжкого ступенів від 6 років, якщо місцеві препарати недостатньо контролюють перебіг захворювання.

Також призначається для лікування астми з помірним та важким перебігом від 6 років життя, якщо інші препарати не дають бажаної ефективності, допомагає попередити важкі напади (загострення) та поліпшує дихання, зменшує потребу в пероральних кортикостероїдах.

Ще один показ – риносинусит з назальними поліпами у дорослих та еозинофільний езофагіт.

На даний час це єдиний препарат свого класу.

Альтернативні назви / синоніми: дупіксент.

Діюча речовина: дупілумаб.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Доступна інформація щодо вагітних не продемонструвала пов’язаний з препаратом ризик великих вроджених вад, самовільних втрат, несприятливого впливу на матір чи плід. Антитіла IgG людини проникають через плаценту, тому такий трансфер очікується і для дупілумабу.

Більш несприятливим є вплив самої бронхіальної астми у матері на результат і перебіг вагітності – не контрольована або погано контрольована астма підвищує ризик прееклампсії та передчасних пологів, низької ваги новонароджених і малих для гестаційного віку немовлят.

Також дані від експериментальних тварин припускають низький ризик для ембріону/плода, проте обмежений досвід застосування у вагітних не дозволяє коректно оцінити ембріо-фетальний ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мавп. Препарат призначали щотижня в дозах, які у 10 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, виходячи з мг/кг – від періоду органогенезу до пологів. На фоні такого лікування не було виявлено мальформацій та токсичного впливу на розвиток. Спостереження за новонародженими до віку 6 місяців не продемонструвало морфологічних, функціональних чи імунологічних відхилень.

Досліджень карциногенності та мутагенності не проводилось. Не спостерігали й порушень фертильності у самців і самок мишей.

Інформація щодо впливу на плід:

Невідомо, чи дупілумаб проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага припускає, що такий трансфер буде обмеженим, принаймні в першій половині вагітності. Однак, довгий період напіввиведення може спричинити вплив препарату на плід на пізніх термінах вагітності, так само, як це відбувається з іншими високомолекулярними сполуками, такими як IgG людини.

Кілька повідомлень описали нормальні результати вагітностей з впливом дупілумабу.

Після призначення препарат знаходиться в системному кровотоці ще протягом 10-13 тижнів.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання дупілумабу в період лактації у людини. Відомо, що концентрація препарату ще протягом 10-13 тижнів після застосування визначається в крові матері. Це велика молекула, до грудного молока приникатиме невелика кількість, абсорбція є малоймовірною через те, що препарат руйнується в шлунково-кишковому тракті немовляти. Оперативна група респіраторних експертів Європи, Австралії та Нової Зеландії вважає дупілумаб ймовірно сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Dupilumab (Dupixent) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Dupilumab: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Dupilumab – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
7. Dupixent: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів“European Medicines Agency”.
8. Dupixent – dupilumab injection, solution. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 12.09.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.09.2023 р.

Назва англійською мовою:  Droxidopa.

Група/призначення: симпатоміметик.

Це попередник норадреналіну, неселективний агоніст адренергічних рецепторів. Дроксідопа (L-трео-3,4-дигідроксифенілсерин) є синтетичним амінокислотним попередником норадреналіну. Механізм дії пов’язаний саме з активним метаболітом – норепінефрином (норадреналіном).

Покази: нейрогенна ортостатична гіпотонія.

Альтернативні назви / синоніми: нортера.

Діюча речовина: дроксідопа.

Рекомендації при вагітності:

Дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:  

Не рекомендований – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутні повідомлення про використання дроксідропи в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають поміриний ризик. Відомо, що активний метаболіт дроксідропи – норепінефрин (норадреналін) асоціюється з пренатальним ризиком.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Вагітним щурам вводили дози на рівні 0,3-3 від максимальної рекомендованої для людини добової дози і це призводило до зниження ваги тіла плодів, хвилеподібних ребер, що спонтанно виправлялось після пологів. На фоні найвищої із тестованих доз (трикратної) спостерігали вкорочення гестації. Такий вплив у період органогенезу спричиняв незначне підвищення частоти ураження нирок (кісти, пієлоектазії) у вагітних самок щурів. Не було виявлено мальформацій у кролів на фоні дози до 300 мг/кг/день.

Не знайдено карциногенних наслідків у мишей і щурів. Численні дослідження генотоксичності продемонстрували як негативні, так і позитивні результати. Не виявлено несприятливого впливу на фертильність.

Ембріони мутантних мишей з дефіцитом норадреналіну гинуть внутрішньоутробно, але призначення вагітним тваринам дроксідопи навіть попереджало загибель плодів.

Мишам необхідний норадреналін для дбайливої поведінки, так, тварини з мутацією, внаслідок якої не синтезується норадреналін, не плекають потомство. Покращення поведінки в цих тварин наступало при лікуванні дроксідопою перед пологами.

Інформація щодо впливу на плід:

Характеристики препарату: рівень зв’язування з білками плазми 75% у випадку концентрації 100 нг/мл та 26% при концентрації 10000 нг/мл; період напіввиведення становить 2,5 години.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту у людини, але знаємо, що активний метаболіт норадреналін швидко долає цей бар’єр. Молекулярна вага дроксідопи також припускає такий трансфер. Пік концентрації норадреналіну наступає через 3-4 години, але рівень в цілому є дуже низьким – менше 1нг/мл.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання дроксідопи та її активного метаболіту в період лактації у людини. Молекулярна вага основної сполуки і метаболіту припускає екскрецію до грудного молока.

Найчастішими несприятливими реакціями у дорослих на фоні лікування є наступні: головний біль, запаморочення, нудота, гіпертензія, втома.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Droxidopa (Northera) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Droxidopa: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Droxidopa capsule. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 12.09.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.09.2023 р.

Назва англійською мовою:  Dronedarone.

Група/призначення:

Засоби, що застосовуються для лікування серцево-судинних захворювань; антиаритмічні засоби, клас ІІІ. Дронедарон є пероральним похідним бензофурану, має антиаритмічні властивості, що належать до всіх 4 класів згідно з класифікацією за Вогеном-Вільямсом.

Альтернативні назви / синоніми: мультак.

Діюча речовина: дронедарон.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:  протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутня інформація про використання дронедарону в період вагітності у людини. У двох видів тварин діагностували великі структурні аномалії, а у одного виду  – загибель ембріону/плода на фоні доз на рівні або нижчих від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Виходячи з цієї інформації дронедарон протипоказаний, принаймні, в І триместрі. Наслідки впливу на пізніх термінах вагітності невідомі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У вагітних щурів дози на рівні або вищі від максимальної рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла, призводили до підвищення частоти зовнішніх, вісцеральних, скелетних мальформацій (краніошизис, розщілина піднебіння, неповна евагінація шишкоподібної залози, брахігнатія, часткове зрощення сонних артерій, артеріальний стовбур, аномальні долі печінки, частково подвоєна нижня порожниста вена, брахідактилія, ектродактилія, синдактилія, деформація стоп верхніх та/або нижніх кінцівок). У вагітних кролів доза, на рівні ½ від максимальної рекомендованої для людини – найнижча з тестованих доз, спричиняла підвищення частоти скелетних аномалій (аномальна грудна клітина та хребці, асиметрія тазу).

Дворічне дослідження карциногенності виявило  підвищення частоти гістіоцитарних сарком у самців мишей, аденокарциноми молочних залоз у самок мишей, гемангіоми у самців щурів. Численні дослідження не продемонстрували генотоксичності.

Дослідження фертильності у самок щурів з’ясували наступне: введення препарату до імплантації підвищувало частоту нерегулярних циклів і їх зупинки. Також спостерігали зменшення числа жовтого тіла, зниження рівня імплантацій та числа живих плодів.  У самців щурів не відмічали впливу на поведінку та фертильність.

Інформація щодо впливу на плід:

Дронедарон інтерсивно метаболізується до менш потужного активного метаболіту і надалі  – до великої кількості неактивних метаболітів. Рівень зв’язування з білками плазми дронедарону та активного метаболіту становить понад 99%, період напіввиведення основної сполуки – 13-19 годин.

Невідомо, чи препарат або його активний метаболіт проникають через плаценту у людини. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають такий трансфер, який буде обмежуватись високим рівнем зв’ування з білками плазми.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання препарату в період лактації у людини. Молекулярна вага, довгий період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока, проте кількість препарату буде обмежуватись високим рівнем зв’ування з білками плазми.

Наслідки такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі. У дорослих найчастішими побічними ефектами є діарея, нудота, біль в черевній порожнині, блювота, диспептичні ознаки, слабкість, брадикардія.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Dronedarone (Multaq) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
4. Dronedarone: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Multaq: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів“European Medicines Agency”.
6. Multaq – dronedarone tablet, film coated. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 11.09.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.09.2023 р.

Назва англійською мовою:  Pomalidomide.

Група/призначення: імунодепресанти.

Помалідомід є структурним аналогом талідоміду – потужного тератогену для людини.

Покази до застосування: лікування множинної мієломи; саркоми Капоші, пов’язаної з ВІЛ та у ВІЛ-негативних осіб.

Призначається у випадку якщо два попередні курси іншими препаратами не були ефективними.

Альтернативні назви / синоніми: помаліст, імновід.

Діюча речовина: помалідомід.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:  протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутня інформація про використання помалідоміду в період вагітності у людини. Оскільки препарат є аналогом талідоміду, він протипоказаний вагітним та жінкам, які можуть завагітніти.

У США про будь-яку підозру про вплив цього препарату на плід слід інформувати FDA.

Застереження:  

• пацієнти не повинні здавати кров під час лікування помалідомідом та ще протягом 4 тижнів після останньої дози, оскільки кров може бути перелита вагітній жінці, що призведе до тератогенних наслідків;
• препарат проникає до сперми чоловіків на фоні лікування і тому вони не повинні в період лікування та ще протягом 4 тижнів бути донорами сперми.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дані від експериментальних тварин продемонстрували тератогенність у щурів і кролів у випадку призначення в період органогенезу. Виявлено плацентарний трансфер та наявність помалідоміду в крові плодів. Крім того виявлено несприятливий вплив на фертильність, репродуктивну функцію та число вагітностей.

У щурів препарат призначали перорально в дозах від 25 до 100 мг/кг/день. У плодів виявляли наступні вади: відсутність сечового міхура, відсутність щитоподібної залози, зрощення та зміщення поперекових і грудних хребців – на фоні всіх тестованих доз – без ознак токсичного впливу на організм матері. Найнижчі дози призводиди до впливу (AUC/AUC –фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою), який у приблизно 85 разів перевищував вплив у людини на фоні рекомендованої дози 4 мг/день. Також було відзначено підвищення частоти резорбції і, як наслідок, зменшення числа життєздатних плодів.

У кролів помалідомід призначали перорально в дозах 10-250 мг/кг/день. На фоні цих доз відзначали підвищення частоти мальформацій серцево-судинної системи, а саме дефект міжшлуночкової перетинки. Найвища з тестованих доз асоціювалась з аномаліями кінцівок (зігнуті та/або ротовані передні та/або задні кінцівки, відсутні пальці) і асоційовані скелетні аномалії (не осифіковані п’ясткові кістки, неправильне розташування фаланги і п’ясткової кістки, відсутність пальців, не осифіковані фаланги, коротка неосифікована або викривлена малогомілкова кістка); помірна дилятація латерального шлуночка мозку; аномальне розміщення підключичиної артерії; відсутня середня доля легені; низько розташовані нирки, порушена морфологія нирки; не осифікований таз; додаткові грудні ребра тощо. На фоні найнижчої дози, яка спричиняла кардіальні мальформації,  не відзначено материнської токсичності, ця доза призвела до впливу (AUC) приблизно однакового до описаного у людини від рекомендованої дози 4 мг/день. Також зафіксовано підвищення частоти резорбцій плодів.

Після призначення препарату перорально від 7-го до 20-го днів вагітності кролям визначили концентрацію в плазмі плодів на рівні 50% від показника в сироватці матері – на фоні всіх тестованих доз (від 5 до 250 мг/кг/день). Виявлено плацентарний трансфер помалідоміду.

Доступна інформація про дослідження, в ході якого дві вагітні самки кролів в період від 7-го до 12-го дня вагітності отримали помалідомід в дозі, яка у 1875 разів перевищувала клінічну, а у плодів діагностували ранню загибель ембріонів та мальформації передніх кінцівок.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутні повідомлення про застосування препарату у вагітних. Контрольованих досліджень не проводилось.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання помалідоміду в період лактації у людини. Відомо, що препарат проникає до молока у тварин.

Вплив на немовля на грудному вигодовуванні не відомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Pomalidomide (Pomalyst) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
2. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
3. Pomalidomide: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Imnovid: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
5. Lenalidomide capsule (nih.gov). Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 04.09.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.09.2023 р.

Назва англійською мовою:  Lenalidomide.

Група/призначення:

Антинеопластичні засоби та імуномодулятори. Імунодепресанти.

Леналідомід є структурним аналогом талідоміду – потужного тератогену для людини.

Покази до застосування: лікування трансфузійної анемії внаслідок мієлодиспластичного синдрому, асоційованого з делецією довгого плеча хромосоми 5 (5q) з або без додаткових цитогенетичних змін. Також призначається в комбінації з дексаметазоном для лікування множинної мієломи, підтримки після аутологічної трансплантації стовбурових клітин, лікування мантійноклітинної лімфоми у випадку рецидива або прогресування після двох попередніх схем лікування.

Єдиним імуномодулятором з аналогічними показами до застосування є талідомід.

Альтернативні назви / синоніми: ревлімід.

Діюча речовина: ленолідомід.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:  протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутня інформація про використання леналідоміду в період вагітності у людини. Оскільки препарат є аналогом талідоміду, він протипоказаний вагітним та жінкам, які можуть завагітніти.

У США про будь-яку підозру про вплив цього препарату на плід слід інформувати FDA.

Застереження:  пацієнти не повинні здавати кров під час  лікування леналідомідом та ще протягом 4-х тижнів після останньої дози, оскільки кров може бути перелита вагітній жінці, що призведе до тератогенних наслідків.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів, кролів, мавп. У щурів і кролів спостерігали ембріолетальність на фоні доз, які у 200 та 20 разів відповідно перевищували максимальну рекомендовану для людини дозу 25 мг. У щурів 200-кратна доза, введена від періоду органогенезу протягом періоду лактації спричиняла незначну затримку дозрівання самців. Самки демонстрували трошки менші темпи набирання ваги тіла в період вагітності.

Слід пам’ятати, що щури не можуть коректно представляти весь спектр потенційного впливу на ембріон/плід людини, як це і було з талідомідом.

У мавп дози на рівні 0,17 від максимальної рекомендованої для людини в період органогенезу асоціювались з тератогенністю, включно з дефектами кінцівок, які спостерігаються при талідомідовій ембріопатії.

В одному з досліджень, інформація про яке доступна тільки в абстракті,  15 мавп отримували перорально дози леналідоміду, які в 1-8 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини і продемонстрували підвищення частоти атрезії ануса та мальформацій верхніх і нижніх кінцівок, причому важкість мальфомацій кінцівок збільшувалась зі зростанням дози препарату.

Досліджень карциногенності не проводилось. Препарат не продемонстрував мутагенності. У щурів леналідомід не впливав на фертильність.

Інформація щодо впливу на плід:

Характеристики леналідоміду: частково метаболізується (приблизно 1/3), але метаболіти не вивчені; рівень зв’язування з білками плазми низький і становить 30%;  період напіввиведення складає 3 години. Фармакокінетика у пацієнтів з мієлодиспластичним синдромом не вивчалась, але відомо, що у пацієнтів з множинною мієломою вплив на 57% перевищує показник у здорових чоловіків волонтерів (виходячи з AUC/AUC –фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою).

Невідомо, чи леналідомід проникає через плаценту у людини. Його молекулярна вага, помірний метаболізм, рівень зв’язування з білками, період напіввиведення припускають такий трансфер.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання леналідоміду в період лактації у людини. Його молекулярна вага, помірний метаболізм, рівень зв’язування з білками, період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока.

Вплив на немовля на грудному вигодовуванні невідомий. У дорослих з мієлодисплазією з делецією 5q, яких лікували леналідомідом спостерігали виражену токсичність: нейтропенію, тромбоцитопенію, тромбоз глибоких вен, тромбоемболію легеневої артерії, а також свербіж, висипку, діарею, закрепи, нудоту, назофарингіт, слабкість, гарячку, периферичні набряки, арталгію, біль в спині.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Lenalidomide (Revlimid) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Lenalidomide: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Lenalidomide Accord: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів“European Medicines Agency”.
7. Lenalidomide capsule. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine.

Адаптовано 02.09.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.09.2023 р.

Назва англійською мовою:  Daratumumab.

Група/призначення:

Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.  Анти CD38 моноклональні антитіла.

Даратумумаб – це моноклональне антитіло IgG1-каппа людини, що зв’язується з білком CD38, який експресується на високому рівні на поверхні пухлинних клітин множинної мієломи, а також на різних рівнях на клітинах і тканинах інших типів.

Покази: множинна мієлома у пацієнтів з відсутністю ефекту від принаймні трьох препаратів, призначених раніше.

Це єдиний препарат цього класу.

Альтернативні назви / синоніми: дарзалекс.

Діюча речовина: даратумумаб.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання в експериментальних тварин та людини. Протипоказаний за відсутності контрацепції.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання даратумумабу в період вагітності як в експериментальних тварин, так і у людини. Враховуючи таку ситуацію рекомендовано у випадку необхідності лікування надати перевагу альтернативному препарату.

Інколи даратумумаб призначають в комбінації з леналідомідом, талідомідом, помалідомідом і це є особливо небезпечним, оскільки ці препарати є тератогенами і тому вони доступні тільки в програмі REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) від FDA і категорично протипоказані вагітним.

Немовлятам з пренатальним впливом даратумумаба слід провести гематологічне обстеження перед призначенням живих вакцин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивних досліджень в експериментальних тварин не проводили. Також не проводилось досліджень карциногенності, генотоксичності, впливу на фертильність.

У генетично модифікованих мишей (виключена експресія CD38) спостерігали зниження щільності кісток у новонароджених, що відновлювалось за 5 місяців. Дані, отримані в дослідженнях на моделях тварин без експресії CD38, також припускають залученість CD38 до регуляції гуморальних імунних реакцій (у мишей), фето-материнської імунної толерантності (у мишей), раннього розвитку ембріонів (у жаб).

Інформація щодо впливу на плід:

Невідомо, чи даратумумаб проникає через плаценту. Відомо, що імуноглобулін G1 моноклональні антитіла демонструють плацентарний трансфер. Молекулярна вага даратумумабу припускає, що проникнення через плаценту буде обмеженим, принаймні в першій половині вагітності. Проте довгий період напіввиведення – 18 днів – може призвести до впливу на плід на пізніх термінах вагітності, як це відбувається з багатьма IgG людини.

Виходячи з механізму дії препарату припускається виснаження мієлоїдних або лімфоїдних клітин у плода або зниження щільності кісток.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутня інформація про використання даратумумабу в період лактації. Оскільки це велика білкова молекула очікується, що до грудного молока проникатиме невелика кількість препарату, а абсорбція є малоймовірною, бо препарат руйнується в шлунково-кишковому тракті немовляти. Наслідки навіть такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі.

Відомо про екскрецію IgG людини до грудного молока принаймні в перші кілька днів після пологів. Довгий період навіввиведення призводить до циркуляції препарату в кровообігу матері з проникненням до молока. Найчастішими несприятливими наслідками у дорослих є інфузійні реакції, втома, нудота, біль у спині, гарячка, кашель, інфекції верхніх дихальних шляхів.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Daratumumab Uses, Side Effects & Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Daratumumab: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Daratumumab – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
5. Darzalex: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
6. Darzalex – daratumumab injection, solution, concentrate. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 01.09.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.09.2023 р.

Назва англійською мовою:  Imipenem-cilastatin.

Група/призначення:

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Бета-лактамні антибіотики. Карбапенеми.

Іміпенем, інша назва N-формамідоїл-тієнаміцин, є напівсинтетичним похідним тієнаміцину, вихідної сполуки, що продукується нитчастою бактерією Streptomyces cattleya

Іміпенем-Циластатин складається з двох компонентів: іміпенему, першого представника нового класу b-лактамних антибіотиків – тієнаміцину, і циластатину натрію, особливого інгібітора ферменту, який блокує метаболізм іміпенему в нирках і значно підвищує концентрацію незміненого іміпенему в сечовивідних шляхах. Вагове співвідношення іміпенему й циластатину натрію в препараті становить 1:1.

Циластатин натрію – це інгібітор, який чинить конкурентну, оборотну та специфічну дію на дегідропептидазу-I, нирковий фермент, який метаболізує та інактивує іміпенем. Він не має природної антибактеріальної активності і не впливає на антибактеріальну активність іміпенему.

Покази: інфекції нижніх дихальних шляхів, сечового тракту, інтраабдомінальні, гінекологічні інфекції, бактеріальний сепсис, інфекції кісток і суглобів, шкіри і придатків, ендокардит.

Альтернативні назви / синоніми:

Тієнам, Primaxin, рекарбріо (іміпенем, циластатин, релебактам).

Релебактам – це хімічна сполука, яка використовується в поєднанні з антибіотиками для підвищення їх ефективності. Як інгібітор бета-лактамаз, він блокує здатність бактерій розщеплювати бета-лактамний антибіотик.

Діюча речовина:

Іміпенем-циластатин або імепенем-циластатин-релебактам.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:  

Обмежені дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутні повідомлення про використання імепенему-циластину в І триместрі не перерваної вагітності. 4 джерела вважають цю комбінацію препаратів безпечною та ефективною в перинатальному періоді. Невеликої кількості постмаркетингових випадків лікування цим препаратом не достатньо для визначення ембріо-фетального ризику.

 Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у кролів і щурів з використанням доз, які перевищували максимальну рекомендовану для людини: імепенем – в 2 і 30 разів, а циластатин – в 10 і 33 рази відповідно без несприятливого впливу на плід. Також не було виявлено негативних наслідків у вагітних мишей і щурів на фоні доз, що у 11 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини. При введенні вагітним мавпам цього препарату в дозі 40 мг/кг/день внутрішньовенно або 160 мг/кг/день підшкірно відзначали втрату апетиту, втрату ваги, блювоту, діарею, аборти, інколи загибель. У невагітних мавп на фоні підшкірної дози 180 мг/кг/день не спостерігали істотних токсичних проявів. Внутрішньовенна доза 100 мг/кг/день, яка приблизно втричі перевищує рекомендовану для людини внутрішньом’язову дозу, у вагітних мавп не призводила до значного токсичного впливу на організм матері, тератогенних наслідків, але підвищувала рівень втрати ембріонів.

Інформація щодо впливу на плід:

Характеристики препарату: рівень зв’язування з білками плазми становить відповідно для іміпенему 20%, для циластину – 40%; період напіввиведення приблизно 1 година.

Японське дослідження 2005 року порівняло результати вагітностей 1000 жінок з передчасним розривом мембран у терміні 24-31 тиждень вагітності, які отримували іміпенем-циластин натрію разом з бетаметазоном з контрольною групою, до якої входило 40 жінок з  аналогічним ускладненням, яких лікували іншими антибіотиками, такими як пеніциліни і цефалоспорини, але без бетаметазону. Середній час від розриву мембран до пологів склав у основній і контрольній групах 11 та 6 днів відповідно. В основній групі не померла жодна дитина при спостереженні до віку 1 року, на відміну від контрольної, в якій померло 5 немовлят.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Невелика кількість іміпенем-циластатину проникає до грудного молока. Ця кількість порівняльна з показниками, отриманими при дослідженні інших бета-лактамних антибіотиків. Вплив на немовля на грудному вигодовуванні невідомий. У дорослих найчастішими побічними реакціями є флебіт, нудота, діарея, блювота, висипка, біль у місці ін’єкції, лихоманка, гіпотонія, судоми, еритема в місці ін’єкції, запаморочення, свербіж, ущільнення вен, кропив’янка, сонливість. Немовля у випадку  лікування матері слід моніторити на предмет таких ефектів.

Потенційними проблемами для немовляти на грудному вигодовуванні є модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна реакція), ускладнення інтерпретації результатів культури у випадку необхідності обстеження з приводу гіпертермії.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Cilastatin/imipenem Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Primaxin IM (Imipenem and Cilastatin): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Imipenem and Cilastatin – NCBI Bookshelf (nih.gov). База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed”).
7. Recarbrio: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
8. Imipenem and cilastatin sodium injection, powder, for solution. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 28.08.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.08.2023 р.

Назва англійською мовою:  Ertapenem.

Група/призначення:

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Бета-лактамні антибіотики. Карбапенеми. Інші препарати цього класу: меропенем, іміпенем (доступний як іміпенем/циластатин).

Покази: лікування важких бактеріальних інфекцій шкіри, легень, шлунку, тазових органів, сечового тракту; для профілактики хірургічних інфекцій, спричинених елективним колоректальним хірургічним втручанням.

Альтернативні назви / синоніми: інванз.

Діюча речовина: ертапенем.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини – ймовірно сумісний у випадку необхідності для матері.

Рекомендації при лактації:  

Обмежені дані про використання у людини – ймовірно сумісний у випадку необхідності для матері (суперечливі рекомендації).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Не проводилось контрольованих досліджень у вагітних жінок. Дані від експериментальних тварин не свідчать про прямий або непрямий несприятливий вплив на вагітність, ембріо-фетальний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Проте цього недостатньо для коректної оцінки ймовірного ризику.

Крім того, жодний з бета-лактамних антибіотиків (пеніциліни та цефалоспорини) не пов’язаний з токсичним впливом на розвиток на фоні терапевтичних доз.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей і щурів. Внутрішньовенне введення мишам трикратних відносно рекомендованої для людини доз, виходячи з площі поверхні тіла, та щурам 1,2 кратних доз, виходячи з AUC (AUC –фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою), не продемонструвало ознак тератогенності. Проте максимальна доза у мишей призводила до зниження ваги плодів та підвищення частоти осифікації сакрокаудальних хребців.

В обох видів тварин не виявлено впливу препарату на парування, фертильність, виживання ембріонів.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежений досвід застосування.

Невідомо, чи ертапенем проникає через плаценту у людини. Виходячи з молекулярної ваги такий трансфер очікується. Наслідки такого впливу на ембріон/плід невідомі.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Ертапенем проникає до грудного молока. Доступна інформація про 5 жінок, які отримували лікування на 5-14 дні після пологів (доза 1 грам внутрішньовенно 1 раз на день протягом 3-10 днів).

Проводилось визначення концентрації антибіотика у випадково відібраних зразках грудного молока протягом 5 днів поспіль після останньої дози. Концентрація у зразках, отриманих через 24 години після останньої дози коливалась в межах від <0.13 мкг/мл (найнижчий рівень визначення) до 0,38 мкг/мл. На 5 день препарат взагалі не визначався у 4 жінок, а в однієї- показник становив <0.13 мкг/мл. Наслідки такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі, але клінічне значення видається сумнівним.

Більшість антибіотиків проникають до грудного молока в низькій концентрації і несприятливі наслідки зустрічаються рідко. Потенційними проблемами для немовляти на грудному вигодовуванні є модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна реакція), ускладнення інтерпретації результатів культури у випадку необхідності обстеження з приводу гіпертермії.

Рекомендації щодо грудного вигодовування у випадку лікування матері ертапенемом є суперечливими. Так, згідно з інформацією бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed) грудне вигодовування є прийнятним, в той же час на сайті Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency” зазначено, що жінки не повинні годувати новонародженого грудним молоком в період лікування ертапенемом.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Ertapenem (Invanz) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Ertapenem: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Ertapenem – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
7. Ertapenem Sun: Summary of Product Characterstics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів“European Medicines Agency”.
8. Ertapenem sodium injection. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 28.08.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.08.2023 р.

Назва англійською мовою:  Flunarizine.

Група/призначення:

Блокатори кальцієвих каналів. Флунаризин є похідним піперазину, блокатор кальцієвих каналів, який зв’язує кальмодулін.

Покази: головний біль, мігрень, цереброваскулярні зміни. Також використовується в якості антиконвульсанта.

Цей препарат відсутній на фармацевтичному ринку США.

Альтернативні назви / синоніми: сібеліум.

Діюча речовина: флунаризин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежений досвід застосування у людини – припускається низький ризик.

Рекомендації при лактації:  

Обмежений досвід застосування у людини – не рекомендований.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Виходячи з даних від експериментальних тварин не очікується підвищення частоти вроджених аномалій.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення вагітним щурам та кролям дози 30 мг/кг/день та 36 мг/кг/день відповідно призводило до порушення розвитку та виживання плодів. Доза 60 мг/кг/день у щурів спричиняла утворення додаткових кісток між середньою та дистальною фалангами деяких пальців у плодів. Препарат попереджав ураження головного мозку плодів овець з мінімальними побічними кардіоваскулярними ефектами.

Інформація щодо впливу на плід:

Повідомляється про відсутність вроджених вад  у 21-ї дитини від матерів, які приймали флунаризин в І триместрі вагітності в рамках дослідження від тератологічних служб. Інша група жінок (N=50) отримувала лікування флунаризином в терміні 16-20 тижнів вагітності без несприятливих наслідків.

Дослідження від тератологічної служби оцінювало результати вагітностей з впливом наступних блокаторів кальцієвих каналів: амлодипін (N=38), дилтіазем (N=41), фелодипін (N=21), флунаризин (N=21), ісрадипін (N=7), лацидипін (N=1), нікардипін (N=18), ніфедипін (N=76), нілвадипін (N=1), німодипін (N=6), нітрендипін (N=14), верапаміл (N=62). Дане дослідження не виявило підвищення частоти мальформацій при порівнянні з контрольною групою, але воно є малоінформативним через малу кількість вагітних з впливом окремих препаратів.

Дослідження на основі фармакологічної бази даних, виходячи з даних виписаних рецептів, оцінювало результати вагітностей з впливом блокаторів кальцієвих каналів. Не виявлено підвищення частоти мальформацій за винятком аеродигестивних розладів (у двох дітей). Зареєстровано підвищення частоти неонатальних судом. Проте немає даних про корекцію на хвороби матері, вживання етанолу чи наркотичних речовин, паління. Також невідомо, скільки було виписано рецептів саме на флунаризин.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відомо, що флунаризин проникає до молока у собак в концентрації вищій за показник у плазмі матері.

Відсутня інформація про екскрецію флунаризину до грудного молока жінок та потенційного впливу на немовлят. Оскільки період напіввиведення флунаризину становить 19 днів, ряд авторів вважають даний препарат протипоказаним в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Антагоністи кальцію, включно з флунаризином, in vitro підвищують рухливість сперматозоїдів.  Немає інформації про такий ефект in vivo.

У деяких жінок відзначали галакторею та гіперпролактинемію в перші два місяці лікування. Ці явища зникали після відміни препарату. Деякі з цих жінок одночасно приймали оральні контрацептиви.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
3. Flunarizine – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.

Адаптовано 28.08.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.08.2023 р.