Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, антиметаболіт. Покази: гострий лімфобластний лейкоз у дітей (1-21 рік) з резистентністю до інших препаратів, після застосування, принаймні, двох попередніх схем лікування.

Альтернативні назви / синоніми:

Клофарабін, еволтра, евольтра.

Діюча речовина: клофарабин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання клофарабину при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин  припускають ризик та порушення фертильності. При лікуванні цим препаратом в репродуктивному віці необхідно застосовувати надійну контрацепцію. Однак, лімфобластний лейкоз є важким захворюванням і якщо жінка відмовляється від переривання вагітності, то лікування клофарабином не слід припиняти.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У вагітних щурів та кролів дози, які становлять 0,23 від рекомендованої клінічної для людини призводили до зростання частоти вроджених вад та варіацій (затримка осифікації, токсичність, зменшення ваги,  підвищення частоти постімплантаційних втрат).

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація про використання у людини.

Препарат внутрішньоклітинно метаболізується до активного метаболіту. Приблизно 47% препарату з’єднується з білками, головним чином альбуміном, період напіввиведення становить 5,2 години, 49-60% препарату без змін виводиться з сечею за 24 години.

Невідомо, чи клофарабін проникає до плаценти у людини. Його молекулярна вага, рівень зв’язування з білками плазми, період напіввиведення припускає такий трансфер.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи клофарабин проникає до грудного молока у людини. Його молекулярна вага, рівень зв’язування з білками плазми, період напіввиведення  припускає такий трансфер.

Вплив на немовля невідомий, але через потенційну токсичність препарат протипоказаний в період грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вплив на фертильність вивчали у мишей, щурів та собак. Спостерігали токсичний вплив на репродуктивні органи самців цих тварин при дозах 0,17, 3,0 та 0,14 від рекомендованої для людини, відповідно. У самок мишей доза, в 4 рази вища від рекомендованої для людини, призводила до атрофії яєчок чи дегенерації, апоптозу клітин слизового шару матки.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 02.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.04.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, структурний аналог пурину.

Альтернативні назви / синоніми:

Літак, ліпомед, мовектро*, лейкладин, 2-хлор–2‘-дезоксиаденозин, мавенклад.

Діюча речовина: кладрибін.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання кладрибіну при вагітності у людини. Однак, інші препарати – інгібітори синтезу ДНК, такі як метотрексат та аміноптерин – обидва антагоністи фолієвої кислоти – є відомими тератогенами для людини. Слід уникати прийому препарату в період вагітності, особливо в І триместрі. Ворсинчастоклітинний лейкоз (основний показ призначення препарату) має, як правило, не активний перебіг, тому лікування можна відкласти на після пологовий період.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Кладрибін індукує апоптоз в культурі клітин людини та ембріонів мишей. Згідно з інструкцією до препарату у плодів мишей відзначали зростання варіацій після материнського лікування дозою 1,5 мг/кг/день (4,5 мг/м²). Зростання мальформацій (в першу чергу мікрофтальмії) спостерігали при вдвічі більшій дозі. У щурів пренатальний вплив також асоціювався із зростанням частоти мікрофтальмії, вкорочення тулуба, поперекової кили. Дослідження у мишей продемонструвало рівень резорбції на рівні 83% при дозі кладрибіну 4 мг/кг. Дослідники припустили, що мішенню тератогенного впливу препарату є пуповина, яка розвивається. У кролів спостерігали загибель плодів та вроджених вад при материнській дозі 3 мг/кг/день.

Допустима доза, що не призводила до несприятливих наслідків, була наступною: у мишей 0,5 мг/кг/день (1,5 мг/м²), у кролів 1 мг/кг/день (11 мг/м²). Рекомендована доза для лікування ворсинчастоклітинного лейкозу у людини становить 0,09 мг/кг/день протягом 7 днів.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація про використання у людини.

Препарат внутрішньоклітинно метаболізується до активного метаболіту. Приблизно 20% препарату з’єднується з білками, середній період напіввиведення становить 5,4 години.

Невідомо, чи кладрибін проникає до плаценти у людини. Його молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками плазми, довгий період інфузії (7 послідовних днів)  припускає такий трансфер.

Повідомляється про жінку з діагностованим на 10 тижні ворсинчастоклітинним лейкозом. Оскільки жінка хотіла виносити дитину, лікування відстрочили до пологів. На 16 тижні проведено спленектомію. В термінових пологах народилась здорова дівчинка. Лікування розпочали через 6 місяців після закінчення грудного вигодовування. Через 6 тижнів після лікування повторні біопсії кісткового мозку продемонстрували нормальні результати.

37-річну жінку з ворсинчастоклітинним лейкозом пролікували 7-денним курсом з досягненням повної ремісії. Через 11 місяців після завершення терапії наступила вагітність, яка перебігала без ускладнень. Доношена здорова дівчинка при огляді у 9 місяців також не мала відхилень.

У 2012 році повідомили про використання препарату на 32 тижні  і народження здорової дитини на 40 тижні.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи кладрибін проникає до грудного молока у людини. Його молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками плазми, довгий період інфузії (7 послідовних днів) припускає такий трансфер.

Вплив на немовля невідомий, але через потенційну токсичність препарат протипоказаний в період грудного вигодовування.

Ворсинчастоклітинний лейкоз має, як правило, неактивний перебіг, тому лікування можна відкласти на період після завершення лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 02.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.04.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Покази: лікування лейкемії та при підготовці до трансплантації кісткового мозку.

Альтернативні назви / синоніми: мілеран, мітосан.

Діюча речовина: бусульфан.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При використанні в період органогенезу є тератогеном для людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

На додаток до токсичності для кісткового мозку бусульфан пошкоджує ембріональні клітини мишей та людини, можливо, за рахунок незворотного пригнічення синтезу ДНК. Разові дози бусульфану у вагітних щурів призводили до зростання частоти деформацій кінцівок (променевої / великої гомілкової кісток).

В експериментальній тератології найвідомішим ефектом бусульфану є токсичність для примордіальних зародкових клітин. Введення бусульфану в пташині яйця зменшувало виживання, але серед тих, що вижили, в багатьох самок та самців в гонадах не вистачало зародкових клітин. Аналогічний ефект у щурів використали для вивчення важливості зародкових клітин для функції гонад.

Звичайний метод деплеції зародкових клітин полягає у призначенні бусульфану в дозі 10 мг/кг особинам на 12 чи 13 дні гестації, але лікування на пізніших термінах вагітності також викликало зниження виживання зародкових клітин у потомства. У потомства жіночої статі лікованих щурів змінювалась кількість ооцитів, фолікули не були нормальними, а функція гормонів зниженою. У самців спостерігали нормальну структуру яєчок, але при цьому зменшену кількість клітин Сертолі та Лейдига та відсутність сперматогенезу.

При введенні препарату інтраперитонеально в дозі 10 мг/кг у потомства щурів виявляли мікроцефалію та мікрофтальмію. Проте такий шлях введення не використовується у людини.

Експериментальні тварини також продемонстрували гонадальну токсичність при постнатальному впливі бусульфану. У самців мишей та щурів відзначали зворотне ураження сперматогенезу зі зменшенням елементів яєчок, інших, ніж зародкові клітини.

Бусульфан особливо токсичний для стовбурових клітин. Незважаючи на теоретичну чутливість цих клітин до генетичних пошкоджень, в спермі не виявляли ефекту домінантних летальних мутацій після відновлення від лікування бусульфаном. На противагу цьому, лікування бусульфаном сперматид та ранніх сперматозоїдів у мишей призводило до зростання частоти домінантної летальності*.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про ряд випадків використання бусульфану при вагітності у людини. Так, Schardein надає інформацію про 4 плодів/дітей з вродженими вадами після лікування матерів бусульфаном. Це були наступні вроджені вади:

• Затримка розвитку, розщілина піднебіння, мікрофтальмія, гіпоплазія яєчників, помутніння рогівки, слабо розвинуті зовнішні геніталії;
• Абортус з неуточненими вадами;
• Абортус на 6 тижні з мієлошизисом;
• Дитина із затримкою розвитку, агенезією однієї нирки, кальцифікацією печінки.

Матері в деяких з випадках приймали іншу протипухлинну терапію або радіацію.

Повідомляється про використання бусульфану при 49 вагітностях, при 31 з них – в І триместрі. Також до нижченаведеного аналізу включено 8 раніше описаних випадків. В 6 немовлят виявлено наступні аномалії (на додаток до 4, описаних вище): аномальна девіація лівої долі печінки, дводольова селезінка, ателектаз легень; пілоростеноз; затримка внутрішньоутробного розвитку, лівобічний гідронефроз та гідроуретер, відсутні права нирка та уретер, субкапсулярна кальцифікація печінки. Цю останню дитину на 39 тижні народила жінка з хронічним гранулоцитарним лейкозом, яка з 20 тижня вагітності отримувала бусульфан та алопуринол (порушує синтез сечової кислоти). Причина вроджених вад розвитку достеменно невідома, оскільки їх формування передувало початку терапії, однак, затримка розвитку, як вважається, спричинена бусульфаном.

Згідно з одним рев’ю 40% немовлят з пренатальним впливом протипухлинних препаратів мають малу вагу. Це не пов’язано з терміном впливу.

Довготривалі дослідження щодо фізичного та розумового розвитку немовлят, які зазнали впливу бусульфану в ІІ триместрі (період нейробластної мультиплікації) не проводились. Однак, кілька немовлят знаходились під спостереженням до 10 років без виявлення несприятливих наслідків. Більш того, рев’ю 1994 року дійшло висновку, що вплив бусульфану після І триместру супроводжується вже нижчим ризиком вроджених вад.

Повідомляється і про успішні вагітності з попереднім або безпосереднім при вагітності впливом бусульфану.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Через потенційну токсичність препарату для немовляти він протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При використанні комбінації бусульфану з циклофосфамідом (“little” Bu–Cy; бусульфану 16 мг/кг, циклофосфаміду 120 мг/кг) в дорослих при підготовці до трансплантації кісткового мозку відзначали відносно високий рівень відновлення фертильності.

Хіміотерапевтичне лікування бусульфаном дітей та підлітків може асоціюватись з наступною гонадальною недостатністю. Дівчата страждали більше, ніж хлопці, аменорея була звичним наслідком терапії. Оваріальна токсичність була транзиторною, повідомляється про вагітність, яка наступила через рік після діагностики гіпргонадотропної оваріальної недостатності в молодої жінки, яка отримувала бусульфан з приводу лейкозу. Вагітність перебігала нормально, народилась здорова дитина.

В жінок із збереженою нормальною оваріальною функцією після високих доз бусульфану був підвищений ризик виникнення передчасної менопаузи в подальшому. У чоловіків наступає повне відновлення сперматогенезу після лікування бусульфаном.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 02.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.04.2017 р.

Група/призначення:   

Антинеопластичний засіб. Антиметаболіт. Структурний аналог пурину.

6-меркаптопурин – це сульфгідрильний аналог аденіну, одного з основних нуклеозидів для синтезу нуклеїнових кислот, та гіпоксантину; діє як антагоніст пурину; підключаючись до процесу перетворення пуринів, порушує синтез нуклеотидів, що призводить до гальмування синтезу ДНК у проліферуючих клітинах під час S-фази клітинного циклу. Це активний метаболіт азатіоприну (імуносупресор).

Покази: онкологічні захворювання, запальні захворювання кишечника.

Альтернативні назви / синоніми:

Пури-нетол, 6-меркаптопурин.

Діюча речовина: меркаптопурин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані про застосування у людини обмежені, проте меркаптопурин не вважається великим тератогеном для людини. При використанні перед пологами препарат є токсичним для новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Меркаптопурин був позитивним при домінантному летальному тестуванні* у мишей, що, як вважається, свідчить про генотоксичність для статевих клітин. Пряме дослідження хромосом у мишей не виявило анеуплоїдій чи підвищення частоти сестринських хроматидних обмінів, асоційованих з лікуванням меркаптопурином, який, як вважається, діє шляхом індукції хроматидних делецій.

Меркаптопурин пригнічує ріст та виживання ембріонів мишей в культурі та призводить до ряду різних вроджених вад у мишей, щурів, хомяків, кролів. Лікування меркаптопурином також асоціювалось з малою плацентою, резорбцією плодів, затримкою росту плодів у мишей. Одним з механізмів, запропонованих для пояснення таких наслідків, є порушення метаболізму цинку в організмі матері.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Трансфер меркаптопурину через перфузовану плаценту при доношеній вагітності затриманий і неповний. Відсутня інформація про трансфер на ранніх термінах вагітності.

Повідомляється про 79 вагітностей з використанням меркаптопурину, включно з 34 випадками такого лікування в І триместрі. За винятком вагітностей, які закінчились абортами та мертвонародженнями, вроджені аномалії виявили тільки в однієї дитини. Це були наступні вади: розщілина піднебіння, мікрофтальмія, гіпоплазія яєчників та щитоподібної залози, помутніння рогівки, затримка внутрішньоутробного розвитку, цитомегаловірусна інфекція. Ці аномалії віднесли до дії бусульфану (антинеопластичний препарат).

Неонатальну токсичність в результаті хіміотерапії спостерігали в 3 немовлят у вигляді панцитопенії, мікроангіопатичної гемолітичної анемії, транзиторної важкої гіпоплазії кісткового мозку. В останньому випадку призначення меркаптопурину припинили за 3,5 тижнів до пологів через важку мієлосупресію у матері. В цей період не призначали жодну хіміотерапію, аналіз крові пацієнток останні 2 тижні до пологів був нормальним.

В іншому випадку 34-річна жінка з гострим лімфобластним лейкозом отримувала багато антинеопластичних препаратів з 22 тижня вагітності до народження здорової дівчинки через 18 тижнів. Меркаптопурин приймався в ІІІ триместрі. Цитогенетичне обстеження виявило каріотип 46,XX, правда, з ділянками прорідження та кільцевою хромосомою. Клінічне значення цих знахідок невідоме, існує потенційний ризик як онкології, так і генетичних пошкоджень в наступних поколіннях.

Дані одного рев’ю свідчать, що 40% немовлят з впливом антинеопластичних препаратів мали низьку вагу. Цей наслідок не був пов’язаним з терміном впливу препарату. Крім того, за винятком кількох випадків, довготривалі дослідження щодо фізичного та розумового розвитку немовлят, які зазнали впливу меркаптопурину в ІІ триместрі (період нейробластної мультиплікації) не проводились. Однак, в 13 немовлят (одна двійня) фізичний та розумовий розвиток були нормальними при обстеженні у віці від 6 місяців до 10 років.

Ретроспективне дослідження 2003 року виявило 39 жінок із запальними захворюваннями кишківника, які приймали меркаптопурин в період вагітності. Результати порівнювали з контрольною групою жінок з аналогічним захворюванням без лікування меркаптопурином. Не виявлено істотної різниці в частоті спонтанних абортів та вроджених вад розвитку. Дослідження у жінок з хворобою Крона або виразковим колітом, які отримували тіопурини (N=86), інші препарати (не тіопурини; N=84), не отримували жодних препаратів (N=45) не виявило різниці в результатах вагітностей за наступними показниками – частота: народжених живими, вроджених вад, передчасних пологів, вагою новонароджених, гіпотрофією – між трьома групами. Трошки більше дослідження 2013 року з аналогічними порівняннями не виявило істотної різниці щодо ускладнень вагітності в 3 групах, але частота неонатальних ускладнень була значно нижчою в немовлят з пренатальним впливом тіопуринів, включно з меркаптопурином.

Данське когортне дослідження з використанням реєстру виписаних рецептів припустило, що несприятливі результати в новонароджених з пренатальним впливом азатіоприну та меркаптопурину асоціювались в більшій мірі з основним захворюванням матерів, аніж з впливом препаратів. Одне з досліджень виявило, що частота втрат плодів була вищою у жінок із запальним захворюванням кишківника, які до того лікувались меркаптопурином в порівнянні з тими, хто не отримував препарату. Автори зазначили, що ці дані не можуть визначити, чи така асоціація пов’язана зі старшим віком на момент запліднення в групі меркаптопурину, тривалішим та важчим перебігом захворювання, чи використанням меркаптопурину.

Довготривале спостереження за 30 дітьми в середньому віці 3,8 років з пренатальним впливом меркаптопурину та споріднених препаратів з приводу запальних захворювань кишківника матерів не виявило довготривалих несприятливих наслідків та впливу на імунну систему.

Мета-аналіз опублікованих повідомлень (2013 рік) не виявив істотних асоціацій щодо низької ваги новонароджених чи підвищеного ризику вроджених вад розвитку у потомства жінок та чоловіків з впливом тіопуринів за 3 місяці до запліднення та/або під час вагітності. Виявлено істотну асоціацію між таким впливом та підвищеним ризиком передчасних пологів (об’єднане співвідношення шансів 1,67, 95% ДІ 1,26-2,20), але на це могла впливати важкість основного захворювання.

Додатковий мета-аналіз опублікованих повідомлень (2013 рік) виявив значно підвищений ризик вроджених вад розвитку у  жінок, які приймали тіопурини при вагітності в порівнянні зі здоровими жінками (1,45, 95% ДІ 1,07-1,96), але не спостерігали підвищення при порівнянні з жінками із запальними захворюваннями кишківника  (1,37, 95% ДІ 0,92-2,05).

Дослідження 2014 року з охопленням дітей в період 1990-2010 років у Великій Британії не виявило ознак підвищення ризику великих вроджених вад розвитку при запальних захворюваннях кишківника та прийомі препаратів в період вагітності (включно з азатіоприном/меркаптопурином).

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Концентрацію меркаптопурину в грудному молоці визначали в 2 жінок з трансплантацією нирки, які отримували азатіоприн. В однієї жінки пік концентрації наступав через 2 та 8 годин після пероральної дози 75 мг – 3,4 та 4,5 мкг/л, відповідно. В іншої після дози 25 мг перорально – через 2 години – 18 мкг/л. Рівень в крові не повідомляється.

Дуже низький рівень меркаптопурину виявлявся в молоці 1 з 14 матерів, які отримували азатіоприн. Не спостерігали клінічних чи гематологічних ознак імуносупресії в жодного з 10 немовлят. 9 дітей знаходились на грудному вигодовуванні в середньому 7 місяців (3-13 місяців) на фоні лікування матерів азатіоприном чи меркаптопурином з приводу запальних захворювань кишківника. Не виявлено статистичної різниці щодо показників імунної системи при порівнянні дітей, які знаходились на грудному вигодовуванні та на штучному.

Через потенційну токсичність меркаптопурину жінкам не рекомендується годувати дитину у випадку лікування препаратом. Однак, якщо мама вирішує все ж-таки не відмовлятися від грудного вигодовуванні, то слід контролювати формулу крові та функцію печінки дитини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Хоча протипухлинні препарати включно з меркаптопурином можуть призводити до деструкції ооцитів та передчасного виснаження яєчників, кілька жінок з попереднім лікуванням меркаптопурином мали нормальну функцію яєчників в подальшому.

У чоловіків.

У самців мишей меркаптопурин призводив до зменшення кількості сперматозоїдів та зниження фертильності. При іншому дослідженні у мишей препарат не впливав на морфологію та продукцію сперматозоїдів, але частота вагітностей була обернено пропорційна підвищенню дози, а рівень резорбції – 45-50% в тварин, які отримували лікування, в порівнянні з 21% в контрольній групі. Частота великих вроджених вад не була підвищеною.

У хлопців, лікованих комбінованою хіміотерапією, включно з меркаптопурином, відзначали інтестинальний фіброз при біопсії яєчок. Однак, подальше клінічне спостереження за цими хлопцями не продемонструвало порушення функції яєчок з оцінкою за шкалою Таннера (шкала статевого дозрівання дітей, підлітків, дорослих) або за рівнем гонадотропінів чи тестостерону.

Транзиторна олігоспермія часто асоціюється з комбінованою хіміотерапією. В одному такому випадку чоловік став батьком здорової дитини після хіміотерапії, яка включала меркаптопурин.

Повідомлення про чоловіків із запальними захворюваннями кишківника дійшло висновку, що використання меркаптопурину за три і менше місяців до запліднення призводить до підвищення частоти несприятливих результатів вагітностей. Такої думки дійшли виходячи з 2 випадків репродуктивних втрат та 2 вагітностей з вродженими вадами у плодів серед 13 вагітностей від чоловіків з недавнім лікуванням меркаптопурином в порівнянні з 1 самовільним перериванням у групі 37 контрольних вагітностей від чоловіків, які давніше отримували таке лікування. Вроджені вади розвитку включали аплазію великих пальців кистей та затримку розвитку в однієї дитини і акранію з іншими деформаціями кінцівок в абортованого плода.

Інше повідомлення інформує про 57 чоловіків, які отримали рецепт на азатіоприн чи меркаптопурин перед заплідненням. Виявлено 4 дітей з вродженими вадами розвитку.

Тератологічна інформаційна служба повідомляє результати 115 вагітностей від чоловіків з впливом азатіоприну (N=108; середня доза 150 мг/день (20-450 мг/день) або 6-меркаптопурину (N=7, середня доза 100 мг/день (50-100 мг/день) в порівнянні з контрольною групою з 341 вагітної без відомого тератогенного впливу на маму чи батька. Факт прийому препаратів встановили до відомого результату вагітності. Подальша інформація надавалась лікарями для біля 50% випадків основної групи та 45%  контрольної. Частота великих вроджених вад не була підвищеною (3% в основній групі проти 2,2% в контрольній). Не виявлено характерних вроджених вад та хромосомних аберацій в основній групі.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 30.03.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 31.03.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний препарат. Це алкілуючий препарат, який використовуєтья для лікування онкологічних захворювань та в якості імуносупресанта.

Циклофосфамід перетворюється на активний метаболіт 4-гідроксициклофосфамід, акролеїн (промислова органічна сполука), фосфорамід гірчиці. Повідомлення 1980 року інформують про підвищений ризик ранніх втрат вагітності у медичних працівниць репродуктивного віку, які готували та вводили циклофосфамід і випадково контактували з препаратом через шкіру або аерозоль.

Альтернативні назви / синоніми: цитоксан, неосар.

Діюча речовина: циклофосфамід.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При впливі в період органогенезу призводить до виникнення вроджених вад розвитку. На більш пізніх термінах потенційно токсичним ефектом є пригнічення кісткового мозку плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Циклофосфамід викликав вроджені вади розвитку у всіх експериментальних тварин. Тератогенні наслідки включали: орофаціальні розщілини, редукційні вади кінцівок, вади очей. У приматів виявляли розщілину губи/піднебіння, аномалії головного мозку, краніофаціальний дизморфізм при більш пізньому впливі в період вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється як про народження здорових дітей, так і з вродженими вадами при пренатальному впливі циклофосфаміду. При впливі препарату в І триместрі описано 10 немовлят з вродженими вадами. Більшість матерів отримували променеву терапію і, принаймні, 1 жінка приймала інший антинеопластичний препарат. Дефекти, виявлені у 4 дітей наводяться нижче в переліку, а інші три випадки детально аналізуються в тексті.

• Запале перенісся, дефект піднебіння, шкірні складки, по 4 пальці на кожній нижній кінцівці, гіпоплазія середньої фаланги V пальця кисті, двобічна пахова кила;
• Відсутність пальців стопи, поодинока коронарна артерія;
• Гемангіома, пахова кила;
• Атрезія ануса, ректовагінальна нориця, затримка розвитку.

Окремі випадки:

Повідомляється про немовля з множинними вродженими вадами розвитку внаслідок пренатального впливу циклофосфаміду. Маму лікували від важкого загострення системного червоного вовчака – 2 внутрішньовенні дози по 200 мг між 15 та 46 днями вагітності. Крім преднізону (20 мг/день) інші препарати в період вагітності на призначалися. На 39 тижні народилась дівчинка вагою 3150 грам з наступними множинними вадами розвитку: дизморфіями обличчя, множинними дефектами очей (лівобічний мікрофтальм, двобічний блефарофімоз), деформованими низько розміщеними вухами, розщілиною піднебіння, двобічною відсутністю великих пальців кистей, дистрофічними нігтями. У віці 10 місяців також діагностовано пограничну мікроцефалію, гіпотонією і, можливо, затримку розвитку.

Публікація 1993 року інформує про 29-річну жінку, вагітною двійнею, яка для лікування гострого лейкозу протягом вагітності отримувала циклофосфамід (200 мг/день) періодично преднізон. Терапію припинили на 33 тижні, а пологи наступили на 4 тижні пізніше. Обидва новонароджені видужали від важкого респіраторного дистрес синдрому. Дівчинка вагою 1250 грам нормально розвивалась і зараз досягла віку 22 років. За винятком косоокості, скоригованої у віці 9 років, вона не потребувала госпіталізацій. На відміну від неї, хлопчик вагою 1190 грам потребував госпіталізації до віку 10 місяців через наступні множинні вроджені вади розвитку: дизхондроостеоз (деформація Маделунга) правої руки, атрезію стравоходу, аномальну нижню порожнистна вена, аномальну колекторну систему нирки, пізніше розцінену як атопію нирки, рудиментарне ліве яєчко (виявлено пізніше). Цитогенетичне обстеження виявило нормальний чоловічий каріотип. На 8 році життя діагностовано затримку неврологічного розвитку, IQ в 11 років становив 81 з ще нижчим рівнем вербальних навичок. У віці 14 років виявлено ІІІ стадію нейробластоми лівого наднирника, яку лікували хірургічно та променевою терапією. У 16 років діагностовано папілярний рак щитоподібної залози з метастазами, що лікували хірургічним методом. Крім того, було призначено 3 курси радіоактивного йоду для лікування первинного раку та двох повторних. Вади розвитку в одного з немовлят могли бути спричинені впливом активних метаболітів циклофосфаміду – акролеїну та фосфораміду гірчиці. Через вік виникнення злоякісних новоутворень у хлопчика, автори дійшли висновку про можливий причинний вплив циклофосфаміду.

26-річна жінка з гіпертензією та люпус-нефритом отримала 4 внутрішньовенні дози циклофосфаміду (20 мг/кг/дозу), три з яких вводились до запліднення, а один – на 6 тижні вагітності. На 37 тижні народилась дівчинка вагою 1705 грам (<5-го перцентилю), ростом 46 см (5-10 перцентиль), окружністю голови 30,2 см (<5-го перцентилю) з оцінкою за шкалою Апгар 5 та 7 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Крім того жінка приймала інші препарати: преднізон, ніфедипін (блокатор кальцієвих каналів), атенолол (кардіоселективний бета-адреноблокатор), клонідин (антигіпертензивний препарат), калію хлорид, аспірин. Крім респіраторного дистрес синдрому в новонародженої виявили множинні вроджені вади розвитку: мікробрахіцефалію, коронарний краніосиностоз, блефарофімоз, мілкі орбіти, проптоз, гіпертелоризм; широке пласке перенісся, цибулеподібний кінчик носа, складчасті малі вуха, периаурикулярну ямку зліва, мікростомію, високе піднебіння, мікрогнатію; гіпопластичні великі пальці кистей, клинодактилію V пальця, двобічну відсутність IV та V пальців ніг. Інші вади скелетної та нервової систем були виявлені при подальшому обстеженні. Затримка всіх ростових параметрів (<3 перцентиля) та розвитку грубої моторики погіршувались до віку 17,5 місяців. Порівнюючи попередні випадки вроджених вад розвитку, індукованих циклофосфамідом, автори дійшли висновку про тератогенність циклофосфаміду для людини і про наявність типового фенотипу.

У 1979 році повідомили про 16-річну жінку з пухлиною ендодермального синусу яєчника при двох вагітностях. Консервативна хірургія, переривання вагітності на 8-10 тижні, хіміотерапія циклофосфамідом, актиноміцином (цитотоксичний антибіотик), вінкристином (антинеопластичний засіб) дали повну клінічну відповідь на 12 місяців. Пацієнтка відмовилась від подальшого лікування і звернулась повторно через 6 місяців з рецидивом пухлини та вагітністю в терміні 18-20 тижнів. Жінка знову відмовилась від лікування, але захворювання прогресувало, вона таки погодилась на терапію і через 4 тижні відновили хіміотерапію вінкристином. Через 2 тижні після останньої дози хіміотерапії на 33 тижні в спонтанних пологах народилась здорова дівчинка вагою 2213 грам. При останньому огляді у віці 8 місяців дитина розвивалась нормально. Повідомляється про жінку з аналогічним діагнозом, яку на 15 тижні вагітності лікували хірургічно, а далі хіміотерапією і яка на 37 тижні народила здорового хлопчика вагою 2850 грам. Хіміотерапія, розпочата на 16 тижні, включала 6 курсів вінкристину. Останній курс призначили за 5 днів до пологів. Подальший розвиток дитини невідомий.

Після хірургічного лікування 28-річної жінки на 16 тижні з приводу прогресуючого епітеліального раку яєчників було призначено циклофосфамід (750 мг/м²) та цисплатин (50 мг/ м²) кожний 21 день, всього сім циклів. Пологи індукували на 37-38 тижні, народився здоровий хлопчик вагою 3275 грам. Ріст, вага, окружність голови були в межах 75-90 перцентилю. Не виявлено аномалій внутрішніх органів, дитина розвивалась нормально на момент обстеження у віці 19 місяців.

Повідомляється про панцитопенію у новонародженого хлопчика вагою 1000 грам з пренатальним впливом циклофосфаміду та 5 інших протипухлинних препаратів в ІІІ триместрі. В аналогічному випадку лікування матері з приводу лейкемії розпочали з 12,5 тижня вагітності, яке включало циклофосфамід, 5 інших препаратів та опромінення всього головного мозку. В нормально розвинутої недоношеної дівчинки, народженої на 31 тижні, в неонатальному віці виникла транзиторна важка гіпоплазія кісткового мозку. Ймовірно, мієлосупресія була спричинена впливом меркаптопурину (антинеопластичний препарат).

Коротке повідомлення 1997 року інформує про 3 вагітних з раком молочної залози, успішно лікованих 2 або 3 курсами вінорельбіну (20-30 мг/м²; антинеопластичний препарат), флуороурацилу (500-750 мг/м²; антинеопластичний засіб) на 24, 28 та 29 тижнях вагітності, відповідно. Пологи наступили у 3 жінок на 34, 41 та 37 тижнях вагітності, відповідно. Одна пацієнтка також потребувала 6 курсів епідоксорубіцину та циклофосфаміду. В її дитини розвинулась транзиторна анемія на 21 дні життя, яка зникла спонтанно. В інших двох немовлят несприятливих наслідків не спостерігали. У віці 2-3 років життя всі троє дітей розвивались нормально.

Французьке повідомлення 1999 року описує результати вагітностей 20 жінок з раком молочної залози, яких лікували антинеопластичними препаратами. Перший курс хіміотерапії призначали в середньому на 26 тижні, пологи наступили на терміні 34,7 тижнів. Всього при вагітності призначено 38 курсів, в середньому по 2 цикли на жінку. Жодна з жінок при вагітності не отримувала променевої терапії. Результати вагітностей були наступними: 2 спонтанні аборти (вплив в І триместрі), 1 випадок внутрішньоутробної загибелі (вплив у ІІ триместрі), 17 народжених живими, одна дитина з яких померла на 8 день життя без з’ясованої причини. 16 дітей, які вижили, при спостереженні до віку в середньому 42,3 місяці розвивались нормально.

Інші 13 жінок отримували циклофосфамід (Ц) в комбінації з іншими препаратами (доксорубіцин (Д), епірубіцин (Е), флуороурацил (Ф), мітоксантрон (М) в середній дозі 600 мг/м² (межі 300-1200  мг/м²). Результати цих вагітностей наступні (в дужках скорочені назви препаратів та період впливу): 1 самовільний викидень (ЦЕФ; І триместр); 1 мертвонароджена дитина (1 цикл ЦЕ у 23 тижні); 1 випадок неонатальної смерті (1 цикл ЦЕФ за 32 дні до пологів);  11 народжених живими немовлят (ЦЕ (N=1), ЦЕФ (N=6), ЦДФ (N=2), ЦФМ (N=2) – у всіх в ІІІ триместрі. В одного немовляти з пренатальним впливом 2 циклів ЦЕФ, останній з яких проводився за 25 днів до пологів, відзначали транзиторну лейкопенію, в іншої  – затримку розвитку (народилась на 33 тижні, вага 1460 грам) після 2 циклів ЦФМ.

Дані іншого рев’ю свідчать про те, що 40% пацієнток з пренатальним впливом протипухлинних препаратів народжують дітей з низькою вагою. Це не було пов’язано з терміном впливу препаратів. Використання циклофосфаміду в ІІ та ІІІ триместрі не підвищує ризику вроджених вад розвитку, як здається. За винятком кількох окремих випадків довготривалі дослідження щодо фізичного та розумового розвитку дітей, які зазнали пренатального впливу циклофосфаміду в ІІ триместру (в період нейробластної мультиплікації), не проводились.

Наслідки професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей з’ясовували при дослідженні  випадок-контроль у 1985 році, яке охопило 124 медичних сестер з 17 фінських лікарень та 321 жінку контрольної групи. Ці медичні сестри працювали в період 1089-1990 років в лікарнях, де використовували, принаймні, 100 грам циклофосфаміду (найчастіше вживаний протипухлинний препарат в Фінляндії) на рік або, принаймні, 200 мг всіх антинеопластичних препаратів на рік. Загальне використання всіх антинеопластичних препаратів у всіх закладах за рік становило 1898 грам, внутрішньовенно 887 грам. Більш того, згідно критеріїв аналізу, медсестри повинні були бути за віком 40 років та молодшими, працювати в закладах, де антинеопластичні препарати готуються (змішуються) та вводяться. Препарати готувались без використання витяжки та захисного одягу. Вплив препарату в І триместрі вагітності істотно асоціювався з втратою вагітностей на ранніх термінах (співвідношення шансів 2,30 95% ДІ 1,20-4,39; р=0,01). Цей показник для циклофосфаміду (один з 4 препаратів, під впливом якого знаходилось, принаймні, 10 жінок) – 2,66 (95% ДІ 1,25-5,71). Іншу істотну асоціацію виявлено для доксорубіцину – 3,96 (95% ДІ 1,31-11,97) та вінкристину – 2,46 (95% ДІ 1,13-5,37). Асоціація між флуороурацилом та втратою вагітностей не була істотною – 1,70 (95% ДІ 0,55-5,21). Автори звертають увагу на обережність медичного персоналу при роботі з антинеопластичними препаратами.

Застосування препарату під час вигодовування:

Циклофосфамід проникає до грудного молока. Два повідомлення зазначають, що у немовлят на грудному вигодовуванні відзначали зворотне пригнічення числа тромбоцитів та лейкоцитів.

Американська академія педіатрії вважає циклофосфамід цитотоксичним препаратом, який може порушувати клітинний метаболізм немовляти, яке знаходиться на грудному вигодовуванні і тому протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Лікування циклофосфамідом (та іншими хіміотерапевтичними препаратами) може асоціюватися з незворотною аменореєю в деяких жінок, особливо перед менопаузою. Повідомляється про жінок з системним червоним вовчаком, в яких при лікуванні циклофосфамідом зменшувався оваріальний резерв, однак, деякі дослідники вважають таку знахідку наслідком основного захворювання матері. Лікування люпус-нефриту малими дозами циклофосфаміду імпульсно з короткими інтервалами асоціювалось тільки з невеликими несприятливими наслідками для менструального циклу та фертильності жінок до 40 років. Доступне повідомлення щодо виникнення недостатності яєчників в 3 з 19 жінок в передменопаузний період при лікуванні циклофосфамідом внутрішньовенно (середня кумулятивна доза 6,973 мг) з приводу системного червоного вовчака; 2 з цих жінок після відміни лікування народили здорових дітей.

Інша група дослідників повідомила про 13 жінок, лікованих мега-CHOP* з вмістом циклофосфаміду з приводу неходжкінської лімфоми, за якими спостерігали в середньому 70 місяців. В однієї жінки відзначали пригнічення функції яєчників, а 8 народили 12 здорових дітей.

Повідомляється про успішні вагітності жінок, які попередньо отримували хіміотерапію з вмістом циклофосфаміду. Екперименти в тварин припускають, що попереднє лікування агоністами гонадотропін-релізинг гормону може бути ефективним при пригніченні оваріальної мітотичної активності внаслідок хіміотерапії та забезпечує захист від передчасного згасання функції яєчників. Використання такого підходу досліджувалось у самок приматів і було визнано корисним в невеликих дослідженнях у людини.

Дослідження у щурів припустило, що пероральні добавки антиоксидантів у складі вітаміну С, вітаміну Е, селену можуть зменшити оваріальну токсичність циклофосфаміду.

У чоловіків.

У щурів циклофосфамід може проникати з плазми до сперми, а при спарюванні – до самки. Лікування самців перед спарювання знижувало рівень імплантації та виживання плодів у самок, які не зазнавали впливу препарату іншим шляхом. Повторне призначення препарату самцям щурів в концентраціях, які істотно не порушували фертильності, також асоціювалось з наступною затримкою розвитку, гідроцефалією, мікрогнатією у потомства. Припускається, що вплив на батька (самця) викликає селективну втрату екстраембіональних тканин (не трофектодерми), що залежить від батьківських генів для нормальної експресії. Циклофосфаміду вплив на самців щурів асоціюється з порушенням структури хроматину сперматозоїдів. Дослідження 2014 року у щурів припускає, що пероральні добавки цинку можуть попередити індуковане циклофосфамідом ураження яєчок. Водний екстракт горіха пекан також продемонстрував подібні захисні для яєчників властивості при тестуванні у щурів.

Дослідження у людини продемонстрували, що лікування циклофосфамідом чоловіків може супроводжуватися оліго- та азооспермією. В деяких випадках таке порушення фертильності є зворотним, але повернення до попереднього нормального стану може потребувати довгого періоду одужання – десятиліття.  Найвищий ризик незворотної стерильності асоціюється з дозами понад 7,5 г/м². Вплив перед пубертатом не захищав від таких наслідків, однак, в іншому дослідженні серед дорослих чоловіків, які вижили після лейкозу в дитячому віці, лікування циклофосфамідом, різними іншими препаратами та опроміненням не продемонструвало несприятливого впливу на показники спермограми при дозі циклофосфаміду до 10 г/м². Рівень фолікулостимулюючого гормону дещо підвищувався, а вільного тестостерону знижувався у пацієнтів, які вижили, з видимим залежним від дози зв’язком при порівнянні 10 г/м² та менших з дозами понад 20 г/м². Жінки чоловіків з впливом дози до 10 г/м² народили менше дітей, ніж в контрольній групі, однак, дані не коригували на основне захворювання (онкологічне) щодо можливості запліднити жінку. Чоловіки з впливом циклофосфаміду в дозі понад 20 г/м² мали виражену оліго-/аспермію і не мали дітей.

Використання аналогів хоріонічного гонадотропіну не захищало зародковий епітелій самців щурів від токсичного впливу циклофосфаміду. Для зменшення частоти олігоспермії у чоловіків, лікованих циклофосфамідом, вводили тестостерон. Група дослідників повідомила, що пероральне призначення циклофосфаміду зменшує токсичний вплив на гонади в порівнянні з внутрішньовенним введенням у пацієнтів з не злоякісними захворюваннями. В групі 59 чоловіків, які отримували циклофосфамід в дитинстві, рівень фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) був знижений приблизно в половини з них після 4-20 років. Це та інші повідомлення припускають підвищення ризику зміни рівня ФСГ та порушення фертильності внаслідок кумулятивної дози циклофосфаміду.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 26.03.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.03.2017 р.

Назва англійською мовою: mycophenolate mofetil

Група/призначення:  Імуносупресант.

Це 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти (МФК). МФК – потужний селективний неконкурентний і оборотний інгібітор інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМФДГ; inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH), що пригнічує синтез гуанозинових нуклеотидів de novo без включення в ДНК.

Покази: профілактика гострого відторгнення органу після трансплантації нирки, печінки, серця; системний червоний вовчак (переважно з ураженням нирок); системні васкуліти; системна склеродермія (переважно з ураженням легеневої паренхіми); ідіопатичні запальні міопатії; стероїд-резистентний нефротичний синдром;

Протипоказаний особам зі спадковим дефіцитом гіпоксантин-гуанінфосфорибозилтрансферами (ГГФТ; hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transferase (HGPRT), таким як синдроми Леша-Ніхана  (Lesch-Nyhan syndrome) та Келлі-Сігміллера (Kelley-Seegmiller syndrome).

Альтернативні назви / синоніми:

Селлсепт, міфортик, мікофенолова кислота, мофілет, імуфет, мікофенолат натрію.

Діюча речовина: мофетилу мікофенолат.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Застосування мофетилу мікофенолату на ранніх термінах вагітності асоціюється зі спонтанними абортами та великими вродженими вадами з характерним фенотипом. Специфічні вади включають аномалії зовнішнього вуха, обличчя, розщілини губи/піднебіння, дефекти дистальних відділів кінцівок, серця, стравоходу, нирок. Дані від експериментальних тварин свідчать про підвищений ризик структурних дефектів та загибелі ембріонів/плодів. Всі несприятливі наслідки описані для мофетилу мікофенолату, а не для мікофенолату натрію, через пізнішу появу останнього. Так, FDA схвалила мофетилу мікофенолат у 1995 році, а мікофенолат натрію – у 2004. Ембріо-фетальна токсичність обох препаратів, ймовірно подібна. Справді, виробник мікофенолату натрію повідомляє про відсутність різниці тератогенних ефектів двох препаратів. Є потреба в проведенні додаткових обстежень для підтвердження повного спектру вроджених дефектів, але жінок репродуктивного віку необхідно попереджати відносно ризику та уникати призначення обох препаратів в період вагітності.

Єропейське агентство з лікарських засобів “European Medicines Agency” видало ОНОВЛЕНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО  КОНТРАЦЕПЦІЇ ЖІНКАМ ТА ЧОЛОВІКАМ, ЯКІ ПРИЙМАЮТЬ МОФЕТИЛУ МІКОФЕНОЛАТ

Сайт рідкісних захворювань ORPHANET містить інформацію про ембріопатію, спричинену мофетилу мікофенолатом з рекомендацією проведення диференційної діагностики з синдромом делеції довгого плеча 18 хромосоми (уточнюємо каріотипуванням), синдромом CHARGE (уточнюємо молекулярно-генетичним дослідженням – мутація гену CHD7), ізотретиноїновою ембріопатією (анамнез матері) – стаття Ізотретиноїн.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату дози, еквівалентні клінічним у пацієнтів з трансплантацією, призводять до резорбції та деформацій у потомства вагітних щурів та кролів. Вроджені вади включали агнатію, анофтальмію, гідроцефалію у щурів та не закриття грудної стінки, агенезію або ектопію нирок, пупкову і діафрагмальну кили у кролів. Вроджені вади розвитку виникали при відсутності токсичності для матері. Культивування цілих ембріонів щурів продемонструвало, що терапевтичні концентрації мікофенолової кислоти можуть призводити до дизморфічних змін, включно з порушенням розвитку черепних нервів, деформації голови, деформації та злиття зябрових дуг, відсутності очей та оптичних везикул.

Інформація щодо впливу на плід:

Після перорального призначення мофетилу мікофенолат швидко та повністю метаболізується до мікофенолової кислоти – активної сполуки. Кислота далі метаболізується до неактивного метаболіту – фенолового глукуроніду мікофенолової кислоти. І кислота, і глукуронід зв’язуються з альбуміном плазми – 97% та 82%, відповідно. Середній період напіввиведення мофетилу мікофенолату становить 17,9 годин і коливається в межах 8-16 годин при застосуванні мікофенолату натрію.

Невідомо, чи мофетилу мікофенолат проникає до плаценти. Молекулярна вага препарату та відносно довгий період напіввиведення припускають трансфер до плода, про що свідчать дані від тварин та людини.

Повідомлення про вроджені вади розвитку у дітей з пренатальним впливом мофетилу мікофеноату включають інформацію від реєстрів трансплантації органів, досліджень та окремих повідомлень. Не виключено дублювання інформації. Повідомляється про наступні вроджені вади розвитку, асоційовані з пренатальним впливом мофетилу мікофенолату, часто в комбінації з іншими препаратами:

• Деформації вуха:
  • Мікротія
  • Атрезія або відсутність зовнішнього слухового проходу
  • Анотія
  • Відсутність внутрішніх структур
  • Периарикулярна ямка
  • Кондуктивна глухота
  • Низько розташовані вуха
• Мальформації очей:
  • Гіпертелоризм
  • Колобома
  • Мікрофтальмія
  • Катаракта
• Орофаціальні мальформації:
  • Розщілина губи та/або піднебіння
  • Мікрогнатія
  • Розщілина носа або інша дисплазія
  • Центральний різець
• Кардіоваскулярні аномалії:
  • Дефект міжшлункової перетинки
  • Дефект міжпередсердної перетинки
  • Аорта антеріор
  • Подвійний вихід правого шлуночка
  • Стеноз отвору легеневої артерії
  • Аорта антеріор та внутрішньошлуночкова комунікація
• Аномалії пальців:
  • Гіпопластичні нігті
  • Вкорочені п’яті пальці
  • Полідактилія
  • Аномалії великого пальця
  • Накладання пальців
• Урогенітальні аномалії:
  • Ектопічна тазова нирка
  • Асиметрія нирок
  • Гідронефроз
  • Приросла крайня плоть
  • Двобічна пахова кила
• Шлунково-кишкові аномалії:
  • Кишкова мальротація
  • Трахео-стравохідна нориця або атрезія
• Аномалії головного та спинного мозку, скелету:
  • Повна агенезія мозолистого тіла
  • Незрілість білої речовини та фокальний некроз
  • Тригоноцефалія
  • Гідроцефалія
  • Сакральна ямка з пучком волосся
  • Сегментальні аномалії тіл хребців Т2-Т5
  • Злиття ребер
  • Менінгоцеле
• Інші стани:
  • Багатовіддя
  • Затримка внутрішньоутробного розвитку
  • Пупкова кила
  • Коротка широка шия та грубі риси обличчя
  • Неімунна водянка
  • Вроджена діафрагмальна кила

Окремі повідомлення про прийом в період вагітності.

У 2001 році проінформували про 36-річну жінку з недіагностованою вагітністю на момент пересадки нирки (6-7 тижнів вагітності). Було призначено лікування мофетилу мікофенолатом, такролімусом, кортикостероїдами, цефепімом (антибіотик цефаспоринової групи), ванкоміцином (глікопептидний антибіотик). Після виписки з лікарні знаходилась на підтримці ацикловіром (противірусний препарат), ніфедипіном (блокатор кальцієвих каналів), триметопримом/сульфаметоксазолом (антибактеріальні препарати широкого спектру дії), такролімусом (14 мг/день), мофетилу мікофенолатом (2 г/день), преднізоном (25 мг/день). Вагітність діагностували на 100 день після трансплантації, на момент, коли два антибактеріальні препарати вже не приймались, а доза мофетилу мікофенолату була знижена до 1 граму на день. На 34 тижні народилась дівчинка вагою 2250 грам з оцінкою за шкалою Апгар 5 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У новонародженої виявили гіпоплазію нігтів кистей та стоп, вкорочення 5-го пальця. Пізніше виявлено аберантні кровоносні судини між трахеєю та стравоходом. Протягом першого року життя немовля 5 разів госпіталізували через пневмонію (як вважається, частково через аспірацію шлункового вмісту). Після того дитина була здоровою при спостереженні до віку 3 років.

Повідомлення від 2004 року інформує про 27-річну жінку з трансплантацією нирки за 2 роки до вагітності, яка знаходилась на підтримці мофетилу мікофенолатом (500 мг/день), такролімусом (9 мг/день), преднізоном (15 мг/день). Вагітність діагностували на 13 тижні. На цей час азатіоприн (імуносупресор; 50 мг/день) замінили мофетилу мікофенолатом. На 22 тижні у плода виявлено наступні множинні вроджені вади розвитку, через що вагітність була перервана: агенезію мозолистого тіла, розщілину губи/піднебіння, мікрогнатію, гіпертелоризм очей, мікротію з атрезією зовнішнього слухового проходу, тазова ектопія лівої нирки. Каріотип плода – нормальний чоловічий. Через рік жінка народила здорового хлопчика вагою 2640 грам. Під час другої вагітності жінка отримували азатіоприн, такролімус, преднізон.

Відділення трансплантології в Іспанії повідомляє про результати 43 вагітностей 35 реципієнток нирки за період 1976-2004 років. При 4 вагітностях відбувався вплив мофетилу мікофенолату та сиролімусу. У 1996 році таке лікування припинили перед заплідненням і замінили іншими імуносупресантами, такими як циклоспорин, азатіоприн, такролімус та кортикостероїдами. Результати вагітностей наступні: 9 самовільних викиднів, 10 медичних переривань, 24 здорові новонароджені.

Повідомлення 2005 року від американського Національного трансплантаційного реєстру вагітних (National Transplantation Pregnancy Registry) інформує, що мофетилу мікофенолат приймався при 26 вагітностях 18 жінок з трансплантацією нирки. Однак, тільки при 10 вагітностях препарат застосовувався протягом всього періоду, а в 16 випадках дози зменшували, взагалі відміняли та змінювали на азатіоприн. Мофетилу мікофенолат також використовувався при 3 вагітностях після трансплантації печінки та при 3 після трансплантації серця. В групі трансплантації нирок один або більше імуносупресантів комбінували з мофетилу мікофенолатом. Це були наступні препарати: циклоспорин (N=5), такролімус (N=13), сиролімус (N=1), преднізон (N=15). В цій групі повідомляють про наступні результати вагітностей: 11 самовільних викиднів (61%) та 15 народжених живими. Наступні вроджені вади розвитку діагностовано в 4 новонароджених від 4 жінок (в дужках вказані інші препарати, які приймались в комбінації з мофетилу мікофенолатом): гіпопластичні нігті з вкороченим 5 пальцем (такролімус та преднізон; не виключено, що цей самий випадок наводився вище); розщілина губи та піднебіння, мікротія (такролімус, сарколімус, преднізон); множинні вади розвитку, дитина померла на 1-шу добу (такролімус, преднізон); мікротія (такролімус, преднізон). В групі після трансплантації печінки відбувся 1 самовільний викидень (також вплив такролімусу), народилось двоє здорових дітей (також з впливом такролімусу та преднізону в 1 випадку, тільки такролімусу – в іншому). Мофетилу мікофенолат відмінили при двох вагітностях (1 здорова дитина, 1 самовільний викидень). В групі трансплантації серця вагітність однієї жінки та перша вагітність другої жінки закінчились самовільним перериванням. Друга вагітність цієї ж жінки закінчилась народженням здорової дитини. При всіх 3 вагітностях також приймався такролімус. Об’єднані результати 32 вагітностей були наступними: 14 самовільних викиднів (44%), 14 народжених живими (44%) без вроджених вад розвитку, 4 немовлята (4 з 18, 22%) з вродженими вадами розвитку. Середній гестаційний вік для народжених живими становив 35,6 тижнів (31-34 тижні), середня вага новонароджених – 2397 грам (822-3487 грам).

Наступне повідомлення від  National Transplantation Pregnancy Registry, опубліковане у 2006 році, описує аналогічні результати цих же 26 вагітностей після трансплантації нирок, додаючи подробиці та час впливу препаратів. Так, мофетилу мікофенолат продовжували приймати при 11 вагітностях, а не при 10 (як зазначено вище), дозу препарату знизили при одній вагітності, відмінили при 9, замінили такролімусом при 4 вагітностях, на сиролімус – при одній. Додаткова інформація наводиться щодо 2 дітей з 4 з вродженими вадами: немовляті з розщілиною губи та піднебіння і мікротією проведено хірургічну корекцію розщілини губи і, за винятком потреби у  слухопротезуванні, нормально розвивалось у віці 4 років життя. Уточнюються множинні вроджені вади розвитку у померлої на першу добу життя дитини: розщілина губи/піднебіння, вроджена діафрагмальна кила, вроджені вади серця. Ці дефекти асоціюються  з синдромом Фрінcа* (аутосомно-рецесивний тип успадкування, (Fryns syndrome) – дизморфічні риси обличчя (грубі риси обличчя з мікрофтальмією і гіпертелоризмом; надмірне оволосіння на обличчі, помутніння рогівки, широке і сплощене перенісся, розщілина губи та/або піднебіння, мікроретрогнатія, низьке розташування вушних раковин), діафрагмальна кила, гіпоплазія дистальних відділів кінцівок, гіпоплазія легень). На додаток до інформації 2005 року про 6 жінок з трансплантацією печінки та серця, самовільний викидень відбувся у 7 жінки, яку лікували мофетилу мікофенолатом, такролімусом, преднізоном після нирково-підшлункового трансплантату. Всього зареєстровано 15 (45%) самовільних викиднів серед 33 вагітних, 4 вроджені вади розвитку (22%) серед 18 народжених живими. Автори відзначають вищу частоту вроджених вад розвитку новонароджених в групі з пренатальним впливом мофетилу мікофенолату в порівнянні з загальною групою дітей пацієнток з трансплантацією нирок

Коротке повідомлення Пакистанського інституту урології та трансплантології (Sindh Institute of Urology and Transplantation) описує 47 вагітностей 31 жінки після трансплантації нирки. Всі жінки отримували циклоспорин та преднізон, 82% також азатіоприн, а 4 – ще і мофетилу мікофенолат. Результати цих вагітностей наступні: 7 самовільних викиднів (15%), 2 медичні переривання, 6 передчасно народжених немовлят, 32 доношені новонароджені. Жодна дитина з 38 народжених живими не мала вроджених вад розвитку (деталі щодо окремих препаратів не повідомляються).

Повідомляється про 36-річну жінку з трансплантацією нирки за 4 роки до вагітності, яку лікували мофетилу мікофенолатом та преднізолоном протягом вагітності. Спостерігали епізоди психозу, що лікували діазепамом (транквілізатор) та галоперидолом (нейролептик, антипсихотичний препарат) з 4 місяця вагітності. На останніх місяцях вагітності жінка отримувала дарбопоетин альфа (стимулятор еритропоезу) та метилдопу (антиадренергічний препарат) – для лікування анемії та гіпертензії. Через дистрес плода на 35 тижні проведено кесаревий розтин з народженням хлопчика вагою 2330 грам та оцінкою за шкалою Апгар 5, 8 та 8 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. В новонародженого виявлено наступні відхилення: важку анемію, неімунну водянку, мальформацію правого вуха. Тестування на інфекції було негативним, каріотип – нормальний чоловічий. Міоклонічні рухи верхніх та нижніх кінцівок віднесли до проявів синдрому відміни діазепаму та галоперидолу. МРТ головного мозку виявила повну відсутність правого зовнішнього слухового проходу без інших дефектів. Автори вважають вплив мофетилу мікофенолату причиною анемії, водянки та аномалій вуха.

21-річна жінка з люпус-нефритом отримала два 6-місячні курси циклофосфаміду (антинеопластичний засіб) з інтервалом у два роки. Жінка знаходилась на підтримуючій терапії мофетилу мікофенолату протягом 10 місяців, коли на 25 місяці діагностували вагітність. Пацієнтка також отримувала преднізон, гідроксихлорохін (антималярійний та для лікування системного червоного вовчака препарат), периндоприл (гіпотензивний препарат). Вагітність перервали через наявність у плода множинних вроджених вад розвитку: двобічна анотія, атрезія зовнішнього слухового проходу, полідактилія та гіпоплазія нігтів нижніх кінцівок, аорта антеріор, внутрішньошлуночкова комунікація, асиметрія нирок. Каріотип плоду був нормальним.

Повідомлення 2008 року інформує про вагітність у жінки з системним червоним вовчаком з ураженням нирок, яку лікували циклофосфамідом та мофетилу мікофенолатом до запліднення, а потім мофетилу мікофенолатом в дозі 1500 мг/день до моменту діагностики вагітності на 8 тижні, коли його замінили азатіоприном (100 мг/день). Вагітність перервали на 17 тижні за медичними показами через множинні вроджені вади розвитку у плода. У плода жіночої статі з нормальним каріотипом виявлено великий квадратний череп з мандибулофаціальним дизостозом та дефектами очей, гіпоплазію пальців, гіпоплазію тимусу та легенів, субаортальний дефект міжшлуночкової перетинки із загальним артеріальним стовбуром, аберантну праву підключичну артерію, поодиноку пупкову артерію, атрезію стравоходу з трахеостравохідним свищем, агенезію лівої нирки, іпсілатеральні смугасті гонади, агенезію мозолистого тіла, помірну гідроцефалію.

Жінка з люпус-нефритом приймала мофетилу мікофенолату 1000 мг/день та адалімумабу 40 мг раз у два тижні (селективний імунодепресант) перші 8 тижнів вагітності. На 32 тижні через поперечне положення плода проведено кесаревий розтин з народженням дівчинки вагою 4422 грами та нормальним каріотипом. В новонародженої діагностовано наступні множинні вроджені вади розвитку: аркоподібні брови, гіпертелоризм очей, епікант, мікрогнатію, товсту вивернуту нижню губу, розщілину піднебіння, однобічну мікротію з атрезією слухового проходу, вроджену трахеомаляцію, брахідактилію. Дитину інтубували через трахеомаляцію, хірургічно скорегували піднебіння. У віці 20 місяців дівчинка демонструвала нормальний фізичний розвиток і невелику затримку моторного розвитку, також залишалась потреба в інтубації, здавалось, що вона чує деякі звуки, але мала значну затримку експресивного мовлення. Такі наслідки пояснили впливом мофетилу мікофенолату.

У 2008 році повідомили 10-річний досвід Іранського центру трансплантації нирки. Проаналізовано 61 вагітність 53 пацієнток. 38 жінок (72%) отримували імуносупресію у вигляді мофетилу мікофенолату, циклоспорину та преднізолону, а 15 (28%)  – азатіоприн, циклоспорин, преднізон. Несприятливі результати включали: 11 малих для гестаційного віку новонароджених, 1 дитину з клишоногістю, 1 дитину з гемангіомою обличчя великих розмірів, 4 випадки ранньої неонатальної смертності (1 внаслідок глибокої недоношеності). Не виявлено істотної різниці результатів вагітностей між групою мофетилу мікофенолату та азатіоприну.

У 2008 році надано додаткові докази асоціації між впливом мофетилу мікофенолату з певним  фенотипом. 25-річна іспанка завагітніла через 2 роки після другої трансплантації нирки. Імуносупресивна терапія включала мофетилу мікофенолат (500 мг/день), такролімус (12 мг/день) до моменту діагностики вагітності у 10 тижнів. Жінка вже отримувала тільки такролімус до 41 тижня вагітності, коли було проведено кесаревий розтин. Дівчинка з нормальним каріотипом, вагою 3050 грам, ростом 52 см, окружністю голови 33,5 см при народжені мала структурні аномалії: однобічну розщілину верхньої губи та повну розщілину піднебіння, однобічну мікротію, гіпертелоризм, мікрогнатію, помірний лівобічний птоз. Пізніші дослідження виявили велику хоріолатеральну колобому обох очей, двобічну відсутність обох зовнішніх слухових проходів, малі тимпанічні порожнини з аномальними слуховими кісточками – діагностовано двобічну кондуктивну глухоту. У 9 місяців дитина потребувала слухопротезування, а її фізичний та неврологічний розвиток відповідали віку. Автори вважають описаний вище фенотип характерним для пренатального впливу мофетилу мікофенолату.

У жовтні 2007 року виробник препарату та FDA повідомили, що постмаркетингові дані від National Transplantation Pregnancy Registry та Roche worldwide adverse event reporting system продемонстрували асоціацію між застосуванням мофетилу мікофенолату в І триместрі з втратами вагітностей і підвищеним ризиком вроджених вад розвитку. FDA змінило категорію препарату з C на D. Специфічні вади розвитку охоплюють зовнішнє вухо, лицеві дизморфії, орофаціальні розщілини, аномалії дистальних відділів кінцівок, серця, стравоходу, нирок.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією препарат проникає до грудного молока щурів. Також інструкція не рекомендує прийом препарату при лактації, проте докази на підтримку такої думки не наводяться.

Американський національний трансплантаційний реєстр вагітних (National Transplantation Pregnancy Registry) містить інформацію про 7 немовлят, які знаходились на грудному вигодовуванні, коли їхні матері приймали мофетилу мікофенолат, без вказівок на несприятливі наслідки.

Потенційні несприятливі наслідки включають підвищену частоту інфікування та розвитку лімфоми, як це спостерігається у дорослих.

Поки не буде отримано достатньо інформації препарат слід вважати протипоказаним при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Аналіз 181 вагітності від чоловіків, лікованих мофетилу мікофенолатом або іншими новими імуносупресантами від National Transplantation Pregnancy Registry дійшов висновку про порівнянність результатів із загальнопопуляційними.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Mycophenolate mofetil Pregnancy and Breastfeeding Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Mycophenolate mofetil Teva. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
5. Mycophenolate mofetil capsule. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 20.03.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.03.2017 р.

Група/призначення:  

Імуносупресант. Циклоспорин А – антибіотик/метаболіт з певного виду грибів, який використовується в якості імуносупресанта для профілактики відторгнення трансплантату нирки, печінки, серця. Також використовується для лікування важкого активного ревматоїдного артриту та важкого псоріазу.

Рестасіс – офтальмологічний препарат, використовується для збільшення продукції сльози у хворих з передбачуваним зниженням сльозопродукції внаслідок запального ураження очей, пов’язаного із сухим кератокон’юнктивітом.

Альтернативні назви / синоніми:

Рестасіс, сандімун неорал.

Діюча речовина: циклоспорин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з невеликого досвіду застосування при вагітності у людини не вважається, що циклоспорин представляє високий ризик для плода. Препарат також не є тератогеном для тварин і, ймовірно, для людини. В декількох немовлят виявили вроджені вади розвитку, проте без специфічного симптомокомплексу, – тільки скелетні дефекти – мальформації. При використанні в якості імуносупресанта саме захворювання матері є станом потенційного ризику та ускладнень при вагітності, найчастішою з яких є затримка внутрішньоутробного розвитку. Це, швидше за все, в більшій мірі викликано самим захворюванням матері, аніж препаратом, хоча не можна виключити впливу циклоспорину та кортикостероїдів. Залишається потреба у вивченні довготривалих наслідків впливу препарату.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Циклоспорин А призводив до токсичності у плодів щурів при призначенні протягом вагітності в дозі 25 мг/кг/день, але цього не спостерігали при дозі 10 мг/кг/день. Після лікування вищою дозою спостерігали ураження проксимальних канальців нирок плода, як і нирок деяких самок. Ці знахідки припускають, що токсичність може бути пов’заною швидше із загальною нефротоксичністю препарату, аніж із специфічним впливом препарату на плід. Призначення вищих доз протягом коротких періодів при вагітності призводило до зростання частоти резорбції плодів та зменшення їх ваги, але при цьому не відзначали підвищення частоти вроджених вад розвитку. Після впливу на вагітних щурів дози 15 мг/кг циклоспорину у новонароджених відзначали тимчасові порушення деяких кровотворних органів. Культивування плодів щурів в концентраціях понад 40 мкг/мл, що приблизно в 30 разів перевищує отримувану в сироватці концентрацію, не продемонструвало виникнення структурних аномалій. Залежне від дози пригнічення розвитку плода виявляли при концентрації циклоспорину в культурі біля 10 мкг/мл. У кролів доза 10 мг/кг протягом органогенезу порушувала розвиток плода та зменшувала масу нефронів, що призводило до системної гіпертензії та хронічної ниркової недостатності у тварин в період дозрівання.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Циклоспорин швидко проникає через плаценту до плода. Концентрація в плода коливається в межах 30-64% від концентрації в материнській плазмі. При дослідженні 1983 року підраховано співвідношення пуповинна кров:сироватка матері в пологах – 0,63. При іншому дослідженні рівень в пуповинній крові та амніотичній рідині через 8 годин після дози 325 мг становили 57 та 234 нг/мл, відповідно. Концентрація у новонародженого знизилась до 14 нг/мл через 14 годин і не визначалась (<4 нг/мл) через 7 днів. Співвідношення пуповинна кров:плазма у двох близнюків в пологах на 35-му тижні становило 0,35 та 0,57, відповідно. Аналогічне співвідношення на рівні 0,40 повідомили для випадку пологів на 31 тижні вагітності.

Порівняння ризику абортів та передчасних пологів в невеликій групі пацієнтів після трансплантації, які отримували або циклоспорин, або преднізолон та азатіоприн (імуносупресор), що припускає підвищення частоти цих наслідків від циклоспорину.

Ряд повідомлень інформують про використання циклоспорину при вагітності. Материнська доза коливалась в межах 260-550 мг/день. В основному всі випадки були пов’язані з трансплантацією нирок у пацієнток, але в однієї жінки – успішна вагітність після трансплантації серця, в іншої жінки з діабетом – комбінована трансплантація нирки та частини підшлункової залози, в третьої – після трансплантації печінки. Крім того, повідомляється про успішну вагітність в жінки з апластичною анемією, лікованою пересадкою кісткового мозку. Однак, в цьому останньому випадку жінка припинила лікування циклоспорином до запліднення.

Розроблено вказівки для консультування пацієнток після трансплантації серця, які хочуть завагітніти.

На жовтень 1987 року виробник отримав інформацію про 34 вагітності з прийомом циклоспорину. Деякі з цих випадків описуються нижче. Результати цих вагітностей наступні: 6 абортів (1 після діагностики аненцефалії на ранньому терміні, 3 медичні, 2 спонтанні, 1 в 20 тижнів вагітності), 27 народжених живими, 1 незакінчена вагітність на момент повідомлення. Одне немовля померло на 3 добу, аутопсія виявила повну відсутність мозолистого тіла.

Повідомлення 1989 року описує немовля з гіпоплазією правої ноги та стопи після пренатального впливу циклоспорину. Права нижня кінцівка була коротшою на 2 см, також відзначали гіпоплазію м’язів та підшкірних тканин. Автори запропонували можливий механізм виникнення аномалії  – пригнічення циклоспорином вивільнення лімфоцитарного інтерлейкіну-2 з наступним порушенням диференціації остеокластів.

Багато з народжених живими дітей мали затримку розвитку. Вага доношених немовлят коливалась в межах 2160-3200 грам. Згідно з рев’ю 1985 року затримка розвитку плодів/новонароджених часто спостерігалась у матерів після трансплантації нирок – 8-45% випадків. Хоча точної причини такої затримки не з’ясовано, найбільш ймовірними факторами визнали гіпертензію у матері, порушення функції нирок, вплив імуносупресивних препаратів.

При кількох дослідженнях проводили спостереження за дітьми з пренатальним впливом циклоспорину. Так, 15 з 27 немовлят, які вижили, мали нормальний постнатальний розвиток, за винятком одного з легкою затримкою росту. Постнатальний розвиток 10 дітей, які знаходились під наглядом від 1 до 13 місяців життя, продемонстрував нормальний фізичний та розумовий розвиток, також не виявлено порушень функції нирок та печінки.

У 2006 році поступила інформація про 71 вагітність 45 жінок після трансплантації печінки. Такролімус та циклоспорин призначали при 42 та 29 вагітностях, відповідно. Результати вагітностей в 2 групах були наступними: народжені живими (29 проти 21), самовільні аборти (7 проти 6), медичні аборти (5 проти 1), молярна вагітність (хоріоаденома; 1 проти 0), внутрішньоутробна загибель плода (0 проти 1). Середній гестаційний вік та вага новонароджених були наступними: 37,5 проти 37 тижнів та 2660 проти 2951 грам, відповідно. Вагітності, які наступили протягом року після трансплантації, супроводжувались вищою частотою недоношеності та низької ваги новонароджених. Вроджених вад розвитку не спостерігали.

Два рев’ю щодо лікування псоріазу (2002, 2005) визначили, що призначення циклоспорину для лікування важкого псоріазу є доцільним.

Застосування препарату під час вигодовування:

Циклоспорин проникає до грудного молока. Дві групи клініцистів не рекомендують грудне вигодовування на фоні прийому препарату. Американська академія педіатрії у 2001 році класифікувала циклоспорин як цитотоксичний препарат, який може порушувати клітинний метаболізм немовляти, що знаходиться на грудному вигодовуванні. Однак, інші автори повідомляють про успішне грудне вигодовування матерями, які отримували циклоспорин А.

Два невеликі дослідження у щурів в період лактації свідчать, що прийом препарату матерями може пошкодити структуру вилочкової залози новонародженого та порушити функцію нирок, але ці зміни є зворотними.

Підрахунки неонатального впливу циклоспорину через грудне молоко виявили, що такий вплив є набагато меншим, аніж пренатальний. Наприклад, визначення циклоспорину в грудному молоці жінки, яка отримує циклоспорину 225 мг/день, продемонструвало, що немовля дістане 0,01% материнської дози, скоригованої на вагу. Визначали дозу циклоспорину А в групі з 7 немовлят на грудному вигодовуванні – діти отримували менше, ніж 300 мкг/день і у всіх немовлят рівень препарату в крові був нижчим від 30 нг/мл (межа визначення). Не виявлено суттєвих нефротоксичних ефектів або інших побічних наслідків в цих або інших немовлят, які зазнали впливу циклоспорину А через грудне молоко. В одному випадку концентрація циклоспорину була нижчою від межі визначення протягом 10,5 місяців при виключно грудному вигодовуванні жінкою, яка отримувала препарат. Новіше повідомлення описує 2 випадки прийому матерями циклоспорину в дозах 120 та 200 мг/день протягом перших двох тижнів лактації, в дітей концентрація в сироватці була нижчою від межі визначення. Повідомляється про 5 пар мати-дитина з впливом циклоспорину, в одного немовляти була терапевтична концентрація циклоспорину незважаючи на відносно низьку концентрацію препарату в молоці.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Хоча в кролів відзначали токсичність для яєчників при дозі циклоспорину 15 мг/кг, такі ефекти не спостерігали у жінок, які отримували циклоспорин через трансплантацію нирки. У самців щурів у препубертатному періоді тривале призначення низьких доз циклоспорину порушувало продукцію тестостерону, сперматогенез та фертильність. Серед пацієнтів з трансплантацією нирки, які отримували циклоспорин, четверо хотіли стати батьками, три спроби були вдалими, що припускає відсутність впливу циклоспорину на фертильність у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 13.03.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.03.2017 р.

Група/призначення:  імуносупресант.

Це макролід, отримуваний із Streptomyces для використання в якості імуносупресанту в трансплантології. Для місцевого застосування – короткотривалого лікування атопічного дерматиту – застосовується мазь протопик.

Покази: профілактика відторгнення трансплантату у дорослих після трансплантації нирки, печінки, серця; застосовується в комбінації з кортикостероїдами та циклоспорином (імуносупресант).

Альтернативні назви / синоніми: програф, протопик.

Діюча речовина: такролімус.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Такролімус продемонстрував абортивні властивості у трьох видів тварин та залежну від дози тератогенність в одного виду. Проте, застосування при вагітності у людини не асоціювалось з жодним з цих наслідків. Доступні повідомлення про використання у людини при вагітності продовжують свідчити про низький ризик вроджених вад розвитку для ембріона/плода. Однак, частими ускладненнями у новонароджених є гіперкаліемія, яка, зазвичай, проходить без лікування за 24-48 годин; ниркова токсичність; затримка внутрішньоутробного розвитку; передчасні пологи (через гіпертензію, прееклампсію, передчасний розрив мембран). Причинно-наслідкового зв’язку між такролімусом та кардіоміопатією не встановлено. Виходячи з даних одного повідомлення,  дисфункція нирок більш притаманна циклоспорину, іншому імуносупресору, аніж такролімусу. Більш того, внутрішньоутробна затримка розвитку та передчасні пологи асоціюються з усіма імунодепресантами в пацієнток після трансплантації органів. Через ризик цитомегаловірусної інфекції для плода та матері два рев’ю рекомендують зачекати, принаймні, 6 місяців після трансплантації до запліднення, коли призначаються високі дози імуносупресантів і найбільш ймовірні прояви вірусної інфекції. В іншому повідомленні рекомендують зачекати 1 рік для зменшення ризику недоношеності та низької ваги при народженні. Незважаючи на вищенаведені факти, загальний ризик для ембріона/плода здається низьким. Однак, довготривалі наслідки впливу такролімусу при вагітності не вивчались (функціональні та нейроповедінкові порушення).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення вагітним мишам дози 1,37 мг/кг/день протягом вагітності призводило до зниження набирання ваги матерями та резорбції всіх плодів, доза 0,17 мг/кг/день викликала резорбцію, але також при цьому були нормальні вагітності без зростання частоти вроджених вад. У вагітних щурів та кролів пероральні дози до 3,2 мг/кг не підвищували частоти вроджених вад розвитку. Однак, у щурів, лікованих до та на ранніх термінах вагітності зменшувався рівень імплантації, а в кролів – частота абортів при дозі 0,32 мг/кг та вищих.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Молекулярна вага препарату припускає його проникнення через плаценту. Повідомляється про 12 вагітних після трансплантації печінки, які отримували такролімус (середня доза в 11 становила 10 мг/день, в однієї – 48-64 мг/день). Середнє співвідношення пуповина:плазма становило 0,49. Плаценти містили більшу кількість препарату (в середньому 4,3 нг/г, ніж в материнська плазма (в 5 разів) та пуповинна кров (в 2-56 разів), що, як вважають, свідчить про частковий плацентарний бар’єр для пасажу препарату.

В іншому випадку також повідомили про співвідношення пуповина:плазма матері на рівні 0,49. При 2 вагітностях, які описуються нижче, жінки приймали такролімус в дозі 15 та 10 мг, відповідно. В пологах концентрація препарату в пуповині становила 13,2 та 5,9 нг/мл, відповідно, в той час, як концентрація у венозній крові матері становила 11,8 та 31,2 нг/мл, відповідно. Співвідношення пуповина:кров матері визначено на рівні 1,12 та 0,19, відповідно.

Ряд повідомлень інформують про використання такролімусу при вагітності. Так, у 1993 році повідомили про жінку з трансплантатом печінки, яка приймала такролімус в дозі 0,1 мг/кг/день (рівень в плазмі <1,0 нг/мл) і завагітніла через рік після другої трансплантації. На 28 тижні виникла гостра загроза відторгнення трансплантату (рівень такролімусу в плазмі <0,05 нг/мл), яку успішно пролікували болюсним* введенням кортикостероїдів та збільшенням дози такролімусу до 0,15 мг/кг/день. На 36 тижні народився здоровий хлопчик вагою 2860, який при спостереженні до 12 місяців не мав відхилень. В пологах концентрація такролімусу в пуповині та плазмі матері становила 0,24 та 0,49 нг/мл, відповідно, а співвідношення – 0,49.

Повідомляється про жінку з комбінованим нирковим та панкреатико-дуоденальним трансплантатом, яка завагітніла на фоні прийому такролімусу (12 мг/день) та преднізолону (7,5 мг/день). Жінка також отримувала фуросемід (салуретик) та метилдопу (антиадренергічний засіб) для контролю гіпертонії. Вагітність була ускладнена токсикозом, септицемією (escherichia colli), ендокардітом, езофагітом. На 38 тижні народилась здорова дівчинка вагою 3410 грам з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. В пологах співвідношення пуповина:материнська кров становило 1,12. В другому випадку жінка завагітніла приблизно через 22 місяці після другої трансплантації нирки. Вона отримувала такролімус (10 мг/день), азатіоприн (імуносупресор; 75 мг/день), преднізолон (5 мг/день) для імуносупресії. Для контролю гіпертензії призначили ніфедипін (блокатор кальцієвих каналів) та метилдопу. Через можливе відшарування плаценти на 36 тижні проведено кесаревий розтин з народженням народженням здорової дівчинки вагою 2400 грам з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Для такролімусу співвідношення пуповина:материнська кров становило 0,19. Обидва немовлята були здоровими при спостереженні до віку 3 місяців.

Повідомлення 1993 року детально інформує про 9 жінок з трансплантацією печінки, які отримували такролімус (2-64 мг/день) протягом вагітності. П’ять жінок також отримували кортикостероїди. Жодне з немовлят не було малим для гестаційного віку. У новонароджених виявляли наступні ускладнення: гіперкаліемію у 5 (6,1-10,9 мг-екв/л; рівень калію визначали в 7 з 9 дітей); гіпоксію (позитивний тест на кокаїн, який мама приймала); анурію протягом 36 годин (вторинна до високої концентрації такролімусу в пуповині через порушення функції нирок у матері, яка відновилась через 1 тиждень); загибель після пологів на 22 тижні вагітності. В останньому зазначеному випадку мати завагітніла через місяць після трансплантації та на фоні лікування цитомегаловірусної інфекції ганцикловіром. Всі 8 немовлят вижили та нормально розвивались.

Повідомлення 1997 року інформує про результати 14 вагітностей 13 пацієнток з трансплантацією, які отримували різні імуносупресивні препарати, включно з такролімусом, проте не повідомляється про конкретні препарати для кожної жінки. Описано наступні ускладнення: ниркова недостатність у матері (N=8), рання гіпертензія (N=5), прееклампсія (N=4), погіршення гіпертензії (N=2), пієлонефрит (N=2), анемія (N=4), пролонгований передчасний розрив мембран (N=3), цитомегаловірусна інфекція (N=3). Середній термін пологів становив 32,6 тижнів вагітності, середня вага новонароджених – 1913 грам. Три новонароджені померли, всі смерті були пов’язані з цитомегаловірусною інфекцією та недоношеністю. Не повідомляється про виявлення вроджених вад розвитку. Інше повідомлення 1997 року деталізує результати 27 вагітностей 21 пацієнтки після трансплантації печінки, яка приймала такролімус до та під час вагітності у період від жовтня 1990 року до квітня 1996 року. Середній термін пологів становив 36,6 тижнів, середня вага новонароджених – 2638 грам. Двоє недоношених немовлят померли після народження на 23 та 24 тижні вагітності, відповідно. Немовлята знаходились під спостереженням в середньому до 39 місяців. Єдиною діагностовано вадою була однобічна кіста нирки. Крім затримки розвитку та недоношеності у всіх дітей, зазначають 2 транзиторні ускладнення у 13 немовлят, описаних вище, а саме гіперкаліемія в 10 з них та порушення функції нирок у 7. Як вважається, ці ускладнення були спричинені препаратом.

Повідомляється про 39-річну жінку з трансплантацією серця, яка протягом 2 років до запліднення знаходилась на підтримуючій терапії такролімусом. Жінка також профілактично приймала триметоприм–сульфаметоксазол (антибактеріальний препарат широкого спектру), а хронічна гіпертензія контролювалась блокатором кальцієвих каналів тривалої дії (препарат не уточнюється). Прееклампсія проявилась між 26 та 31 тижнями вагітності. На 33 тижні шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка вагою 2093 грам та оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно.

26-річна жінка після трансплантації нирки отримувала такролімус (10 мг/день) та преднізолон (10мг/день) протягом вагітності (33,5 тижні). Запліднення відбулося приблизно через 25 місяців після трансплантації. Концентрація препарату в крові становила 10 нг/мл. Після 20 тижнів вагітності діагностували внутрішньоутробну затримку розвитку. Через передчасний розрив мембран та сідничне передлежання плода проведено кесаревий розтин з народженням дівчинки вагою 1312 грам без вроджених вад розвитку. Виявлено інші ускладнення крім внутрішньоутробної затримки розвитку – помірну гіперкаліемію, тривалу гіпербілірубінемію. Останнє ускладнення могло бути вторинним до недоношеності.

У 1998 році повідомили про перебіг та результат вагітності 32-річної жінки з трансплантованою ниркою. Такролімус (рівень в плазмі 5,0-11,5 нг/мл) приймався протягом всієї вагітності в якості монотерапії після відміни на ранніх термінах преднізолону (5 мг/день). Гіпертензію, яка виникла на 22 тижні, лікували ісрадипіном (блокатор кальцієвих каналів). На 31 тижні вагітності проведено кесаревий розтин через важку гіпертензію, прогресуюче погіршення функції трансплантованого органу, погіршення кровотоку плода, визначеного доплером. У хлопчика вагою 1140 грам, оцінкою за шкалою Апгар 8, 9, 9 балів на 1-й, 5-й, 10-й хвилинах, відповідно, не було виявлено вроджених вад розвитку. Концентрація такролімусу у венах пуповини становила 8,1 нг/мл (концентрація в материнській плазмі на момент пологів не повідомляється). На 2 день життя рівень препарату в плазмі становив 6,4 нг/мл, а на 8-й – <5,0 нг/мл.  У новонародженого були наступні ускладнення: помірна гіперкаліемія (6,4 мМо/л) на 2 добу та транзиторне порушення функції нирок (рівень креатиніну в плазмі при народженні 3,0 мг/дл), які повністю зникли через кілька тижнів. Ультразвукове обстеження нирок не виявило відхилень. Респіраторний дистрес-синдром та персистуюча артеріальна протока були успішно проліковані, дитина у віці 4 місяців нормально розвивалась.

Дослідження 1998 року з’ясовувало асоціацію між антенатальними ускладненнями та різними материнськими факторами у жінок, яким проведено ортотопічну трансплантацію печінки (від недавно померлого донора). Серед 14 вагітностей при 5 використовували такролімус (в комбінації з преднізолоном (3), з азатіоприном (імуносупресор) та преднізолоном (1); при 8 – циклоспорин (імуносупресор;  в комбінації з преднізолоном (6), азатіоприном та преднізолоном (2); тільки преднізолон – в 1 випадку. Три ускладнення – прееклампсія, погіршення гіпертензії, малість для гестаційного віку – виникали тільки у жінок з порушенням функції нирок (креатинін ≥1,3 мг/дл) в період запліднення. Циклоспорин в більшій мірі асоціювався з порушенням функції нирок, ніж такролімус.

У 1998 році опубліковано рев’ю щодо результатів вагітностей жінок після трансплантації нирок. Частота нероджених живими серед 7, лікованих такролімусом, становила 71%.

У повідомленні 1998 року від американського національного трансплантаційного реєстру вагітних (National Transplantation Pregnancy Registry) описують 6 жінок з трансплантацією легенів, одна з яких приймала такролімус (13-15 мг/день) протягом вагітності. Вагітність ускладнилась загрозою передчасних пологів на 24 тижні вагітності та народженням дитини на 30 тижні шляхом кесаревого розтину вагою 1616 грам. Дитину успішно лікували від респіраторного дистрес-синдрому, вона була здоровою у віці 15 місяців життя. Оновлена інформація від вищезгаданого реєстру була опублікована у 2005 році. Описано результати 18 вагітностей жінок з трансплантацією нирок, печінки, серця. Крім того, у 2008 році повідомили про результати вагітностей з прийомом такролімусу в комбінації з мофетилом мікофенолатом (імуносупресант).

У 1999 році повідомили про жінку з трансплантатом нирки, яка протягом вагітності отримувала такролімус (10-12 мг/день), преднізон (глюкокортикоїд), амлодипін (блокатор кальцієвих каналів), лабеталол (адренодлокатор). Перші 10 тижнів також приймався азатіоприн (імуносупресор). На 32 тижні народилась двійня (хлопчики), в якої розвинулись важкий респіраторний дистрес-синдром та застійна серцева недостатність. Ехокардіографічне дослідження продемонструвало розширення камер серця в обох дітей, вижила тільки одна дитина. На аутопсії виявлено тромботичну кардіоміопатію з дегенерацією серцевого м’язу. Оскільки в експериментальних тварин (бабуїнів та собак) такролімус викликав васкуліт серцевого м’язу, автори дійшли висновку, що кардіоміопатія у вищеописаних дітей була спричинена такролімусом.

Повідомлення 2000 року інформує про результати 100 вагітностей 84 жінок, які отримували такролімус для лікування аутоімунних захворювань (хвороба Бехчета**; N=1) або через трансплантацію органів: печінки (N=55), нирок (N=22), серця (N=3), нирки-підшлункової залози (N=1), підшлункової залози (N=1), легенів (N=1). Протягом вагітності середня добова доза такролімусу становила 12,1-12,8 мг/день (1,0-64 мг/день). Результати вагітностей на момент повідомлення були наступними: 70 народжених живими (двоє померли в перинатальному періоді), 12 спонтанних абортів, 12 медичних абортів, 1 мертвонароджена дитина, 2 триваючі вагітності, 3 вагітності, втрачені з-під нагляду. Гестаційний вік відомий для 63 новонароджених – 37 (59%) недоношених. Вага відома для 64 дітей, середня – 2573 грами (886-4346 грами). Вага відповідала гестаційному віку в 58 випадках (90%). В 24 абортованих плодів не діагностовано вроджених вад розвитку. Однак, в 4 народжених живими дітей (всі з впливом такролімусу протягом І триместру) виявлено наступні структурні аномалії: 1) алкогольна ембріопатія; 2) менінгоцеле, дефекти урогенітального тракту та пупкова кила; 3) дефекти вуха, розщілина піднебіння, гіпоспадія; 4) мультикістозна диспластична нирка, відсутність ареоли. Найчастішими ускладненнями у новонароджених були гіпоксія, гіперкаліемія, дисфункція нирок.

Два повідомлення 2001 та 2004 років детально описали несприятливі результати вагітностей з використанням такролімусу та  мікофенолату (наводяться в статті Мофетилу мікофенолат).

Ретроспективне рев’ю 2003 року проаналізувало результати 38 вагітностей 29 жінок з трансплантацією печінки перед вагітністю. При 16 вагітностях (9 народжених живими, 7 медичних абортів) жінки приймали такролімус в комбінації з іншими препаратами. Не відзначали випадків загибелі плодів та новонароджених. У двох немовлят з впливом такролімусу діагностовано малі мембранозні дефекти міжшлункової перетинки.

Інше повідомлення 2003 року інформує про результати вагітностей 37 жінок – всі після трансплантації печінки, які народили 49 дітей при одноплідних вагітностях. Всі жінки отримували такролімус, в деяких випадках в комбінації з іншими препаратами.  В 47 немовлят середній гестаційний вік при народженні становив 36,4 тижні, але в двох – 23 та 24 тижні, відповідно. Ці глибоко недоношені новонароджені померли, як і одна дитина від матері з синдромом Алажиля***. В останньої дитини була трахеостравохідна нориця та ураження клапанів серця. В однієї дитини, яка вижила, діагностували нефункціонуючу полікістозну нирку. Середня вага всіх вищеописаних дітей становила 2797 грам, тобто в 78% – понад 2000 грам.

Дослідження 2003 року охопило 38 реципієнтів алотрансплантованих нирок. 4 жінок лікували такролімусом в комбінації з іншими препаратами. Результати 73 вагітностей (48 народжених живими) порівнювали з результатами 59 вагітностей (41 жінка, 48 народжених живими) з первинним ураженням нирок, які не отримували імуносупресивної терапії. В основній групі спостерігали значно більшу кількість передчасних пологів, дітей із затримкою внутрішньоутробного розвитку, дітей, які після народження потребували інтенсивної неонатальної допомоги. Однак, не спостерігали статистично значимої різниці між групами щодо частоти великих (4,2% проти 4,2%) та малих вроджених вад розвитку (20,8% проти 16,6%).

У 2004 році повідомили про результати вагітностей 13 жінок (19 дітей) після трансплантації нирок та 2 (3 дітей) після панкреато-ниркової імплантації, всі під імуносупресією такролімусом. Одна жінка народила мертвонароджену дитину через витік амніотичної рідини та малу ішемічну плаценту. Середній гестаційний вік та вага новонароджених становили 34,4 тижні та 2373 грами, відповідно. Вроджених вад розвитку не діагностували.

Коротке повідомлення 2005 року інформує про 19 вагітностей 16 жінок після трансплантації нирок під прикриттям такролімусом. Нормальна вага плодів та відсутність вроджених вад повідомлені для 10 успішних вагітностей. Інші 9 випадків закінчились 4 самовільними та 5 медичними абортами.

У 2006 році поступила інформація про 71 вагітність 45 жінок після трансплантації печінки. Такролімус та циклоспорин призначали при 42 та 29 вагітностях, відповідно. Результати вагітностей в 2 групах були наступними: народжені живими (29 проти 21), самовільні аборти (7 проти 6), медичні аборти (5 проти 1), молярна вагітність (хоріоаденома; 1 проти 0), внутрішньоутробна загибель плода (0 проти 1). Середній гестаційний вік та вага новонароджених були наступними: 37,5 проти 37 тижнів та 2660 проти 2951 грам, відповідно. Вагітності, які наступили протягом року після трансплантації, супроводжувались вищою частотою недоношеності та низької ваги новонароджених. Вроджених вад розвитку не спостерігали.

Також у 2006 році повідомили про 4 успішні вагітності під контролем такролімусу у реципієнток печінки. Середній гестаційний вік та вага новонароджених становили 34,4 тижні та 2302 грами, відповідно. Вроджених вад розвитку також на виявляли.

У 2005 році повідомили про застосування такролімусу протягом вагітності у жінки з виразковим колітом, яка на 40 тижні вагітності народила здорову дівчинку вагою 3500 грам, зростом 51 см, та оцінкою за шкалою Апгар 9, 10 та 10 балів.

Коротке повідомлення 2007 року інформує про результат вагітності 35-річної жінки з впливом такролімусу через попередньо проведену трансплантацію печінки. Жінка завагітніла через 5 років після процедури і залишалась на такролімусі протягом вагітності. Вагітність була успішною, за винятком гіпертензії (лікували метилдопою) та очікуваного хоріоамніоніту. На 38 тижні шляхом кесаревого розтину народилась здорова дівчинка вагою 2780 грам (без додаткової інформації).

Інше повідомлення 2007 року описує результати 16 вагітностей пацієнток з трансплантацією нирки, які отримували такролімус в комбінації з іншими імуносупресорами (13 азатіоприн та преднізон; 1 азатіоприн; 2 преднізон). Інша група з 33 вагітних, також після трансплантації нирок, отримувала циклоспорин з азатіоприном та/або преднізоном та 3 вагітні, які отримували тільки азатіоприн чи преднізон. Середній вік жінок становив 26,5 років (17-38 років). При 52 вагітностях передчасні пологи наступили у 20 жінок (38%), затримку розвитку плода спостерігали у 16 (31%). Одна дитина померла через глибоку недоношеність (26 тижнів). У дітей не виявляли вроджених вад розвитку. Не повідомляється про результати вагітностей відносно конкретних препаратів.

У 2008 році повідомили про 28-річну жінку, яка завагітніла, приймаючи такролімус (5 мг/день) та преднізолон (15 мг/день), через 1,5 роки після другої трансплантації нирки. Вагітність протікала без ускладнень, при термінових вагінальних пологах народився здоровий хлопчик вагою 3535 грам з оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату такролімус проникає до грудного молока людини і заборонений при лактації.

Виходячи з даних від 6 матерів співвідношення молоко:плазма для такролімусу становить біля 0,5. Друге повідомлення інформує про маму, яка приймала 2 мг препарату перорально двічі на день (0,05 мг/кг/день) протягом, принаймні, 2 місяців, коли дитина знаходилась виключно на грудному вигодовуванні. Середня концентрація в молоці становила 1,8 мг/л. Автори підрахували, що немовля, яке знаходиться тільки на грудному вигодовуванні отримає добову дозу 0,27 мкг/кг, що становить приблизно 0,5% материнської, скоригованої на вагу дози, та менше, ніж 0,2% педіатричної дози при трансплантації. Новіші дані підтверджують аналогічний вплив на немовля. Невелика кількість випадків впливу такролімусу при лактації не свідчить про залежні від дози несприятливі наслідки у немовлят, які знаходились на грудному вигодовуванні, включно з повідомленням 2012 року  – спостереження за 6 дітьми протягом лактації за період 2-30 місяців.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При лікуванні самців щурів такролімусом в дозі 2 мг/кг/день не виявлено зниження базального або стимульованого хоріонічним гонадотропіном тестостерону. Доза 1 мг/кг/день не порушувала ваги та гістології яєчок (доза 2 мг/кг/день не тестувалась на цей предмет). Культивування клітин Лейдига з такролімусом до 1 мг/л не продемонструвало порушення виживання або зниження продукції базального або стимульованого тестостерону.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.03.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.03.2017 р.

Група/призначення:  

Імуносупресант. Покази: профілактика відторгнення трансплантату у дорослих після трансплантації нирки; застосовується в комбінації з кортикостероїдами та циклоспорином (імуносупресант).

Альтернативні назви / синоніми: рапаміцин, рапамун.

Діюча речовина: сиролімус.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають середній ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні кілька повідомлень про використання сиролімусу при вагітності. Дані від експериментальних тварин свідчать про токсичність, але не тератогенність. Дослідження in vitro припускають порушення розвитку серця плода та новонародженого. Дуже обмежений досвід використання препарату при вагітності у людини не дозволяє оцінити ризик для плода. Частина дослідників, обговорюючи питання трансплантації, вважає недопустимим прийом сиролімусу при вагітності, а інші –  допускають продовження такого лікування з настанням вагітності. Доки не буде отримано достатньо інформації для оцінки ризику, найбезпечнішою рекомендацією буде уникнення призначення сиролімусу при вагітності. Якщо препарат все-таки застосовується при вагітності, необхідно проводити ретельний моніторинг плода щодо проявів токсичності. Виробник рекомендує жінками репродуктивного віку застосовувати надійні контрацептиви до та під час лікування, а також ще протягом 12 тижнів після закінчення терапії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату експерименти у тварин продемонстрували зниження виживання плодів та ваги потомства щурів, лікованих дозами, меншими від рекомендованих для людини, виходячи з площі поверхні тіла. При цьому не спостерігали зростання частоти вроджених вад розвитку. Дослідження у мишей 2013 року повідомляє про порушення моторного розвитку у дорослих тварин, які зазнали пренатального впливу дози 1 мг/кг на 16,5 день гестації.

Карциногенні дослідження у мишей та щурів продемонстрували підвищення частоти злоякісної лімфоми при всіх дозах (16-135–кратна рекомендована для людини доза). У мишей нижча доза (3-16-кратна клінічна) асоціювалась з гепатоцелюлярною аденомою та карциномою (самці). У щурів доза, приблизно відповідна клінічній, значно підвищувала частоту аденоми яєчок.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений.

Дослідження in vitro у 1998 році з’ясовувало вплив сиролімусу на розвиток клітин серця. Міоцити виділяли з 15-денного плода щурів і витримували протягом 5 днів в культурах з різною концентрацією сиролімусу (найнижча концентрація 0,5 нг/мл становила приблизно 1,3% від максимальної концентрації у дорослого (37,4 нг/мл), отримуваної від дози 5 мг/день). Далі клітини відмивали і розміщали у культуру без сиролімусу на 5 днів. Сиролімус пригнічував як короткотермінову, так і наступну проліферацію міоцитів.

Препарат має високу спорідненість до альбуміну та інших білків плазми (92%), середній період напіввиведення у пацієнтів з трансплантатами нирок становить 62 години.

Невідомо, чи сиролімус проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага препарату припускає пасивну дифузію, також період напіввиведення передбачає його присутність довший період. Однак, високий рівень зв’зування з білками плазми обмежуватиме кількість плацентарного трансферу.

Повідомляється про випадок настання вагітності у жінки на фоні прийому сиролімусу через трансплантацію печінки. Лікування припинили на 6 тижні вагітності, замінивши такролімусом (імуносупресант). Від термінових пологів народилось здорове немовля.

У повідомленні 2003 року від американського національного трансплантаційного реєстру вагітних (National Transplantation Pregnancy Registry) інформують про 6 жінок з впливом сиролімусу при вагітності через проведену трансплантацію нирки. Три вагітності закінчились самовільним перериванням в І триместрі. Три жінки народили здорових дітей на 31, 36 та 38 тижнях. Ще одна пацієнтка отримувала мікофенолат мофетил (імуносупресант) на ранніх термінах вагітності, а на 24 тижні була переведена на сиролімус. В результаті цієї вагітності народилась недоношена дитина з мікротією та розщілиною губи і піднебіння. Виходячи з терміну прийому сиролімусу, він не може асоціюватись з вищеописаними аномаліями.

Повідомлення 2004 року інформує про прийом сиролімусу 21-річною жінкою, яка завагітніла через три роки після трансплантації печінки. На момент запліднення імуносупресія підтримувалась сиролімусом, такролімусом, кортикостероїдами (дози не уточнюються). На 6 тижні діагностували вагітність і відмінили сиролімус, а інші препарати приймались протягом вагітності. На 39 тижні вагітності шляхом кесаревого розтину народилась здорова дівчинка вагою 2950 грам.

Італійське дослідження 2011 року описує успішну вагітність у пацієнтки після трансплантації, яка отримувала сиролімус протягом вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату та довгий період напіввиведення (62 години) припускають проникнення до грудного молока. Наслідки такого потенційного впливу на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомі.

Рев’ю 2002 року дійшло висновку про необхідність відмови від грудного вигодовування у випадку лікування сиролімусом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату він не порушував фертильності самок щурів при дозах, подібних до клінічних, виходячи з площі поверхні тіла, однак опубліковані дослідження продемонстрували порушення естральної циклічності у лікованих щурів.

При відкритому дослідженні сиролімус призначався при полікістозній хворобі нирок аутосомно-рецесивного типу, що асоціювалось з порушенням менструального циклу у вигляді нерегулярної овуляції та появою оваріальних кіст в деяких жінок.

Згідно з інструкцією до препарату у самців щурів спостерігали зниження кількості сперматозоїдів після дози, яка у 12 і більше разів перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Дослідження, в якому щурам вводили сиролімус в терапевтичних дозах протягом 8 тижнів повідомляє про порушення сперматогенезу. Інше дослідження у щурів виявило, що несприятливий вплив на яєчка пояснюється порушенням синтезу тестостерону, що проходило після припинення лікування.

Кілька повідомлень про групу пацієнтів після трансплантації органів припускають, що терапія сиролімусом асоціюється з підвищенням концентрації гонадотропних гормонів та зниженням продукції тестостерону, кількості сперматозоїдів та фертильності у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.03.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.03.2017 р.

Група/призначення:  

Стимулятори та блокатори Н₂-рецепторів та подібні за дією препарати. Засоби для лікування пептичної виразки та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби.

Альтернативні назви / синоніми:

Пепцид АЦ (Pepcid AC) – безрецептурний препарат в США.

Діюча речовина: фамотидин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежена інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та обмежений досвід застосування при вагітності у людини не дозволяє оцінити ризик для плода повною мірою. В цілому антагоністи Н₂-рецепторів не асоціюються з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у вагітних щурів та кролів не продемонстрували несприятливих наслідків препарату. До клінічне тестування у щурів, мишей, кролів та собак також не продемонстрували впливу препарату на репродуктивну функцію або результати вагітностей, навіть при гострих високих дозах 4000 мг/кг/день чи хронічних 2000 мг/кг/день. У самців щурів та чоловіків не виявлено антиандрогенних ефектів, які притаманні іншому препарату цієї групи – циметидину.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження in vitro продемонстрували трансфер фамотидину через плаценту наприкінці вагітності.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 33 новонароджених, які зазнали впливу фамотидину в І триместрі вагітності. Виявлено 2 великі вроджені вади (6,1%) при очікуваній одній. Інформація доступна щодо 6 категорій вроджених вад: кардіоваскулярні аномалії, орофаціальні розщілини, розщілини хребта, полідактилія, редукційні вади кінцівок, гіпоспадія, в жодній з яких не виявлено аномалій.

Дані Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Registry) оприлюднені у 1998 році. Від 547 жінок, які приймали антацидні препарати на ранніх термінах вагітності, народилося 553 дітей (6 пар близнюків). Виявлено 17 дітей з вродженими вадами (3,1%) в порівнянні з частотою в цьому реєстрі 3,9%. Співвідношення шансів для вроджених вад розвитку з врахуванням року народження, віку матері, шлюбності, паління становить 0,72 (95% ДІ 0,41-1,24). Співвідношення шансів для вроджених вад при застосуванні інгібіторів протонної помпи – 0,98 (95% ДІ 0,45-0,84) в порівнянні з 0,46 (95% ДІ 0,17-1,20) для антагоністів H₂-рецепторів 0,86 (95% ДІ 0,33-2,23, р=0,13). З 17 немовлят з вродженими вадами 10 зазнали впливу інгібіторів протонної помпи, 6 – антагоністів H₂-рецепторів, 1 – препаратів обох груп. Циметидин був єдиним антацидним препаратом, який впливав на 35 немовлят. Троє інших зазнали впливу комбінації циметидину з фамотидином (1 дитина) чи омепразолом (2 дітей).

Проспективне когортне дослідження 1996 року порівнювало результати вагітностей 178 жінок, які при вагітності приймали антагоністи Н₂ рецепторів з 178 жінками контрольної групи з урахуванням віку, куріння, вживання алкоголю. В основній групі мова йде про наступні препарати: 71% жінок – ранітидин (добова доза 258 мг), 16% – циметидин (487 мг), 8% – фамотидин (32 мг), 5% – нізатідін (283 мг). Не виявлено різниці між двома групами в частоті народжених живими, спонтанних переривань вагітності, гестаційного віку при народженні, вазі при народженні, маловагових новонароджених, великих вроджених вад. В основній групі виявлено 3 вроджені вади (2,1%) серед 142 вагітностей з впливом препаратів в І триместрі: дефект міжпередсердної перетинки, дефект міжшлуночкової перетинки, тетрада Фалло. Серед 165 немовлят, які зазнали впливу препаратів в будь-якому терміні вагітності виявлено 5 вроджених вад (3%). В контрольній групі частота вроджених вад становила 3,1%. Одна дитина в кожній групі мала затримку розвитку. Автори дійшли висновку, що вживання антагоністів Н₂ рецепторів в І триместрі не становить тератогенного ризику.

Шведський реєстр народжень інформує про 58 вагітностей з впливом фамотидину без ризику вроджених вад розвитку.

Два дослідження тератологічних інформаційних служб аналізували результати вагітностей з впливом фамотидину. Канадські дослідники виявили 12 немовлят з пренатальним впливом фамотидину серед 142 дітей, народжених від матерів, які приймали блокатори Н₂-рецепторів, а європейська мережа тератологічних інформаційних служб повідомляє про 75 випадків гестаційного впливу фамотидину і 478 інших блокаторів Н₂-рецепторів без асоціації з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку. Автори європейського дослідження зазначили, що серед вагітностей з впливом фамотидину дві були перервані за медичними показами через виявлені у плода дефекти нервової трубки. Проте цього недостатньо для висновків.

Ізраїльське електронне медичне дослідження щодо безпечності Н₂-блокаторів при вагітності не виявило підвищення частоти великих вроджених вад розвитку серед дітей 878 жінок, які отримували фамотидин в І триместрі. Дослідники також не виявили вищого ризику перинатальної смертності, передчасних пологів, малої ваги новонароджених, низької оцінки за шкалою Апгар, асоційованого з впливом Н₂-блокаторів.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Згідно з інструкцією фамотидин виявляється в молоці щурів  з порушенням росту дитинчат при токсичних для матері дозах (в 600 разів вищі від рекомендованої дози для людини). Також стверджується, що фамотидин потрапляє і в грудне молоко людини. Хоча інструкція застерігає від прийому фамотидину при лактації, не виявлено даних, які би це підтверджували. Після прийому 40 мг препарату співвідношення молоко:плазма становило 1,78 через 6 годин, коли пік концентрації в молоці становив 72 нг/мл. Ця концентрація була аналогічною материнській, однак, пік в плазмі матері наступав раніше на кілька годин.  Високе співвідношення молоко:плазма через 6 годин виникало через прискорену елімінацію фамотидину з плазми, а не від концентрації препарату в молоці. Годування немовляти вагою 2,3 кг унцією молока (28,35 грам) з вмістом пікової концентрації фамотидину кожні 2 години призведе до дози 0,01 мг/кг/день. Ця доза становить приблизно 2% від рекомендованої скоригованої на вагу дози для дорослих – 0,6-0,7 мг/кг/день. Повідомляється, що середня концентрація фамотидину в зразках молока 7 жінок, які отримували фамотидин в дозі 40 мг/день протягом 3 днів на 12-16 тижнях після пологів, становила 53 та 55 нг/мл на 3-й та 6-й годинах після дози.

Фамотидин призначається новонародженим в дозах, вищих від визначених в грудному молоці людини.

Американська академія педіатрії класифікує подібний препарат – циметидин – як сумісний з грудним вигодовуванням.

Повідомлення 1991 року рекомендує надавати перевагу при вагітності саме фамотидину.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages.N: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 06.03.2017 р.
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.03.2017 р.